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CN110214142B - 可用作hiv整合酶抑制剂的四环杂环化合物 - Google Patents

可用作hiv整合酶抑制剂的四环杂环化合物 Download PDF

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CN110214142B CN201780084287.2A CN201780084287A CN110214142B CN 110214142 B CN110214142 B CN 110214142B CN 201780084287 A CN201780084287 A CN 201780084287A CN 110214142 B CN110214142 B CN 110214142B
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Abstract

本发明涉及式(I)的四环杂环化合物及其药学上可接受的盐或前药，其中A、X、R1、R2、R3和R7如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种四环杂环化合物的组合物，以及使用四环杂环化合物治疗或预防个体中的HIV感染的方法。

Description

可用作HIV整合酶抑制剂的四环杂环化合物
技术领域
本发明涉及四环杂环化合物、包含至少一种四环杂环化合物的组合物以及使用四环杂环化合物治疗或预防个体中的HIV感染的方法。
背景技术
被称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，特别是已知为HIV1型(HIV-1)病毒和HIV 2型(HIV-2)病毒的毒株，是复杂疾病的病原体，所述复杂疾病包括免疫系统的进行性地破坏(获得性免疫缺陷综合征；艾滋病)以及中枢和周围神经系统的退化。逆转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码的整合酶将+前病毒DNA插入宿主细胞基因组中，这是人T淋巴细胞和单核细胞样细胞中HIV复制的必需步骤。整合被认为是由整合酶通过如下三个步骤介导：稳定的核蛋白复合物与病毒DNA序列的组装；从线性前病毒DNA的3’末端裂解两个核苷酸，并在宿主靶位点上产生的交错切口处共价连接前病毒DNA的凹陷的3’OH末端。该过程的第四步，即修复合成所产生的缺口，可以由细胞酶完成。
HIV的核苷酸测序显示在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner,L.et al.,Nature,313,277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Tohours,H.et al.,EMBO J.4,1267(1985)；Power,M.D.et al.,Science,231,1567(1986)；Pearl,L.H.et al.,Nature,329,351(1987)]。已证明所有这三种酶都是HIV复制所必需的。
已知一些作为HIV复制的抑制剂的抗病毒化合物是治疗AIDS和类似疾病的有效药剂，包括逆转录酶抑制剂如叠氮胸苷(AZT)和依法韦仑以及蛋白酶抑制剂如茚地那韦和奈非那韦。本发明的化合物为HIV整合酶的抑制剂以及HIV复制的抑制剂。
以下参考文献可以作为背景技术得到关注：
国际公开第WO11/045330号和第WO11/121105号公开了具有HIV整合酶抑制活性的大环化合物。
Kinzel et al.,Tet.Letters 2007,48(37):pp.6552-6555公开了作为HIV-1整合酶抑制剂的支架的四氢吡啶并嘧啶酮的合成。
Ferrara et al.,Tet.Letters 2007,48(37),pp.8379-8382公开了可用作HIV整合酶抑制剂的六氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因-2-甲酰胺衍生物的合成。
Muraglia et al.,J.Med.Chem.2008,51:861-874公开了作为强效且可口服生物利用的HIV-1整合酶抑制剂的双环嘧啶酮的设计和合成。
US2004/229909公开了具有整合酶抑制活性的某些化合物。
US7232819和US2007/0083045公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些5,6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺。
US7169780、US7217713和US2007/0123524公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些N-取代的5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺。
US7279487公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些羟基萘啶酮甲酰胺。
US7135467和US7037908公开了可用作HIV整合酶抑制剂的某些嘧啶甲酰胺。
US7211572公开了某些含氮稠环化合物，它们是HIV整合酶抑制剂。
US7414045公开了某些四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶甲酰胺、六氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因甲酰胺，以及可用作HIV整合酶抑制剂的相关化合物。
US8129385公开了某些六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺，以及可用作HIV整合酶抑制剂的相关化合物。
WO2006/103399公开了某些四氢-4H-嘧啶并氧氮杂
Figure BDA0002139054920000021
甲酰胺、四氢吡嗪并嘧啶甲酰胺、六氢嘧啶并二氮杂
Figure BDA0002139054920000022
甲酰胺，以及可用作HIV整合酶抑制剂的相关化合物。
US2007/0142635公开了制备六氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因-2-甲酸酯和相关化合物的方法。
US2007/0149556公开了具有HIV整合酶抑制活性的某些羟基嘧啶酮衍生物。
可用作HIV整合酶抑制剂的各种嘧啶酮化合物也公开于US7115601、US7157447、US7173022、US7176196、US7192948、US7273859和US7419969中。
US 2007/0111984公开了可用作HIV整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。
US2006/0276466、US2007/0049606、US2007/0111985、US2007/0112190、US2007/0281917、US2008/0004265各自公开了可用作HIV整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。
US7462608和US7649015各自公开了磷酸酯和膦酸酯取代的杂环，它们分别用作HIV nNRTI抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
发明内容
一方面，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002139054920000031
或其药学上可接受的盐，
其中：
-----表示任选的双键；
将与环A稠合的碳原子和氮原子包括在内，环A是5-至8-元单环或双环杂环烷基，其可以在环A碳原子上任选且独立地被选自C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基的基团取代，并且其可以在环氮原子上任选且独立地被选自C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)和-S(O)2-(C1-C6烷基)的基团取代；
X选自5-或6-元单环杂芳基和-N(R4)C(O)-；
R1为任选地被1至3个基团取代的苯基，所述1至3个基团各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6卤代烷基)、-CN、-NO2、-N(R4)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R4)2和-NHC(O)R6；
R2选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OR5、-N(R4)2、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2和-NHC(O)R5，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团各自独立地选自卤素、-OH、-O(C1-C6烷基)和-N(R4)2；
R3选自H、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)和-N(R4)2；
R4在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；并且
R7选自H和C1-C6烷基。
在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002139054920000041
或其药学上可接受的盐，
其中：
-----表示任选的双键；
将与环A稠合的碳原子和氮原子包括在内，环A是5-至7-元单环或双环杂环烷基，其可以在环A碳原子上任选且独立地被选自C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基的基团取代，并且其可以在环氮原子上任选且独立地被选自C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)和-S(O)2-(C1-C6烷基)的基团取代；
X选自5-或6-元单环杂芳基和-N(R4)C(O)-；
R1为任选地被1至3个基团取代的苯基，所述1至3个基团各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6卤代烷基)、-CN、-NO2、-N(R4)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R4)2和-NHC(O)R6；
R2选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OR5、-N(R4)2、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2和-NHC(O)R5，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团各自独立地选自卤素、-OH、-O(C1-C6烷基)和-N(R4)2；
R3选自H、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)和-N(R4)2；
R4在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；并且
R7选自H和C1-C6烷基。
式(I)的化合物(本文中也称为“四环杂环化合物”)及其药学上可接受的盐或前药可用于例如抑制HIV病毒复制或复制子活性，或用于治疗或预防个体中的HIV感染。不囿于任何具体理论，据信所述四环杂环化合物通过抑制HIV整合酶来抑制HIV病毒复制。
因此，本发明提供了治疗或预防个体中HIV感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种四环杂环化合物。
在下面的详细说明中阐述了本发明的细节。
尽管与本文描述的方法和材料类似的任何方法和材料均可用于实践或测试本发明，但下文描述了示例性的方法和材料。本发明的其他实施方案、方面和特征要么在随后的说明书、实施例和所附权利要求中进一步描述，要么将从其中显而易见地得出。
具体实施方式
本发明包括四环杂环化合物、包含至少一种四环杂环化合物的组合物以及使用四环杂环化合物治疗或预防个体中HIV感染的方法。
定义和缩写
本文使用的术语具有它们的通常含义，并且这些术语的含义在每次出现时是独立的。尽管如此，除非另有说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求。化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。除非另有说明，否则无论术语是单独使用还是与其他术语组合使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
除非另有说明，否则如本文以及贯穿本发明所使用的以下术语应被理解为具有以下含义：
“个体”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，个体是人。在另一个实施方案中，个体是灵长类动物。在另一个实施方案中，个体是猴子。在另一个实施方案中，个体是黑猩猩。在又一个实施方案中，个体是恒河猴。
本文所用的术语“有效量”是指当施用于患有HIV感染或AIDS的个体时，四环杂环化合物和/或另外的治疗剂，或其组合物有效抑制HIV复制并产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的量。在本发明的组合疗法中，有效量可以是指每种单独药剂或作为一个整体的组合，其中所施用的所有药剂的量在一起是有效的，但是其中组合中的成分药剂可以不以有效量单独存在。
本文所用的关于HIV病毒感染或AIDS的术语“预防”是指降低HIV感染或AIDS的可能性或严重程度。
本文所用的术语“烷基”是指其中一个氢原子被键代替的脂族烃基。烷基可以是直链或支链的并含有约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(C1-C6烷基)或约1至约4个碳原子(C1-C4烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和–C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基是直链的。在另一个实施方案中，烷基是支链的。除非另有说明，否则烷基是未取代的。
本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且其中的一个氢原子被键代替的脂族烃基。烯基可以是直链或支链的并且含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和–C(O)O-烷基。术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基。除非另有说明，否则烯基是未取代的。
本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且其中的一个氢原子被键代替的脂族烃基。炔基可以是直链或支链的并且含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和–C(O)O-烷基。术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。除非另有说明，否则炔基是未取代的。
本文所用的术语“亚烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被键代替。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1至约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基具有约3至约5个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基是支链的。在另一个实施方案中，亚烷基是直链的。在一个实施方案中，亚烷基是-CH2-。术语“C1-C6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的亚烷基。术语“C1-C3亚烷基”是指具有1至3个碳原子的亚烷基。
本文所用的术语“亚烯基”是指如上定义的烯基，其中烯基的一个氢原子被键代替。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH＝CH-和-CH(CH3)CH＝CH-。在一个实施方案中，亚烯基具有2至约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烯基具有约3至约5个碳原子。在另一个实施方案中，亚烯基是支链的。在另一个实施方案中，亚烯基是直链的。术语“C2-C6亚烯基”是指具有2至6个碳原子的亚烯基。术语“C3-C5亚烯基”是指具有3至5个碳原子的亚烯基。
本文所用的术语“芳基”是指包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，芳基含有约6至约10个碳原子。芳基任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。在一个实施方案中，芳基可任选与环烷基或环烷酰基稠合。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基是苯基。除非另有说明，否则芳基是未取代的。
本文所用的术语“亚芳基”是指通过从如上定义的芳基的环碳中除去氢原子而由芳基衍生的二价基团。亚芳基可衍生自包含约6至约14个碳原子的单环或多环环系。在一个实施方案中，亚芳基含有约6至约10个碳原子。在另一个实施方案中，亚芳基是亚萘基。在另一个实施方案中，亚芳基是亚苯基。亚芳基任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。亚芳基是二价的，并且亚芳基上的任一个可用键都可以连接到亚芳基侧面的任一个基团。例如，基团“A-亚芳基-B”，其中亚芳基是：
Figure BDA0002139054920000081
它应被理解为表示以下两者：
Figure BDA0002139054920000082
在一个实施方案中，亚芳基可任选地与环烷基或环烷酰基稠合。亚芳基的非限制性实例包括亚苯基和亚萘基。在一个实施方案中，亚芳基是未取代的。在另一个实施方案中，亚芳基是：
Figure BDA0002139054920000091
除非另有说明，否则亚芳基是未取代的。
本文所用的术语“环烷基”是指包含约3至约10个环碳原子的非芳族单环或多环饱和环系。在一个实施方案中，环烷基含有约5至约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约5至约6个环原子。术语“环烷基”还包括如上定义的环烷基，所述环烷基与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基和金刚烷基。环烷基任选被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。在一个实施方案中，环烷基是未取代的。术语“3至7-元环烷基”是指具有3至7个环碳原子的环烷基。除非另有说明，否则环烷基是未取代的。环烷基的环碳原子可以被官能化为羰基。这类环烷基(在本文中也称为“环烷酰基”)的示例性实例包括但不限于环丁酰基：
Figure BDA0002139054920000092
本文所用的术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
本文所用的术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素代替。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基被1至3个F原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。术语“C1-C6卤代烷基”是指具有1-6个碳原子的卤代烷基。
本文所用的术语“羟烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已被-OH基团代替。在一个实施方案中，羟烷基具有1至6个碳原子。羟烷基的非限制性实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。术语“C1-C6羟烷基”是指具有1-6个碳原子的羟烷基。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环环系，其中1至4个环原子独立地为O、N或S且其余环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是单环的并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的并且具有9或10个环原子。杂芳基任选被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。杂芳基通过环碳原子连接，并且杂芳基的任一氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环稠合的如上定义的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、氧代吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等，以及它们的所有异构形式。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基是5-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是6-元单环杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基包含与苯环稠合的5-至6-元单环杂芳基。除非另有说明，否则杂芳基是未取代的。
本文所用的术语“杂环烷基”是指包含3至约11个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中1至4个环原子独立地为O、S、N或Si，其余环原子为碳原子。杂环烷基可以通过环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约5至约8个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的并且具有约8至约11个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团都可以以被保护的形式存在，例如，作为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等；这种受保护的杂环烷基被认为是本发明的一部分。术语“杂环烷基”还包括与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合的如上定义的杂环烷基。杂环烷基任选被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯等，以及它们的所有异构体。
杂环烷基的环碳原子可以被官能化为羰基。这种杂环烷基的示例性实例是：
Figure BDA0002139054920000111
在一个实施方案中，杂环烷基是5-元单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是6-元单环杂环烷基。术语“4至7-元单环杂环烷基”是指具有4至7个环原子的单环杂环烷基。术语“5至8-元单环杂环烷基”是指具有5至8个环原子的单环杂环烷基。术语“8至11-元双环杂环烷基”是指具有8至11个环原子的双环杂环烷基。除非另有说明，杂环烷基是未取代的。
本文所用的术语“杂环烯基”是指如上定义的杂环烷基，其是非芳族的并且含有至少一个在两个相邻的环原子之间的内环双键。杂环烯基可以通过环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烯基是单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基是单环的并且具有约5至约8个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基是双环的并且具有约8至约11个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烯基是单环的。在另一个实施方案中，杂环烯基是双环的。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烯基环中的任一-NH基团可以被取代或以被保护的形式存在，例如作为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等；这种受保护的杂环烯基被认为是本发明的一部分。术语“杂环烯基”还包括与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合的如上定义的杂环烯基。杂环烯基任选被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
杂环烯基的环碳原子可以被官能化为羰基。这种杂环烯基的示例性实例是：
Figure BDA0002139054920000121
在一个实施方案中，杂环烯基是5-元单环杂环烯基。在另一个实施方案中，杂环烯基是6-元单环杂环烯基。术语“4至7-元单环杂环烯基”是指具有4至7个环原子的单环杂环烯基。术语“5至8元-单环杂环烯基”是指具有5至8个环原子的单环杂环烯基。术语“8至11-元双环杂环烯基”是指具有8至11个环原子的双环杂环烯基。除非另有说明，否则杂环烯基是未取代的。
本文所用的术语“环系取代基”是指与芳族或非芳族环系连接的取代基，例如，其代替环系上的可用氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤素、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(杂芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(环烷基)、-Si(烷基)(杂芳基)、环烷基、杂环烷基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH))-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2)、其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。“环系取代基”还可以指同时代替环系上两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)的单个部分。这种部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成诸如以下的部分：
Figure BDA0002139054920000131
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的取代基代替，条件是不超过现有条件下指定原子的正常价态，并且所述取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够稳固从而经受住从反应混合物分离至可用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
本文所用的术语“基本上纯化的形式”是指化合物从合成工艺(例如从反应混合物)、天然来源或其组合中分离后，化合物的物理状态。“基本上纯化的形式”还指从本文所述的或本领域技术人员所熟知的纯化方法或工艺(例如色谱法，重结晶等)获得纯度足以通过本文所述的或本领域技术人员所熟知的分析技术表征的化合物之后，化合物的物理状态。
还应注意，假定本文的文本、方案、实施例和表中具有不满足化合价的任一碳原子和杂原子具有足够数量的氢原子以满足化合价。
当化合物中的官能团被称为“被保护的”时，这意味着当化合物进行反应时，该基团处于修饰形式以阻止在被保护位点处不希望的副反应。本领域普通技术人员会认识到合适的保护基团，参考标准教科书(如T.W.Greene et al,Protective Groups in OrganicSynthesis(1991),Wiley,New York.)也会认识到合适的保护基团。
当任何取代基或变量(例如，R4和R5)在任何组分或式(I)中出现不止一次时，除非另有说明，否则其在每次出现时的定义与其在其他各次出现时的定义无关。
本文所用的术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。
本文还考虑了本发明化合物的前药和溶剂化物。对前药的讨论提供于T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14of theA.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)EdwardB.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。术语“前药”是指在体内转化以提供四环杂环化合物或该化合物的药学上可接受的盐的化合物(例如药物前体)。转化可以通过各种机制(例如通过代谢过程或化学过程)发生，例如通过在血液中的水解。举例来说，如果四环杂环化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，那么前药可包含通过用诸如以下的基团代替所述酸基团的氢原子而形成的酯：(C1–C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-邻苯二甲酰基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶代-、吡咯烷代-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果四环杂环化合物含有醇官能团，则可以通过用诸如以下的基团代替醇基的一个或多个氢原子来形成前药：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、α-氨基(C1-C4)亚烷基-芳基、芳酰基和α-氨酰基、或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸或糖基(通过除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基而产生的基团)。
如果四环杂环化合物包含胺官能团，则可以通过用诸如以下的基团代替胺基中的氢原子来形成前药：R-羰基-，RO-羰基-，NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、天然α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基；羧基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C4)烷基或单-N-(C1-C6)烷基氨基烷基或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5(其中Y4是H或甲基，Y5是单-N-(C1-C6)烷基氨基吗啉基或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉基；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下基团：(1)通过酯化羟基化合物的羟基得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)，芳烷基(例如苄基)，芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如任选地被例如卤素、C1-4烷基，-O-(C1-4烷基)或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯，包括对应于天然和非天然氨基酸的氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单磷酸酯，二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可以通过例如C1-20醇或其反应性衍生物或通过2,3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
一种或多种本发明化合物可以以非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂(如水，乙醇等)溶剂化的形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化形式。“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物，甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。
可任选地将一种或多种本发明化合物转化为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。因此，例如，M.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯和水中制备抗真菌剂氟康唑的溶剂化物。E.C.van Tonder et al,AAPSPharmSciTechours.,5(1),article 12(2004)和A.L.Bingham et al,Chem.Commun.,603-604(2001)描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法包括在高于室温的温度下将本发明化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机物或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如IR光谱法，显示作为溶剂化物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
