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CN110272461B - 一种从发酵液中提纯β-胸苷的方法 - Google Patents

一种从发酵液中提纯β-胸苷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种从发酵液中提纯β‑胸苷的方法，它是将含有β‑胸苷含量的发酵液使用孔径为50～500nm的微滤膜过滤，再使用截留分子量为3500～20000Da的超滤膜过滤，收集超滤透出液，将超滤透出液使用截留分子量为150～300Da纳滤膜过滤，收集纳滤浓缩液；将纳滤浓缩液经过活性炭脱色、真空蒸发浓缩、降温结晶获得β‑胸苷湿品。该方法不使用离子交换树脂和二次结晶，工艺路线简单，减少生产废水排放，生产成本低，总收率高。

Description

一种从发酵液中提纯β-胸苷的方法
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，尤其是一种从发酵液中提纯β-胸苷的方法。
背景技术
β-胸苷，又称胸腺嘧啶脱氧核苷，是由胸腺嘧啶的N-1与脱氧核糖的C-1通过β糖苷键连接而成的化合物，是组成脱氧核糖核酸(DNA)的四种核苷之一，也是抗艾滋病药物齐多夫定的关键起始原料。
随着全球抗艾滋病药物需求量日益增大，如何高效、低成本、大规模生产β-胸苷是一个非常紧迫的问题。由于传统的合成法生产β-胸苷工艺工序复杂，且使用到大量有机溶剂，安全性和制造成本不能满足日益增长的市场的需要。上海创诺制药有限公司开发的从发酵液中分离纯化β-胸苷的方法CN107383135A，是目前为止公布的提取收率最高、产品化学纯度和含量最好的方法，并在大生产实施。
现有技术中，本公司从发酵液中提纯β-胸苷的方法是：发酵液通过微滤、超滤、阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、反渗透浓缩、蒸发浓缩后冷却结晶，分离结晶液获得固体；固体溶解后，使用活性炭脱色，再蒸发浓缩后冷却结晶，分离结晶液获得湿品，干燥湿品后获得成品。该方法中都使用到离子交换树脂和二次结晶的工艺，在生产过程中会产生大量的废水，给环保处理带来较大压力，且工艺路线复杂，总收率偏低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从发酵液中提纯β-胸苷的方法，该方法操作简便、低污染、收率高。
本发明的技术方案是这样实现的：一种从发酵液中提纯β-胸苷的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
S1，微滤：将含有β-胸苷含量的发酵液使用孔径为50～500nm的微滤膜过滤，在温度为40～90℃，压力为0.1～0.4MPa条件下，发酵液体积浓缩至1/3～2/3后，加入浓缩后发酵液体积3～5倍的水洗涤，收集微滤透出液；
S2，超滤：将微滤透出液使用截留分子量为3500～20000Da超滤膜过滤，在温度为30～45℃，压力为0.5～1.5MPa条件下，把微滤透出液体积浓缩至1/8～1/20后，加入原发酵液体积1/10～1/3的水洗涤，收集超滤透出液；
S3，纳滤：将超滤透出液使用截留分子量为150～300Da纳滤膜过滤，在温度为30～45℃，压力为0.5～2.5MPa条件下，将超滤透出液浓缩至原体积的1/5～1/12，收集纳滤浓缩液；
S4，脱色：将纳滤浓缩液使用活性炭脱色，活性炭加入比例是纳滤浓缩液的5％～20％(w/w)，在温度为50～90℃条件下，脱色1.0～2.5小时，收集脱色浓缩液；
S5，浓缩：将脱色浓缩液进行真空蒸发浓缩，在真空度为-0.07～-0.09Mpa，温度为40～60℃条件下，浓缩至β-胸苷浓度为150～300g/L，收集蒸发浓缩液；
S6，结晶：将蒸发浓缩液降温至0～10℃进行结晶，过滤，获得β-胸苷湿品。
进一步，步骤S1中，所述的微滤膜是无机陶瓷膜或者聚偏二氟乙烯膜。
进一步，步骤S2中，所述的超滤膜是卷式膜，材料是聚醚砜或者聚丙烯腈。
进一步，步骤S3中，所述的纳滤膜是卷式膜，材料是聚酰胺或者聚砜。
进一步，步骤S4中，所述的活性炭为NoritSX、NoritCA和767活性炭中的一种或多种，优选使用针型活性炭。
与现有技术相比，本发明的优点有：
(1)本发明使用纳滤技术脱盐，比阴阳树脂脱盐产生的废水量大大减少，且操作的自动化程度大大提高。
