CN110527700B - 一种维生素d3的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素D3的提纯方法。具体为：以维生素D3粗品为底物，在非水相溶剂中与弱有机酸或酸酐混合，通过脂肪酶柱A酯化，萃取剂萃取，将得到的有机层进行浓缩，然后加入结晶溶剂溶解后降温结晶，过滤、烘干得到维生素D3酯结晶；再溶解后，通过脂肪酶柱B皂化，萃取，将得到的有机层重回脂肪酶柱B皂化，萃取，直至有机相中维生素D3酯残存＜1wt％后，停止循环；最后将有机层进行浓缩、结晶、烘干，得维生素D3结晶精品；结晶的母液处理后作为底物重新利用。所述方法收率更高，无高毒原料使用，原料可大部分循环使用，避免废渣和难处理废水的排放，是一种更绿色环保，成本更低更经济的维生素D3提纯方法。
Description
技术领域
本发明涉及维生素领域，尤其涉及一种维生素D3的提纯方法。
背景技术
维生素D3，又名胆骨化醇，具有促进肠道钙吸收、调节钙与磷的代谢、诱导骨质钙磷沉着的生理功能，可促进骨骼生长、防止佝偻病，大剂量也用于皮肤结核、皮肤及粘膜各型红斑狼疮等。
光化反应合成的维生素D3含有副反应生成的速甾醇、光甾醇以及残余原料7-去氢胆固醇，一般仅能得到2000-3000万IU/g的维生素D3，这些副产物因结构相似，性质相近，较难进一步分离、提纯。
目前维生素D3提纯方法主要有化学法和柱层析法，另外还有超临界CO2柱分离法。化学法，例如US3157678A，原理是把光照产物制成相应的酯，利用酯化后物质结构差异引起的在溶剂中的溶解度差异，通过多次的结晶将杂质分离，再皂化为维生素D3，而后进一步结晶提纯得到食品级维生素D3，酯化反应剂主要为各类酰氯。采用化学法提纯维生素D3，所用的酯化原料苯甲酰氯或丁酰氯等原料毒性大，过程中产生较多难处理的废水和废渣，另外化学法合成过程相对剧烈，收率也偏低，US3157678A所述方法为文献记载化学法最高收率，做到维生素D3丁酯结晶步骤收率为72％。柱层析法，例如US3367950A，则是需要用层析柱分离，用大量溶剂进行洗脱得到主段，再浓缩更换溶剂进行结晶，得到高单位维生素D3。柱层析法需要使用大量的溶剂进行洗脱，后续回收溶剂量较大，能耗高，过柱也会产生较多的固废，且整体收率不高，工业化成本大于化学法。超临界CO2柱分离法，例如CN1240209A 中提到的超临界法则是通过色谱柱使用超临界或液态二氧化碳，选用改性溶剂作流动相，改性硅胶作固定相进行分离，设备压力在7.0～15.0MPa。超临界柱分离法需要使用7MPa以上的高压设备，设备安全性要求高，且需要较贵的改性硅胶，工业化成本高，难以工业化应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率、低成本、环境友好的维生素D3的提纯方法。
为实现上述目的，本发明提供一种维生素D3的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.以维生素D3粗品为底物，在非水相溶剂中与弱有机酸或酸酐混合，通过脂肪酶柱A 进行酯化反应，得到含维生素D3酯的酯化液；
S2.将所得含维生素D3酯的酯化液用萃取剂进行萃取，残余酸进入水层，维生素D3酯进入有机层，将有机层进行浓缩得到浓缩的维生素D3酯；
S3.将浓缩的维生素D3酯加入结晶溶剂溶解后降温结晶，过滤、烘干得到维生素D3酯结晶；任选的，结晶的母液经浓缩、皂化、热异构后得到饲料级维生素D3；
S4.将所得的维生素D3酯结晶用非水相溶剂溶解后，通过脂肪酶柱B进行皂化反应，得皂化液；将皂化液用水进行萃取，分离出的有机酸进入水层，有机层重回脂肪酶柱B再次皂化水解残存的维生素D3酯，重复循环皂化-水解的步骤2～5次直至有机相中维生素D3酯残存＜1wt％后，停止循环；
S5.将有机层进行浓缩、结晶、烘干，得维生素D3结晶精品；
任选的，结晶的母液经浓缩、热异构后作为S1步骤的底物利用。
进一步，所述S1步骤中的维生素D3粗品的含量为1500-3500IU/g；
任选的，所述S1步骤中的底物与非水相溶剂的重量体积比为1g：(5～30)ml，优选1g： 8ml。
任选的，所述S1步骤和S4步骤中，所述的非水相溶剂各自独立地为烷烃、卤代烃或芳香烃；优选的，所述烷烃选自正己烷、戊烷、庚烷、环己烷和石油醚中的至少一种。
进一步，所述S1步骤中，底物与弱有机酸的摩尔比为1：(1.0～10)；优选的，所述底物与弱有机酸的摩尔比为1：1.1；
任选的，所述弱有机酸为丁酸、戊酸或月桂酸。
进一步，所述S1步骤中，所述酸酐为正丁酸酐、丁二酸酐或戊酸酐；
任选的，所述底物与酸酐的摩尔比为1：(0.5～5)；优选的，所述底物与酸酐的摩尔比为1：0.55；
任选的，所述酯化反应的温度为20～50℃，优选35℃；