四环杂环化合物可以形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文提及四环杂环化合物应理解为包括其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当四环杂环化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)并且其被包括在本文所用的术语“盐”中。在一个实施方案中，盐是药学上可接受的(即，无毒的，生理学上可接受的)盐。在另一个实施方案中，盐不是药学上可接受的盐。式(I)的化合物的盐可以例如通过使四环杂环化合物与一定量的酸或碱(例如等量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)或水性介质中反应然后冻干来形成。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，通常认为适合于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸讨论于，例如，P.Stahl et al,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge et al,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；The OrangeBook(美国食品药品监督管理局，华盛顿特区，在其网站上)中。这些公开内容在此通过引用并入本文。
示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)如二环己基胺、叔丁胺、胆碱形成的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯和硫酸二丁基酯)，长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。
所有这些酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有酸式盐和碱式盐都被认为等同于用于本发明目的的相应化合物的游离形式。
非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分级结晶)，基于它们的物理化学差异分离成它们各自的非对映异构体。可如下分离对映异构体：与适当的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体，将各非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。也可以通过使用手性起始原料或通过采用盐拆分技术来制备立体化学纯的化合物。而且，一些四环杂环化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本发明的一部分。也可以使用手性色谱技术直接分离对映异构体。
四环杂环化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。
除非指定了特定的立体化学，否则本发明意在包含这些化合物的所有这类异构形式。例如，本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的化合物)的几何异构体，光学异构体等，例如由于各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的那些(包括对映异构形式(甚至可以在不存在非对称碳原子的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式)，都包括在本发明的范围内。如果四环杂环化合物包含双键或稠合环，则顺式和反式形式以及混合物都包括在本发明的范围内。
当手性碳原子上的取代基被描述为外消旋物时(通过使用与手性中心键合的直线)，应当理解，所述取代基基团的α和β构型都被认为是本发明的一部分。例如，如下所示的本发明化合物
Figure BDA0002139054920000181
应被理解为包括在指定手性中心处的两个非对映异构体，它们的结构如下：
Figure BDA0002139054920000182
在下面的实施例部分中，已经纯化为纯的非对映异构体的本发明化合物有时以外消旋形式描述，但是被认定为：“对映异构体A”和“对映异构体B”。在这种情况下，尚未测定每种分离的非对映异构体的绝对立体化学，名称A和B用于表示各个纯化的对映异构体。
在实施例部分，本发明所选择的化合物有时也被称为具有顺式或反式立体化学。该名称是指围绕由以下箭头所示的环稠合键的异构现象：
Figure BDA0002139054920000191
其中，以下异构体具有“顺式”命名：
Figure BDA0002139054920000192
以下异构体具有“反式”命名：
Figure BDA0002139054920000193
本发明化合物的各立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或者可以，例如，混合成外消旋体或可以与所有其他立体异构体或其他选定的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
在式(I)的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明旨在包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕((1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作用于表征生物样品的标准品的化合物。同位素富集的式(I)的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文方案和实施例中所描述的方法，使用适当的富含同位素的试剂和/或中间体来制备，无需过度实验。一个实施方案中，式(I)的化合物的一个或多个氢原子被氘代替。
四环杂环化合物可用于治疗或预防个体的HIV感染的人药和兽药。在一个实施方案中，四环杂环化合物可以是HIV病毒复制的抑制剂。在一个具体实施方案中，四环杂环化合物是HIV-1的抑制剂。因此，四环杂环化合物可用于治疗HIV感染和AIDS。根据本发明，可以将四环杂环化合物施用至需要治疗或预防HIV感染的个体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗个体中HIV感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种四环杂环化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，本发明提供了用于治疗个体中AIDS的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种四环杂环化合物或其药学上可接受的盐。
缩写语表
Ac＝乙酰基
ACN＝乙腈
Bn＝苄基
BnBr＝苄基溴
Boc＝叔丁氧基羰基
Boc2O＝叔丁氧基碳酸酐
t-BuOH＝叔丁醇
DCM＝二氯甲烷
DEA＝二乙胺
戴斯-马丁试剂＝1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
DIBAL＝二异丁基氢化铝
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
FBS＝胎牛血清
HCl＝盐酸
HPLC＝高压液相色谱
IPA＝异丙醇
KHMDS＝六甲基二硅氮烷钾
LiHMDS＝六甲基二硅氮烷锂
m-CPBA＝间-氯过氧苯甲酸
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MePh3PBr＝三苯基甲基溴化膦
MS＝质谱
MeI＝碘甲烷
Ms＝甲磺酰基(“mesyl”)
MsCl＝甲磺酰氯
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NHS＝正常人血清
NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺
NMR＝核磁共振光谱
Pd/C＝碳钯
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
RP-HPLC＝反相高效液相色谱
rt＝室温
SC-CO2＝超临界二氧化碳
SFC＝超临界流体色谱
SiO2＝硅胶
TBAF＝四正丁基氟化铵
TEMPO＝2,2,6,6-四甲基哌啶N-氧化物
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃
TLC＝薄层色谱
TMS＝三甲基硅烷基
TMSBr＝三甲基溴硅烷
TMSCHN2＝三甲基硅烷基重氮甲烷
式(I)的化合物
本发明提供式(I)的四环杂环化合物：
Figure BDA0002139054920000221
及其药学上可接受的盐，其中A、X、R1、R2、R3和R7如上文对式(I)的化合物所定义。
在一个实施方案中，不存在由----表示的双键。
在另一个实施方案中，存在由----表示的双键。
在一个实施方案中，将与环A稠合的碳原子和氮原子包括在内，环A选自：
Figure BDA0002139054920000222
Figure BDA0002139054920000231
在另一个实施方案中，将与环A稠合的碳原子和氮原子包括在内，环A选自：
Figure BDA0002139054920000232
在一个实施方案中，X是-NHC(O)-。
在另一个实施方案中，X是5-元杂芳基。
在另一个实施方案中，X是噻二唑基。
在一个实施方案中，R1是任选地被1至3个基团取代的苯基，所述1至3个基团各自独立地选自C1-C6烷基、卤素和-O-(C1-C6烷基)；
在一个实施方案中，R1是被1或2个卤素基团取代的苯基，每个卤素基团独立地选自Cl和F。
在另一个实施方案中，R1选自：
Figure BDA0002139054920000241
在另一个实施方案中，X是-NHC(O)-，R1选自：
Figure BDA0002139054920000242
在另一个实施方案中，X是-NHC(O)-，R1是：
Figure BDA0002139054920000243
在一个实施方案中，R2是H或-O-(C1-C6烷基)。
在另一个实施方案中，R2是H。
在另一个实施方案中，R2是-O-(C1-C6烷基)。
在又一个实施方案中，R2是甲氧基。
在一个实施方案中，R3是H。
在另一个实施方案中，R3是-O-(C1-C6烷基)。
在又一个实施方案中，R2和R3各自为H。
在另一个实施方案中，R2是甲氧基，R3是H。
在一个实施方案中，R7是H。
在另一个实施方案中，R7是C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R7是甲基。
在又一个实施方案中，R2是甲氧基，R3是H，R7是H。
在一个实施方案中，将与环A稠合的碳原子和氮原子包括在内，环A选自：
Figure BDA0002139054920000251
Figure BDA0002139054920000261
在另一个实施方案中，将与环A稠合的碳原子和氮原子包括在内，环A选自：
Figure BDA0002139054920000262
Figure BDA0002139054920000271
X是–NHC(O)-；并且
R1选自：
Figure BDA0002139054920000272
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)：
Figure BDA0002139054920000273
或其药学上可接受的盐，
其中
将与环A稠合的碳原子和氮原子包括在内，环A选自：
Figure BDA0002139054920000274
Figure BDA0002139054920000281
R1是任选地被1至3个基团取代的苯基，所述1至3个基团各自独立地选自C1-C6烷基、卤素和-O-(C1-C6烷基)；
R2选自H和-O-(C1-C6烷基)；并且
R7选自H和C1-C6烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的变量A、X、R1、R2、R3和R7彼此独立地选择。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为基本上纯化的形式。
应理解，任一前述实施方案可与一个或多个单独的实施方案组合。
本发明的其他实施方案包括以下：
(a)药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
(b)(a)的药物组合物，进一步包含选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(c)(b)的药物组合物，其中HIV抗病毒剂为选自HIV蛋白酶抑制剂和HIV NNRTI抑制剂的抗病毒剂。
(d)药物组合，其为(i)式(I)的化合物和(ii)选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(I)的化合物和第二治疗剂各自的用量使得该组合有效抑制HIV复制，或使该组合有效用于治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度。
(e)(d)的组合，其中HIV抗病毒剂为选自HIV蛋白酶抑制剂和HIV NNRTI抑制剂的抗病毒剂。
(f)抑制有需要的个体中的HIV复制的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(I)的化合物。
(g)在有需要的个体中治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(I)的化合物。
(h)(g)的方法，其中式(I)的化合物与有效量的至少一种选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂联合施用。
(i)(h)的方法，其中所述HIV抗病毒剂为选自HIV蛋白酶抑制剂和HIV NNRTI抑制剂的抗病毒剂。
(j)抑制有需要的个体中的HIV复制的方法，所述方法包括向个体施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
(k)在有需要的个体中治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
本发明的另外的实施方案包括以下：
(l)药物组合物，其包含有效量的式的I)化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
(m)(1)的药物组合物，进一步包括选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(n)(m)的药物组合物，其中所述HIV抗病毒剂为选自HIV蛋白酶抑制剂和HIVNNRTI抑制剂的抗病毒剂。
(o)药物组合，其为(i)式(I)的化合物的药学上可接受的盐和(ii)选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(I)的化合物的药学上可接受的盐和第二治疗剂各自的用量使得该组合有效抑制HIV复制，或使得该组合有效治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度。
(p)(o)的组合，其中所述HIV抗病毒剂为选自HIV蛋白酶抑制剂和HIV NNRTI抑制剂的抗病毒剂。
(q)抑制有需要的个体中的HIV复制的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
(r)在有需要的个体中治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(I)化合物的药学上可接受的盐。
(s)(r)的方法，其中式(I)的化合物的药学上可接受的盐与有效量的至少一种选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂联合施用。
(t)(s)的方法，其中HIV抗病毒剂为选自HIV蛋白酶抑制剂和HIV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(u)抑制有需要的个体中的HIV复制的方法，所述方法包括向个体施用(1)、(m)或(n)的药物组合物或(o)或(p)的组合。
(v)在有需要的个体中治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用(1)、(m)或(n)的药物组合物或(o)或(p)的组合。
本发明的其他实施方案包括以下：
(w)药物组合物，其包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
(x)(w)的药物组合物，进一步包含选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(y)(x)的药物组合物，其中所述HIV抗病毒剂为选自HIV蛋白酶抑制剂和HIVNNRTI抑制剂的抗病毒剂。
(z)药物组合，其为(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)第二治疗剂，所述第二治疗剂选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂；其中式(I)的化合物和第二治疗剂各自的用量使得该组合有效抑制HIV复制，或使该组合有效治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度。
(aa)(z)的组合，其中所述HIV抗病毒剂为选自HIV蛋白酶抑制剂和HIV NNRTI抑制剂的抗病毒剂。
(bb)抑制有需要的个体中的HIV复制的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
(cc)在有需要的个体中治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
(dd)(cc)的方法，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与有效量的至少一种选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂联合施用。
(ee)(dd)的方法，其中所述HIV抗病毒剂为选自HIV蛋白酶抑制剂和HIV NNRTI抑制剂的抗病毒剂。
(ff)抑制有需要的个体中的HIV复制的方法，所述方法包括向个体施用(w)、(x)或(y)的药物组合物或(z)或(aa)的组合。
(gg)在有需要的个体中治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用(w)、(x)或(y)的药物组合物或(z)或(aa)的组合。
本发明还包括本发明化合物的如下用途：(i)在(a)医疗、(b)抑制HIV复制或(c)治疗HIV感染和/或降低HIV感染可能性或HIV感染的症状的严重程度中的用途，(ii)作为用于(a)医疗、(b)抑制HIV复制或(c)治疗HIV感染和/或降低HIV感染可能性或HIV感染的症状的严重程度的药物的用途，或(iii)在制备用于(a)医疗、(b)抑制HIV复制或(c)治疗HIV感染和/或降低HIV感染可能性或HIV感染的症状的严重程度的药物中的用途。在这些用途中，本发明化合物可任选与一种或多种选自HIV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂组合使用。
本发明的另外的实施方案包括上文(a)-(gg)中所述的药物组合物、组合和方法以及前一段中所述的用途，其中本文使用的本发明化合物为以下之一的化合物：上述化合物的实施方案、方面、类别、子类别或特征。在所有这些实施方案中，视情况而定，化合物可任选地以药学上可接受的盐或水合物的形式使用。
还应理解，作为上述(a)至(gg)提供的组合物和方法的实施方案应被理解为包括化合物的所有实施方案，包括由实施方案的组合产生的这些实施方案。
式(I)的化合物的非限制性实例包括以下实施例中所述的化合物2-207，及其药学上可接受的盐。
制备式(I)的化合物的方法
可根据有机合成领域技术人员已知的方法，由已知或容易制备的起始原料制备式(I)的化合物。可用于制备式(I)的化合物的方法在下面的实施例中列出，并概括在下面的方案1-4中。对于有机合成领域的技术人员来说，替代的合成途径和类似结构是显而易见的。
方案1
方案1描述了可用于制备式(I)化合物的方法。
Figure BDA0002139054920000331
其中X和R1如上文对式(I)的化合物所定义的；n是1、2或3；Y是O或取代或未取代的氮原子。
以THP醚的形式保护曲酸，得到化合物A，其与甲醛缩合得到化合物B。保护更具酸性的羟基得到化合物C，将其氧化得到酸D。在酸性条件下除去THP同时进行酯化反应，得到化合物E，将其活化成甲磺酸酯F。对化合物F进行一系列的置换反应，得到化合物H。用Garner醛进行烯化，得到I，将其氢化得到化合物J。再保护羟基，然后用酸介导的BOC-缩醛的脱保护得到化合物L。化合物L的环化得到化合物M，将其氧化得到化合物N。与适当官能化的二胺或氨基醇缩合得到化合物O。卤素转移得到化合物P，对其进行过渡金属介导的羰基化或交叉偶联得到化合物Q。最后，化合物Q脱保护得到化合物R。
方案2描述了可用于制备式(I)化合物的其他方法。
方案2
Figure BDA0002139054920000341
其中X，R1和R2如上文对式(I)的化合物所定义的；n是1、2或3；Y是O或取代或未取代的氮原子。
使化合物K经受卤素转移条件，得到化合物S。酸介导的脱保护得到化合物T，将其环化得到化合物U。取代得到化合物V，将其氧化得到化合物W。然后根据方案1概述的方法将化合物W转化为最终化合物X。
方案3描述了可用于制备式(I)的化合物的其他方法。
方案3
Figure BDA0002139054920000351
将化合物Y氧化，得到化合物Z，将其与N,O-二甲基羟胺偶联，得到化合物AA。皂化得到化合物BB，使其与合适的有机金属试剂反应得到化合物CC。酯化反应得到化合物DD。然后根据方案1中概述的方法将化合物DD转化为最终化合物EE。
方案4描述了可用于制备式(I)的化合物的其他方法。
方案4
Figure BDA0002139054920000361
将化合物J转化为甲醚FF。酸介导的脱保护得到化合物GG，将其环化得到化合物HH。与适当官能化的氨基烷基卤化物缩合，得到化合物II。氧化得到化合物JJ，对其进行碱介导的环化，得到化合物KK。然后根据方案1中概述的方法将化合物KK转化为最终化合物LL。
实施例
一般方法
本文所述的化合物可根据以下方案和实施例的工艺，使用适当的材料制备，并通过以下具体实施例进一步举例说明。然而，实施例中示出的化合物不应被解释为形成被认作是本发明的唯一种类。实施例进一步示出了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解，可以使用以下制备工艺的条件和方法的已知变化形式来制备这些化合物。除非另有说明，否则浓缩是指在减压下(例如旋转蒸发)除去挥发性组分。除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度。除非另有说明，否则质谱(MS)通过电喷雾离子质谱(ESI)以正离子检测模式测量，m/z是指[M+H]+离子。除非另有说明，否则在环境温度下在400-500MHz下记录1H NMR光谱。除非另有说明，否则RP-HPLC是指在C18官能化的制备或半制备型柱上的反相HPLC，使用乙腈和用三氟乙酸改性的水作为洗脱液进行梯度洗脱，并将级分冻干或通过旋转蒸发真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，使用快速色谱系统(例如ISCO或Biotage)和市售的预填充的硅胶柱，使用所述溶剂系统洗脱。除非在实验方法和化合物表中另有说明，否则本文所述的化合物以外消旋体形式合成。除非另有说明，否则对于立体异构体而言，对映异构体A或1是指较早洗脱的对映异构体，对映异构体B或2是指在分离点处较晚洗脱的对映异构体，并且对于给定的对映异构系列，在整个合成顺序的其余部分维持该命名法，无论后续的中间体和最终化合物是否可能具有相同或不同的洗脱顺序。除非另有说明，否则非对映异构体A或1是指较早洗脱的非对映异构体，非对映异构体B或2是指较晚洗脱的非对映异构体，对于给定的非对映异构系列，在整个合成顺序的其余部分维持该命名法，无论后续的中间体和最终化合物是否可能具有相同或不同的洗脱顺序。通过使用标准NMR技术指定非对映异构体的相对立体化学。
实施例1
中间体化合物1的制备
Figure BDA0002139054920000371
步骤A-中间体化合物Int-1a的合成
向用惰性氮气氛吹扫并保持的100L反应器中加入5-羟基-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮(5kg，35.18mol，1.00当量)的二氯甲烷(50L)溶液和3,4-二氢-2H-吡喃(3.54kg，42.08mol，1.20当量)。然后在10℃下在20分钟内分几批加入对甲苯磺酸一水合物(60g，315mmol，0.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。用氢氧化钠(5M)将溶液调节至pH 7。将有机相用1×10L盐水洗涤，并在真空下真空浓缩，得到Int-1a，其无需进一步纯化即可使用。
步骤B-中间体化合物Int-1b的合成
向在惰性氮气氛下吹扫并保持的50L 4颈圆底烧瓶中加入Int-1a(5.5kg，24.31mol，1.00当量)的水(27.5L)溶液、氢氧化钠溶液(973.5g，24.34mol，1.00当量)和甲醛(2.15kg，26.49mol，1.09当量，37％水溶液)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸将溶液的pH值调节至pH5。用乙酸乙酯(5×20L)萃取所得溶液，合并有机层。用5L盐水洗涤所得混合物。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下真空浓缩，得到Int-1b，其无需进一步纯化即可使用。
步骤C-中间体化合物Int-1c的合成
向在惰性氮气氛下吹扫并保持的50L 4颈圆底烧瓶中加入Int-1b(5.6kg，21.85mol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20L)、碳酸钾(6.04kg，43.70mol，2.00当量)和苄基溴(3.93kg，22.98mol，1.05当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过倒入至100L水中淬灭反应。用乙酸乙酯(3×20L)萃取所得溶液，合并有机层，真空浓缩，得到Int-1c，其无需进一步纯化即可使用。
步骤D-中间体化合物1的合成
向50L 4颈圆底烧瓶中加入Int-1c(5kg，14.44mol，1.00当量)的二氯甲烷(25L)溶液，然后加入KBr(343.6g，2.89mol，0.20当量)的水(5L)溶液、KHCO3(5.058kg，50.58mol，3.50当量)的水(20L)溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(TEMPO)(40.75g，0.02当量)。然后在5℃下搅拌4小时，期间滴加NaClO(30kg，32％)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(2×10L)萃取所得溶液，合并水层。用氯化氢水溶液(6M)将合并的水性部分的pH值调节至pH 3。所得溶液用乙酸乙酯(3×20L)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(5H,m),6.66(1H,s),5.65(2H,s),4.76(1H,s),4.64(1H,m),4.45(1H,m),3.82(1H,m),3.58(1H,m),1.69-1.90(6H,m)。C19H20O7质量的计算值:360.1，实测值361.1(M+H)+。
实施例2
化合物2的制备
Figure BDA0002139054920000391
步骤A-中间体化合物Int-2a的合成
在0℃下，向化合物1(15.03g，42.5mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入4N HCl的甲醇(150mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，用无水Na2SO4干燥，将有机相真空浓缩，得到Int-2a，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.43(m,1H),7.38-7.34(m,4H),6.61(s,1H),5.28(s,2H),4.53(s,2H),3.86(s,3H)。C15H14O6质量的计算值:290.1，实测值291.1(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-2b的合成
在0℃下，向搅拌的甲基Int-2a(11.27g，38.7mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(1.17g，116.1mmol)和甲磺酰氯(6.3mL，77.4mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释并用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到Int-2b，其无需进一步纯化即可使用。C16H16O8S质量的计算值：368.1，实测值369.1(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-2c的合成
在室温下，向搅拌的Int-2b(11.95g，32.47mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入NaBr(6.54g，64.11mmol)。进一步搅拌50分钟后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱法(0至10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到Int-2c。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.46(m,2H),7.34-7.36(m,3H),6.53(s,1H),5.30(s,2H),4.19(s,2H),3.80(s,3H)。C15H13BrO5质量的计算值:352.0，354.0；实测值353.0，355.0(M+H)+。
步骤D-中间体化合物Int-2d的合成
向Int-2c(9.02g，25.6mmol)的甲苯(400mL)溶液中加入亚磷酸三甲酯(31.7g，256mmol)，将混合物加热回流86小时。通过蒸馏除去过量的亚磷酸三甲基酯，所得的油状残余物使用硅胶柱色谱法(10％至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到Int-2d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.46(m,2H),7.32-7.35(m,3H),6.43(s,1H),5.29(s,2H),3.80(s,3H),3.78(s,6H),3.10(s,2H)。C17H19O8P质量的计算值:382.1，实测值383.1(M+H)+。
步骤E-中间体化合物Int-2e的合成
在氮气下，向Int-2d(7.67g，19.9mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2M二异丙胺基锂(12.93mL，25.87mmol)的四氢呋喃溶液，然后将混合物在78℃下搅拌30分钟。然后加入4-甲酰基-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(5.9g，25.87mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，将混合物在相同温度下搅拌2小时。通过加入1N HCl水溶液淬灭混合物并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱法(0％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到Int-2e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.47(m,2H),7.30-7.37(m,3H),6.59-6.66(m,1H),6.31(s,1H),6.15-6.27(m,2H),5.31(s,2H),4.44-4.57(m,3H),4.08-4.15(m,1H),3.87(s,1H),1.42-1.66(m,15H)。C26H31NO8质量的计算值:485.2，实测值486.2(M+H)+。
步骤F-中间体化合物Int-2f的合成
在H2(1atm)下，将Int-2e(5.49g，11.3mmol)和在碳(1.2g)上的10％Pd(OH)2在四氢呋喃(200mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。过滤混合物，将滤液真空浓缩，得到Int-2f，其不经进一步纯化即可用于后续步骤。C19H27NO8质量的计算值:397.2，实测值398.2(M+H)+。
步骤G-中间体化合物Int-2g的合成
在0℃下，向Int-2f(3.96g，9.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入碳酸钾(4.13g，29.9mmol)，接着加入苄基溴(3.40g，19.95mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化，得到Int-2g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.38(m,3H),6.31(d,J＝14.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.68-3.77(m,1H),2.58(d,J＝7.6Hz,2H),1.97(m,2H),1.42-1.52(m,15H)。C26H33NO8质量的计算值:487.2，实测值488.2(M+H)+。
