CN110393723A - 松香烷衍生物在制备预防和治疗脑缺血性疾病药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及松香烷衍生物在制备预防和治疗脑缺血性疾病药中的应用。具体涉及一类松香烷衍生物在制备预防和治疗包括脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、脑缺血后遗症、氧化应激性脑损伤等神经细胞损伤相关疾病药物中的用途。发明人在药物活性评价中发现该类松香烷衍生物对于缺血性脑损伤具有显著的保护作用，可以用作抗脑缺血等神经细胞损伤相关疾病药物在临床上使用。
Description
技术领域
本发明涉及松香烷衍生物的用途，尤其是涉及一类松香烷衍生物在制药领域中的应用。
背景技术
松香烷类化合物是一类天然的有机化合物，主要来源于大戟科大戟属植物，是狼毒大戟(Euphorbia fischeriana)的主要活性成分，其结构通式如下：
岩大戟内酯(Jolkinolide)是从狼毒大戟(E.fischeriana)根部分离提取的二萜类化合物。岩大戟内酯B(Jolkinolide B)是大戟科植物狼毒大戟(E.fischeriana)的根中所含的一种松香烷型二萜类化合物。Jolkinolide B通过线粒体释放细胞色素C诱导MDA-MB-231乳腺癌细胞表达Caspase-3蛋白在癌症中具有治疗应用(Oncol Rep.2012,27:1976-1980.)。17-Hydroxy-Jolkinolide B能够强烈抑制白介素-6(IL-6)诱导的STAT3组合性激活，还可以通过交联反应诱导JAK激酶发生二聚，与这些激酶的半胱氨酸残基形成共价键进而使其失活，最终抑制肿瘤细胞增殖。(Cancer Res.2009,69(18):7302-7310.)。
目前有关松香烷衍生物的已公开发明专利仅可见制备方法，包括中国专利申请CN106916162A、CN103819484A、CN104672251A、CN102850374A，中国专利申请CN108272807A公开了岩大戟内酯A在制备抗骨质疏松的药物的应用，中国专利申请CN107998124A公开了岩大戟内酯B衍生物在治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用，中国专利申请CN103860546A公开了松香烷衍生物在治疗抗结核病药物中的应用，而未见其在抗脑缺血相关疾病的任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提供松香烷衍生物的新的医药用途，具体如下。
松香烷衍生物在制备预防或治疗脑缺血性疾病的药物中的应用。
松香烷衍生物在制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
松香烷衍生物在制备预防或治疗脑缺血后遗症类疾病的药物中的应用。
松香烷衍生物在制备预防或治疗氧化应激性脑损伤的药物中的应用。
以上应用中，所述松香烷衍生物优选为具有下列化学通式的化合物或该通式化合物的药学上可接受的盐：
其中，R为氢、羟基、取代或未取代的烷基；
优选地，所述取代的烷基为杂原子取代、烷基取代、酯基取代、烯烃基取代或芳香环取代中的至少一个取代的烷基。
烷基指C1-C10的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
杂原子取代包括但不限于N、S、O、P取代。
烷基取代包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等取代。
酯基取代包括但不限于等取代。
本发明中，指取代基与母核结构连接的端。
在一些实施方式中，所述松香烷衍生物为以下之一的化合物(包含但不限于以下化合物)：
编号为JB为岩大戟内酯B，编号为JB-1～JB-7为岩大戟内酯B衍生物。
发明人通过一系列动物和细胞实验，发现化合物JB、JB-1～JB-7均表现出良好的神经细胞损伤保护活性，其中岩大戟内酯B活性最好。
松香烷衍生物在用于上文所述的医药用途时，可以组成相应的药物组合物。
在一些实施方式中，药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的增效剂、赋形剂制备而成；
优选地，所述增效剂选自神经保护剂、溶栓剂、抗凝剂、抗血小板药物、降纤剂、血管扩张剂中的一种或几种；
优选地，所述赋形剂选自适用于口服制剂的如下药用赋形剂：填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体中的一种或几种；或选自适用于注射剂的如下药用赋形剂：溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、pH调节剂中的一种或几种。