任选的，所述通过脂肪酶柱A时物料在柱内的停留时间为0.5～5小时，优选的，为1小时。
进一步，所述S2步骤中，所述萃取剂为水或含水甲醇；优选的，所述含水甲醇中甲醇的体积含量为0～98％，更优选的，所述含水甲醇中甲醇的体积含量为95％；
任选的，所述萃取剂与含维生素D3酯的酯化液的进料体积比为(0.2～3):1；优选的，所述萃取剂与含维生素D3酯的酯化液的进料体积比为0.8：1。
进一步，所述S2步骤和S4步骤中的萃取操作在萃取塔中进行。
进一步，所述S3步骤中，所述结晶溶剂为酮类或醇类溶剂；优选的，所述结晶溶剂为丙酮；
任选的，所述结晶的温度为-5～-30℃，优选的，所述结晶的温度为-20℃；
任选的，浓缩的维生素D3酯与结晶溶剂的比例为1g：(0.7～5)ml，优选1g：1ml。
进一步，所述S4步骤中，所述维生素D3酯结晶与非水相溶剂的质量体积比例为1g：(2～ 30)ml，优选1g：5ml；
任选的，所述皂化反应的温度为20～50℃，优选35℃。
进一步，所述S5步骤中，所述结晶的溶剂为甲酸甲酯或者乙酸乙酯，任选的，所述结晶的温度为0～10℃，保温3小时以上；
任选的，所述有机层进行浓缩所得的浓缩物与结晶溶剂的质量体积比例为1g：(4～20) ml，优选1g：6ml。
进一步，所述S1步骤和S4步骤中，所述脂肪酶柱A和脂肪酶柱B中的脂肪酶为经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B，优选的，各自独立地为诺维信435固定化脂肪酶，或采用CN105462952A中公开的固定化方法处理的南极假丝脂肪酶B；
优选的，所述S1步骤中，所述底物与脂肪酶柱A中的脂肪酶的质量比为1:(0.2～30)，优选1：(0.5-2)；
任选的，所述S4步骤中，所述维生素D3酯结晶与脂肪酶柱B中的脂肪酶的质量比为1:(0.2～30)，优选1：(0.5-2)。
本发明可处理的底物原料可选为1500-3500IU/g范围。含量太低酯化结晶效果差，且容易使酶活较快下降，影响脂肪酶套用次数，含量太高则可能不需要酯化，可通过结晶直接提纯。
本发明针对目前工业化成本相对较低的化学合成法存在问题进行改进，创新性地采用了酶酰化法进行维生素D3酯化反应，然后经过结晶提纯得到纯度较高的维生素D3酯，接着利用酶酰化反应的可逆性，将维生素D3酯结晶用酶皂化为维生素D3，最后结晶得到高单位维生素D3。本发明使用酶法进行酯化、皂化，不再使用毒性大的原料，且酶可重复使用，部分原料能够回收，循环利用，无固废排放，符合绿色化学理念，由于酶酰化反应更温和，收率较化学法有所提高，工业化应用成本更低。
全过程维生素D3结晶收率50～75.3％，加上各结晶母液中的维生素D3，折纯维生素D3回收率为90～97％，即全过程维生素D3损耗3～10％。
所述脂肪酶柱A和脂肪酶柱B为不锈钢或其他耐溶剂材质管道加工圆柱形柱子，外形如附图1所示但尺寸不限于附图标注，进出口放置滤纸和脱脂棉花防止酶被溶液带出，所用脂肪酶为经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B，例如可以为诺维信435固定化脂肪酶(NovozymR435)，或者采用CN105462952A中公开的固定化方法处理的南极假丝脂肪酶B。脂肪酶套用次数达40次以上。
所述维生素D3结晶检测根据2015年版《中国药典》方法检测比旋度和吸收系数，根据《中国药典》通则0722维生素D测定法测定产品含量。
本发明采用脂肪酶法进行维生素D3的酯化，在非水相溶剂中维生素D3原料与过量弱有机酸或酸酐混合，使用脂肪酶进行酯化反应。
本发明采用萃取塔萃取去除反应多余的酸。经分离后多余酸可继续套用于酯化。
本发明利用酶酯化反应的可逆性，在非水相溶剂中使用脂肪酶皂化水解维生素D3酯，并结合萃取塔萃取出水解产出的酸，有机相循环通过脂肪酶柱，促进可逆反应朝水解方向进行，最终使水解率达99％以上。萃取出的有机酸经分离后可套用至酯化反应，达到循化利用。
本发明的有益效果:
1、本发明创造性的采用脂肪酶法替代原化学法对原料维生素D3进行酯化，避免使用高毒、强腐蚀性的苯甲酰氯、丁酰氯等原料。
2、反应采用脂肪酶酯化、皂化，过程较化学法温和，收率明显提高。仅酯化结晶步骤较化学法最高的72％提高了8％以上。
3、反应萃取的水层中酸可分离后回收使用，相对于化学法，没有难处理的废渣和较多有害的废水排放，脂肪酶可多次循环使用，符合绿色环保的新工业需求。
4、利用脂肪酶酯化的可逆性，结合萃取塔，循环过柱水解，替代化学法使用强碱进行水解，过程更温和，水解出的酸可回收使用，减少原料使用。
5、本发明产出的维生素D3结晶精品的单位超过3900万IU/g，检测指标符合《中国药典》要求。
