CN107474048B - 一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，包括以下步骤：1）将2‑肼基乙醇、二氧化硒和溶剂A混合，于90～110℃搅拌2～3h；所述溶剂A为DMSO或DMF；2）维持体系温度下，加入二苯甲酮、碱和催化剂，之后体系于7～9个大气压、190～220℃下反应15～24h；该步骤中，所述催化剂为二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌；3）后处理：待反应后的体系冷却后先倒入水中，再向体系加入二氯甲烷，静置过滤，滤渣依次经水洗和溶剂B洗后烘干即得产物；所述溶剂B为无水乙醇或乙醚。本发明采用的原料成本较低，容易得到；且工艺产率较高，成本较低，适于推广应用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法。
背景技术
12-氨基-10,11-二氢-5,10-亚胺-5H-二苯[a,d]并环庚烯-5-醇，简称氨基亚胺二苯并环庚醇，结构式为分子量为238。
随着人们生活物质条件的不断提高，以及不合理的饮食结构和不良的生活方式，导致肥胖症的发病率逐年上升，有肥胖所引起的疾病与死亡已经成为威胁人类健康的重要问题。然而，人类如今对肥胖症的发生与发展的机理并不十分清楚，因此对肥胖症的治疗也存在很大的局限性，治疗肥胖症的药物更是少之又少，安全而有效的肥胖症药物更是凤毛麟角。FTO基因是人类目前发现的唯一一个肥胖基因，近年来的研究逐步搞清楚了FTO在肥胖的发生与发展中的作用机制，已经被视为治疗肥胖的新靶点。有报道[Nature 2010,464(7292),1205-1209]MK-801与FTO蛋白在结构与作用上有较好的契合，对开发低毒、高效、新型的以FTO蛋白为靶点的小分子抑制剂类减肥药有重大意义。
化合物氨基亚胺二苯并环庚醇(学名：12-氨基-10,11-二氢-5,10-亚胺-5H-二苯[a,d]并环庚烯-5-醇)是合成该类化合物的重要中间体，资料报道[Journal of OrganicChemistry,40(20),2982-3；1975]的合成方法，主要原料难以得到，不适宜推广。
发明内容
本发明目的在于提供一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：
一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-肼基乙醇、二氧化硒和溶剂A混合，于90～110℃搅拌2～3h；所述溶剂A为DMSO或DMF；该步骤的主要目的是提高活化程度，便于后续反应；
2)维持体系温度下，加入二苯甲酮、碱和催化剂，之后体系于7～9个大气压、190～220℃下反应15～24h；该步骤中，所述催化剂为二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌；
3)后处理：待反应后的体系冷却后先倒入水中，再向体系加入二氯甲烷，静置过滤，滤渣依次经水洗和溶剂B洗后烘干即得产物；所述溶剂B为无水乙醇或乙醚。
所述2-肼基乙醇、二氧化硒、溶剂A三者的用量比为1mol:(1.2～1.5)mol:(600～850)ml。
所述2-肼基乙醇、二苯甲酮、碱和催化剂的用量为1mol:(1～1.25)mol:(5～6)mol:(0.1～0.2)g。
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或甲醇钠。
步骤3)中，后处理的具体操作为：待反应后的体系冷却后先将体系倒入150～200％溶剂A体积的水中，再向体系加入10～15％溶剂A体积的二氯甲烷，在10～25℃静置8～10h，过滤，滤渣先用水洗，再用乙醇或乙醚洗涤后烘干即可。在静置温度的选择上，若静置温度过高会使得凝结速度慢，凝结不充分，导致产率降低；静置温度过低则导致凝结过快，带入杂质，影响产物纯度，因此选择静置温度10～25℃，体系在此温度下静置可使产物更好的沉淀凝结出来，同时体系中加入的二氯甲烷可以充分的溶解其他杂质，使得产物以固体的形式过滤出来后的纯度更高。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
1)原料成本较低，容易得到；且产率较高，尤其是当碱选择叔丁醇钾时，其产率达到95％；
2)工艺操作简单，适于推广应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol 2-肼基乙醇、1.2mol二氧化硒和600ml DMSO混合，于90℃下搅拌2h；所述溶剂为DMF；