在一些实施例方式中，所述药物组合物的剂型为普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或微粒给药系统；
优选地，所述的剂型包括口服及肠胃外给药形式的剂型；用于口服的剂型为片剂、胶囊、颗粒、口服液、糖浆或滴丸；用于肠胃外给药途径时的剂型为水针、冻干粉针或输液；
优选地，所述口服制剂的药用填充剂选自水溶性填充剂和水不溶性填充剂；粘合剂选自蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、5％-20％的明胶溶液、3％-5％的聚乙烯吡咯烷酮溶液中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁中的一种或多种；崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
优选地，所述注射剂的溶剂选自注射用水和非水溶剂中的至少一种，所述非水溶剂优选包括聚乙二醇类、甘油、注射用大豆油中的一种或多种；抗氧剂选自亚硫酸氢钠、维生素C、谷胱甘肽中的一种或多种；助溶剂选自酒石酸、吐温80、聚乙二醇类、盐酸半胱氨酸中的一种或多种；吸附剂选自针用活性炭、交联聚维酮、分子筛中的一种或多种；渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇中的一种或多种；pH调节剂选自柠檬酸钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
在一些实施例方式中，所述松香烷衍生物的含量为16.5-32.8wt％。
本发明所述药物组合物可用于预防或治疗脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、脑缺血后遗症类疾病、氧化应激性脑损伤等。
松香烷衍生物作为预防或治疗脑缺血性疾病、脑缺血再灌注损伤、脑缺血后遗症类疾病、氧化应激性脑损伤的药物的应用方法，给药剂量为每天1-50mg岩大戟内酯B类衍生物/kg体重；优选地，所述给药剂量为每天1-30mg岩大戟内酯B类衍生物/kg体重；更优选地，所述给药剂量为每天10-20mg岩大戟内酯B类衍生物/kg体重。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用岩大戟内酯B的药理试验及结果来说明其在制药领域中的新应用。
试验例1：岩大戟内酯B对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用。
步骤一、大鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)模型制备：
采用线栓法制备大鼠大脑中动脉梗塞模型。术前将大鼠禁食12h，用1％戊巴比妥钠(50mg·kg-1)腹腔注射麻醉大鼠，将大鼠仰卧位固定于手术板上，于颈部正中切开约1.5cm开口，分离暴露右侧颈总动脉(CCA)，沿CCA寻找并小心分离颈内动脉(ICA)和颈外动脉(ECA)。结扎CCA近心端和ECA，用无菌注射用针头在距ICA、CCA分叉6mm处扎开一小口，将尼龙线圆钝的一端沿开口小心插入ICA，缓慢向前推进18-20mm，使尼龙线末端位于大脑前动脉起始段内，从而阻断来自对侧的侧枝循环血流，遇阻力即停。扎紧CCA以避免尼龙线脱出，缝合伤口，将尼龙线残端留1cm长于皮外。2h后，慢慢拔出尼龙线进行再灌注。假手术组大鼠除不插入尼龙线外，其余操作与模型组相同。
步骤二、分组及给药：
健康雄性SD大鼠随机分为4组，分别为：
假手术组(Sham)，模型组即缺血再灌注组(I/R)；
依达拉奉组(Edaravone，南京先声东元制药有限公司生产)；
岩大戟内酯B组(Jolkinolide B，纯度95％以上，自制)。
模型组(I/R)：插线法复制大鼠右侧大脑中脉缺血再灌注(MCAO)模型，缺血2h后实现再灌注，再灌注同时腹腔注射给予DMSO溶剂对照(1mg/kg)。
依达拉奉组：插线法复制大鼠MCAO模型，缺血2h后实现再灌注，再灌注同时腹腔注射给予依达拉奉(6mg/kg)。
岩大戟内酯B组：插线法复制大鼠MCAO模型，缺血2h后实现再灌注，再灌注同时腹腔注射给予岩大戟内酯B(20mg/kg)，术后6小时追加给药一次，后每日给药一次。
步骤三、结果及分析：
术后1-6d通过Zea-Longa’s级标准评分法和广泛应用于评价脑缺血动物的改良神经功能缺损评分(mNSS)来测评MCAO模型损伤程度，评分越高，说明动物的神经功能损伤越严重。