综上所述，相较原来工业化成本最低的化学法，本发明收率更高，无高毒原料使用，原料可大部分循环使用，避免废渣和难处理废水的排放，是一种更绿色环保，成本更低更经济的维生素D3提纯方法。
附图说明
图1是本发明的具体实施方式的脂肪酶柱A和脂肪酶柱B的结构示意图。
图2是本发明的具体实施方式的流程简图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例结合附图1-2进行说明和理解。
图2中若采用的非水相溶剂密度高于萃取剂时(如采用的非水相溶剂为卤代烃)，萃取塔变为有机相上进下出，水相下进上出。
实施例1
在溶解釜内投入树脂状维生素D3粗品(单位2550万IU/g)20g(0.052mol)，加入5.04g (0.057mol)丁酸，160ml正己烷溶解，用泵以0.65ml/min流量通过含20g诺维信435的DN10×500脂肪酶柱A(停留时间1h)，过柱温度35℃，得到酯化液，转化率99.5％，用泵按甲醇水：酯化液体积流量比0.8：1分别往萃取塔A打入95％含水甲醇和酯化液进行萃取，得到上层有机相，控制内温小于35℃浓缩干，浓缩得到的正己烷可重复利用，得到维生素 D3酯，用24ml丙酮溶解后缓慢降温至-20℃，静置3小时，过滤洗涤烘干得到98.8％维生素 D3酯12.79g，维生素D3酯总收率83.8％。母液浓缩干后皂化异构得饲料级维生素D3 832.8 万IU/g，重量6.89g。维生素D3酯12.79g用64ml正己烷溶解后按1ml/min流量通过含20g 诺维信435的DN10×500脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；萃取后有机相重新按1ml/min流量通过脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；如此循环3次后，取样检测维生素D3酯残存＜1wt％后停止过柱，萃取剩余溶液后得到有机相，有机相35℃以下浓缩后得维生素D3 11.40g，单位3688万IU/g，皂化收率98.4％，浓缩得到的正己烷可重复利用。维生素D3加入乙酸乙酯69ml溶解，通过洁净过滤器过滤后，开始缓慢降温结晶，降温至5℃后，保温3小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤后，烘干结晶，得到9.61g维生素D3结晶精品，单位3995万IU/g，比旋度+110°，吸收系数471。母液浓缩异构后得维生素D3脚料1.79g，单位2042万IU/g，套用至酯化步骤。全过程维生素D3结晶收率75.3％，加上各结晶母液所含维生素D3，折纯维生素D3回收率 96.7％。
实施例2
在溶解釜内投入树脂状维生素D3粗品(单位2550万IU/g)20g(0.052mol)，加入6.87g (0.078mol)丁酸，160ml正己烷溶解，用泵以0.65ml/min流量通过含20g诺维信435的DN10×500脂肪酶柱A(停留时间1h)，过柱温度35℃，得到酯化液，转化率99.8％，用泵按甲醇水：酯化液体积流量比0.8：1分别往萃取塔A打入95％含水甲醇和酯化液进行萃取，得到上层有机相，控制内温小于35℃浓缩干，浓缩得到的正己烷可重复利用，得到维生素 D3酯，用24ml丙酮溶解后缓慢降温至-20℃，静置3小时，过滤洗涤烘干得到98.6％维生素 D3酯12.50g，维生素D3酯总收率81.8％。母液浓缩干后皂化异构得饲料级维生素D3 839.73 万IU/g，重量6.91g。维生素D3酯12.50g用63ml正己烷溶解后按1ml/min流量通过含20g 诺维信435的DN10×500脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；萃取后有机相重新按1ml/min流量通过脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；如此循环3次后，取样检测维生素D3酯残存＜wt 1％后停止过柱，萃取剩余溶液后得到有机相，有机相35℃以下浓缩后得维生素D3 11.34g，单位3624万IU/g，皂化收率98.5％，浓缩得到的正己烷可重复利用。维生素D3加入乙酸乙酯68ml溶解，通过洁净过滤器过滤后，开始缓慢降温结晶，降温至5℃后，保温3小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤后，烘干结晶，得到9.48g维生素D3结晶精品，单位3942万IU/g，比旋度+111°，吸收系数473。母液浓缩异构后得维生素D3脚料1.86g，单位2007万IU/g，套用至酯化步骤。全过程维生素D3结晶收率73.2％，加上各结晶母液中维生素D3，折纯维生素D3回收率95.0％。
实施例3