(2)本发明纳滤技术对可溶性的发酵小分子杂质去除效果大大增强。
(3)本发明在浓缩前使用活性炭除杂，实现一次结晶获得高质量的成品，简化操作并提高产品收率。
(4)本发明的选择的微滤膜、超滤膜和纳滤膜的型号及材料科学合理，各个工艺步骤的温度、压力、材料用量及浓缩比例都是经过大量科学试验获得的最适宜的参数。
(5)本发明的工艺方法操作简便、低污染、收率高，适合工业化生产应用。
具体实施方式
为了使上述技术方案更加清晰，下面通过具体实例对本发明的实施方式做进一步详细描述。
实施例1(现有技术)：将含有β-胸苷含量的发酵液，使用50nm陶瓷膜微滤，在温度为85℃条件下，把发酵液浓缩至1/3后，加入浓缩后发酵液体积4倍水顶洗，收集微滤透出液；将微滤透出液降温到40℃后使用10000Da卷式超滤膜进行超滤，把体积浓缩至1/8后，加入原发酵液1/3体积水洗，收集超滤透出液；将超滤透出液分别流经D001和D213树脂后，加入树脂体积5倍水洗涤树脂，收集树脂透出液；将树脂透出液在2.0MPa，温度为40℃进行反渗透浓缩至1/15后，在温度为50℃条件下真空浓缩至β-胸苷200g/L后降温至10℃结晶；抽滤结晶液获得湿品34.8g，β-胸苷(以干计)含量95.5％。
实施例2(现有技术)：将实施例1中的湿品加入水中，再加入15％的NoritSX活性炭，75℃下保持2.0小时后，过滤除去活性炭在45℃条件下真空浓缩至300g/L后降温至10℃结晶，抽滤获得湿品后在60℃下真空干燥获得β-胸苷干成品32.5g，总收率80.1％，外观为白色，HPLC纯度99.75％，外标含量99.71％。
实施例3(现有技术)：将实施例1中的湿品加入水中，再加入20％的767活性炭，在90℃下保持1.5小时后，过滤除去活性炭再45℃条件下真空浓缩至200g/L后降温至4℃结晶，抽滤获得湿品后在50℃下真空干燥获得β-胸苷干成品32.2g，总收率79.4％，外观为白色，HPLC纯度99.80％，外标含量99.85％。
实施例4：将含有β-胸苷含量的发酵液，使用100nm陶瓷膜微滤，在温度为65℃，压力为0.2MPa条件下，把发酵液浓缩至1/2后，加入浓缩后发酵液体积4倍水顶洗，收集微滤透出液；将微滤透出液降温到30℃后使用5000Da卷式超滤膜进行超滤，在压力为1MPa条件下，把微滤透出液体积浓缩至1/10后，加入原发酵液1/5体积的水洗涤，收集超滤透出液；将超滤透出液在2.0MPa，35℃条件下，使用200Da卷式纳滤膜进行纳滤，浓缩至原体积1/12后，再加入15％的Norit CA活性炭，在75℃下保持2.0小时后，在55℃条件下真空浓缩至β-胸苷300g/L后，降温至10℃结晶；抽滤结晶液获得湿品33.2g，总收率81.8％，外观为白色，HPLC纯度99.77％，外标含量99.80％。
实施例5：将含有β-胸苷含量的发酵液，使用200nm陶瓷膜微滤，在温度为75℃，压力为0.3MPa条件下，把发酵液浓缩至1/3后，加入浓缩后发酵液体积3倍水顶洗，收集微滤透出液；将微滤透出液降温到30℃后使用3500Da卷式超滤膜进行超滤，在压力为1.2MPa条件下，把微滤透出液体积浓缩至1/10后，加入原发酵液1/3体积的水洗涤，收集超滤透出液；将超滤透出液在1.5MPa，40℃条件下，使用250Da卷式纳滤膜进行纳滤，浓缩至原体积1/10后，再加入20％的Norit SX活性炭，在65℃下保持1.5小时后，在45℃条件下真空浓缩至β-胸苷200g/L后，降温至4℃结晶；抽滤结晶液获得湿品32.8g，总收率80.8％，外观为白色，HPLC纯度99.77％，外标含量99.70％。
实施例6：将含有β-胸苷含量的发酵液，使用50nm陶瓷膜微滤，在温度为75℃，压力为0.4MPa条件下，把发酵液浓缩至1/3后，加入浓缩后发酵液体积3倍水顶洗，收集微滤透出液；将微滤透出液降温到35℃后使用5000Da卷式超滤膜进行超滤，在压力为0.8MPa条件下，把微滤透出液体积浓缩至1/10后，加入原发酵液1/3体积的水洗涤，收集超滤透出液；将超滤透出液在2.0MPa，40℃条件下，使用180Da卷式纳滤膜进行纳滤，进行纳滤浓缩至原体积1/10后，再加入10％的Norit SX活性炭和10％的767活性炭，在75℃下保持1.5小时后在45℃条件下真空浓缩至β-胸苷270g/L后，降温至4℃结晶；抽滤结晶液获得湿品33.5g，总收率82.6％，外观为白色，HPLC纯度99.72％，外标含量99.80％。