大鼠缺血再灌注6d后，麻醉处死后断头取脑，迅速将脑组织于-20℃冷冻20min，切除嗅球、小脑和低位脑干后，自额极开始切取2mm厚冠状脑组织片，然后将切片浸在1％TTC中37℃避光孵育30分钟，再进行拍照。脑梗塞面积用Image-Pro plus 5.0软件进行测量计算。经TTC染色后，右侧额顶叶皮层及尾壳核区为苍白梗死区，而小脑、丘脑、下丘脑、额叶前部等均染成均匀的红色。
实验结果表明：大鼠脑缺血术后模型组体重下降幅度大，岩大戟内酯B组体重下降幅度小，且呈先下降后回升趋势，如此表明岩大戟内酯B对受伤组织有潜在的修复作用。图1为岩大戟内酯B对脑缺血大鼠体重的影响曲线图，从图1中可以看到，在术后6d内，模型组的大鼠体重下降幅度最大，依达拉奉组的大鼠体重下降趋势相对平稳，而且相对下降最少。岩大戟内酯B组的大鼠体重呈先下降后回升的态势，并且到第六天时基本回升至与依达拉奉组大鼠体重近似相同的程度。
图2显示了岩大戟内酯B对脑缺血大鼠Longa’s评分的影响曲线图，由图2可以看出，与模型组相比，岩大戟内酯B与依达拉奉均可降低Longa’s评分，且均具有显著的统计学差异(P<0.05)，而模型组则为上升趋势。
图3为岩大戟内酯B对缺脑血大鼠mNSS评分的影响曲线图，由图3可以看出，与模型组相比，术后6d时岩大戟内酯B显著降低大鼠mNSS行为学评分(P<0.05)，而且与依达拉奉的降低程度趋于一致。
图4为岩大戟内酯B对脑缺血大鼠脑梗死体积的影响图片，表1为大鼠脑梗死体积参数。由图4和表1数据可以看出，与模型组相比，岩大戟内酯B和依达拉奉均能明显降低大鼠脑梗死体积，相比较依达拉奉，岩大戟内酯B能更显著地降低大鼠脑梗死体积，并且具有显著的统计学差异(岩大戟内酯B：P<0.01；依达拉奉：P<0.05)。
表1术后6天大鼠脑梗死体积表
上述结果表明，给予岩大戟内酯B在脑缺血治疗中，能够有效降低脑梗死的体积。
试验例2：岩大戟内酯B对氧化应激诱导SH-SY5Y神经细胞损伤的保护作用。
SH-SY5Y细胞以完全DMEM/F12培养基(含10％胎牛血清，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素，1％谷氨酰胺)，于37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养。每2-3d换一次液。取对数生长期细胞，加0.25％胰蛋白酶消化，以完全培养基稀释细胞浓度至105个/mL，接种至96孔细胞培养板中，每孔100μL。培养24小时后，岩大戟内酯B(0.03、0.1、0.3μM)预处理细胞2h，过氧化氢(280μM)处理SH-SY5Y细胞12h，细胞处理结束后采用CCK8法检测细胞活力。图5为采用CCK8检测细胞增殖的结果柱状比较图。由图5可以看出，280μM H2O2作用SH-SY5Y细胞12h可导致细胞活力显著下降(P<0.05)，存活细胞数约为正常组的50％。
上述结果表明，给予岩大戟内酯B可显著提高细胞的存活能力，说明岩大戟内酯B对过氧化氢所致SH-SY5Y细胞损伤有保护作用。
以上结果，可以得出本发明的优点在于：
(1)本发明已对松香烷衍生物发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。
(2)本发明的松香烷衍生物安全无毒，药理作用强，预示着很好的药用前景。
(3)本发明的产品原料来源天然植物、价廉、未见毒副作用，制备工艺简单，并可做成口服剂型、注射剂型、片剂等，使用方便。
(4)本发明的产品配置成的药物具有显著降低由于脑缺血致脑梗死治疗中脑死亡的重量，提高损伤细胞的存活能力。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。其中：
图1为岩大戟内酯B对脑缺血大鼠体重的影响曲线图；
图2为岩大戟内酯B对脑缺血大鼠Longa’s评分的影响曲线图；
图3为岩大戟内酯B对缺脑血大鼠mNSS评分的影响曲线图；
图4为岩大戟内酯B对脑缺血大鼠脑梗死体积的影响图片；
图5为岩大戟内酯B对氧化应激诱导SH-SY5Y神经细胞损伤的保护作用，采用CCK8检测细胞增殖的结果柱状比较图。
具体实施方式
下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
实施例1
以岩大戟内酯B为原料药的片剂。
每1000片中包含如下组分：
岩大戟内酯B15g，羟丙基甲基纤维素30g，滑石粉0.4g，乳糖0.2g，硬脂酸镁0.2g，无水乙醇适量，制成1000片。
在制备上述片剂时，取岩大戟内酯B与羟丙基甲基纤维素、滑石粉、乳糖、硬脂酸镁混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例2
除羟丙基甲基纤维素为45g外，其余同实施例1。
实施例3
除羟丙基甲基纤维素为75g外，其余同实施例1。
实施例4
以岩大戟内酯B为原料药的胶囊剂。
岩大戟内酯B15g，淀粉10g，糊精4g，羟丙基纤维素3g，硬脂酸镁4g，无水乙醇适量，制成1500粒。