在溶解釜内投入树脂状维生素D3粗品(单位2550万IU/g)20g(0.052mol)，加入4.52g (0.029mol)丁酸酐，160ml正己烷溶解，用泵以0.65ml/min流量通过含20g诺维信435的DN10×500脂肪酶柱A(停留时间1h)，过柱温度35℃，得到酯化液，转化率99.6％，用泵按甲醇水：酯化液体积流量比0.8：1分别往萃取塔A打入95％含水甲醇和酯化液进行萃取，得到上层有机相，控制内温小于35℃浓缩干，浓缩得到的正己烷可重复利用，得到维生素 D3酯，用24ml丙酮溶解后缓慢降温至-20℃，静置3小时，过滤洗涤烘干得到98.8％维生素 D3酯12.80g，维生素D3酯总收率83.9％。母液浓缩干后皂化异构得饲料级维生素D3 833.2 万IU/g，重量6.89g。维生素D3酯12.8g用64ml正己烷溶解后按1ml/min流量通过含20g 诺维信435的DN10×500脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；萃取后有机相重新按1ml/min流量通过脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；如此循环3次后，取样检测维生素D3酯残存＜wt 1％后停止过柱，萃取剩余溶液后得到有机相，有机相35℃以下浓缩后得维生素D3 11.51g，单位3661万IU/g，皂化收率98.5％，浓缩得到的正己烷可重复利用。维生素D3加入乙酸乙酯69ml溶解，通过洁净过滤器过滤后，开始缓慢降温结晶，降温至5℃后，保温3小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤后，烘干结晶，得到9.62g维生素D3结晶精品，单位3970万IU/g，比旋度+111°，吸收系数477。母液浓缩异构后得维生素D3脚料1.82g，单位2015万IU/g，套用至酯化步骤。全过程维生素D3结晶收率75.4％，加上各结晶母液中维生素D3，折纯维生素D3回收率96.9％。
实施例4
在溶解釜内投入树脂状维生素D3粗品(单位2550万IU/g)20g(0.052mol)，加入6.58g (0.042mol)丁酸酐，160ml正己烷溶解，用泵以0.65ml/min流量通过含20g诺维信435的 DN10×500脂肪酶柱A(停留时间1h)，过柱温度35℃，得到酯化液，转化率99.8％，用泵按甲醇水：酯化液体积流量比0.8：1分别往萃取塔A打入95％含水甲醇和酯化液进行萃取，得到上层有机相，控制内温小于35℃浓缩干，浓缩得到的正己烷可重复利用，得到维生素 D3酯，用24ml丙酮溶解后缓慢降温至-20℃，静置3小时，过滤洗涤烘干得到98.5％维生素 D3酯12.51g，维生素D3酯总收率81.8％。母液浓缩干后皂化异构得饲料级维生素D3 820.79 万IU/g，重量6.84g。维生素D3酯12.51g用63ml正己烷溶解后按1ml/min流量通过含20g 诺维信435的DN10×500脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；萃取后有机相重新按1ml/min流量通过脂肪酶柱B，过柱温度35℃，过柱后泵打入萃取塔B中用水萃取分离；如此循环3次后，取样检测维生素D3酯残存＜wt 1％后停止过柱，萃取剩余溶液后得到有机相，有机相35℃以下浓缩后得维生素D3 11.34g，单位3610万IU/g，皂化收率98.2％，浓缩得到的正己烷可重复利用。维生素D3加入乙酸乙酯68ml溶解，通过洁净过滤器过滤后，开始缓慢降温结晶，降温至5℃后，保温3小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤后，烘干结晶，得到9.23g维生素D3结晶精品，单位3935万IU/g，比旋度+110°，吸收系数474。母液浓缩异构后得维生素D3脚料1.96g，单位2051万IU/g，套用至酯化步骤。全过程维生素D3结晶收率72.4％，加上各结晶母液中维生素D3，折纯维生素D3回收率94.2％。
实施例5
酯化溶剂使用400ml，其余同实施例1，酯化得到99.0％维生素D3丁酯12.40g，最终得到维生素D3结晶精品9.43g，单位3956万IU/g，比旋度+107°，吸收系数480。结晶总收率73.3％，维生素D3总回收率93.9％。
实施例6
酯化用丁酸改为戊酸5.84g(0.057mol)，其余同实施例1，酯化得到98.8％维生素D3戊酯12.03g，最终得到维生素D3结晶精品8.34g，单位3962万IU/g，比旋度+108°，吸收系数469。结晶总收率64.8％，维生素D3总回收率91.9％。
实施例7
