CN110396079A - 一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法及其应用。该制备方法包括如下步骤：步骤1，在低温条件下，马来酸二甲酯与水合肼反应生成3‑羟基‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑5‑羧酸甲酯；步骤2，3‑羟基‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑5‑羧酸甲酯与三溴氧磷反应生成3‑溴‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑5‑羧酸甲酯；步骤3，在碱性溶液中，3‑溴‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑5‑羧酸甲酯与2,3‑二氯吡啶反应生成氯虫苯甲酰胺关键中间体3‑溴‑1‑（3‑氯‑2‑吡啶基）‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑5‑羧酸甲酯。本发明操作步骤简便、条件温和、生产成本低廉。
Description
技术领域
本发明属于杀虫剂制备领域，涉及一种农药中间体的制备方法，具体涉及一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法及其应用。
背景技术
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯，是合成新型广谱杀虫剂--氯虫苯甲酰胺的重要中间体，结构式如图1，其中R优选H、甲基、乙基。
苯甲酰胺类化合物是一类安全、高效的新型广谱杀虫剂。由杜邦公司开发的氯虫酰胺(化学名为3-溴-N-(2-甲基-4-氯-6-(甲氨酰基)苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)、氰虫酰胺(化学名为3-溴-N-(2-甲基-4-氰基-6-(甲氨酰及)-苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)、沈阳化工研究院发现的四氯虫酰胺(化学名为3-溴-N-(2,4-二氯-6-(甲氨酰基)苯基-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)具有高效的广谱杀虫活性。(Yu Haibo,Wang Xueling,Zhao Guimin,Huang Yaoshi,Xu Fengbo,YangHuibin,Li Bin.Method for Preparing Pyridylpyrazolidone Carboxylic AcidCompound.WO 2017/114121,2017-07-06)。
文献报道的氯虫酰胺化合物的合成方法有很多，但主要集中在其两种关键中间体的合成及最后汇聚合成氯虫酰胺的合成方法上。(徐尚成,俞幼芬,王晓军等.新杀虫剂氯虫苯甲酰胺及其研究开发进展[J].现代农药,2007,7(5):8-11)。3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯是合成氯虫酰胺、氰虫酰胺的共用关键中间体。
WO2004087689中公开了以马来酸酐为起始原料，经过水解、亲电加成、卤化得到2-溴-4-氯-4-氧代丁酸甲酯，再与3-氯-2-肼吡啶得到3-羟基-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，再与三溴氧磷回流得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，此合成路线步骤多，不利于工业生产。
CN 102311424中公开了以2,3-二氯吡啶为原料，经过肼化、环化、溴化得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯中间体，其中溴化过程所用的溴化试剂为五溴化磷，三步的总产率为43.5％。
WO 2009/121288、CN 104496967 A、郭长彬等[郭长彬，唐朝军，张亮等.氯虫酰胺的合成工艺改进.广州化工，2010,38,(7),101-102]采用2,3-二氯吡啶与水合肼，在乙醇或二氧六环作溶剂条件下，搅拌回流得到3-氯-2-肼基吡啶，再与马来酸二乙酯回流反应得到1-(3-氯-2吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯，再与三溴氧磷回流80℃得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯，其中CN 104496967 A所公开的最高收率为53.6％。
WO 2017/114121中公开了3-氯-2-肼基吡啶与马来酸二乙酯在苯基膦化合物作为催化剂的条件下反应生成1-(3-氯-2吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-甲酸乙酯，溴化得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯，该过程虽然收率有所增加，但是使用了苯基膦化合物作为催化剂，增加了生产成本。
因此，现有技术中制备中间体存在各种不足，要么成本高，要么效率低，急需要研发一种制备中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯的方法。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法及其应用，该方法操作简单，条件温和，制备成本低廉，具有良好的产业化前景。
一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤1，在-12～0℃下，马来酸二甲酯(Ⅰ)与水合肼溶液反应生成3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅱ)；步骤2，3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅱ)与三溴氧磷反应生成3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅲ)；步骤3，碱性溶液中，3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅲ)与2,3-二氯吡啶反应生成3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅳ)。