取岩大戟内酯B与淀粉、糊精、羟丙基纤维素混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊。
实施例5
以岩大戟内酯B为原料药的颗粒剂。
岩大戟内酯B15g，蔗糖15g，淀粉15g，滑石粉3g，交联羧甲基纤维素钠7g，硬脂酸镁7g，无水乙醇适量，制成1500袋。
取岩大戟内酯B与蔗糖、淀粉、滑石粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装袋。
实施例6
以岩大戟内酯B为原料药的口服液剂。
岩大戟内酯B15g，华法林3g，蔗糖12g，亚硫酸氢钠3g，对羟基苯甲酸甲酯3g，碳酸氢钠适量，注射用水15000ml，制成1500支。
上述组分混匀后，采用口服液常规制备方法，分装即可。
实施例7
以岩大戟内酯B为原料药的滴丸剂。
岩大戟内酯B15g，100g聚乙二醇6000，无水乙醇适量，制成1500粒。
称取处方量的岩大戟内酯B加入适量无水乙醇，微热溶解后，加入处方量的聚乙二醇6000(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，继续静置于60℃水浴中保温30min，待气泡除尽后转入贮液筒内，在70-80℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，待冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸。
上述组分混匀后，采用口服液常规制备方法，分装即可。
实施例8
以JB-1为原料药的片剂。
每1000片中包含如下组分：
JB-1 15g，羟丙基甲基纤维素30g，滑石粉0.4g，乳糖0.2g，硬脂酸镁0.2g，无水乙醇适量，制成1000片。
在制备上述片剂时，取JB-1与羟丙基甲基纤维素、滑石粉、乳糖、硬脂酸镁混合均匀，加无水乙醇制成软材，过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
药物动力学试验
对比实施例1：除采用微晶纤维素代替羟丙基甲基纤维素外，其余同实施例1。
对比实施例2：除采用交联聚乙烯吡咯烷酮代替羟丙基甲基纤维素外，其余同实施例1。
对比实施例3：除采用交联羧甲基纤维素钠代替羟丙基甲基纤维素外，其余同实施例1。
对比实施例4：除采用羟甲基纤维素钠代替羟丙基甲基纤维素外，其余同实施例1。
对比实施例5：除采用聚维酮K30代替羟丙基甲基纤维素外，其余同实施例1。
对比实施例6：除羟丙基甲基纤维素为25g外，其余同实施例1。
对比实施例7：除羟丙基甲基纤维素为80g外，其余同实施例1。
对比实施例8：除采用微晶纤维素代替羟丙基甲基纤维素外，其余同实施例8。
松香烷衍生物片剂溶出度测定实验研究
按照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经15、45分钟时，取出溶液滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液定溶，作为供试品溶液。精密量取32mg，置50ml容量瓶中，精密量取2ml置50ml容量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液定溶，作为对照品溶液。分别取供试品和对照品溶液，按照紫外-可见分光光度法在345nm的波长处分别测定吸光度，计算每个剂量的溶出量，限度为标示量的70％，应符合规定。
表2松香烷衍生物片剂的溶出度测定结果
实验结果如表2所示，本发明采用特定崩解剂制备的松香烷衍生物片剂在45min药物基本溶出完全，15min的溶出度也在95％以上，其中当羟丙基甲基纤维素为30g时，即其与岩大戟内酯B或JB-1的比例为2:1时的实施例1和实施例8效果最佳；当羟丙基甲基纤维素的用量范围在本发明范围之外时，如对比实施例6-7所示，其效果远低于本发明实施例；当崩解剂采用本领域其它的崩解剂，如对比实施例1-5所示的崩解剂时，其与松香烷衍生物的相容性差，溶出度均较差。
松香烷衍生物不同制剂对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用实验研究
按照试验例1方法。健康雄性SD大鼠随机分为18组，分别为空白组、模型组、制备实施例中实施例1-8、对比实施例1-8，每组10只。插线法复制大鼠MCAO模型，缺血2h后实现再灌注，受试药物均于实验前按10ml/kg体重溶于蒸馏水中，再灌注同时腹腔注射给药(20mg/kg)，术后6小时追加给药一次，后每日给药一次。