2)维持体系温度，加入1mol二苯甲酮、5mol氢氧化钠和0.1g二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌，调节温度至190℃，压强为7个大气压，反应15h后冷却；
3)将体系倒入900ml水中，加入60ml二氯甲烷，在20℃下放置9h，过滤，滤渣水洗后，用无水乙醇洗涤，烘干得到产物，产率88％。
实施例2
一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol 2-肼基乙醇、1.5mol二氧化硒和700ml DMSO，于110℃下搅拌3h；
2)维持体系温度，加入1.25mol二苯甲酮、6mol叔丁醇钾和0.2g二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌，调节温度为220℃，压力为9个大气压，反应24h后冷却；
3)将体系倒入1400ml水中，加入85ml二氯甲烷，在10℃下放置10h，过滤，滤渣水洗后，用乙醚洗涤，烘干得到产物，产率95％。
实施例3
一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol 2-肼基乙醇、1.4mol二氧化硒和850ml DMSO，于100℃下搅拌2h；
2)保持温度，向步骤1)的体系中加入1.1mol二苯甲酮、5.4mol甲醇钠和0.15g二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌，调节温度为200℃，压力为8个大气压，反应20h后冷却；
3)将体系倒入1450ml水中，加入127.5ml二氯甲烷，在25℃下放置8h，过滤，滤渣水洗后，用少量乙醚洗涤，烘干得到产物，产率91％。
实施例4
一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，同实施例3，不同之处在于，将实施例3中的甲醇钠换成等物质的量的氢氧化钾，产率为90％。
对比例1
为表明本发明效果，以实施例3为例，采用以下对比例进行对比，该对比例制备方法同实施例3，不同之处在于，将实施例3中的步骤1)省去，即“直接加入1.1mol二苯甲酮、5.4mol甲醇钠和0.15g……”，其余同实施例3，采用该对比例时，最终产率为71％。这表明，若没有步骤1)时，其产率大大降低。
结构表征：
为证实对所得产物为目标产物，分别测试各实施例的熔点和核磁，结果证明所得产物确为目标产物。下面以实施例2为例，其测试结果如下：
产品的熔点为mp 191-192℃；
核磁结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(1H,d,J＝6.4Hz),7.34(1H,d,J＝6.4Hz),7.15(5H,dd,J＝12.0,5.9Hz),6.99(1H,d,J＝6.4Hz),6.61(1H,s),4.38(1H,s),3.42(1H,d,J＝4.0Hz),3.25(2H,s),2.51(1H,s)。
Claims (4)
1.一种氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将2-肼基乙醇、二氧化硒和溶剂A混合，于90～110℃搅拌2～3h；所述溶剂A为DMSO或DMF；
2）维持体系温度下，加入二苯甲酮、碱和催化剂，之后体系于7～9个大气压、190～220℃下反应15～24h；该步骤中，所述催化剂为二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或甲醇钠；
3）后处理：待反应后的体系冷却后先倒入水中，再向体系加入二氯甲烷，静置过滤，滤渣依次经水洗和溶剂B洗后烘干即得产物；所述溶剂B为无水乙醇或乙醚。
2.如权利要求1所述的氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，其特征在于，所述2-肼基乙醇、二氧化硒、溶剂A三者的用量比为1mol: 1.2～1.5mol:600～850ml。
3.如权利要求1所述的氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，其特征在于，所述2-肼基乙醇、二苯甲酮、碱和催化剂的用量为1mol:1～1.25mol:5～6mol:0.1～0.2g。
4.如权利要求1所述的氨基亚胺二苯并环庚醇的合成方法，其特征在于，步骤3）中，后处理的具体操作为：待反应后的体系冷却后先将体系倒入150～200%溶剂A体积的水中，再向体系加入10～15%溶剂A体积的二氯甲烷，在10～25℃静置8～10h，过滤，滤渣先用水洗，再用乙醇或乙醚洗涤后烘干即可。
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