步骤H-中间体化合物Int-2h的合成
在0℃下，向Int-2g(4.36g，12.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三氟乙酸(3mL，38.9mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物Int-2h，其不经进一步纯化即可使用。C18H21NO6质量的计算值:347.1，实测值348.1(M+H)+。
步骤I-中间体化合物Int-2i的合成
将Int-2h(3.14g，8.98mmol)的乙醇(10mL)溶液在90℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，并使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到Int-2i。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32-7.46(m,5H),6.68(s,1H),5.29(d,J＝10.4Hz,1H),5.06(d,J＝10.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.59-3.74(m,3H),3.11-3.13(m,2H),2.40-2.54(m,1H),2.15-2.27(m,1H)。C18H19NO5质量的计算值:329.1，实测值330.1(M+H)+。
步骤J-中间体化合物Int-2j的合成
在0℃下，向Int-2i(1.95g，5.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(7.53g，17.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)将混合物调节至pH7并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到Int-2j。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(brs,1H),7.32-7.38(m,5H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.19-5.36(m,2H),3.75(s,3H),3.35-3.36(m,1H),2.97-3.03(m,2H),2.32-2.51(m,2H)。C18H17NO5质量的计算值:327.1，实测值328.2(M+H)+。
步骤K-中间体化合物Int-2k的合成
向Int-2j(1.56g，4.76mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入2-氨基乙醇(870.8mg，14.26mmol)，然后加入乙酸(855.3mg，14.26mmol)。通过微波加热将混合物在70℃加热30分钟。将混合物真空浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到Int-2k。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.65(m,2H),7.26-7.34(m,3H),6.41(d,J＝8Hz,1H),5.16-5.38(m,2H),4.84-5.03(m,1H),4.61-4.62(m,1H),4.12-4.34(m,1H),3.75-3.79(m,3H),2.95-3.04(m,2H),2.02-2.28(m,2H)。C19H18N2O4质量的计算值:338.1，实测值339.2(M+H)+。
步骤L-中间体化合物Int-21的合成
向Int-2k(933mg，2.75mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入m-CPBA(1.9g，11.0mmol)，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.5g，11.0mmol)。将混合物在70℃下搅拌4小时，用二氯甲烷(20mL)稀释，用NaHSO3水溶液(5mL)、5％NaOH水溶液(2mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩。所的残余物使用制备型硅胶TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到Int-21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.68(m,2H),7.26-7.37(m,3H),5.12-5.26(m,2H),4.96-5.01(m,1H),4.44-4.54(m,1H),4.15-4.20(m,1H),3.75-3.79(m,3H),3.14-3.34(m,3H),2.30-2.55(m,1H)。C19H17IN2O4质量的计算值:464.0，实测值465.0(M+H)+。
步骤M-中间体化合物Int-2m的合成
在一氧化碳(1atm)下，将Int-2l(700mg，1.50mmol)、2,4-二氟苄胺(1.2g，7.5mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.97g，7.5mmol)和Pd(Ph3P)4(86.6mg，0.075mmol)在二甲亚砜(3mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释并过滤。将滤液用0.5N HCl(4mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到Int-2m-1(反式)和Int-2m-2(顺式)。
Int-2m-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),7.55-7.57(m,2H),7.23-7.31(m,5H)6.96-6.98(m,1H),5.30-5.32(m,1H),5.10-5.12(m,1H),4.72-4.73(m,1H),4.59-4.63(m,2H),4.44-4.48(m,2H),3.80-3.81(m,1H),3.72-3.74(m,2H),3.33-3.35(m,2H),2.33-2.35(m,2H)。C27H23ClFN3O5质量的实测值:523.1，实测值524.1(M+H)+。
Int-2m-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.29-7.37(m,5H)7.03-7.05(m,1H),5.34-5.37(m,1H),5.19-5.21(m,1H),4.80-4.82(m,1H),4.65-4.69(m,2H),4.30-4.31(m,1H),4.03-4.11(m,3H),3.63-3.65(m,1H),3.41-3.42(m,2H),2.61-2.64(m,1H),2.02-2.08(m,1H)。C27H23ClFN3O5质量的实测值:523.1，实测值524.1(M+H)+。
用SFC(Chiralpak AS，250×50mm，10μm，在SC-CO2中的45％甲醇，200ml/min，220nm)将Int-2m-1(反式)拆分为对映异构体，得到Int-2m-1a(反式，对映异构体A)和Int-2m-1b(反式，对映异构体B)。
用SFC(OD，250×50mm，10μm，在SC-CO2中的45％甲醇(0.1％NH3.H2O)，200mL/min)将Int-2m-2(顺式)拆分为对映异构体，得到Int-2m-2a(顺式，对映异构体A)和Int-2m-2b(顺式，对映异构体B)。
步骤N-化合物2的合成
向Int-2m-1a(反式，对映异构体A)(150mg，0.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入氯化锂(121mg，2.9mmol)。将所得溶液在110℃加热4小时，冷却至室温并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),7.28-7.29(m,2H),7.00-7.03(m,1H)4.89-4.92(m,1H),4.66-4.67(m,2H),4.40-4.41(m,1H),4.13-4.15(m,3H),3.76-3.77(m,1H),3.65-3.67(m,1H),3.42-3.45(m,1H),2.65-2.70(m,1H),2.08-2.11(m,1H)。C20H17ClFN3O5质量的计算值:433.1，实测值434.1(M+H)+。
使用实施例2中描述的方法，替换适当的反应物和/或溶剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000441
Figure BDA0002139054920000451
Figure BDA0002139054920000461
Figure BDA0002139054920000471
Figure BDA0002139054920000481
Figure BDA0002139054920000491
Figure BDA0002139054920000501
实施例3
化合物26的制备
Figure BDA0002139054920000502
步骤A-中间体化合物Int-3a的合成
在室温下，向Int-2j(1.1g，3.36mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入乙酸(1.0mL)和(S)-2-氨基丙-1-醇(0.757g，10.08mmol)。将混合物在80℃加热2小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(甲醇：二氯甲烷＝1:30至1:20)纯化，得到Int-3a。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.64(m,2H),7.30-7.35(m,3H),6.38-6.45(m,1H),5.24-5.30(m,3H),4.85-4.87(m,1H),4.27-4.29(m,2H),4.00-4.04(m,1H),3.02-3.06(m,2H),2.49-2.51(m,2H),1.36-1.45(m,3H)。C20H20N2O4质量的计算值:352，实测值353.0(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-3b的合成
向Int-3a(650mg，1.844mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入m-CPBA(796mg，3.69mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(1.66mg，7.38mmol)。将混合物在80℃下回流3小时，冷却至室温并用10mL饱和Na2SO3水溶液淬灭，并用10％NaOH水溶液调节至pH 7.0。将混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，并将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(甲醇：二氯甲烷＝1:30至1:20)纯化，得到Int-3b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.69(m,2H),7.26-7.33(m,3H),4.96-5.30(m,3H),4.59(s,1H),4.21-4.33(m,2H),3.86(s,1H),3.04-3.17(m,2H),2.08-2.18(m,2H),1.32-1.38(m,3H)。C20H19IN2O4:478.0质量的计算值，实测值479.1(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-3c的合成
向Int-3b(700mg，1.308mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(483mg，0.418mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.92mL，16.73mmol)和2,4-二氟苄胺(1197mg，8.36mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下加热2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释并过滤。将滤液用0.2M HCl水溶液(2×10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3：1至1：1)纯化，然后通过制备型RP-HPLC纯化，得到Int-3c-1(反式)和Int-3c-2(顺式)。
Int-3c-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),7.56-7.61(m,2H),7.24-7.35(m,4H),6.78-6.80(m,2H),5.14-5.27(m,2H),4.83-4.85(m,1H),4.57-4.58(m,2H),4.38-4.41(m,1H),4.25-4.32(m,1H),4.04-4.11(m,2H),3.89(s,1H),3.35-3.44(m,1H),2.50-2.53(m,1H),1.96-2.01(m,1H),1.34-1.41(m,3H)。C28H25F2N3O5质量的计算值:521.2，实测值522.2(M+H)+。
Int-3c-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.56-7.57(m,2H),7.24-7.31(m,4H),6.71-6.77(m,2H),5.29-5.32(d,J＝10.0Hz,1H),5.07-5.10(d,J＝10.0Hz,1H),4.80-4.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.67(m,1H),4.54-4.55(m,2H),4.41(m,1H),4.00-4.02(m,1H),3.98(m,1H),3.32-3.36(m,2H),2.31-2.39(m,2H),1.33-1.34(m,3H)。C28H25F2N3O5质量的计算值:521.2，实测值522.2(M+H)+。
使用SFC(Chiral Pak AS，250×30mm，5μm，在SC-CO2中的40％IPA(0.1％NH3H2O)，40mL/min，220nm，38℃)将Int-3c-1(反式)拆分为非对映异构体，得到Int-3c-1a(反式，非对映异构体A)和Int-3c-1b(反式，非对映异构体B)。
Int-3c-1a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),7.54-7.56(m,2H),7.23-7.31(m,4H),6.71-6.78(m,2H),5.26-5.28(d,J＝10.4Hz,1H),5.13-5.16(d,J＝10.0Hz,1H),4.63-4.66(d,J＝8.8Hz,1H),4.52-4.57(m,2H),4.26-4.30(m,1H),4.09-4.12(m,2H),3.94-3.97(m,2H),3.36-3.39(m,1H),2.55-2.58(m,1H),1.94-1.99(m,1H),1.40-1.42(m,3H)。C28H25F2N3O5质量的计算值:521.2,实测值522.2(M+H)+.
Int-3c-1b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.52-7.53(m,2H),7.23-7.31(m,4H),6.72-6.76(m,2H),5.31-5.34(d,J＝10.0Hz,1H),5.16-5.19(d,J＝10.8Hz,1H),4.80-4.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(m,2H),4.29-4.37(m,2H),4.04-4.07(m,2H),3.58-3.62(m,1H),3.35(m,1H),2.51-2.59(m,1H),1.95-2.00(m,1H),1.33-1.34(m,3H)。C28H25F2N3O5质量的计算值:521.2,实测值522.2(M+H)+.
步骤D-化合物26的合成
向Int-3c-1a(反式，非对映异构体A)(68mg，0.130mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氯化锂(55.3mg，1.304mmol)。将混合物加热至80℃，保持5小时，冷却至室温并过滤。通过制备型RP-HPLC直接纯化滤液，得到化合物26。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),7.33-7.39(m,1H),6.77-6.83(m,2H),4.83-4.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.60-4.61(m,2H),4.38(s,1H),4.14-4.22(m,3H),4.05-4.07(m,1H),3.39-3.44(m,1H),2.64-2.69(m,1H),2.03-2.12(m,1H),1.47-1.49(m,3H)。C21H19F2N3O5质量的计算值:431.1，实测值432.1(M+H)+。
使用实施例3中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000531
Figure BDA0002139054920000541
实施例4
化合物32的制备
Figure BDA0002139054920000551
步骤A-中间体化合物Int-4a的合成
在室温下，向Int-2j(1.1g，3.36mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入乙酸(1.0mL)和(S)-2-氨基丙-1-醇(0.757g，10.08mmol)。将混合物在80℃加热2小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(甲醇：二氯甲烷，1：30至1:20)纯化，得到化合物Int-4a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.64(m,2H),7.30-7.35(m,3H),6.38-6.45(m,1H),5.24-5.30(m,3H),4.85-4.87(m,1H),4.27-4.29(m,2H),4.00-4.04(m,1H),3.02-3.06(m,2H),2.49-2.51(m,2H),1.36-1.45(m,3H)；C20H20N2O4质量的计算值:352.1，实测值353.0(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-4b的合成
向Int-4a(325mg，0.922mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入mCPBA(796mg，3.69mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(830mg，3.69mmol)。将混合物在80℃下回流3小时，冷却至室温并用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭。用10％NaOH水溶液将pH调节至pH7。将混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，并将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(甲醇：二氯甲烷，1：30至1:20)纯化，得到化合物Int-4b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.69(m,2H),7.26-7.33(m,3H),4.96-5.30(m,3H),4.59(s,1H),4.21-4.33(m,2H),3.86(s,1H),3.04-3.17(m,2H),2.08-2.18(m,2H),1.32-1.38(m,3H)；C20H19IN2O4质量的计算值:478.0，实测值479.0(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-4c的合成
向Int-4b(400mg，0.836mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(483mg，0.418mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.92mL，16.73mmol)和2,4-二氟苄胺(1197mg，8.36mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃加热3.5小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液用0.2M HCl水溶液(2×10mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3：1至1：1)纯化，然后通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物Int-4c-1(反式)和Int-4c-2(顺式)。
Int-4c-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),7.56-7.61(m,2H),7.24-7.35(m,4H),6.78-6.80(m,2H),5.14-5.27(m,2H),4.83-4.85(m,1H),4.57-4.58(m,2H),4.38-4.41(m,1H),4.25-4.32(m,1H),4.04-4.11(m,2H),3.89(s,1H),3.35-3.44(m,1H),2.50-2.53(m,1H),1.96-2.01(m,1H),1.34-1.41(m,3H)；C28H25F2N3O5质量的计算值:521.2，实测值522.0(M+H)+。
Int-4c-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.56-7.57(m,2H),7.24-7.31(m,4H),6.71-6.77(m,2H),5.29(d,J＝10.0Hz,1H),5.07(d,J＝10.0Hz,1H),4.80(d,J＝3.6Hz,1H),4.67-4.69(m,1H),4.54-4.55(m,2H),4.41-4.43(m,1H),4.00-4.02(m,1H),3.98-3.99(m,1H),3.32-3.36(m,2H),2.31-2.39(m,2H),1.33-1.34(m,3H)；C28H25F2N3O5质量的计算值:521.2，实测值522.0(M+H)+。
用SFC(ChiralPak AS，5μm，250×30mm，在SC-CO2中的40％IPA(含有0.1％NH3H2O)，220nm，38℃)将Int-4c-1(反式)分离成非对映异构体，得到Int-4c-1a(反式，非对映异构体A)和Int-4c-1b(反式，非对映异构体B)。
Int-4c-1a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),7.54-7.56(m,2H),7.23-7.31(m,4H),6.71-6.78(m,2H),5.26(d,J＝10.4Hz,1H),5.13(d,J＝10.0Hz,1H),4.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.52-4.57(m,2H),4.26-4.30(m,1H),4.09-4.12(m,2H),3.94-3.97(m,2H),3.36-3.39(m,1H),2.55-2.58(m,1H),1.94-1.99(m,1H),1.40-1.42(m,3H)；MS(M+H)+:522。
Int-4c-1b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.52-7.53(m,2H),7.23-7.31(m,4H),6.72-6.76(m,2H),5.31(d,J＝10.0Hz,1H),5.16(d,J＝10.8Hz,1H),4.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(m,2H),4.29-4.37(m,2H),4.04-4.07(m,2H),3.58-3.62(m,1H),3.35(m,1H),2.51-2.59(m,1H),1.95-2.00(m,1H),1.33-1.34(m,3H)；MS(M+H)+:522。
步骤D-化合物32的合成
向Int-4c-1a(反式，非对映异构体A)(68mg，0.130mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氯化锂(55.3mg，1.304mmol)。将混合物加热至80℃并保持5小时。过滤反应混合物，滤液用制备型RP-HPLC纯化，得到化合物32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),7.33-7.39(m,1H),6.77-6.83(m,2H),4.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.60-4.61(m,2H),4.38(s,1H),4.14-4.22(m,3H),4.05-4.07(m,1H),3.39-3.44(m,1H),2.64-2.69(m,1H),2.03-2.12(m,1H),1.47-1.49(m,3H)；C21H19F2N3O5质量的计算值:431.1，实测值432.1(M+H)+。
使用实施例4中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000571
Figure BDA0002139054920000581
实施例5
化合物35的制备
Figure BDA0002139054920000582
步骤A-中间体化合物Int-5a的合成
向Int-4b(380mg，0.795mmol)的二甲亚砜(12mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(459mg，0.397mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.78mL，15.89mmol)和3-氯-2-氟苄胺(1268mg，7.95mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下加热3小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释并过滤以除去固体。将滤液用0.2M HCl水溶液(2×15mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。粗产物残余物使用制备型RP-HPLC纯化，得到化合物Int-5a-1(反式)和Int-5a-2(顺式)。
Int-5a-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),7.56-7.61(m,2H),7.24-7.34(m,5H),7.02-7.04(m,1H),5.21-5.36(m,2H),4.85-4.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.65-4.71(m,2H),4.34-4.36(m,2H),4.00-4.16(m,2H),3.65(t,1H),3.41-3.43(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.02-2.05(m,1H),1.38-1.47(dd,3H)；C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
Int-5a-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.56-7.57(m,2H),7.21-7.32(m,5H),6.96-6.98(m,1H),5.30-5.32(m,1H),5.07-5.10(m,1H),4.80-4.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.60-4.68(m,3H),4.42(m,1H),3.99-4.03(m,2H),3.27-3.36(m,2H),2.32-2.39(m,2H),1.33-1.35(d,3H)；C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
使用SFC(OD，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的55％乙醇(含有0.1％NH3H2O)，80mL/min，220nm，38℃)将Int-5a-1(反式)分离为非对映异构体，得到化合物Int-5a-1a(反式，非对映异构体A)和Int-5a-1b(反式，非对映异构体，B)。
Int-5a-1a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),7.59-7.61(m,2H),7.27-7.36(m,5H),7.03-7.05(m,1H),5.38-5.40(m,1H),5.23-5.25(m,1H),4.87-4.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.67-4.68(m,2H),4.41-4.43(m,1H),4.34-4.37(m,1H),4.10-4.13(m,2H),3.63-3.66(t,1H),3.41-3.42(m,1H),2.57-2.64(m,1H),2.01-2.07(m,1H),1.39-1.41(d,3H)；C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
Int-5a-1b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),7.55-7.57(m,2H),7.22-7.31(m,5H),6.97-6.99(m,1H),5.26-5.28(m,1H),5.13-5.16(m,1H),4.65-4.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.60-4.63(m,2H),4.24-4.26(m,1H),4.08-4.12(m,2H),3.91-3.95(m,2H),3.35-3.38(m,1H),2.54-2.57(m,1H),1.97-2.00(m,1H),1.40-1.41(d,3H)；C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
使用SFC(Chralpak AD，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的55％乙醇(含有0.1％NH3H2O)，80mL/min，220nm，38℃)完成Int-5a-2(顺式)的分离，得到Int-5a-2(顺式，非对映异构体A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.22-7.32(m,5H),6.96-6.98(m,1H),5.29-5.32(m,1H),5.07-5.09(m,1H),4.78-4.79(d,J＝3.6Hz,1H),4.60-4.68(m,3H),4.41(m,1H),3.98-4.02(m,2H),3.32-3.35(m,2H),2.30-2.38(m,2H),1.32-1.34(d,3H)；C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
步骤B-化合物35的合成
向Int-5a-1a(82mg，0.152mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氯化锂(64.6mg，1.524mmol)。将混合物加热至80℃并保持2小时，冷却至室温并过滤。滤液通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物35。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H),7.29-7.32(m,2H),7.03-7.07(m,1H),5.03-5.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.68-4.70(m,2H),4.45-4.48(m,2H),4.14-4.22(m,2H),3.75-3.76(m,1H),3.44-3.46(m,1H),2.65-2.70(m,1H),2.08-2.14(m,1H),1.50-1.51(m,3H)；C21H19ClFN3O5质量的计算值:447.1，实测值448.1(M+H)+。
使用实施例5中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000601
Figure BDA0002139054920000611
实施例6
化合物38的制备
Figure BDA0002139054920000612
步骤A-中间体化合物Int-6a的合成
向Int-2j(300mg，0.917mmol)和(R)-1-氨基丙-2-醇(1377mg，18.33mmol)在四氢呋喃(50mL)的溶液中加入乙酸(1.58mL)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩，并使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到Int-6a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.65(m,2H),7.28-7.36(m,3H),6.43-6.47(m,1H),5.34-5.39(m,1H),5.20-5.25(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.38-4.48(m,1H),4.20-4.23(m,1H),3.95-4.11(m,1H),3.02-3.12(m,3H),2.49-2.55(m,1H),2.28-2.33(m,1H),1.30-1.45(m,3H)。C20H20N2O4质量的计算值:352.1，实测值353.0(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-6b的合成