上述氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，具体步骤如下：第一步，将马来酸二甲酯(Ⅰ)加入反应器中，降低温度至-12～0℃，以10～30滴/min的速度滴加水合肼，滴加完毕后，转入20℃反应12h，反应结束后，分离得到白色固体即3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅱ)；第二步，将3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅱ)加入反应器中，加入乙腈，搅拌并升温至40℃-50℃至完全溶解，加入三溴氧磷，继续升温至70-80℃，保温反应2h，反应结束后，分离得到产物即3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅲ)；第三步，将甲醇钠加入进甲醇中，搅拌加热至40℃至全部溶解，加入3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅲ)溶解，继续加入2,3-二氯吡啶，搅拌升温至70-80℃，保温反应3h，反应结束后，分离得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅳ)。
作为改进的是，第一步中降温至-10℃。
作为改进的是，第一步中马来酸二甲酯与质量分数为85％的水合肼的摩尔比为1:1。
作为改进的是，第二步中加热温度为40℃，继续升温的温度为80℃。
作为改进的是，第二步中3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯与三溴氧磷的摩尔比为1:(1～1.3)。
作为改进的是，第三步中碱性溶液为甲醇钠溶于甲醇或乙醇钠溶于乙醇形成的溶液，所述碱性溶液的浓度为0.6～0.7mol/l。
作为改进的是，第三步中加热温度为40℃，继续升温的温度为80℃。
作为改进的是，第三步中3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯与2,3-二氯吡啶的摩尔比为1：1。
上述制备得到的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯在制备氯虫苯甲酰胺上的应用。
有益效果
与现有方法相比，本发明作为制备氯虫苯甲酰胺关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯的新方法，操作步骤简便、条件温和、所用试剂廉价易得。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅱ)H1-NMR图。
图2为本发明实施例2制备的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)H1-NMR图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅱ)的制备
称取(7.20g，0.05mol)马来酸二甲酯(Ⅰ)于150ml反应器中，加入40ml甲醇溶液，搅拌冷却至温度为-10℃，缓慢滴加水合肼溶液，所述水合肼溶液由(2.96g，0.05mol)85％水合肼和40ml甲醇混合而成，滴加完毕，低温搅拌反应2小时，转移至室温继续反应12小时，反应结束后旋干溶剂，分离得到白色固体即3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅱ)3.25g，收率45.0％。1HNMR(DMSO-d6,600MHz):2.38(dd,1H,CH2),2.62(dd,1H,CH2),3.66(s,3H,CH3),4.19(q,1H,CH),5.67(d,1H,NH),9.18(s,1H,OH)。
3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅲ)的制备
称取(3.0g，0.02mol)3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅱ)于150ml反应器中，加入30ml乙腈，搅拌并升温至40℃至完全溶解，加入(5.7g，0.02mol)三溴氧磷，继续升温至80℃，回流反应2h，反应结束后，将反应液浓缩至15ml，加入到100ml饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌1h过滤，滤液用150ml二氯甲烷萃取，萃取液用3g无水硫酸镁干燥2h，过滤，旋蒸后得到粘稠状产物即3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅲ)3.58g，收率86.8％。
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅳ)
称取(1.02g，0.019mol)甲醇钠溶解在30ml甲醇溶液中，加入(3.58g，0.017mol)3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯搅拌溶解，继续加入(2.48g，0.017mol)2,3-二氯吡啶，搅拌升温至80℃，回流反应3h，反应结束后，分离得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(Ⅳ)5.24g，收率92.7％。
实施例2
3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)的制备