大鼠缺血再灌注6d后，麻醉处死后断头取脑，迅速将脑组织于-20℃冷冻20min，切除嗅球、小脑和低位脑干后，自额极开始切取2mm厚冠状脑组织片，然后将切片浸在1％TTC中37℃避光孵育30分钟，再进行拍照。脑梗塞面积用Image-Pro plus 5.0软件进行测量计算。经TTC染色后，右侧额顶叶皮层及尾壳核区为苍白梗死区，而小脑、丘脑、下丘脑、额叶前部等均染成均匀的红色。
表3松香烷衍生物不同制剂对大鼠脑缺血再灌注损伤术后6天大鼠脑梗死体积表
**P<0.01
上述结果表明：与模型组相比，岩大戟内酯B、JB-1均能降低大鼠脑梗死体积，相比较JB-1，岩大戟内酯B能更显著地降低大鼠脑梗死体积，并且具有显著的统计学差异(P<0.01)。给予岩大戟内酯B在脑缺血治疗中，能够有效降低脑梗死的体积。特别是，采用特定崩解剂制备的岩大戟内酯B片剂时，其中当羟丙基甲基纤维素为30g(即其与岩大戟内酯B的比例为2:1)时的实施例1效果最好(P<0.01)，优于羟丙基甲基纤维素的用量范围在本发明范围之外(如对比实施例6-7)，更优于以岩大戟内酯B为原料药制备的胶囊、颗粒剂、口服液和滴丸(实施例4-7)。以上仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.松香烷衍生物在制备预防或治疗脑缺血性疾病的药物中的应用。
2.松香烷衍生物在制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的应用。
3.松香烷衍生物在制备预防或治疗脑缺血后遗症类疾病的药物中的应用。
4.松香烷衍生物在制备预防或治疗氧化应激性脑损伤的药物中的应用。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，所述松香烷衍生物为具有下列化学通式的化合物或该通式化合物的药学上可接受的盐：
其中，R为氢、羟基、取代或未取代的烷基；
优选地，所述取代的烷基为杂原子取代、烷基取代、酯基取代、烯烃基取代或芳香环取代中的至少一个取代的烷基。
6.根据权利要求5所述的应用，所述松香烷衍生物为以下之一的化合物：
7.用于预防或治疗脑缺血性疾病的药物组合物，其特征在于，包括松香烷衍生物；
优选地，所述松香烷衍生物为具有下列化学通式的化合物或该通式化合物的药学上可接受的盐：
其中，R为氢、羟基、取代或未取代的烷基；
优选地，所述取代的烷基为杂原子取代、烷基取代、酯基取代、烯烃基取代或芳香环取代中的至少一个取代的烷基；
优选地，所述松香烷衍生物为以下之一的化合物(包含但不限于以下化合物)：
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还包括一种或多种药学上可接受的增效剂、赋形剂制备而成；
优选地，所述增效剂选自神经保护剂、溶栓剂、抗凝剂、抗血小板药物、降纤剂、血管扩张剂中的一种或几种；
优选地，所述赋形剂选自适用于口服制剂的如下药用赋形剂：填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体中的一种或几种；或选自适用于注射剂的如下药用赋形剂：溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、pH调节剂中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或微粒给药系统；
优选地，所述的剂型包括口服及肠胃外给药形式的剂型；用于口服的剂型为片剂、胶囊、颗粒、口服液、糖浆或滴丸；用于肠胃外给药途径时的剂型为水针、冻干粉针或输液；
优选地，所述口服制剂的药用填充剂选自水溶性填充剂和水不溶性填充剂；粘合剂选自蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、5％-20％的明胶溶液、3％-5％的聚乙烯吡咯烷酮溶液中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁中的一种或多种；崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
优选地，所述注射剂的溶剂选自注射用水和非水溶剂中的至少一种，所述非水溶剂优选包括聚乙二醇类、甘油、注射用大豆油中的一种或多种；抗氧剂选自亚硫酸氢钠、维生素C、谷胱甘肽中的一种或多种；助溶剂选自酒石酸、吐温80、聚乙二醇类、盐酸半胱氨酸中的一种或多种；吸附剂选自针用活性炭、交联聚维酮、分子筛中的一种或多种；渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇中的一种或多种；pH调节剂选自柠檬酸钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述松香烷衍生物的含量为16.5-32.8wt％。
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