在80℃下，向Int-6a(170mg，0.482mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入m-CPBA(416mg，1.930mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(434mg，1.930mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温并用CHCl3/2-丙醇(V：V＝3：1)(3×10mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO3水溶液(6mL×2)、5％NaOH溶液(4mL×2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(甲醇：二氯甲烷＝1:20)纯化，得到化合物Int-6b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.70(m,2H),7.30-7.38(m,3H),5.29-5.38(m,1H),4.96-5.12(m,1H),4.65-4.70(m,1H),4.17-4.24(m,2H),3.22-3.26(m,1H),3.06-3.13(m,2H),2.50-2.53(m,1H),2.06-2.35(m,2H),1.35-1.41(m,3H)。C20H19IN2O4质量的计算值:478.0，实测值479.0(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-6c的合成
向Int-6b(150mg，0.315mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液中加入3-氯-2-氟苄胺(502.7mg，3.15mmol)、N,N-二异丙基乙胺(407.0mg，3.15mmol)和Pd(PPh3)4(182.0mg，0.158mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温并用1N HCl(2mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5：1至1：2)纯化，得到非对映异构体的混合物。用SFC(OD，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的40％乙醇+NH3·H2O，80mL/min，220nm)完成非对映异构体的分离，得到化合物Int-6c-1a(顺式，非对映异构体A)、Int-6c-1b(顺式，非对映异构体B)、Int-6c-2a(反式，非对映异构体A)和Int-6c-2b(反式，非对映异构体B)。
Int-6c-1a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(br.s.,1H),7.61-7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.40(m,5H),6.99-7.08(m,1H),5.37-5.39(d,J＝10Hz,1H),5.18-5.21(d,J＝10.4Hz,1H),4.97-4.98(d,J＝3.6Hz,1H),4.65-4.78(m,3H),4.44-4.55(m,1H),4.10-4.21(m,1H),4.00-4.08(m,1H),3.38(m,1H),2.94(m,1H),2.42(m,2H),1.33-1.34(d,J＝5.6Hz,3H)。C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.1(M+H)+。
Int-6c-1b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(br.s.,1H),7.52-7.56(m,2H),7.22-7.30(m,5H),6.96-6.98(m,1H),5.30-5.32(d,J＝10Hz,1H),5.14-5.17(d,J＝10Hz,1H),4.80-4.81(d,J＝4Hz,1H),4.58-4.63(m,2H),4.36-4.39(m,1H),4.01-4.18(m,3H),3.46-3.47(m,1H),3.22-3.38(m,1H),1.96-2.51(m,2H),1.31-1.32(m,1H),1.08-1.10(d,J＝6Hz,2H)。C28H25ClFN3O5:537.1质量的计算值，实测值538.1(M+H)+。
Int-6c-2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87-10.90(m,1H),7.59-7.61(d,J＝6.8Hz,2H),7.27-7.38(m,5H),6.98-7.05(m,1H),5.32-5.34(d,J＝9.6Hz,1H),5.19-5.21(d,J＝9.6Hz,1H),4.95-4.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.65-4.70(m,2H),4.45-4.46(m,1H),4.24-4.28(m,1H),4.08-4.12(m,2H),3.32-3.40(m,1H),3.07-3.12(m,1H),2.53-2.56(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.37-1.38(d,J＝5.6Hz,3H)。C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.1(M+H)+。
Int-6c-2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(br.s.,1H),7.61-7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.38(m,5H),7.02-7.06(m,1H),5.35-5.38(d,J＝10Hz,1H),5.20-5.22(d,J＝10Hz,1H),4.83-4.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.66-4.70(m,2H),4.23-4.32(m,1H),4.14-4.19(m,2H),3.76-3.79(m,1H),3.33-3.42(m,2H),2.62-2.67(m,1H),2.02-2.09(m,1H),1.46-1.47(d,J＝5.6Hz,3H)。C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1实测值538.1(M+H)+。
步骤D-化合物38的合成
向化合物Int-6c-1a(顺式，非对映异构体A)(20mg，0.037mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氯化锂(15.76mg，0.372mmol)。将所得混合物加热至80℃并保持1.5小时，冷却至室温。粗混合物通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物38。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),7.28-7.29(m,2H),7.01-7.05(m,1H),5.08-5.09(d,J＝3.6Hz,1H),4.65-4.68(m,3H),4.57(s,1H),4.09-4.17(m,2H),3.41-3.46(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.41-2.48(m,2H),1.37-1.38(d,J＝6Hz,3H)。C21H19ClFN3O5质量的计算值:447.1，实测值448.1(M+H)+。
使用实施例6中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000641
Figure BDA0002139054920000651
实施例7
化合物42的制备
Figure BDA0002139054920000652
步骤A-中间体化合物Int-7a的合成
将Int-2j(1.25g，3.82mmol)和(S)-1-氨基丙-2-醇(1.434g，19.09mmol)在四氢呋喃(100ml)和乙酸(2ml)中的溶液在80℃下加热0.5小时。将混合物真空浓缩，并使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到Int-7a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.65(m,2H),7.28-7.36(m,3H),6.43-6.47(m,1H),5.34-5.39(m,1H),5.20-5.25(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.38-4.48(m,1H),4.20-4.23(m,1H),3.95-4.11(m,1H),3.02-3.12(m,3H),2.49-2.55(m,1H),2.28-2.33(m,1H),1.30-1.45(m,3H)。C20H20N2O4质量的计算值:352.1，实测值353.0(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-7b的合成
向化合物Int-7a(1g，2.84mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入mCPBA(2.449g，11.35mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(2.55g，11.35mmol)。将混合物在75℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，用Na2SO3水溶液(30mL)和10％NaOH水溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到化合物Int-7b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.74(m,2H),7.27-7.41(m,3H),5.36-5.47(m,1H),5.18-5.25(m,1H),4.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.19-4.41(m,2H),3.93-4.08(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.20-3.33(m,1H),3.05-3.19(m,1H),2.98(s,1H),2.76(s,1H),1.35-1.47(m,3H)。C20H19IN2O4质量的计算值:478.0，实测值479.2(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-7c的合成
向Int-7b(1.00g，2.09mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入3-氯-2-氟苄胺(1.668g，10.45mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.351g，10.45mmol)和Pd(PPh3)4(0.483g，0.418mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机部分用HCl水溶液(0.2M，5mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到化合物Int-7c。C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
用SFC(Chralpak OJ，250mm×50mm，10μm，在SC-CO2中的40％甲醇(0.1％NH3H2O)，200mL/min，220nm)完成非对映异构体的分离，得到较早洗脱的化合物Int-7c-2a(反式，非对映异构体A)和较晚洗脱的Int-7c-1b(顺式，非对映异构体B)。使用RP-HPLC和SFC(Chralpak AD，250mm×30mm，10μm，在SC-CO2中的55％IPA(0.1％NH3H2O)，80mL/min，220nm)进一步纯化该混合物，得到较早洗脱的化合物Int-7c-1a(顺式，非对映异构体A)和较晚洗脱的Int-7c-2b(反式，非对映异构体B)。
Int-7c-1a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87-10.95(m,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.29-7.38(m,5H),7.04(t,J＝8.3Hz,1H),5.41(d,J＝10.3Hz,1H),5.26(d,J＝10.3Hz,1H),4.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.66-4.71(m,2H),4.34-4.47(m,2H),4.06-4.20(m,2H),3.68(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),3.38-3.47(m,1H),2.58-2.67(m,1H),2.00-2.11(m,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
Int-7c-1b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87-10.95(m,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.29-7.38(m,5H),7.04(t,J＝8.3Hz,1H),5.41(d,J＝10.3Hz,1H),5.26(d,J＝10.3Hz,1H),4.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.66-4.71(m,2H),4.34-4.47(m,2H),4.06-4.20(m,2H),3.68(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),3.38-3.47(m,1H),2.58-2.67(m,1H),2.00-2.11(m,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H)。C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
Int-7c-2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),7.64(d,J＝7.0Hz,2H),7.29-7.41(m,5H),7.03(s,1H),5.40(d,J＝10.0Hz,1H),5.18(d,J＝10.0Hz,1H),4.87-4.90(m,1H),4.72-4.79(m,1H),4.67-4.71(m,2H),4.45-4.52(m,1H),4.07-4.19(m,2H),3.39-3.45(m,2H),2.41-2.49(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
Int-7c-2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(brs,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,2H),7.28-7.40(m,5H),7.04(s,1H),5.31-5.38(m,1H),5.23(d,J＝10.2Hz,1H),4.65-4.76(m,2H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),4.14-4.22(m,2H),4.00-4.07(m,2H),3.38-3.48(m,1H),2.58-2.70(m,1H),1.96-2.12(m,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H)。C28H25ClFN3O5质量的计算值:537.1，实测值538.2(M+H)+。
步骤D-化合物42的合成
向Int-7c-1a(顺式，非对映异构体A)(160mg，0.297mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氯化锂(126mg，2.97mmol)。将混合物在80℃加热4小时，冷却至室温并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物42。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.59-11.08(m,1H),7.27-7.38(m,2H),6.97-7.10(m,1H),5.09(d,J＝3.75Hz,1H),4.64-4.76(m,3H),4.53-4.63(m,1H),4.07-4.23(m,2H),3.37-3.53(m,1H),3.03(dd,J＝7.72,11.91Hz,1H),2.36-2.55(m,2H),1.39(d,J＝6.17Hz,3H)。C21H19ClFN3O5质量的计算值:447.1，实测值448.0.(M+H)+。
使用实施例7中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000681
Figure BDA0002139054920000691
实施例8
化合物46的制备
Figure BDA0002139054920000701
步骤A-中间体化合物Int-8a的合成
将10L的4颈圆底烧瓶用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下，加入Int-2f(250g，629mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5L)溶液、碳酸钾(261g，1.89mol，3.00当量)和MeI(179g，1.26mol，2当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(10L)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×2L)萃取所得溶液，并将合并的有机部分真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚，1：5)纯化，得到Int-8a。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.38(m,12H),1.60(m,3H),2.08(m,2H),2.59(m,2H),3.76(s,1H),4.01(m,8H),6.32(m,1H)。C20H29NO8质量的计算值:411.2，实测值434.2(M+Na)+。
步骤B-中间体化合物Int-8b的合成
在0℃下，用三氟乙酸(30mL)处理Int-8a(6.0g，14.58mmol)在二氯甲烷(120mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌4小时，真空浓缩，将所得残余物溶于甲醇(120mL)中，并在真空下用浓HCl(0.25mL)处理。将所得混合物加热回流2小时，冷却至室温并真空浓缩，得到Int-8b。
步骤C-中间体化合物Int-8c的合成
将Int-8b(3.8g，14.01mmol)的乙醇(100mL)溶液回流2小时。将混合物真空浓缩，得到Int-8c，其不经进一步纯化即可使用。C14H20NO5 +质量的计算值:282.1，实测值282.1(M+H)+。
步骤D-中间体化合物Int-8d的合成
向Int-8c(200mg，0.708mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入2-氯乙胺(169mg，2.125mmol)，将混合物在80℃下搅拌8小时。将混合物真空浓缩，所得残余物用制备型RP-HPLC纯化，得到Int-8d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),5.26-5.28(m,1H),4.08-4.12(m,2H),3.95-3.98(m,3H),3.89(s,3H),3.74-3.82(m,2H),3.47-3.56(m,1H),3.10-3.14(m,1H),2.38-2.51(m,2H)。C13H17ClN2O4质量的计算值:300.1，实测值301.0(M+H)+。
步骤E-中间体化合物Int-8e的合成
在0℃下用戴斯-马丁试剂(226mg，0.532mmol)处理Int-8d(80mg，0.266mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3处理，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤并真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到Int-8e。C13H15ClN2O4质量的计算值:298.1，实测值299.0(M+H)+。
步骤F-中间体化合物Int-8f的合成
将Int-8e(90mg，0.301mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用NaHCO3(50.6mg，0.603mmol)处理，将混合物在40℃加热30分钟，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到Int-8f。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H),4.91-4.93(m,1H),4.30-4.31(m,1H),4.06-4.14(m,2H),3.95(s,3H),3.86-3.88(m,1H),3.64-3.65(m,1H),3.06-3.09(m,2H),2.56-2.58(m,1H),2.09-2.18(m,1H)。C13H14N2O4质量的计算值:262.1，实测值263.0(M+H)+。
步骤G-中间体化合物Int-8g的合成
在0℃下，向Int-8f(60mg，0.229mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入NBS(81mg，0.458mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型硅胶TLC(5％甲醇的二氯甲烷溶液)直接纯化粗产物，得到Int-8g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.94-4.96(m,1H),4.30-4.33(m,1H),4.23-4.25(m,1H),4.09-4.11(m,1H),4.05(s,3H),3.90-3.93(m,1H),3.68-3.69(m,1H),3.14-3.33(m,2H),2.63-2.66(m,1H),2.16-2.23(m,1H)。C13H13BrN2O4质量的计算值:340.0，实测值341.2(M+H)+。
步骤H-中间体化合物Int-8h的合成
向Int-8g(10mg，0.029mmol)在二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的溶液加入Cs2CO3(32.5mg，0.100mmol)、Pd(Ph3P)4(6.77mg，5.86μmol)和1-(2,4-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(31.9mg，0.100mmol)。将混合物用微波辐射在130℃加热1小时。将反应混合物真空浓缩，并使用制备型硅胶TLC(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得到Int-8h。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.65(s,1H),7.13-7.16(m,1H),6.74-4.78(m,2H),5.25(s,2H),4.81-4.83(m,1H),4.26-4.27(m,1H),4.12-4.14(m,1H),4.01-4.03(m,1H),3.96(s,3H),3.84-3.86(m,1H),3.60-3.62(m,1H),3.23-3.28(m,2H),2.59-2.64(m,1H),2.02-2.11(m,1H)。C23H20F2N4O4质量的计算值:454.1，实测值455.1(M+H)+。
步骤I–化合物46的合成
向Int-8h(12mg，0.027mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入无水氯化锂(10.92mg，0.26mmol)。将混合物加热至110℃并保持3小时，冷却至室温并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物46。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ8.47(s,1H),7.89(s,1H),7.23-7.31(m,2H),7.05-7.08(m,1H),5.38(s,2H),4.99-5.02(m,1H),4.36-4.42(m,2H),3.98-4.04(m,2H),3.58-3.72(m,2H),3.42(s,1H),3.24-3.26(m,1H),2.09-2.11(m,2H)。C22H18F2N4O4质量的计算值:440.1，实测值441.2(M+H)+。
实施例9
化合物47的制备
Figure BDA0002139054920000731
步骤A–中间体化合物Int-9a的合成
向Int-2j(110mg，0.336mmol)和3-氨基丙-1-醇(75.67mg，1.01mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物加入乙酸(0.05mL)并用微波照射在70℃加热混合物30分钟，然后真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得到Int-9a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.59(m,2H),7.23-7.27(m,3H),6.37-6.39(m,1H),5.19-5.23(m,2H),4.79-4.80(m,1H),4.51-4.54(m,1H),4.02-4.08(m,2H),3.50-3.51(m,1H),2.92-2.98(m,4H),2.49-2.50(m,1H),1.89-1.95(m,2H)。C20H20N2O4质量的计算值:352.1，实测值353.1(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-9b的合成
向Int-9a(72.0mg，0.20mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(153.6mg，0.68mmol)，然后加入3-氯过氧苯甲酸(117.5mg，0.68mmol)。将混合物加热至70℃并保持3小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于CHCl3/异丙醇＝3/1，用亚硫酸钠(10mL)和NaOH水溶液(0.5N，10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型TLC在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝1:10)纯化，得到Int-9b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.69(m,2H),7.35-7.36(m,3H),5.28-5.31(m,2H),5.19-5.21(m,1H),4.80-4.83(m,1H),4.58-4.60(m,1H),4.29-4.31(m,1H),4.07-4.10(m,1H),3.53-3.58(m,1H),3.19-3.25(m,1H),3.00-3.04(m,2H),2.10-2.12(m,1H),1.73-1.76(m,1H),1.56-1.58(m,1H)。质量的计算值C20H19IN2O4:478.0，实测值479.3(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-9c的合成
向Int-9b(600mg，0.17mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.096mL，6.27mmol)、(3-氯-2-氟苯基)甲胺(601mg，3.76mmol)和Pd(Ph3P)4(290mg，0.251mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。粗产物使用制备型硅胶TLC纯化，用EtOAc洗脱，得到Int-9c-1(顺式)和Int-9c-2(反式)。
Int-9c-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(brs,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.27-7.38(m,5H),7.00-7.02(m,1H),5.28(s,2H),4.93(d,J＝2.8Hz,1H),4.83(d,J＝11.2Hz,1H),4.65-4.68(m,2H),4.42-4.44(m,1H),4.06-4.24(m,2H),3.90-3.92(m,1H),3.30-3.43(m,1H),3.04-3.16(m,1H),2.22-2.46(m,2H),1.81～1.99(m,1H),1.50-1.52(m,1H)。MS(M+H)+:538.1。
Int-9c-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.94(brs,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.26-7.39(m,5H),6.99-7.03(m,1H),5.20-5.27(m,2H),4.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.56-4.70(m,3H),4.03-4.26(m,3H),3.60-3.62(m,1H),3.29-3.42(m,1H),2.96-2.98(m,1H),2.56-2.67(m,1H),1.93-2.04(m,2H),1.80-1.82(m,1H)。MS(M+H)+:538.1。
使用SFC(柱：AS 250×30mm I.D.，10μm；条件：Base-MeOH，开始B 40％，流速：70mL/min，注射：80；波长：220nm)将Int-9c-1(顺式)拆分成对映异构体，得到Int-9c-1a(顺式，对映异构体A)和Int-9c-1b(顺式，对映异构体B)。
Int-9c-1a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(brs,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.27-7.38(m,5H),7.00-7.02(m,1H),5.28(s,2H),4.93(d,J＝2.8Hz,1H),4.83(d,J＝11.2Hz,1H),4.65-4.68(m,2H),4.42-4.44(m,1H),4.06-4.24(m,2H),3.90-3.92(m,1H),3.30-3.43(m,1H),3.04-3.16(m,1H),2.22-2.46(m,2H),1.81～1.99(m,1H),1.50-1.52(m,1H)。MS(M+H)+:538.1。
Int-9c-1b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(brs,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.20～7.32(m,5H),6.95～6.96(m,1H),5.20(d,J＝1.6Hz,2H),4.85(d,J＝3.2Hz,1H),4.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.53～4.67(m,2H),4.33～4.43(m,1H),3.98～4.17(m,2H),3.83～3.85(m,1H),3.21～3.35(m,1H),2.97～3.08(m,1H),2.13～2.37(m,2H),1.81～1.99(m,1H),1.42～1.46(m,1H)。MS(M+H)+:538.1。
使用SFC(柱：AS 250×30mm I.D.，10μm；条件：Base-MeOH，开始B 35％，流速：70mL/min，注射：120；波长：220nm)将Int-9c-2(反式)拆分成对映异构体，得到Int-9c-2a(反式，对映异构体A)和Int-9c-2b(反式，对映异构体B)。
Int-9c-2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(brs,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.27-7.39(m,5H),6.99-7.08(m,1H),5.18-5.28(m,2H),4.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.67(d,J＝5.2Hz,2H),4.61(d,J＝13.2Hz,1H),4.04-4.25(m,3H),3.55-3.58(m,1H),3.33-3.36(m,1H),2.88-3.04(m,1H),2.55-2.71(m,1H),1.98-2.01(m,2H),1.75-1.78(m,1H)。MS(M+H)+:538.1。
