CN110563723A

CN110563723A - 一种6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法

Info

Publication number: CN110563723A
Application number: CN201910664520.5A
Authority: CN
Inventors: 刘月领; 任文武; 周强; 徐富军; 王瑞琪; 陈佩; 张莉莉; 李贺山; 安自强; 何燕平; 刘胜攀; 汪冬冬; 杨芳; 于凌波; 马汝建; 陈正霞
Original assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Current assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Priority date: 2019-07-23
Filing date: 2019-07-23
Publication date: 2019-12-13

Abstract

本发明涉及一种6‑溴‑3‑(哌啶‑4‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备方法的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明技术方案：一种6‑溴‑3‑(哌啶‑4‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备方法，包括以下步骤，本发明分五步，首先化合物1在氯仿中与Boc₂O在三乙胺作用下生成化合物2，接着化合物2加入二氯甲烷与草酰氯、二甲基亚砜氧化得到化合物3，化合物3在四氢呋喃中与溴化试剂苯基三甲胺三溴盐（PTAB）反应得到化合物4，化合物4在乙醇中与2‑氨基5‑溴吡啶反应得到化合物5，最后化合物5在盐酸乙酸乙酯作用下得到化合物6，本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

Description

一种6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法

技术领域

本发明涉及 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS: 1251017-84-1)的合成方法。

背景技术

叔丁基 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，包括以下步骤，本发明分五步，首先化合物1在氯仿中与Boc₂O在三乙胺作用下生成化合物2，接着化合物2加入二氯甲烷与草酰氯、二甲基亚砜氧化得到化合物3，化合物3在四氢呋喃中与溴化试剂苯基三甲胺三溴盐（PTAB）反应得到化合物4，化合物4在乙醇中与2-氨基5-溴吡啶反应得到化合物5，最后化合物5在盐酸乙酸乙酯作用下得到化合物6，反应式如下：

第一步在室温反应，反应时间为1小时；第二步反应温度在-60℃，反应时间1.5小时；第三步反应0-25℃，反应12小时；第四步80℃回流反应，反应12小时；第五步室温反应3小时。

本发明的有益效果：本发明提供了一种合成6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的方法，该方法合成路线短，总收率11.6%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。

具体实施方式

本发明反应式如下：

a、将化合物1(66 g, 0.512 mol)和三乙胺(224mL)加入氯仿(1L)中，再加入Boc₂O(117 g, 0.537 mol)在0℃条件下进行反应。混合物需在室温下搅拌1小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1)显示反应结束。反应后的混合物用氯化铵(500mL x 2)洗涤，再加入硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物2(120 g)，收率100%。

b、将草酰氯(50 g, 0.394 mol)加入二氯甲烷(1L)中，在-60℃条件下缓慢加入二甲基亚砜 (45.9 mL, 0.6575 mol)，搅拌30分钟。在-60℃下将化合物2(120 g, 100%)溶于二氯甲烷(500mL)，再将其缓慢倒入上述反应中。加入后，混合物需在-60℃下搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 2/1)显示反应结束。在零下60℃条件下加入三乙胺(183mL, 1.315mol)，搅拌30分钟。反应液升至室温，然后加入水(1L),分离有机相，水相用乙酸乙酯(500 mL x 3)萃取。合并有机相用氯化铵(500mL)洗两次，再加入硫酸钠干燥，得到淡黄色油状化合物3(60 g)收率100%。

c、将化合物3(40 g, 0.176 mol)溶解于四氢呋喃中(1 L)，在0℃下加入溶于四氢呋喃中(500mlL)的PTAB (99 g, 0.264 mol)。加入后，混合物需在室温25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1)显示反应结束。混合物在减压下去除溶剂四氢呋喃，加入水(500 mL)，混合物用乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取。有机相加入硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品淡黄色油状化合物4(32 g)。

d、将化合物4(78 g, 0.255 mol)和2-氨基5-溴吡啶(39 g, 0.229 mol)加入乙醇(1.5 L)在80℃搅拌12小时，混合物在减压下去除溶剂乙醇，加入水(500 mL)，加入氢氧化钠调节pH在7至8。混合物用二氯甲烷 (500 mL x 3)萃取，有机相加入硫酸钠干燥，通过柱层析法对有机相进行浓缩和纯化，得到淡黄色固体化合物5(10.5 g)，收率12%。

e、将化合物5 (21 g, 55.2 mmol)溶于二氯甲烷(50 mL)，在0℃加入盐酸/乙酸乙酯(120 mL)，混合物室温搅拌反应3小时。 TLC(二氯甲烷/乙甲醇体积比 = 20/1)显示反应结束。混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(500 mL x 3)洗，滤饼干燥后得到固体化合物6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(19 g)，收率97%。

δ8.833 (s,1H), 7.940-7.916 (d, J =9.6, 1H), 7.742-7.718 (m, 2H),3.524-3.491 (d, J =13.2, 2H), 3.424-3.365 (m, 1H), 3.201-3.138 (t, J =25.2,2H), 2.317-2.281 (d, J =14.4, 2H), 1.950-1.830 (m, 2H)。

Claims

1.一种6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，化合物1在氯仿中与Boc₂O在三乙胺作用下生成化合物2，第二步，化合物2加入二氯甲烷与草酰氯、二甲基亚砜氧化得到化合物3，第三步，化合物3在四氢呋喃中与溴化试剂苯基三甲胺三溴盐反应得到化合物4，第四步，化合物4在乙醇中与2-氨基5-溴吡啶反应得到化合物5，第五步，化合物5在盐酸乙酸乙酯作用下得到化合物6，反应式如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：第一步在室温反应，反应时间为1小时。

3.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：第二步-60℃反应1.5小时。

4.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：第三步反应反应温度在0-25℃，反应时间12小时。

5.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是第四步80℃回流反应12小时。

6.根据权利要求1所述的一种 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，其特征是：第五步室温反应3小时。