CN110437129A

CN110437129A - 一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法

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Publication number: CN110437129A
Application number: CN201910761073.5A
Authority: CN
Inventors: 楼建芳; 闫志旺; 谭学杰; 张硕
Original assignee: Qilu University of Technology
Current assignee: Qilu University of Technology
Priority date: 2019-08-17
Filing date: 2019-08-17
Publication date: 2019-11-12
Anticipated expiration: 2039-08-17
Also published as: CN110437129B

Abstract

本发明提供一种合成3‑醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法，以3‑羟基‑2‑苯甲基‑异吲哚啉‑1‑酮类化合物和硫醇类化合物由Ni(II)催化原位生成亚胺阳离子并发生亲核加成反应构建3‑醚基异吲哚啉酮类化合物，产物收率88％～98％。本方法一步完成，操作简单，原料和试剂简单，反应收率较高，避免了传统方法催化剂昂贵、条件苛刻的缺点，产物易分离纯化，对3‑醚基异吲哚啉酮类化合物的合成方法学研究具有重要价值，在天然产物全合成和药物合成中具有重要意义。

Description

一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法。

背景技术

含有异吲哚啉酮骨架的化合物是一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛存在于多种天然产物中。另外，因其重要的生物活性，如抗氧化、抗病毒以及抗菌等，使含有异吲哚啉酮结构单元的化合物的合成受到广泛关注，大量的关于异吲哚啉酮衍生物的合成方法已被报道。邻卤代甲基或邻酰基苯甲酸酯与胺类物质的缩合反应是合成异吲哚啉酮类化合物的传统方法，邻苯二甲酰亚胺的选择性还原以及苯并吡咯酮衍生物的各种有机转化也被用于合成异吲哚啉酮衍生物。但是，鉴于异吲哚啉酮化合物结构的多样性，发展新型、方便、实用的异吲哚啉酮的合成方法近年来仍受到关注。过渡金属催化羰基化与C—H键活化也被用于合成异吲哚啉酮衍生物，其它一些新的合成方法，如Diels-Alder反应以及氮杂Wittig反应等也被用于合成异吲哚啉酮骨架结构。然而，在上述许多反应中底物较复杂，需要多步反应才能合成，步骤较长，操作繁琐。

酰亚胺离子是有机合成中重要的亲电中间体,该中间体通过分子间或分子内反应形成碳碳键和碳杂原子键,进而合成各种生物学上重要的天然产物和药物分子。在酰胺或内酰胺的α位置上具有良好的离去基团有助于产生N-酰亚胺离子。化学家们发展了各种有趣的过渡金属配合物或协同催化体系用于生成N-酰亚胺离子形成,继而发生后续的分子内或分子间酰胺化反应。例如Au(I)/Ag(I),Sn(NTf)₄以及Pd(II)-Ag(I)催化体系等,但现有的合成方法具有局限性:使用的催化剂昂贵,催化剂结构较为复杂难以合成或需要比较苛刻的反应条件,因此亟需发展一种简单高效的形成酰亚胺离子的合成方法。

基于以上的研究背景,开发出一种新的简单快捷制备3-醚基异吲哚啉酮类化合物的方法仍然具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成3-醚基异吲哚啉酮的简单方法。该制备方法在反应中原位生成亚胺阳离子，使用活性较低的醇类化合物与亚胺阳离子发生亲核加成反应。所述的合成方法条件温和，操作简便，官能团的取代类型受限较小，产物易分离纯化。对3-醚基异吲哚啉酮类化合物的合成方法学研究具有重要意义。

本发明是通过如下技术方案实现的:

将3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物与醇类化合物溶于溶剂中，加入Ni(II)催化剂，在80-100℃搅拌反应5-10h；将反应后的反应液进行萃取，合并有机层，洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析即得产物。

作为优选，所述3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物、醇类化合物、催化剂和溶剂加入量的比为：1mmol：(1.5-3)mmol：(0.05-0.2)mmol：(2.5-10)ml。

作为优选，所述3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物的取代基独立选自H、C1-C5的烷基、X、NO₂、CN和OR4，以及它们的二取代组合和三取代组合，所述R4独立的选自H、C1-C5的烷基。

作为优选，所述醇类的取代基R3独立选自苯基、苄基、C1-C10的烷基。

作为优选，所述催化剂为二价镍化合物，选自高氯酸镍，三氟甲磺酸镍，氯化镍，溴化镍，硝酸镍，硫酸镍中的一种或者多种混合。

作为优选，所述溶剂为DMF、DMSO、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿，1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种。更优选为1,2-二氯乙烷。