Int-9c-2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(brs,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.27-7.39(m,5H),6.99-7.08(m,1H),5.18-5.28(m,2H),4.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.67(d,J＝5.2Hz,2H),4.61(d,J＝13.2Hz,1H),4.04-4.25(m,3H),3.55-3.58(m,1H),3.33-3.36(m,1H),2.88-3.04(m,1H),2.55-2.71(m,1H),1.98-2.01(m,2H),1.75-1.78(m,1H)。MS(M+H)+:538.1。
步骤D–化合物47的合成
向Int-9c-1b(顺式，对映异构体B)(70mg，0.130mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氯化锂(55.2mg，1.301mmol)。将所得溶液在75℃下加热3小时。将其冷却至室温并过滤。滤液使用制备型RP-HPLC纯化，得到化合物47。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.26-7.32(m,2H),7.00-7.02(m,1H),5.03(d,J＝2.8Hz,1H),4.78(d,J＝9.2Hz,1H),4.66(d,J＝4.8Hz,2H),4.45-4.50(m,1H),4.21-4.24(m,1H),4.04-4.07(m,1H),3.94-3.97(m,1H),3.33-3.36(m,1H),3.09-3.24(m,1H),2.24-2.46(m,2H),1.94-2.11(m,1H),1.59-1.62(m,1H)。MS(M+H)+:448.0。
使用实施例9中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000761
Figure BDA0002139054920000771
Figure BDA0002139054920000781
Figure BDA0002139054920000791
Figure BDA0002139054920000801
实施例10
化合物60的制备
Figure BDA0002139054920000802
步骤A-中间体化合物Int-10a的合成
向Int-2j(1.00g，3.06mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入乙酸(0.4mL)和(S)-3-氨基丁-1-醇(2.72g，30.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至室温并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到Int-10a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.68(m,2H),7.27-7.36(m,3H),6.38-6.47(m,1H),5.30(d,J＝2.8Hz,1H),5.07(d,J＝2.8Hz,1H),4.81-4.98(m,1H),4.27-4.41(m,1H),3.77-4.18(m,3H),2.90-3.11(m,2H),2.35-2.62(m,1H),2.13-2.30(m,1H),1.93-2.10(m,2H),1.19-1.25(m,3H)；C21H22N2O4质量的计算值:366.2，实测值367.2(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-10b的合成
向Int-10a(50mg，0.136mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(118mg，0.546mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(123mg，0.546mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，用饱和Na2SO3水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(DCM：甲醇＝20：1)纯化，得到Int-10b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.71(m,2H),7.26-7.38(m,3H),5.14-5.34(m,2H),4.82-4.98(m,2H),4.25-4.33(m,1H),3.97-4.07(m,1H),3.86-3.96(m,1H),3.13-3.25(m,1H),2.96-3.12(m,1H),2.34-2.59(m,1H),1.99-2.26(m,2H),1.32-1.37(m,1H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H)。C21H21IN2O4质量的计算值:492.1，实测值493.2(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-10c的合成
向Int-10b(150mg，0.305mmol)的二甲亚砜(3mL)溶液中加入2,4-二氟苄胺(436mg，3.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.266mL，1.523mmol)和Pd(PPh3)4(70.4mg，0.061mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(80mL×2)稀释。将有机相用0.5N HCl水溶液(10mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(100％乙酸乙酯)纯化，得到化合物Int-10c-1(顺式)和化合物Int-10c-2(反式)。
Int-10c-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.40(m,4H),6.74-6.86(m,2H),5.13(d,J＝6.4Hz,1H),5.10(d,J＝3.2Hz,1H),4.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.54-4.68(m,2H),4.34-4.37(m,2H),4.01-4.15(m,2H),3.86-3.99(m,1H),3.31-3.43(m,1H),2.23-2.46(m,2H),2.01-2.17(m,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)；C29H27F2N3O5质量的计算值:535.2，实测值536.2(M+H)+。
Int-10c-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.27-7.39(m,4H),6.74-6.86(m,2H),5.22-5.32(m,2H),4.89-4.95(m,1H),4.60(d,J＝6Hz,2H),4.04-4.22(m,3H),3.89-3.99(m,1H),3.79-3.89(m,1H),3.24-3.41(m,1H),2.55-2.70(m,1H),2.14-2.28(m,1H),1.96-2.02(m,1H),1.56-1.59(m,1H),1.24-1.25(m,3H)；C29H27F2N3O5质量的计算值:535.2，实测值536.2(M+H)+。
使用SFC(Chralpak AS，250×30mm，5μm，在SC-CO2中的30％甲醇(0.1％NH3.H2O)，60mL/min，38℃，220nm)将Int-10c-1(顺式)分离成非对映异构体，得到Int-10c-1a(顺式，非对映异构体A)和Int-10c-1b(顺式，非对映异构体B)。
Int-10c-1a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),7.64(d,J＝6.8Hz,2H),7.28-7.40(m,4H),6.76-6.83(m,2H),5.22-5.32(m,2H),5.07-5.17(m,2H),4.52-4.68(m,2H),4.22-4.37(m,1H),4.01-4.15(m,2H),3.92-3.96(m,1H),3.32-3.39(m,1H),2.24-2.47(m,2H),2.10-2.16(m,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。
Int-10c-1b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(s,1H),7.59(d,J＝6.8Hz,2H),7.31-7.41(m,4H),6.74-6.87(m,2H),5.22(s,2H),4.73(s,1H),4.61(d,J＝4Hz,2H),4.43-4.49(m 1H),4.03-4.20(m,2H),3.89-3.94(m,1H),3.50-3.55(m,1H),3.30-3.43(m,1H),2.17-2.27(m,2H),1.98-2.14(m,2H),1.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
使用SFC(Chralpak AS，250×30mm，5μm，在SC-CO2中的30％甲醇(0.1％NH3.H2O)，60mL/min，38℃，220nm)将Int-10c-2(反式)分离成非对映异构体，得到Int-10c-2a(反式，非对映异构体A)和Int-10c-2b(反式，非对映异构体B)。
Int-10c-2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.26-7.39(m,4H),6.74-6.85(m,2H),5.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.0(s,1H),4.33-4.66(m,4H),3.76-3.87(m,3H),3.17-3.20(m,1H),2.38-2.40(m,1H),1.94-2.03(m,2H),1.55-1.58(m,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,3H)。
Int-10c-2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.40(m,4H),6.75-6.86(m,2H),5.30(d,J＝9.6Hz,1H),5.19(d,J＝9.6Hz,1H),4.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.58-4.64(m,2H),4.06-4.16(m,4H),3.70-3.72(m,1H),3.33-3.42(m,1H),2.52-2.60(m,2H),1.88-1.98(m,2H),1.24(d,J＝3.6Hz,3H)。
步骤D-化合物60的合成
向Int-10c-1a(顺式，非映射异构体A)(50mg，0.093mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入Pd-C(19.87mg，0.019mmol)。在氢气(1atm)下，将混合物在30℃下搅拌30分钟。过滤混合物，滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型RP-HPLC纯化，得到化合物60。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.29-7.42(m,1H),6.71-6.89(m,2H),5.22(d,J＝3.2Hz,1H),5.08-5.20(d,J＝3.2Hz 1H),4.61(d,J＝4.8Hz,2H),4.40-4.44(m,1H),4.02-4.16(m,3H),3.35-3.40(m,1H),2.31-2.43(m,2H),2.17-2.19(m,1H),1.47-1.50(m,4H)。C22H21F2N3O5质量的计算值:445.1，实测值446.2(M+H)+。
使用实施例10中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000831
Figure BDA0002139054920000841
实施例11
化合物64的制备
Figure BDA0002139054920000842
步骤A-中间体化合物Int-11a的合成
向Int-2j(400mg，1.22mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物加入乙酸(0.3mL)和4-氨基丁-1-醇(1089mg，12.22mmol)。将混合物在80℃下搅拌2.5小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化，得到Int-11a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.58(m,2H),7.22-7.26(m,3H),6.35(s,1H),5.30-5.43(m,1H),5.15-5.21(m,1H),4.69-4.74(m,1H),4.34-4.50(m,1H),4.13-4.15(m,2H),3.97-4.03(m,1H),3.51-3.56(m,2H),2.94-2.97(m,2H),2.28-2.34(m,2H),1.82-2.03(m,3H)。C21H22N2O4质量的计算值:366.2，实测值367.1(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-11b的合成
向Int-11a(200mg，0.547mmol)的甲醇(20mL)混合物中加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(472mg，3.28mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(493mg，3.28mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，用饱和NaHSO3水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到Int-11b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.67(m,2H),7.28-7.32(m,3H),5.32-5.35(m,1H),5.15-5.17(m,1H),4.82-4.85(m,1H),4.36-4.40(m,1H),4.17-4.20(m,1H),4.09-4.13(m,1H),3.58-3.63(m,2H),3.16-3.23(m,1H),2.51-2.52(m,2H),1.84-1.88(m,2H),1.72-1.77(m,2H),1.66-1.68(m,1H)。C21H21IN2O4质量的计算值:492.1，实测值493.1(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-11c的合成
向Int-11b的二甲亚砜(4mL)溶液中加入3-氯-2-氟苄胺(324mg，2.031mmol)、N,N-二异丙基乙胺(263mg，2.031mmol)和Pd(Ph3P)4(94mg，0.081mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释并过滤。将有机相用HCl水溶液(0.2M，10mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(100％乙酸乙酯)纯化，得到Int-11c-1(顺式)和Int-11c-2(反式)。
Int-11c-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.22-7.30(m,4H),6.91-7.02(m,2H),5.15-5.36(m,2H),4.75-4.83(m,2H),4.55-4.65(m,2H),4.36-4.46(m,2H),3.98-4.07(m,2H),3.52-3.69(m,1H),3.28-3.31(m,1H),2.18-2.29(m,2H),1.84-2.09(m,4H)。C29H27ClFN3O5质量的计算值:551.2，实测值552.1(M+H)+。
Int-11c-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.21-7.33(m,4H),6.89-7.01(m,2H),5.14-5.27(m,2H),4.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.11-4.24(m,3H),3.98-4.10(m,2H),3.61-3.66(m,1H),3.28(s,1H),2.45-2.53(m,2H),2.13-2.27(m,4H)。C29H27ClFN3O5:551.2质量的计算值，实测值552.1(M+H)+。
使用SFC(Chiralpak AS，250×30mm，20μm，在SC-CO2中的40％甲醇(0.1％NH3.H2O)，80mL/min，220nm)将Int-11c-1拆分为对映异构体，得到Int-11c-1a(顺式，对映异构体A)和Int-11c-1b(顺式，对映异构体B)。
使用SFC(Chiralpak AS，250×30mm，20μm，在SC-CO2中的40％甲醇(0.1％NH3.H2O)，80mL/min，220nm)将Int-11c-2拆分为对映异构体，得到Int-11c-2a(反式，对映异构体A)和Int-11c-2b(反式，对映异构体B)。
步骤D-化合物64的合成
向化合物Int-11c-1a(顺式，对映异构体A)(10mg，0.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氯化锂(7.9mg，0.18mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时，冷却至室温并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物64(顺式，对映异构体A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),7.28-7.47(m,2H),7.01-7.03(m,1H),4.95(s,1H),4.67(d,J＝4.4Hz,2H),4.51-4.58(m,2H),4.05-4.09(m,1H),3.89-3.93(m,1H),3.65-3.75(m,1H),3.39-3.43(m,1H),3.09-3.13(m,1H),2.09-2.35(m,3H),1.71-1.97(m,3H)。C22H21ClFN3O5质量的计算值:461.1，实测值462.2(M+H)+。
使用实施例11中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000861
Figure BDA0002139054920000871
实施例12
化合物68的制备
Figure BDA0002139054920000872
步骤A–中间体化合物Int-12a的合成
向Int-11b(80mg，0.16mmol)的二甲亚砜(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(156mg，0.81mmol)、2,4-二氟苄胺(116mg，0.81mmol)和Pd(Ph3P)4(37.0mg，0.03mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在85℃下搅拌2小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物使用制备型硅胶TLC(甲醇：二氯甲烷＝1:20)纯化，得到化合物Int-12a-1(反式)和化合物Int-12a-2(顺式)。
Int-12a-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.28-7.38(m,4H),6.77-6.83(m,2H),5.35-5.38(m,1H),5.20-5.22(m,1H),4.84(s,1H),4.58-4.64(m,2H),4.49-4.53(m,2H),4.06-4.14(m,1H),3.70-3.71(m,1H),3.62-3.64(m,1H),3.32-3.40(m,1H),3.03-3.06(m,1H),2.28-2.32(m,2H),2.08-2.14(m,1H).1.80-1.85(m,2H),1.68-1.72(m,1H)。C29H27F2N3O5质量的计算值:535.2,实测值536.2(M+H)+.
Int-12a-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.29-7.27(m,4H),6.77-6.84(m,2H),5.30-5.32(m,1H),5.17-5.22(m,1H),4.77-4.79(m,1H),4.59-4.63(m,2H),4.22-4.24(m,2H),4.07-4.11(m,2H),3.62-3.65(m,2H),3.30-3.40(m,1H),2.54-2.60(m,1H),1.91-2.01(m,3H),1.79-1.82(m,2H)。C29H27F2N3O5质量的计算值:535.2,实测值536.2(M+H)+。
使用SFC(Chiralpak AD-3，50×4.6mm，3μm，在SC-CO2中的40％甲醇(0.05％DEA)，4mL/min，220nm)将Int-12a-1(反式)拆分成对映异构体，得到Int-12a-1a(反式，对映异构体A)和Int-12a-1b(反式，对映异构体B)。
使用SFC(Chiralpak AS-H，150×4.6mm，5μm，在SC-CO2中的5％至40％乙醇(0.05％DEA)，3mL/min，220nm)将Int-12a-2(顺式)拆分成对映异构体，得到Int-12a-2a(顺式，对映异构体A)和Int-12a-2b(顺式，对映异构体B)
步骤B-化合物68的合成
向Int-12a-1a(反式，对映异构体A)(10mg，0.019mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氯化锂(8.1mg，0.19mmol)。将所得溶液在90℃加热1.5小时，冷却至室温并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物68。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),7.35-7.37(m,1H),6.77-6.82(m,2H),4.98-5.01(m,1H),4.62(s,2H),4.10-4.27(m,3H),3.92-3.96(m,1H),3.81-3.86(m,2H),3.36-3.38(m,1H),2.63-2.65(m,1H),2.01-2.03(m,2H),1.86(s,3H)。C22H21F2N3O5质量的计算值:445.1,实测值446.1(M+H)+。
使用实施例12中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000891
Figure BDA0002139054920000901
实施例13
化合物72的制备
Figure BDA0002139054920000902
步骤A-中间体化合物Int-13a的合成
在-78℃下，向Int-2g(2g，4.10mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中滴加LiHMDS(4.51mL，4.51mmol)。0.5小时后，在-78℃下用1,3-二溴代-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.469g，1.641mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液处理混合物。将混合物在15℃下搅拌2小时。将反应在15℃下用甲醇(5mL)淬灭，然后加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化，得到Int-13a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.58(m,5H),6.56(d,J＝7.50Hz,1H),5.30(s,2H)3.79-4.05(m,6H),2.29-2.64(m,3H),1.38-1.62(m,15H)。C26H32BrNO8质量的计算值:565.1，实测值566.1(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-13b的合成
在0℃下，向Int-13a(0.8g，1.412mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL，51.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物在低温(即低于室温)下真空浓缩，得到粗产物Int-13b，其不经进一步纯化即可立即用于下一步骤。
步骤C-中间体化合物Int-13c的合成
将Int-13b(0.6g，1.41mmol)的乙醇(100mL)溶液在80℃加热4小时，冷却至室温并真空浓缩。使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化混合物，得到Int-13c。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.39(m,5H),6.72(s,1H),5.57-5.63(m,1H),5.02-5.33(m,2H),3.55-3.96(m,6H),2.44-2.88(m,2H)。C18H18BrNO5质量的计算值:407.0，实测值408.0(M+H)+。
步骤D-中间体化合物Int-13d的合成
将Int-13c(100mg，0.245mmol)的甲醇(2mL)溶液用四氟硼酸银(I)(95mg，0.490mmol)处理，并在30℃下搅拌4小时。过滤混合物，滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化，得到Int-13d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.61(m,5H),6.36-6.60(m,1H),5.39-5.52(m,1H),5.23-5.35(m,1H),4.86-5.18(m,2H),4.49-4.66(m,1H)4.01-4.41(m,1H),3.66-3.83(m,3H)3.35-3.44(m,3H),2.36-2.84(m,1H),1.62-2.19(m,1H)。C19H21NO6质量的计算值:359.1，实测值360.0(M+H)+。
步骤E-中间体化合物Int-13e的合成
向Int-13d(800mg，2.226mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(1888mg，4.45mmol)。将混合物在0℃下搅拌4小时，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到Int-13e。C19H19NO6质量的计算值:357.1，实测值358.1(M+H)+。
步骤F-中间体化合物Int-13f的合成
向Int-13e(600mg，1.679mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入乙酸(0.4mL)和2-氨基乙醇(513mg，8.39mmol)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到Int-13f。C20H20N2O5质量的计算值:368.1，实测值369.1(M+H)+。
步骤G-中间体化合物Int-13g的合成
向Int-13f(400mg，1.086mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(733mg，3.26mmol)和m-CPBA(703mg，3.26mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，冷却至室温，用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到Int-13g。C20H19IN2O5质量的计算值:494.0，实测值495.1(M+H)+。
步骤H-中间体化合物Int-13h的合成
向Int-13g(300mg，0.607mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(392mg，3.03mmol)、2,4-二氟苄胺(347mg，2.428mmol)和Pd(Ph3P)4(140mg，0.121mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(100％乙酸乙酯)纯化，得到Int-13h-1(反式-1)、Int-13h-2(反式-2)、Int-13h-3(顺式-1)和Int-13h-4(顺式-2)，其中反式或顺式是指在环稠合处的碳原子(用星号表示)的相对立体化学。
Int-13h-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75-10.90(m,1H),7.56-7.65(m,2H),7.28-7.44(m,4H),6.74-6.87(m,2H),6.05(d,J＝4.8Hz,1H),5.36(d,J＝9.8Hz,1H),5.20(d,J＝9.8Hz,1H),4.65-4.77(m,2H),4.53-4.63(m,1H),4.25-4.32(m,2H),3.85-4.10(m,2H),3.63-3.64(m,1H),3.49(s,3H),2.57-2.70(m,1H),2.01-2.03(m,1H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
Int-13h-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(br.s,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.44(m,4H),6.75-6.86(m,2H),5.70-5.75(m,1H),5.38(d,J＝10.2Hz,1H),5.26(d,J＝10.2Hz,1H),4.89-4.90(m,1H),4.65-4.67(m,2H),4.29-4.37(m,1H),3.88-4.12(m,3H),3.65-3.67(m,1H),3.48(s,3H),2.92-3.04(m,1H),2.11-2.21(m,1H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
Int-13h-3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(br.s,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,2H),7.22-7.35(m,4H),6.73-6.82(m,2H),5.90-6.01(m,1H),5.32(d,J＝10.2Hz,1H),5.16(d,J＝10.2Hz,1H),4.33-4.79(m,5H),3.60-3.85(m,2H),3.30-3.49(m,4H),2.33-2.48(m,2H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
Int-13h-4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(br.s,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.23-7.32(m,4H),6.68-6.79(m,2H),5.57-5.59(m,1H),5.34(d,J＝10.2Hz,1H),5.15(d,J＝10.2Hz,1H),4.58-4.76(m,3H),4.33-4.51(m,2H),3.72-3.90(m,2H),3.27-3.45(m,4H),2.77-2.89(m,1H),2.33-2.44(m,1H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
用SFC(Chralpak AS 250×30mm，10μm，在SC-CO2中的50％IPA，80mL/min，220nm)完成Int-13h-1(反式-1)的分离，得到Int-13h-1a(反式-1，对映异构体A)(SFC：Rt＝3.59min)和Int-13h-1b(反式-1，对映异构体B)(SFC：Rt＝4.53min)。
Int-13h-1a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75-10.86(m,1H),7.56-7.65(m,2H),7.28-7.43(m,4H),6.74-6.87(m,2H),6.05(d,J＝5.2Hz,1H),5.36(d,J＝9.8Hz,1H),5.18(d,J＝9.8Hz,1H),4.65-4.77(m,2H),4.53-4.63(m,1H),4.25-4.36(m,2H),3.85-4.10(m,2H),3.63-3.64(m,1H),3.49(s,3H),2.57-2.70(m,1H),1.99-2.11(m,1H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2,实测值538.1(M+H)+.