Claims (3)

1.一种从发酵液中提纯β-胸苷的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
S1，微滤：将含有β-胸苷含量的发酵液使用孔径为50～500nm的微滤膜过滤，在温度为40～90℃，压力为0.1～0.4MPa条件下，发酵液体积浓缩至1/3～2/3后，加入浓缩后发酵液体积3～5倍的水洗涤，收集微滤透出液，所述的微滤膜是无机陶瓷膜或者聚偏二氟乙烯膜；
S2，超滤：将微滤透出液使用截留分子量为3500～20000Da超滤膜过滤，在温度为30～45℃，压力为0.5～1.5MPa条件下，把微滤透出液体积浓缩至1/8～1/20后，加入原发酵液体积1/10～1/3的水洗涤，收集超滤透出液，所述的超滤膜是卷式膜，材料是聚醚砜或者聚丙烯腈；
S3，纳滤：将超滤透出液使用截留分子量为150～300Da纳滤膜过滤，在温度为30～45℃，压力为0.5～2.5MPa条件下，将超滤透出液浓缩至原体积的1/5～1/12，收集纳滤浓缩液，所述的纳滤膜是卷式膜，材料是聚酰胺或者聚砜；
S4，脱色：将纳滤浓缩液使用活性炭脱色，活性炭加入比例是纳滤浓缩液的5%～20%，w/w，在温度为50～90℃条件下，脱色1.0～2.5小时，收集脱色浓缩液；
S5，浓缩：将脱色浓缩液进行真空蒸发浓缩，在真空度为-0.07～-0.09Mpa，温度为40～60℃条件下，浓缩至β-胸苷浓度为150～300g/L，收集蒸发浓缩液；
S6，结晶：将蒸发浓缩液降温至0～10℃进行结晶，过滤，获得β-胸苷湿品。
2.根据权利要求1所述的从发酵液中提纯β-胸苷的方法，其特征在于：步骤S4中，所述的活性炭为NoritSX、NoritCA和767活性炭中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的从发酵液中提纯β-胸苷的方法，其特征在于：所述的活性炭为针型活性炭。
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