作为优选，所述硅胶柱层析的洗脱液为乙酸乙酯与石油醚，正己烷，环己烷中的一种或多种组合。更优选为乙酸乙酯与石油醚。

本发明的有益效果为：

本发明的制备方法一步完成，原料和试剂简单，反应收率较高，收率达88％～98％，避免了传统合成取代异吲哚啉酮的方法复杂、条件苛刻的缺点，产物易分离纯化。对3-醚基异吲哚啉酮的合成方法学研究具有重要价值，在天然产物全合成和药物发现中具有重要意义。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

下面结合及具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。

实施例1：

100mL的圆底烧瓶中加入2.39g(10mmol)化合物I-1，0.64g(20mmol)化合物II-1，0.26g(1mmol)固体Ni(ClO₄)₂，最后加入20mL干燥1,2-二氯乙烷，所得混合物在80℃搅拌10小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到冰水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂得到粗品，经柱层析分离得到化合物III-1的纯品。油状液体，2.40g，产率95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.87(d,J＝7.1Hz,1H),7.60–7.45(m,3H),7.40–7.21(m,5H),5.71(s,1H),5.19(d,J＝14.7Hz,1H),4.21(d,J＝14.7Hz,1H),2.88(s,3H)；¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.48,140.47,136.87,132.99,132.10,129.97,128.72,128.65,128.63,127.65,123.68,123.51,85.64,49.36,43.15；HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₆NO₂[M+H]+254.1176,found 254.1175.

实施例2：

100mL的圆底烧瓶中加入2.39g(10mmol)化合物I-1，0.92g(20mmol)化合物II-2，0.26g(1mmol)固体Ni(ClO₄)₂，最后加入25mL干燥DMF，所得混合物在100℃搅拌5小时至反应完全。反应混合物冷却至室温，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂得到粗品，经柱层析分离得到化合物III-2的纯品。油状液体，2.62g，产率98％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.60–7.45(m,3H),7.31(ddd,J＝22.6Hz,16.7Hz,6.9Hz,5H),5.71(s,1H),5.15(d,J＝14.7Hz,1H),4.27(d,J＝14.7Hz,1H),3.15(dq,J＝14.2Hz,7.1Hz,1H),2.99(dd,J＝15.9Hz,7.1Hz,1H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.38,141.19,137.00,132.76,132.03,129.83,128.70,128.62,128.59,127.62,123.63,123.40,85.56,58.03,43.33,15.05；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₁₈NO₂S[M+H]⁺268.1332,found 268.1333.

实施例3：

100mL的圆底烧瓶中加入2.39g(10mmol)化合物I-1，1.35g(15mmol)化合物II-3，0.09g(0.5mmol)固体Ni(NO₃)₂，最后加入50mL干燥DMSO，所得混合物在120℃时剧烈搅拌5小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩蒸去溶剂得到粗品，经柱层析纯化得到化合物III-3的纯品。油状液体，2.70g，产率88％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.85(d,J＝7.1Hz,1H),7.51(ddd,J＝17.5Hz,11.9Hz,7.1Hz,3H),7.37–7.22(m,5H),5.64(s,1H),5.25(d,J＝14.9Hz,1H),4.24(d,J＝14.9Hz,1H),3.92–3.70(m,1H),1.76–1.62(m,4H),1.45(ddt,J＝15.2Hz,12.3Hz,7.7Hz,4H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.41,142.31,137.08,132.50,131.93,129.73,128.74,128.37,128.35,128.32,127.59,123.75,123.56,85.38,77.06,43.23,33.72,33.50,23.32,23.22；HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₂₂NO₂[M+H]⁺308.1645,found 308.1644.

实施例4：

100mL的圆底烧瓶中加入2.39g(10mmol)化合物II-1，1.62g(15mmol)化合物II-4，0.13g(10mmol)固体NiCl₂，最后加入50mL1,2-二氯乙烷，所得混合物在80℃时剧烈搅拌7小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物III-4的纯品。油状液体，2.99g，产率91％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.89(d,J＝6.4Hz,1H),7.55–7.45(m,3H),7.36(d,J＝7.1Hz,2H),7.33–7.22(m,6H),7.17(d,J＝7.0Hz,2H),5.84(s,1H),5.16(d,J＝14.7Hz,1H),4.28(d,J＝14.7Hz,1H),4.10(d,J＝11.2Hz,1H),3.99(d,J＝11.1Hz,1H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.47,140.93,137.33,136.94,132.84,132.26,130.09,128.81,128.79,128.76,128.71,128.52,127.94,127.88,127.74,123.78,123.64,85.67,64.77,43.52；HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₀NO₂[M+H]⁺330.1489,found 330.1490.