Int-13h-1b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75-10.86(m,1H),7.56-7.65(m,2H),7.28-7.43(m,4H),6.80-6.82(m,2H),6.01(d,J＝5.2Hz,1H),5.36(d,J＝9.8Hz,1H),5.18(d,J＝9.8Hz,1H),4.65-4.77(m,2H),4.60-4.63(m,1H),4.25-4.30(m,2H),3.85-3.96(m,2H),3.56-3.57(m,1H),3.49(s,3H),2.61-2.70(m,1H),2.05-2.07(m,1H)。质量的计算值C28H25F2N3O6:537.2,实测值538.1(M+H)+.
用SFC(Chralpak AS 250×30mm，5μm，在SC-CO2中的20％乙醇，60mL/min，220nm)完成Int-13h-2(反式-2)的分离，得到Int-13h-2a(反式-2，对映异构体A)(SFC：Rt＝3.115min)和Int-13h-2b(反式-2，对映异构体B)(SFC：Rt＝3.21min)。
Int-13h-2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86-9.93(m,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.44(m,4H),6.75-6.86(m,2H),5.51-5.52(m,1H),5.23(d,J＝10.8Hz,1H),5.18(d,J＝10.8Hz,1H),4.86-4.88(m,1H),4.60-4.64(m,2H),4.29-4.37(m,1H),3.88-4.12(m,3H),3.65-3.67(m,1H),3.48(s,3H),2.78-2.82(m,1H),2.04-2.08(m,1H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
Int-13h-2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88-9.90(m,1H),7.58-7.60(m,2H),7.26-7.39(m,4H),6.79-6.81(m,2H),5.53-5.54(m,1H),5.25(d,J＝10Hz,1H),5.18(d,J＝10Hz,1H),4.86-4.88(m,1H),4.60-4.65(m,2H),4.29-4.37(m,1H),3.88-4.12(m,3H),3.57-3.63(m,1H),3.41(s,3H),2.81-2.84(m,1H),2.05-2.10(m,1H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
用SFC(Chralpak AS 250×30mm，5μm，在SC-CO2中的35％乙醇，50mL/min，220nm)完成Int-13h-3(顺式-1)的分离，得到Int-13h-3a(顺式-1，对映异构体A)(SFC：Rt＝4.23min)和Int-13h-3b(顺式-1，对映异构体B)(SFC：Rt＝3.54min)。
Int-13h-3a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(br.s,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.29-7.35(m,4H),6.79-6.83(m,2H),6.01(d,J＝4.4Hz,1H),5.38(d,J＝10.4Hz,1H),5.20(d,J＝10.4Hz,1H),4.52-4.85(m,5H),3.74-3.86(m,2H),3.44-3.49(m,4H),2.44-2.50(m,2H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
Int-13h-3b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(brs,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.29-7.35(m,4H),6.79-6.83(m,2H),6.01(d,J＝4.4Hz,1H),5.38(d,J＝10.4Hz,1H),5.20(d,J＝10.4Hz,1H),4.52-4.85(m,5H),3.74-3.86(m,2H),3.44-3.49(m,4H),2.44-2.50(m,2H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
用SFC(Chralpak AS 250×30mm，5μm，在SC-CO2中的35％乙醇，50mL/min，220nm)完成Int-13h-4(顺式-2)的分离，得到Int-13h-4a(顺式-2，对映异构体A)(SFC：Rt＝3.072min)和Int-13h-4b(顺式-2，对映异构体B)(SFC：Rt＝4.385min)。
Int-13h-4a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(brs,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.39(m,4H),6.76-6.81(m,2H),5.57-5.61(m,1H),5.34(d,J＝10.4Hz,1H),5.15(d,J＝10.4Hz,1H),4.39-4.73(m,5H),3.84-3.87(m,2H),3.41-3.47(m,4H),2.83-2.87(m,1H),2.40-2.42(m,1H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
Int-13h-4b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(brs,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.39(m,4H),6.76-6.81(m,2H),5.57-5.61(m,1H),5.34(d,J＝10.4Hz,1H),5.15(d,J＝10.4Hz,1H),4.40-4.75(m,5H),3.81-3.88(m,2H),3.42-3.48(m,4H),2.85-2.88(m,1H),2.40-2.43(m,1H)。C28H25F2N3O6质量的计算值:537.2，实测值538.1(M+H)+。
步骤I–化合物72的合成
向Int-13h-1a(反式-1，对映异构体A)(12mg，0.022mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氯化锂(9.5mg，0.22mmol)。将所得溶液加热至80℃并保持3小时，冷却至室温并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物72。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),7.33-7.39(m,1H),6.79-6.85(m,2H),6.07(d,J＝4.8Hz,1H),4.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.61-4.69(m,2H),4.40-4.44(m,2H),4.15-4.18(m,1H),3.75-3.91(m,2H),3.48(s,3H),2.70-2.75(m,1H),2.11-2.13(m,1H)。C21H19F2N3O6质量的计算值:447.1，实测值448.1(M+H)+。
使用实施例13中描述的方法，替换适当的反应物和/或制剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920000961
Figure BDA0002139054920000971
Figure BDA0002139054920000981
实施例14
化合物80的制备
Figure BDA0002139054920000982
步骤A-中间体化合物Int-14a的合成
向Int-2j(1.00g，3.06mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入丙-1,3-二胺(6.79g，92mmol)，然后加入乙酸(1mL)。将混合物在70℃下搅拌15分钟，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1-10：1)纯化，得到Int-14a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.60(m,2H),7.22-7.29(m,3H),6.33-6.36(m,1H),5.14-5.23(m,2H),4.40-4.46(m,1H),4.15-4.17(m,1H),4.02-4.03(m,1H),2.83-3.01(m,4H),2.33-2.56(m,3H),1.68-1.81(m,2H)。C20H21N3O3质量的计算值:351.2，实测值352.0(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-14b的合成
向Int-14a(400mg，1.024mmol)在甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液加入多聚甲醛(300mg，0.427mmol)和NaCNBH3(134mg，2.134mmol)。将混合物在28℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1-7：1)，得到Int-14b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.58(m,2H),7.20-7.28(m,3H),6.38-6.40(m,1H),5.18-5.47(m,2H),4.43-4.61(m,1H),4.21-4.26(m,1H),4.13-4.19(m,1H),3.42(s,3H),2.85-2.89(m,4H),2.45-2.85(m,3H),1.95-1.99(m,2H)。C21H23N3O3质量的计算值:365.2，实测值366.3(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-14c的合成
向Int-14b(260mg，0.712mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(146mg，0.821mmol)。将混合物在-15℃下搅拌1.5分钟，用饱和Na2SO3水溶液(2mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用硅胶柱色谱(甲醇：二氯甲烷＝1：20-1：10)纯化粗产物，得到Int-14c。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.67(m,2H),7.24-7.31(m,3H),5.18-5.27(m,2H),4.39-4.60(m,2H),2.83-3.01(m,6H),2.97(s,3H),2.40-2.45(m,2H),2.01-2.06(m,1H),1.70-1.71(m,1H)。C21H22BrN3O3质量的计算值:443.1，实测值444.1(M+H)+。
步骤D-中间体化合物Int-14d的合成
向Int-14c(260mg，0.565mmol)的二甲亚砜(1.5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入2,4-二氟苄胺(405mg，2.815mmol)、Pd(Ph3P)4(52.0mg，0.056mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.985ml，5.625mmol)。在一氧化碳下,将混合物在80℃下搅拌14小时，冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到Int-14d-1(非对映异构体1)和Int-14d-2(非对映异构体2)。
Int-14d-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),7.45-7.52(m,2H),7.27-7.39(m,4H),6.73-6.89(m,2H),5.16-5.29(m,3H),4.53-4.61(m,3H),4.29(s,2H),4.05-4.10(m,1H),2.99-3.01(m,1H),2.87-2.97(m,3H),2.52(s,3H),1.99-2.04(m,2H),1.68-1.79(m,1H)。C29H28F2N4O4质量的计算值:534.2，实测值535.1(M+H)+。
Int-14d-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.00(s,1H),7.41-7.62(m,2H),7.31-7.41(m,4H),6.80-6.91(m,2H),5.24-5.47(m,3H),4.54-4.88(m,3H),4.15-4.19(m,2H),2.97-3.11(m,4H),2.90-2.95(m,1H),2.36-2.47(m,3H),2.27(s,3H)。C29H28F2N4O4质量的计算值:534.2，实测值535.1(M+H)+。
用SFC(Chralpak AD，250mm×30mm，5μm，在SC-CO2中的40％甲醇，60mL/min，220nm)完成Int-14d-1到对映异构体的拆分，得到Int-14d-1a(非对映异构体1，对映异构体A)和Int-14d-1b(非对映异构体1，对映异构体B)。
用SFC(Chralpak AS，250mm×30mm，5μm，在SC-CO2中的40％甲醇，40mL/min，220nm)完成Int-14d-2到对映异构体的拆分，得到Int-14d-2a(非对映异构体2，对映异构体A)和Int-14d-2b(非对映异构体2，对映异构体B)。
步骤E-化合物80的合成
向Int-14d-1a(12mg，0.022mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入LiCl(19.03mg，0.449mmol)。将所得溶液在80℃加热2小时，冷却至室温并使用制备型RP-HPLC纯化，得到化合物80。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H),7.26-7.32(m,2H),6.70-6.76(m,2H),4.44-4.54(m,4H),4.25-4.26(m,1H),4.02-4.10(m,1H),2.96-3.32(m,4H),2.48(s,4H),2.00-2.05(m,2H),1.56-1.60(m,1H)。C22H22F2N4O4质量的计算值:444.2，实测值445.2(M+H)+。
使用实施例14中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001011
Figure BDA0002139054920001021
Figure BDA0002139054920001031
实施例15
化合物88的制备
Figure BDA0002139054920001032
步骤A-中间体化合物Int-15a的合成
向Int-2i(1.50g，4.55mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(2.95g，13.66mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(3.07g，13.66mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，冷却至室温。将混合物用饱和Na2SO3水溶液(20mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(DCM：MeOH＝20：1)纯化，得到Int-15a。C18H18INO5质量的计算值:455.0，实测值456.0(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-15b的合成
向Int-15a(900mg，1.977mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入戴斯-马丁试剂(1677mg，3.95mmol)。将混合物在0℃下搅拌4小时，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(DCM：MeOH＝20：1)纯化，得到Int-15b。C18H16INO5质量的计算值:453.0，实测值454.0(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-15c的合成
向Int-15b(700mg，1.544mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入乙酸(0.2mL)和(S)-丙烷-1,2-二胺(229mg，3.09mmol)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到化合物Int-15c，为异构体混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.82(m,2H),7.28-7.45(m,3H),4.99-5.20(m,2H),4.70-4.82(m,1H),4.43-4.52(m,1H),4.08-4.34(m,2H),3.95-3.97(m,1H),2.84-3.31(m,2H),2.24-2.38(m,1H),1.90-2.07(m,1H),1.10-1.16(m,3H)。
步骤D-中间体化合物Int-15d的合成
向Int-15c(500mg，1.048mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.915mL，5.24mmol)、3-氯-2-氟苄胺(669mg，4.19mmol)和Pd(Ph3P)4(242mg，0.210mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，所得残余物使用SFC(Chralpak AD，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的50％异丙醇，80mL/min，220nm)纯化，然后使用SFC(Chralpak OJ，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的30％甲醇，80mL/min，220nm)进行纯化，得到以下化合物。
Int-15d-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.26-7.36(m,5H),7.03-7.05(m,1H),5.07-5.28(m,2H),4.63-4.69(m,2H),4.49-4.51(m,2H),4.36-4.37(m,1H),4.07-4.10(m,1H),3.70-3.72(m,1H),3.34-3.37(m,2H),2.22-2.55(m,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。C28H26ClFN4O4质量的计算值:536.2，实测值537.2(M+H)+。SFC：OJ，Rt＝1.46min。
Int-15d-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H),7.62-7.64(m,2H),7.26-7.36(m,5H),7.03-7.05(m,1H),5.18-5.33(m,2H),4.65-4.69(m,2H),4.41-4.43(m,1H),4.08-4.10(m,2H),3.70-3.74(m,1H),3.19-3.49(m,3H),2.49-2.54(m,1H),1.95-2.01(m,1H),1.32(d,J＝6Hz,3H)。C28H26ClFN4O4质量的计算值:536.2，实测值537.2(M+H)+。SFC:OJ，Rt＝3.43min。
Int-15d-3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.26-7.36(m,5H),7.01-7.05(m,1H),5.20-5.33(m,2H),4.65-4.70(m,2H),4.28-4.30(m,2H),4.09-4.13(m,2H),3.02-3.22(m,3H),2.53-2.57(m,1H),1.94-1.99(m,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)。C28H26ClFN4O4质量的计算值:536.2，实测值537.2(M+H)+。SFC:OJ，Rt＝1.42min。
Int-15e-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.26-7.36(m,5H),7.03-7.05(m,1H),5.11-5.28(m,2H),4.65-4.66(m,2H),4.49-4.58(m,3H),4.08-4.11(m,1H),3.29-3.38(m,2H),2.74-2.76(m,1H),2.16-2.40(m,2H),1.20(d,J＝4Hz,3H)。C28H26ClFN4O4质量的计算值:536.2，实测值537.2(M+H)+。SFC：OJ，Rt＝1.64min。
Int-15e-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.26-7.36(m,5H),7.03-7.05(m,1H),5.12-5.31(m,2H),4.40-4.69(m,4H),4.07-4.10(m,1H),3.86-3.87(m,1H),3.32-3.45(m,3H),2.11-2.41(m,2H),1.17(d,J＝5.6Hz,3H)。C28H26ClFN4O4质量的计算值:536.2，实测值537.2(M+H)+。SFC:OJ，Rt＝1.86min。
Int-15e-3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.26-7.36(m,5H),7.03-7.05(m,1H),5.19-5.36(m,2H),4.66-4.68(m,2H),4.36-4.47(m,2H),4.00-4.07(m,2H),3.32-3.33(m,2H),2.79-2.83(m,1H),2.50-2.51(m,1H),1.95-1.99(m,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)。值C28H26ClFN4O4质量的计算:536.2，实测值537.2(M+H)+。SFC：OJ，Rt＝3.79min。
Int-15e-4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H),7.62-7.64(m,2H),7.26-7.36(m,5H),7.03-7.05(m,1H),5.18-5.33(m,2H),4.55-4.67(m,3H),3.99-4.11(m,3H),3.28-3.33(m,2H),2.68-2.73(m,1H),2.43-2.45(m,1H),1.94-1.97(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H)。C28H26ClFN4O4质量的计算值:536.2，实测值537.2(M+H)+。SFC：OJ，Rt＝1.61min。
步骤E–化合物88的合成
在0℃下，向Int-15d-1(10mg，0.019mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL，12.98mmol)。将混合物在18℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，所得残余物用制备型RP-HPLC纯化，得到化合物88。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),7.30-7.38(m,2H),7.13-7.17(m,1H),5.51(s,1H),4.88-4.90(d,J＝5.2Hz,1H),4.61-4.72(m,3H),3.87-3.92(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.18-3.22(m,2H),2.61-2.63(m,1H),2.27-2.32(m,1H),1.55-1.57(d,J＝6.4Hz,3H)。C21H20ClFN4O4质量的计算值:446.1，实测值447.1(M+H)+。
使用实施例15中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001061
Figure BDA0002139054920001071
步骤F–化合物91的合成
向Int-15e-1(10mg，0.019mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)。将混合物在15℃下搅拌1.5小时。将混合物真空浓缩，用制备型RP-HPLC纯化，得到91。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),7.30-7.37(m,2H),7.12-7.16(m,1H),5.57(s,1H),4.75-4.82(m,2H),4.57-4.61(m,2H),4.22-4.23(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.10-3.16(m,2H),2.63-2.65(m,1H),2.23-2.32(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H)。C21H20ClFN4O4质量的计算值:446.1，实测值447.1(M+H)+。
使用实施例15中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001072
Figure BDA0002139054920001081
实施例16
化合物95的制备
Figure BDA0002139054920001091
步骤A–中间体化合物Int-16a和Int-16b的合成
向Int-15c(250mg，0.524mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液中加入2,4-二氟苄胺(225mg，1.571mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.229mL，1.309mmol)和Pd(Ph3P)4(121mg，0.105mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌2小时。过滤混合物，滤液真空浓缩并用制备型RP-HPLC纯化，得到混合物A(较早洗脱)和混合物B(较晚洗脱)。根据以下方案进行这些混合物的SFC分离。
Figure BDA0002139054920001092
通过SFC(Chralpak OJ，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的30％甲醇，80mL/min，220nm)分离混合物A(75mg，0.072mmol)，得到16b-1和16b-2和16a-1。
16b-1:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.87(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.26-7.36(m,4H),6.77-6.81(m,2H),5.07-5.26(m,2H),4.49-4.60(m,5H),4.36-4.38(m,1H),3.29-3.38(m,2H),3.45-3.54(m,2H),3.22-3.25(m,1H),1.31-1.32(m,3H)。C28H26F2N4O4质量的计算值:520.2，实测值521.2(M+H)+。
16b-2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.88(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.26-7.36(m,4H),6.77-6.83(m,2H),5.11-5.28(m,2H),4.51-4.60(m,5H),4.08-4.11(m,1H),3.29-3.33(m,2H),3.72-3.76(m,1H),3.40-3.42(m,1H),3.17-3.20(m,1H),1.21-1.24(m,3H)。C28H26F2N4O4质量计算值:520.2，实测值521.2(M+H)+。
16a-1:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.68(s,1H),7.60-7.62(m,2H),7.26-7.36(m,4H),6.77-6.84(m,2H),5.12-5.22(m,2H),4.51-4.59(m,4H),4.07-4.10(m,1H),3.89-3.90(m,1H),3.57-3.58(m,1H),3.27-3.30(m,2H),3.15-3.43(m,2H),1.20-1.22(m,3H)。C28H26F2N4O4质量的计算值:520.2，实测值521.2(M+H)+。
通过SFC(Chralpak AD，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的55％IPA，80mL/min，220nm)分离混合物B(250mg，0.240mmol)，得到混合物B-1(较早洗脱)和混合物B-2(较晚洗脱)。
通过SFC(Chralpak OJ，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的30％甲醇，80mL/min，220nm)分离混合物B-1，得到16b-3和16a-2。