过柱温度改用45℃，其余同实施例1，酯化得到99.0％维生素D3丁酯12.23g，最终得到维生素D3结晶精品9.22g，单位3945万IU/g，比旋度+108°，吸收系数475。结晶总收率71.3％，维生素D3总回收率91.5％。
实施例8
脂肪酶用量改10g，其余同实施例1，酯化转化率为98.5％，得到99.1％维生素D3丁酯 12.36g；皂化水解步骤循环4次后检测合格最终得到维生素D3结晶精品9.30g，单位3979万IU/g，比旋度+110°，吸收系数483。结晶总收率72.5％，维生素D3总回收率93.48％。
实施例9
脂肪酶用量改10g，其余同实施例3，酯化转化率较实施例1变为98.8％，得到99.2％维生素D3丁酯12.61g；皂化水解步骤循环4次后检测合格最终得到维生素D3结晶精品9.51g，单位3980万IU/g，比旋度+109°，吸收系数479。结晶总收率74.2％，维生素D3总回收率 95.19％。
以上实施例采用脂肪酶柱A和脂肪酶柱B为DN10不锈钢管道加工的DN10×500柱子进出口放置滤纸和棉花防止酶带出，所用酶为诺维信435脂肪酶，酶活10000U/g。以实施例1方案做酶套用实验40次，酶仍有较高效率，脂肪酶柱A检测酶活7230U/g，脂肪酶柱B 检测酶活8243U/g。水洗萃取塔为实验室玻璃塔节加丝网填料搭建而成，其余过滤、浓缩等步骤均为实验室常用仪器。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (29)
1.一种维生素D3的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.以维生素D3粗品为底物，在非水相溶剂中与弱有机酸或酸酐混合，通过脂肪酶柱A进行酯化反应，得到含维生素D3酯的酯化液；
S2.将所得含维生素D3酯的酯化液用萃取剂进行萃取，残余酸进入水层，维生素D3酯进入有机层，将有机层进行浓缩得到浓缩的维生素D3酯；
S3.将浓缩的维生素D3酯加入结晶溶剂溶解后降温结晶，过滤、烘干得到维生素D3酯结晶；任选的，结晶的母液经浓缩、皂化、热异构后得到饲料级维生素D3；
S4.将所得的维生素D3酯结晶用非水相溶剂溶解后，通过脂肪酶柱B进行皂化反应，得皂化液；将皂化液用水进行萃取，分离出的有机酸进入水层，有机层重回脂肪酶柱B再次皂化水解残存的维生素D3酯，重复循环皂化-水解的步骤2～5次直至有机相中维生素D3酯残存＜1wt％后，停止循环；
S5.将有机层进行浓缩、结晶、烘干，得维生素D3结晶精品；
任选的，结晶的母液经浓缩、热异构后作为S1步骤的底物利用。
2.如权利要求1所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中的维生素D3粗品的含量为1500-3500IU/g；
任选的，所述S1步骤中的底物与非水相溶剂的重量体积比为1g：(5～30)ml，
任选的，所述S1步骤和S4步骤中，所述的非水相溶剂各自独立地为烷烃、卤代烃或芳香烃。
3.如权利要求2所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中的底物与非水相溶剂的重量体积比为1g：8ml。
4.如权利要求2所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤和S4步骤中，所述烷烃选自正己烷、戊烷、庚烷、环己烷和石油醚中的至少一种。
5.如权利要求1所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中，底物与弱有机酸的摩尔比为1：(1.0～10)；
任选的，所述弱有机酸为丁酸、戊酸或月桂酸。
6.如权利要求5所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述底物与弱有机酸的摩尔比为1：1.1。
7.如权利要求1所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述酸酐为正丁酸酐、丁二酸酐或戊酸酐；
任选的，所述底物与酸酐的摩尔比为1：(0.5～5)；
任选的，所述酯化反应的温度为20～50℃；
任选的，所述通过脂肪酶柱A时物料在柱内的停留时间为0.5～5小时。
8.如权利要求7所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述底物与酸酐的摩尔比为1：0.55。
9.如权利要求7所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述酯化反应的温度为35℃。
10.如权利要求7所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述通过脂肪酶柱A时物料在柱内的停留时间为1小时。