称取(8.61g，0.05mol)马来酸二乙酯(Ⅰ)于150ml反应器中，加入40ml乙醇溶液，搅拌冷却至温度为-10℃，缓慢滴加水合肼溶液，所述水合肼溶液由(2.96g，0.05mol)85％水合肼和40ml乙醇混合而成，滴加完毕，低温搅拌反应2小时，转移至室温继续反应12小时，反应结束后旋干溶剂，分离得到白色固体即3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)3.49g，收率44.2％。
3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)的制备
称取(3.49g，0.022mol)3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)于150ml反应器中，加入30ml乙腈，搅拌并升温至40℃至完全溶解，加入(6.60g，0.023mol)三溴氧磷，继续升温至80℃，回流反应2h，反应结束后，将反应液浓缩至15ml，加入到100ml饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌1h过滤，滤液用150ml二氯甲烷萃取，萃取液用3g无水硫酸镁干燥2h，过滤，旋蒸后得到粘稠状产物即3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)4.26g，收率88.0％。
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)
称取(0.90g，0.020mol)乙醇钠溶解在30ml无水乙醇溶液中，加入(4.26g，0.019mol)3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯搅拌溶解，继续加入(2.80g，0.019mol)2,3-二氯吡啶，搅拌升温至83℃，回流反应3h，反应结束后，分离得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)6.0g，收率94.9％。1HNMR(DMSO-d6,600MHz):1.14(t,3H,CH3),3.30(dd,1H,CH2),3.60(dd,1H,CH2),4.11(dd,2H,CH2),5.19(dd,1H,CH),7.01(dd,1H,CH)7.85(dd,1H,CH),8.15(dd,1H,CH)。
本发明作为一种新的氯虫苯甲酰胺关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯的合成路线，操作简单，条件温和，制备成本低廉，适合产业化。
本发明不局限于上述所举实施例，在不脱离本发明原理的前提下，对其它不同形式的变化，也应属于在本发明范围之内。
Claims (10)
1.一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，在-12~0℃下，马来酸二甲酯与水合肼溶液反应生成3-羟基-4,5-二氢- 1H -吡唑-5-羧酸甲酯；步骤2，3-羟基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯与三溴氧磷反应生成3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯；步骤3，在碱性溶液中，3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯与2,3-二氯吡啶反应生成3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：第一步，将马来酸二甲酯加入反应器中，降低温度至-12~0℃，以10~30滴/min的速度滴加水合肼，滴加完毕后，转入20℃反应12h，反应结束后，分离得到白色固体即3-羟基-4,5-二氢- 1H -吡唑-5-羧酸甲酯；第二步，将3-羟基-4,5-二氢- 1H -吡唑-5-羧酸甲酯加入反应器中，加入乙腈，搅拌并升温至40℃-50℃至完全溶解，加入三溴氧磷，继续升温至70-80℃，保温反应2h，反应结束后，分离得到产物即3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯；第三步，将甲醇钠加入进甲醇中，搅拌加热至40℃至全部溶解，加入3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯溶解，继续加入2,3-二氯吡啶，搅拌升温至70-80℃，保温反应3h，反应结束后，分离得到3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，第一步降温至-10℃。
4.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，第一步中马来酸二甲酯与质量分数为85%的水合肼的摩尔比为1:1~1.2。
5.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，第二步中加热温度为40℃，继续升温的温度为80℃。
6.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，第二步中3-羟基-4,5-二氢- 1H -吡唑-5-羧酸甲酯与三溴氧磷的摩尔比为1:（1~1.5）。
7.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，第三步中碱性溶液为甲醇钠溶于甲醇或乙醇钠溶于乙醇形成的溶液，所述碱性溶液的浓度为0.6~0.7mol/l。
8.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，第三步中加热温度为40℃，继续升温的温度为80℃。
9.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，第三步中3-溴-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯与2,3-二氯吡啶的摩尔比为1：0.9~1.1。
10.基于权利要求1所得到的3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯在制备氯虫苯甲酰胺上的应用。
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