16b-3:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.92(s,1H),7.62-7.63(m,2H),7.28-7.36(m,4H),6.79-6.84(m,2H),5.11-5.24(m,2H),4.58-4.59(m,2H),4.43-4.45(m,1H),4.26-4.27(m,1H),3.97-4.03(m,2H),3.21-3.23(m,2H),3.68-3.72(m,1H),3.47-3.52(m,1H),1.90-1.95(m,1H),1.24-1.25(m,3H)。C28H26F2N4O4质量的计算值:520.2，实测值521.2(M+H)+。
16a-2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.90(s,1H),7.62-7.63(m,2H),7.28-7.36(m,4H),6.77-6.81(m,2H),5.05-5.12(m,2H),4.57-4.59(m,2H),4.38-4.40(m,1H),4.01-4.04(m,2H),3.51-3.52(m,1H),3.23-3.26(m,2H),3.99-3.02(m,1H),3.28-3.33(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.21-1.23(m,3H)。C28H26F2N4O4质量的计算值:520.2，实测值521.2(M+H)+。
通过SFC(Chralpak OJ，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的30％甲醇，80mL/min，220nm)分离混合物B-2(130mg，0.125mmol)，得到16b-4和16a-3。
16b-4:1H NMR(400MHz,CDCl):δ10.89(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.28-7.38(m,4H),6.79-6.84(m,2H),5.16-5.29(m,2H),4.58-4.62(m,2H),4.25-4.29(m,2H),4.06-4.10(m,2H),3.98-3.19(m,3H),3.50-3.53(m,1H),1.90-1.95(m,1H),1.39-1.40(m,3H)。C28H26F2N4O4质量的计算值:520.2,实测值521.2(M+H)+。
16a-3:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.85(s,1H),7.63-7.64(m,2H),7.28-7.36(m,4H),6.78-6.85(m,2H),5.10-5.26(m,2H),4.54-4.61(m,3H),4.00-4.12(m,3H),3.29-3.33(m,2H),3.70-3.75(m,1H),3.45-3.46(m,1H),1.91-1.96(m,1H),1.21-1.23(m,3H)。C28H26F2N4O4质量的计算值:520.2，实测值521.2(M+H)+。
步骤B-化合物95的合成
向16b-1(15mg，0.029mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物真空浓缩，所得残余物使用RP-HPLC纯化，得到化合物95。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.42-7.48(m,1H),6.94-7.00(m,2H),5.23(d,J＝4.4Hz,1H),4.96-5.06(m,1H),4.75-4.82(m,2H),4.47-4.61(m,2H),4.09-4.11(m,1H),3.80-3.82(m,1H),3.10-3.16(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.05-3.17(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H)。C21H20F2N4O4质量的计算值:430.1，实测值431.0(M+H)+。
使用实施例16中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001111
Figure BDA0002139054920001121
Figure BDA0002139054920001131
实施例17
化合物102的制备
Figure BDA0002139054920001132
向化合物91(6.8mg，0.015mmol)在二氯甲烷(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液加入乙酸(0.1mL)、多聚甲醛(5.48mg，0.061mmol)和NaBH3CN(2.87mg，0.046mmol)。将混合物在40℃下搅拌4小时。将混合物真空浓缩，所得残余物使用制备型RP-HPLC纯化，得到化合物102。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.78(br.s.,1H),7.26-7.31(m,2H),6.99-7.06(m,1H),4.55-4.82(m,4H),4.44-4.45(m,1H),4.15-4.23(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.22-3.25(m,1H),2.85-2.87(m,1H),2.59-2.65(m,1H),2.41-2.45(m,1H),2.09(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)。C22H22ClFN4O4质量的计算值:460.1，实测值461.1(M+H)+。
使用实施例17中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001141
Figure BDA0002139054920001151
实施例18
化合物116的制备
Figure BDA0002139054920001152
步骤A-中间体化合物Int-18a的合成
在0℃下，向Int-15d-1(35mg，0.065mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(0.027mL，0.196mmol)和甲磺酰氯(7.62μL，0.098mmol)。在室温下搅拌混合物60小时。混合物通过制备型硅胶TLC(5％甲醇的二氯甲烷溶液)直接纯化，得到Int-18a。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.82(t,J＝5.5Hz,1H),7.56(d,J＝6.7Hz,2H),7.20-7.41(m,5H),6.98-7.10(m,1H),5.24(d,J＝1.2Hz,2H),4.57-4.77(m,3H),4.02-4.21(m,2H),3.54-3.78(m,3H),3.31(ddd,J＝8.6,11.1,19.1Hz,1H),3.03(s,3H),2.32-2.45(m,1H),2.12-2.27(m,1H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)。C29H28ClFN4O6S质量的计算值:614.1，实测值615.2(M+H)+。
步骤B-化合物116的合成
向Int-18a(15mg，0.024mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氯化锂(10.34mg，0.244mmol)。将所得溶液加热至80℃，保持2小时，冷却至室温，并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物116。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.61(br.s.,1H),7.27-7.36(m,2H),6.98-7.09(m,1H),5.46(br.s.,1H),4.66(br.s.,3H),4.05-4.28(m,2H),3.58-3.80(m,2H),3.26-3.48(m,1H),3.12(s,3H),2.58(br.s.,1H),2.33(br.s.,1H),1.36-1.48(m,3H)。C22H22ClFN4O6S质量的计算值:524.1，实测值525.1(M+H)+。
使用实施例18中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001161
Figure BDA0002139054920001171
实施例19
化合物120的制备
Figure BDA0002139054920001181
步骤A-中间体化合物Int-19a的合成
在0℃下，向Int-15d-1(35mg，0.065mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(19.79mg，0.196mmol)和乙酰氯(10.23mg，0.130mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。使用制备型硅胶TLC(5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化混合物，得到Int-19a。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.85(t,J＝5.6Hz,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,2H),7.22-7.37(m,5H),6.98-7.07(m,1H),5.38(d,J＝9.5Hz,1H),5.17-5.28(m,2H),4.51-4.77(m,3H),3.99-4.12(m,2H),3.71(dd,J＝6.3,10.5Hz,1H),3.47(d,J＝10.4Hz,1H),3.16-3.31(m,1H),2.22-2.50(m,2H),2.13(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)。C30H28ClFN4O5质量的计算值:578.2，实测值579.2(M+H)+。
步骤B-化合物120的合成
向Int-19a(35mg，0.060mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氯化锂(25.6mg，0.604mmol)。将所得溶液加热至80℃，保持2小时，然后冷却至室温，并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物120。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.68(br.s.,1H),7.26-7.34(m,2H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),5.53(d,J＝9.3Hz,1H),4.70-4.79(m,1H),4.59-4.69(m,2H),4.04-4.18(m,2H),3.81(dd,J＝6.2,10.4Hz,1H),3.59(d,J＝10.6Hz,1H),3.26(td,J＝9.5,18.7Hz,1H),2.45-2.58(m,2H),2.21(s,3H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H)。C23H22ClFN4O5质量的计算值:488.1，实测值489.1(M+H)+。
使用实施例19中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001191
Figure BDA0002139054920001201
实施例20
化合物124的制备
Figure BDA0002139054920001202
步骤A-中间体化合物Int-20a的合成
向Int-15b(400mg，0.828mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入乙酸(0.1mL)和N-甲基乙烷-1,2-二胺(123mg，1.655mmol)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱法(5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到Int-20a-1和Int-20a-2。C21H22IN3O4质量的计算值:507.1，实测值508.1(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-20b的合成
向Int-20a-1(270mg，0.532mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.465mL，3.66mmol)、2,4-二氟苄胺(305mg，3.129mmol)和Pd(Ph3P)4(123mg，0.106mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC(5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，然后进行制备型RP-HPLC纯化，再然后通过SFC(Chralpak AD，250mm×30mm，10μm，在SC-CO2中的乙醇，80mL/min，220nm)得到Int-20b-1和Int-20b-2。
Int-20b-1:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.52-7.65(m,3H),7.32(d,J＝3.9Hz,3H),6.85-7.01(m,2H),4.89-5.04(m,3H),4.54(s,2H),4.02-4.14(m,1H),3.74(d,J＝9.4Hz,1H),3.48-3.59(m,2H),3.24(d,J＝6.7Hz,1H),3.17(s,3H),3.61-3.73(m,1H),3.49(q,J＝8.7Hz,1H),3.35(s,3H),1.57-1.72(m,1H)。C29H28F2N4O5质量的计算值:550.2，实测值551.3(M+H)+。
Int-20b-2:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.47-7.62(m,3H),7.32(d,J＝5.9Hz,3H),6.89-7.00(m,2H),5.03-5.15(m,3H),4.57(s,2H),4.06-4.17(m,1H),3.78(d,J＝9.4Hz,1H),3.52-3.64(m,2H),3.27(br.s.,4H),3.84-3.00(m,1H),3.58(q,J＝9.1Hz,1H),3.43(s,3H),1.75-1.86(m,1H)。C29H28F2N4O5质量的计算值:550.2，实测值551.3(M+H)+。
以类似的方式从Int-20a-2制备中间体化合物Int-20b-3和Int-20b-4。
Int-20b-3:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.42-7.58(m,3H),7.31(d,J＝7.0Hz,3H),6.89-7.01(m,2H),5.81(d,J＝5.1Hz,1H),5.05-5.23(m,2H),4.60(br.s.,2H),4.29-4.43(m,1H),3.73(d,J＝9.0Hz,1H),3.54-3.63(m,2H),3.42(s,3H),3.65(dd,J＝13.3,5.5Hz,1H),3.49-3.59(m,1H),3.44(s,3H),1.93-3.13(m,2H)。C29H28F2N4O5质量的计算值:550.2，实测值551.2(M+H)+。
Int-20b-4:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.42-7.62(m,3H),7.31(d,J＝6.7Hz,3H),6.84-7.05(m,2H),5.80(d,J＝4.7Hz,1H),5.07-5.19(m,2H),4.54-4.66(m,2H),4.35(dd,J＝14.5,9.0Hz,1H),3.73(d,J＝9.4Hz,1H),3.59(d,J＝5.1Hz,2H),3.42(s,3H),3.65(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),3.49-3.58(m,1H),3.44(s,3H),3.04(br.s.,2H)。C29H28F2N4O5:550.2质量的计算值，实测值551.2(M+H)+。
步骤C–化合物124的合成
向Int-20b-1(85.0mg，0.154mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物加入三氟乙酸(0.4mL，5.2mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并使用制备型RP-HPLC纯化所得残余物，得到化合物124。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.45-7.59(m,1H),6.87-7.01(m,2H),5.36(t,J＝7.3Hz,1H),4.50-4.68(m,2H),4.10-4.22(m,1H),4.02(d,J＝9.5Hz,1H),3.74-3.85(m,1H),3.57-3.70(m,1H),3.44(d,J＝8.6Hz,1H),3.39(s,3H),3.18-3.27(m,1H),3.68-3.80(m,1H),3.56(s,3H),1.97-3.09(m,1H)。C22H22F2N4O5质量的计算值:460.2，实测值461.1(M+H)+。
使用实施例20中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001221
Figure BDA0002139054920001231
实施例21
化合物128的制备
Figure BDA0002139054920001241
步骤A-中间体化合物Int-21a的合成
向Int-15c(1.2g，1.257mmol)在二甲亚砜(8mL)中的混合物加入N,N-二异丙基乙胺(1.098mL，6.29mmol)、Pd(Ph3P)4(145mg，0.126mmol)和2-(2,4-二氟苯基)乙酰肼(468mg，2.51mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温并过滤。滤液用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分真空浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到Int-21a。1HNMR(二甲亚砜-d6):δ12.44(br s,1H),10.79(brs,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,2H),7.30-7.46(m,3H),7.17-7.25(m,1H),7.02-7.10(m,1H),5.75(s,1H),5.02-5.17(m,2H),4.47-4.68(m,2H),4.33-4.42(m,1H),3.95(dd,J＝10.9,5.6Hz,1H),3.80(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),3.56-3.64(m,2H),2.94-3.04(m,1H),2.74-2.83(m,1H),2.38(d,J＝11.9Hz,1H),1.86-2.03(m,2H),1.10-1.27(m,3H)。C29H27F2N5O5质量的计算值:563.2，实测值564.3(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-21b和Int-21c的合成
向Int-21a(200mg，0.177mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入劳森试剂(Lawessonreagent，718mg，1.774mmol)，然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)(226mg，0.710mmol)。将混合物在80℃下搅拌8小时。将混合物用水(10mL×2)洗涤，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到噻二唑产物。通过SFC(Chralpak AD，250mm×30mm，10μm，在SC-CO2中的60％IPA，60mL/min，220nm)进行拆分，得到化合物Int-21b-a、Int-21b-b、Int-21c-a、Int-21c-b。
Int-21b-a:1H NMR(氯仿-d):δ7.69(d,J＝7.0Hz,2H),7.31-7.41(m,4H),6.81-6.90(m,2H),5.39(d,J＝9.7Hz,1H),5.17(d,J＝9.4Hz,1H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.32-4.47(m,3H),4.06-4.22(m,2H),3.46(dd,J＝19.8,10.1Hz,1H),3.23(dd,J＝11.7,6.2Hz,1H),2.55-2.73(m,2H),2.09-2.20(m,1H),1.28(br.s.,3H)。
Int-21b-b:1H NMR(氯仿-d):δ7.67(d,J＝7.0Hz,2H),7.29-7.41(m,4H),6.80-6.90(m,2H),5.42(d,J＝9.9Hz,1H),5.20-5.33(m,1H),4.35-4.53(m,3H),4.10-4.31(m,3H),3.56(d,J＝9.9Hz,1H),3.11-3.26(m,1H),3.02(d,J＝11.0Hz,1H),2.64(br.s.,1H),2.01-2.21(m,2H),1.43(d,J＝6.2Hz,3H)。
Int-21c-a:1H NMR(氯仿-d):δ7.69(d,J＝7.0Hz,2H),7.29-7.44(m,4H),6.77-6.91(m,2H),5.21(d,J＝9.5Hz,1H),5.11(d,J＝9.5Hz,1H),4.53(d,J＝9.3Hz,1H),4.39(s,2H),4.04-4.20(m,2H),3.31-3.59(m,3H),3.05-3.24(m,2H),2.46(br.s.,1H),2.07-2.17(m,1H),1.20(d,J＝5.9Hz,3H)。
Int-21c-b:1H NMR(氯仿-d):δ7.72(d,J＝7.3Hz,2H),7.32-7.48(m,4H),6.80-6.91(m,2H),5.15(d,J＝9.3Hz,1H),4.95(d,J＝9.3Hz,1H),4.75(d,J＝9.7Hz,1H),4.33-4.41(m,2H),3.91-4.05(m,3H),3.21-3.32(m,1H),3.09(br.s.,1H),2.33-2.46(m,2H),2.15-2.25(m,2H),1.05(d,J＝6.2Hz,3H)。
步骤C-化合物128的合成
向Int-21b-a(8mg，0.014mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氯化锂(6.04mg，0.142mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时，冷却至室温并通过RP-HPLC直接纯化，得到化合物128。1H NMR(氯仿-d):δ7.28-7.36(m,1H),6.86(d,J＝7.9Hz,2H),4.71(d,J＝9.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.37(d,J＝5.7Hz,1H),4.14-4.28(m,2H),3.46-3.59(m,2H),2.94(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),2.72(br.s.,1H),2.18(d,J＝10.4Hz,1H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H)。C22H19F2N5O3S质量的计算值:471.1，实测值472.2(M+H)+。
使用实施例21中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001261
Figure BDA0002139054920001271
实施例22
化合物132的制备
Figure BDA0002139054920001281
步骤A-中间体化合物Int-22a的合成
向Int-2j(500mg，1.528mmol)在tBuOH(6mL)和水(2mL)中的溶液加入亚氯酸钠(414mg，4.58mmol)和磷酸二氢钠(550mg，4.58mmol)。将混合物在10℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并使用制备型硅胶TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝5：1)，得到化合物Int-22a。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.35(m,6H),5.45-5.50(m,1H),5.04-5.28(m,2H),3.80(s,3H),3.10-3.15(m,2H),2.50-2.57(m,2H)。C18H17NO6质量的计算值:343.1，实测值344.1(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-22b的合成
向Int-22a(300mg，0.874mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(94mg，0.961mmol)，4-甲基吗啉(97mg，0.961mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(184mg，0.961mmol)。将混合物在10℃下搅拌1小时，用水(10mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机部分用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到化合物Int-22b。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.27-7.38(m,3H),6.43(s,1H),5.69-5.63(m,1H),5.51(d,J＝10.8Hz,1H),5.05(d,J＝10.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.21(s,3H),2.92-3.14(m,2H),2.52-2.65(m,1H),2.14-2.23(m,1H)。C20H22N2O6质量的计算值:386.1，实测值387.1(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-22c的合成
向Int-22b(400mg，1.035mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入2M LiOH水溶液(2.070mL，4.14mmol)。将混合物在15℃下搅拌1小时。用1N HCl水溶液将混合物调节至pH6并真空浓缩，得到化合物Int-22c，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.53(m,2H),7.23-7.30(m,3H),6.46(s,1H),5.65-5.68(m,1H),5.51(d,J＝10.8Hz,1H),5.05(d,J＝10.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.14-3.19(m,5H),2.54-2.63(m,1H),2.20-2.26(m,1H)。C19H20N2O6质量的计算值:372.1，实测值373.1(M+H)+。
步骤D-中间体化合物Int-22d的合成
在-78℃下，向Int-22c(200mg，0.537mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入甲基溴化镁(1.074mL，3.22mmol)。将混合物温热至45℃并搅拌3小时。将混合物用1N HCl水溶液(2mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分真空浓缩，所得残余物使用制备型RP-HPLC纯化，得到Int-22d。C18H17NO5质量的计算值:327.1，实测值328.1(M+H)+。
步骤E-中间体化合物Int-22e的合成
在0℃下，向Int-22d(50mg，0.153mmol)在甲醇(0.2mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液加入TMS-重氮甲烷(0.153mL，0.306mmol)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并使用制备型硅胶TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到Int-22e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝6.8Hz,2H),7.27-7.37(m,3H),6.44(s,1H),5.37(d,J＝10.8Hz,1H),5.20-5.26(m,1H),5.19(d,J＝10.8Hz,1H),3.70(s,3H),2.97-.04(m,2H),2.50-2.60(m,1H),2.20(s,3H),2.09-2.18(m,1H)。C19H19NO5:341.1质量的计算值，实测值342.1(M+H)+。
步骤F-中间体化合物Int-22f的合成
向Int-22e(40mg，0.117mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入乙酸(0.1mL)和3-氨基丙-1-醇(44.0mg，0.586mmol)。将混合物在80℃下搅拌6小时。将混合物真空浓缩，所得残余物使用制备型硅胶TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到Int-22f。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.67(m,2H),7.25-7.38(m,3H),6.54(s,1H),5.50-5.52(m,1H),5.45(d,J＝10.2Hz,1H),5.20(d,J＝10.2Hz,1H),5.04-5.09(m,1H),4.51-4.70(m,1H),4.08-4.38(m,2H),3.74-3.93(m,1H),3.35-3.47(m,1H),2.89-3.11(m,2H)2.16-2.49(m,2H)2.08(s,3H)。C21H22N2O4质量的计算值:366.2，实测值367.2(M+H)+。