11.如权利要求1所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S2步骤中，所述萃取剂为水或含水甲醇；
任选的，所述萃取剂与含维生素D3酯的酯化液的进料体积比为(0.2～3):1。
12.如权利要求11所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S2步骤中，所述含水甲醇中甲醇的体积含量为0～98％。
13.如权利要求12所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S2步骤中，所述含水甲醇中甲醇的体积含量为95％。
14.如权利要求11所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S2步骤中，所述萃取剂与含维生素D3酯的酯化液的进料体积比为0.8：1。
15.如权利要求1所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S2步骤和S4步骤中的萃取操作在萃取塔中进行。
16.如权利要求1所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S3步骤中，所述结晶溶剂为酮类或醇类溶剂；
任选的，所述结晶的温度为-5～-30℃；
任选的，浓缩的维生素D3酯与结晶溶剂的比例为1g：(0.7～5)ml。
17.如权利要求16所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述结晶溶剂为丙酮。
18.如权利要求16所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述结晶的温度为-20℃。
19.如权利要求16所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述浓缩的维生素D3酯与结晶溶剂的比例为1g：1ml。
20.如权利要求1所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S4步骤中，所述维生素D3酯结晶与非水相溶剂的质量体积比例为1g：(2～30)ml；
任选的，所述皂化反应的温度为20～50℃。
21.如权利要求20所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述维生素D3酯结晶与非水相溶剂的质量体积比例为1g：5ml。
22.如权利要求20所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述皂化反应的温度为35℃。
23.如权利要求1所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S5步骤中，所述结晶的溶剂为甲酸甲酯或者乙酸乙酯；
任选的，所述结晶的温度为0～10℃，保温3小时以上；
任选的，所述有机层进行浓缩所得的浓缩物与结晶溶剂的质量体积比例为1g：(4～20)ml。
24.如权利要求23所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述有机层进行浓缩所得的浓缩物与结晶溶剂的质量体积比例为1g：6ml。
25.如权利要求1所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤和S4步骤中，所述脂肪酶柱A和脂肪酶柱B中的脂肪酶为经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B；
任选的，所述S4步骤中，所述维生素D3酯结晶与脂肪酶柱B中的脂肪酶的质量比为1:(0.2～30)。
26.如权利要求25所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤和S4步骤中，所述脂肪酶柱A和脂肪酶柱B中的脂肪酶各自独立地为诺维信435固定化脂肪酶。
27.如权利要求25所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述底物与脂肪酶柱A中的脂肪酶的质量比为1:(0.2～30)。
28.如权利要求27所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述底物与脂肪酶柱A中的脂肪酶的质量比为1：(0.5-2)。
29.如权利要求25所述维生素D3的提纯方法，其特征在于，所述S4步骤中，所述维生素D3酯结晶与脂肪酶柱B中的脂肪酶的质量比为1：(0.5-2)。
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