实施例5：

100mL的圆底烧瓶中加入2.57g(10mmol)化合物I-2，0.92g(20mmol)化合物II-5，0.13g(1mmol)固体NiCl₂，最后加入100mL干燥DMF，所得混合物在100℃时剧烈搅拌8小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂得到一油状残余物，经柱层析纯化得到化合物III-5的纯品。油状液体，2.45g，产率86％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.86(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(ddd,J＝10.6Hz,10.0Hz,5.4Hz,3H),7.37(dd,J＝8.3Hz,5.5Hz,2H),7.00(t,J＝8.6Hz,2H),5.71(s,1H),5.07(d,J＝14.7Hz,1H),4.28(d,J＝14.7Hz,1H),3.19–3.05(m,1H),3.04–2.92(m,1H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.35,163.51,161.06,141.08,132.88,132.85,132.64132.12130.39,130.37,130.34,130.31,129.89,123.64,123.42,115.63,115.42,85.58,57.96,42.66,15.01；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₁₇FNO₂[M+H]⁺286.1238,found 286.1239.

实施例6：

100mL的圆底烧瓶中加入2.53g(10mmol)化合物I-3，0.92g(20mmol)化合物II-2，0.22g(1mmol)固体NiBr₂，最后加入50mL干燥DMF，所得混合物在100℃搅拌10小时。反应混合物冷却到室温后，倾倒到水中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并萃取有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂得到粗品，经柱层析纯化得到化合物III-6的纯品。油状液体，2.47g，产率88％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.85(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(ddd,J＝19.0Hz,12.7Hz,6.8Hz,3H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),5.70(s,1H),5.13(d,J＝14.6Hz,1H),4.20(d,J＝14.6Hz,1H),3.25–2.89(m,2H),2.31(s,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ:167.32,141.22,137.28,133.95,132.83,131.97,129.78,129.35,128.62,123.58,123.36,85.43,58.03,43.00,21.11,15.09；HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₀NO₂[M+H]⁺282.1489,found282.1490.

当然，上述说明也并不仅限于上述举例，本发明未经描述的技术特征可以通过或采用现有技术实现，在此不再赘述；以上实施例仅用于说明本发明的技术方案并非是对本发明的限制，参照优选的实施方式对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换都不脱离本发明的宗旨，也应属于本发明的权利要求保护范围。

Claims

1.一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法，步骤如下：

将3-羟基-2-苯甲基-异吲哚啉-1-酮类化合物与醇类化合物溶于溶剂中，加入Ni(II)催化剂，在80-100℃搅拌反应5-10h；将反应后的反应液进行萃取，合并有机层，洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析，即得产品。

2.如权利要求1所述的一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法，其特征在于，所述3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物、醇类化合物、催化剂和溶剂加入量的比为：1mmol：(1.5-3)mmol：(0.05-0.2)mmol：(2.5-10)ml。

3.如权利要求1所述的一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法，其特征在于，所述3-羟基-2-苯乙基-异吲哚啉-1-酮类化合物的取代基独立选自H、C1-C5的烷基、X(卤素取代基)、NO₂、CN和OR4，以及它们的二取代组合和三取代组合。R4独立的选自H、C1-C5的烷基。

4.如权利要求1所述的一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法，其特征在于，所述醇类的取代基R3独立选自苯基、苄基、C1-C10的烷基。

5.如权利要求1所述的一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法，其特征在于，所述催化剂为二价镍化合物，选自高氯酸镍、三氟甲磺酸镍、氯化镍、溴化镍、硝酸镍、硫酸镍中的一种或者多种混合。

6.如权利要求1所述的一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法，其特征在于，所述溶剂为DMF、DMSO、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿，1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种。

7.如权利要求1所述的一种合成3-醚基异吲哚啉酮类化合物的简单方法，其特征在于，所述硅胶柱层析的洗脱液为乙酸乙酯与石油醚，正己烷，环己烷中的一种或多种组合。