步骤G-中间体化合物Int-22g的合成
向Int-22f(30mg，0.082mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入m-CPBA(70.6mg，0.328mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(73.7mg，0.328mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到Int-22g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.71(m,2H),7.27-7.38(m,3H),5.30-5.44(m,1H),5.15-5.22(m,1H),4.42-4.68(m,2H),3.76-4.14(m,2H),2.93-3.45(m,3H),1.70-2.51(m,3H),1.62(s,3H),1.33-1.52(m,1H)。C21H21IN2O4质量的计算值:492.1，实测值493.1(M+H)+。
步骤H-中间体化合物Int-22h的合成
向Int-22g(30mg，0.061mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.053mL，0.305mmol)、2,4-二氟苄胺(26.2mg，0.183mmol)和Pd(Ph3P)4(14.08mg，0.012mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC纯化(100％乙酸乙酯)，得到Int-22h-1和Int-22h-2。
Int-22h-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(brs,1H),7.29-7.48(m,6H),6.80-6.84(m,2H),5.08-5.53(m,2H),4.51-4.69(m,3H),4.30-4.44(m,1H),3.67-4.09(m,3H),3.30-3.42(m,2H),2.18-2.57(m,1H),2.00(s,3H),1.80-1.92(m,3H)。C29H27F2N3O5质量的计算值:535.2，实测值536.1(M+H)+。
Int-22h-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(brs,1H),7.34-7.71(m,6H),6.80-6.84(m,2H),5.08-5.29(m,2H),4.54-4.71(m,2H),4.14-4.33(m,1H),3.61-4.09(m,4H),3.30-3.42(m,2H),2.24-2.57(m,2H),1.55-1.92(m,5H)。C29H27F2N3O5质量的计算值:535.2，实测值536.1(M+H)+。
通过SFC(Chralpak AS，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的35％乙醇，80mL/min，220nm)拆分化合物Int-22h-1，得到Int-22h-1a和Int-22h-1b。
通过SFC(Chralpak AS，250×30mm，10μm，在SC-CO2中的35％乙醇，80mL/min，220nm)拆分化合物Int-22h-2，以提供Int-22h-2a和Int-22h-2b。
步骤I-化合物132的合成
向Int-22h-1a(10mg，0.019mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氯化锂(3.17mg，0.075mmol)，将混合物在75℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物132。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(brs,1H),7.35(s,1H),6.81(d,J＝6.8Hz,2H),4.36-4.69(m,4H),3.86-4.16(m,3H),3.15-3.41(m,2H),2.05-2.48(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.44(s,3H)。C22H21F2N3O5质量的计算值:445.1，实测值446.2(M+H)+。
使用实施例22中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001321
实施例23
化合物136和137的制备
Figure BDA0002139054920001331
步骤A–中间体化合物Int-23a的合成
向Int-22e(250mg，0.732mmol)在四氢呋喃(15mL)和乙酸(0.2mL)中的溶液加入2-氨基乙醇(179mg，2.93mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，所得残余物使用制备型硅胶TLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到Int-23a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.59(m,2H),7.23-7.35(m,3H),6.38-6.44(m,1H),5.52(d,J＝10.4Hz,1H),5.22(d,J＝10.6Hz,1H),4.03-4.26(m,4H),3.54-3.63(m,1H),3.04-3.08(m,2H),2.35-2.44(m,1H),1.99-2.13(m,1H),1.07(s,3H)。C20H20N2O4:352.1质量的计算值，实测值353.1(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-23b的合成
向Int-23a(120mg，0.341mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入m-CPBA(147mg，0.681mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(153mg，0.681mmol)。将混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。用二氯甲烷萃取混合物。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到Int-23b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.63(m,2H),7.26-7.38(m,3H),5.51(d,J＝10.2Hz,1H),5.18(d,J＝10.2Hz,1H),4.38-4.42(m,1H),4.04-4.24(m,3H),3.56-3.65(m,1H),3.26-3.32(m,1H),3.11-3.22(m,1H),2.38-2.50(m,1H),2.10-2.22(m,1H),1.15(s,3H)。
步骤C-中间体化合物Int-23c的合成
向Int-23b(120mg，0.251mmol)的二甲亚砜(3mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(58.0mg，0.050mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.044ml，0.251mmol)和2,4-二氟苄胺(144mg，1.004mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机相用1N HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用制备型硅胶TLC纯化(100％乙酸乙酯)，得到Int-23c-1(顺式)、Int-23c-2(反式)。通过SFC(OD，250mm×30mm，10μm，在SC-CO2中的40％乙醇，80mL/min，220nm)进一步分离化合物Int-23c-2(反式)，得到Int-23c-2a(反式，对映异构体A)和Int-23c-2b(反式，对映异构体B)。
Int-23c-2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79-10.96(m,1H),7.53-7.55(m,2H),7.27-7.35(m,4H),6.73-6.87(m,2H),5.44(d,J＝10.2Hz,1H),5.19(d,J＝10.2Hz,1H),4.51-4.69(m,2H),4.01-4.32(m,5H),3.57-3.63(m,1H),3.34-3.45(m,1H),2.37-2.49(m,1H),1.97-2.09(m,1H),1.08(s,3H)。C28H25F2N3O5质量的计算值:521.2，实测值522.2(M+H)+。
Int-23c-2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.55(d,J＝7.01Hz,2H),7.27-7.42(m,4H),6.75-6.84(m,2H),5.44(d,J＝10.2Hz,1H),5.19(d,J＝10.2Hz,1H),4.51-4.70(m,2H),3.98-4.29(m,5H),3.55-3.64(m,1H),3.32-3.46(m,1H),2.37-2.50(m,1H),1.93-2.10(m,1H),1.09(s,3H)。C28H25F2N3O5质量的计算值:521.2，实测值522.2(M+H)+。
步骤D-化合物136和137的合成
向Int-23c-2a(反式，对映异构体A)(25mg，0.048mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氯化锂(20.32mg，0.479mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时，冷却至室温并通过RP-HPLC直接纯化，得到化合物136。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),7.30-7.39(m,1H),6.76-6.86(m,2H),4.54-4.67(m,2H),4.13-4.35(m,4H),4.02-4.10(m,1H),3.68-3.79(m,1H),3.39-3.48(m,1H),2.48-2.58(m,1H),2.06-2.20(m,1H),1.32(s,3H)。C21H19F2N3O5:431.1质量的计算值，实测值432.1(M+H)+。
以类似的方式从Int-23c-2b(反式，对映异构体B)制备化合物137。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H),7.30-7.40(m,1H),6.75-6.86(m,2H),4.53-4.67(m,2H),4.00-4.35(m,5H),3.68-3.79(m,1H),3.39-3.45(m,1H),2.46-2.57(m,1H),2.05-2.18(m,1H),1.32(s,3H)。C21H19F2N3O5质量的计算值:431.1，实测值432.1(M+H)+。
实施例24
化合物138和139的制备
Figure BDA0002139054920001351
步骤A–中间体化合物Int-24a的合成
在-78℃下，向溴代(甲基)三苯基膦(0.917g，2.57mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入KHMDS(2.57mL，2.57mmol)，将混合物温热至回流。向回流的溶液中加入Int-2j(0.7g，2.1mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温，用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱法(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到Int-24a。1H NMR(氯仿-d):δ7.73-7.75(m,2H),7.29-7.60(m,3H),6.41(s,1H),5.67-5.79(m,1H),5.44(d,J＝11Hz,1H),5.08-5.25(m,2H),5.00(d,J＝11.4Hz),3.69(s,3H),2.90-3.07(m,3H),2.36-2.53(m,2H)。C19H19NO4质量的计算值:325.1，实测值325.9(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-24b的合成
向Int-24a(300mg，0.922mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)中的溶液加入氯化铜(I)(137mg，1.38mmol)和氯化钯(II)(32.7mg，0.184mmol)。在氧气(1atm)下，将混合物在30℃下搅拌30小时。过滤混合物，滤液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到Int-24b。1HNMR(氯仿-d):δ7.54(d,J＝6.6Hz,2H),7.33-7.42(m,3H),7.10(s,1H),5.36(d,J＝10.8Hz,1H),5.18(d,J＝10.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.06-3.17(m,3H),2.55-2.72(m,1H),2.16-2.24(m,4H)。C19H19NO5质量的计算值:341.1，实测值342.1(M+H)+。
步骤C-中间体化合物Int-24c的合成
向Int-24b(250mg，0.732mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入mCPBA(316mg，1.465mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(330mg，1.465mmol)。将混合物在30℃下搅拌1小时。将混合物用饱和Na2SO3水溶液(5mL)淬灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机部分用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到Int-24c。1H NMR(氯仿-d):δ7.42-7.50(m,2H),7.28-7.37(m,3H),5.37(d,J＝10.5Hz,1H),5.16(d,J＝10.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.07-3.29(m,3H),2.53-2.66(m,1H),2.13-2.24(m,4H)。C19H18INO5质量的计算值:467.0，实测值468.1(M+H)+。
步骤D-中间体化合物Int-24d的合成
向Int-24c(170mg，0.364mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入乙酸(0.1mL)和乙烷-1,2-二胺(109mg，1.819mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到Int-24d。1H NMR(氯仿-d):δ7.69(d,J＝7Hz,2H),7.28-7.39(m,3H),5.45(d,J＝10.4Hz,1H),5.27(d,J＝10Hz,1H),4.55-4.56(m,1H),4.39-4.41(m,1H),3.90(d,J＝5.5Hz,1H),3.45-3.48(m,1H),3.30-3.37(m,1H),3.08-3.23(m,1H),2.92-3.05(m,1H),2.27-2.45(m,1H),1.96-2.06(m,1H)。C20H20IN3O3质量的计算值:477.1，实测值478.2(M+H)+。
步骤E-中间体化合物Int-24e的合成
向Int-24d(100mg，0.210mmol)的二甲亚砜(3mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(48.4mg，0.042mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.037mL，0.210mmol)和2,4-二氟苄胺(120mg，0.838mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温并过滤。滤液通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到Int-24e。C28H26F2N4O4质量的计算值:520.2，实测值521.1(M+H)+。
通过SFC(Chralpak AS，250mm×30mm，5μm，在SC-CO2中的35-40％乙醇，120mL/min，220nm)分离Int-24e得到Int-24e-1(较早洗脱)和Int-24e-2(较晚洗脱)。
步骤F-化合物138和化合物139的合成
向Int-24e-1(7mg，0.013mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在30℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。所得残余物使用制备型RP-HPLC纯化，得到化合物138。1H NMR(氯仿-d):δ10.77(br.s.,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.74-6.87(m,2H),4.57-4.62(m,2H),4.26(d,J＝9.7Hz,1H),4.15-4.18(m,1H),3.92-3.99(m,1H),3.57-3.63(m,1H),3.33-3.48(m,3H),2.49-2.52(m,1H),2.09-2.12(m,1H),1.30(s,3H)。C21H20F2N4O4质量的计算值:430.1，实测值431.1(M+H)+。
使用类似的方法，从Int-24e-2制备化合物139。1H NMR(氯仿-d):δ10.79(br.s.,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),6.76-6.80(m,2H),4.57-4.62(m,2H),4.26(d,J＝8Hz,1H),4.13-4.19(m,1H),3.94-3.95(m,1H),3.59-3.62(m,1H),3.43-3.45(m,3H),2.49-2.52(m,1H),2.09-2.12(m,1H),1.30(s,3H)。C21H20F2N4O4:430.1质量的计算值，实测值431.1(M+H)+。
实施例25
化合物140和141的制备
Figure BDA0002139054920001381
步骤A–中间体化合物Int-25a的合成
向Int-24c(300mg，0.642mmol)在四氢呋喃(10mL)和三氟乙酸(0.3mL)中的溶液加入N-甲基乙烷-1,2-二胺(238mg，3.21mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱法(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到Int-25a。C21H22IN3O3:491.1质量的计算值，实测值492.1(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-25b的合成
向Int-25a(150mg，0.305mmol)的二甲亚砜(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.267mL，1.526mmol)、Pd(Ph3P)4(70.6mg，0.061mmol)和2,4-二氟苄胺(131mg，0.916mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温并过滤。滤液通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到Int-25b。C29H28F2N4O4质量的计算值:534.2，实测值535.3(M+H)+。
通过SFC(Chralpak AD，250mm×30mm，10μm，在SC-CO2中的异丙醇，80mL/min，220nm)完成Int-25b的分离，得到Int-25b-1和Int-25b-2。
Int-25b-1:1H NMR(氯仿-d):δ10.95(br.s.,1H),7.28-7.60(m,6H),6.74-6.88(m,2H),5.45(d,J＝9.9Hz,1H),5.17(d,J＝9.9Hz,1H),4.54-4.70(m,2H),4.11-4.27(m,2H),3.64-3.79(m,2H),3.35-3.52(m,2H),3.25(t,J＝7.6Hz,1H),2.72-2.84(m,1H),2.44-2.56(m,1H),2.37(s,3H),0.91(s,3H)。
Int-25b-2:1H NMR(氯仿-d):δ10.95(br.s.,1H),7.28-7.71(m,6H),6.74-6.86(m,2H),5.45(d,J＝10Hz,1H),5.17(d,J＝10.2Hz,1H),4.53-4.69(m,2H),4.12-4.27(m,2H),3.65-3.79(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.25(t,J＝8.1Hz,1H),2.72-2.83(m,1H),2.44-2.56(m,1H),2.06(s,3H),0.87(s,3H)。
步骤C-化合物140和141的合成
向Int-25b-1(25mg，0.047mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氯化锂(19.83mg，0.468mmol)。将混合物在75℃下搅拌2小时，冷却至室温并通过制备型RP-HPLC直接纯化，得到化合物140。1HNMR(氯仿-d):δ10.84(br.s.,1H),7.30-7.39(m,1H),6.74-6.86(m,2H),4.54-4.66(m,2H),4.16-4.30(m,1H),3.71-3.88(m,2H),3.34-3.49(m,2H),2.87-2.92(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.42(s,3H),2.03-2.14(m,1H),1.14(s,3H)。质量的计算值C22H22F2N4O4:444.2，实测值445.1(M+H)+
使用类似的方法从Int-25b-2制备化合物141。1H NMR(氯仿-d):δ10.86(br.s.,1H),7.30-7.39(m,1H),6.76-6.86(m,2H),4.57-4.66(m,2H),4.33(dd,J＝10.5,7.4Hz,1H),4.21(dd,J＝18.9,9.5Hz,1H),3.75-3.88(m,2H),3.40-3.51(m,2H),2.90-2.92(m,1H),2.53-2.63(m,1H),2.45(s,3H),2.05-2.19(m,1H),1.14(s,3H)。C22H22F2N4O4质量的计算值:444.2，实测值445.1(M+H)+。
实施例26
化合物142和143的制备
Figure BDA0002139054920001401
步骤A-中间体化合物Int-26a的合成
向Int-24c(300mg，0.642mmol)在四氢呋喃(10mL)和乙酸(0.5mL)中的溶液加入N-甲基丙烷-1,3-二胺(283mg，3.21mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残余物使用硅胶柱色谱法(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到Int-26a。C22H24IN3O3质量的计算值:505.1，实测值506.1(M+H)+。
步骤B-中间体化合物Int-26b的合成
向Int-26a(250mg，0.495mmol)的二甲亚砜(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.432mL，2.474mmol)、Pd(Ph3P)4(114mg，0.099mmol)和2,4-二氟苄胺(212mg，1.484mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温并过滤。滤液使用制备型RP-HPLC纯化，得到Int-26b。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ10.95(br.s.,1H),7.52-7.54(m,2H),7.27-7.44(m,4H),6.76-6.87(m,2H),5.36(d,J＝10.2Hz,1H),5.19(d,J＝10.2Hz,1H),4.46-4.69(m,4H),4.07(dd,J＝19.2,9.8Hz,1H),3.35-3.50(m,1H),3.13-3.24(m,1H),2.90-3.05(m,2H),2.60(s,3H),2.38-2.47(m,1H),1.97-2.12(m,2H),1.75(d,J＝9.8Hz,1H),1.15(s,3H)。C30H30F2N4O4质量的计算值:548.2，实测值549.2(M+H)+。
通过SFC(Chralpak AD，250mm×30mm，10μm，在SC-CO2中的55％异丙醇，80mL/min))完成Int-26b的分离，得到Int-26b-1和Int-26b-2。
步骤C–化合物142和143的合成
在0℃下，向Int-26b-1(40mg，0.073mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。所得残余物使用制备型RP-HPLC纯化，得到化合物142。1HNMR(氯仿-d):δ10.80(br.s.,1H),7.31-7.41(m,1H),6.75-6.86(m,2H),4.43-4.75(m,4H),4.09(dd,J＝19.3,9.6Hz,1H),3.8-3.48(m,2H),2.95-3.19(m,2H),2.68(s,3H),2.42-2.55(m,1H),2.02-2.20(m,2H),1.75(d,J＝11.4Hz,1H),1.44(s,3H)。C23H24F2N4O4质量的计算值:458.2，实测值459.1(M+H)+。
使用类似的方法从Int-26b-2制备化合物143。1H NMR(氯仿-d):δ10.81(br.s.,1H),7.31-7.39(m,1H),6.75-6.86(m,2H),4.54-4.70(m,3H),4.46(dd,J＝13.8,5.5Hz,1H),4.08(dd,J＝19.1,9.6Hz,1H),3.26-3.48(m,2H),3.13(td,J＝13.4,4.6Hz,1H),2.97(d,J＝13.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.41-2.52(m,1H),2.03-2.19(m,2H),1.73(d,J＝11.4Hz,1H),1.42(s,3H)。C23H24F2N4O4质量的计算值:458.2，实测值459.1(M+H)+。
实施例27
中间体化合物Int-27d的制备
Figure BDA0002139054920001411
步骤A-化合物Int-27a的合成
在28℃下，向3-氧代环丁烷甲酸甲酯(50g，390mmol)在AcOH(10mL)和THF(400mL)中的溶液加入二苄胺(231g，1171mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(165g，780mmol)。将混合物在28℃下搅拌10小时。将混合物真空浓缩，用H2O(300mL)稀释。将混合物用NaHCO3水溶液调节至pH＝8，然后用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层真空浓缩，残余物使用硅胶色谱法(石油醚：EtOAc＝100：1至30：1)纯化，得到化合物Int-27a。MS(M+H)+：310.2
步骤B-化合物Int-27b的合成
向在0℃下搅拌的LiAlH4(14g，369mmol)的THF(400mL)溶液中滴加化合物Int-27a(100g，323mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。在冰浴下，混合物通过依次加入H2O(14.0mL)、10％NaOH(28.0mL)和H2O(56.0mL)淬灭。所得混合物用无水MgSO4干燥。过滤溶液，将滤液真空浓缩，得到化合物Int-27b。该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+H)+：282.1
步骤C-化合物Int-27c的合成
向化合物Int-27b(80g，284mmol)的乙醇(300mL)溶液中加入AcOH(10mL)，然后加入Pd/C(10重量％，30.3g，28.4mmol)。在H2气氛下，将混合物在26℃下搅拌12小时。然后过滤混合物。将滤液真空浓缩，得到化合物Int-27c。该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+H)+：102.0
步骤D-化合物Int-27d的合成
向化合物Int-27c(3.5g，34.6mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入2N HCl水溶液(17.3mL，34.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩，得到粗盐酸盐。将该材料在0℃下在氯仿(10mL)中搅拌，然后加入亚硫酰二氯(3.79mL，51.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将所得混合物真空浓缩以除去溶剂。将固体残余物用EtOAc(20mL×3)洗涤，得到化合物Int-27d。该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(br s,2H),3.63(d,J＝6.85Hz,2H),3.48-3.55(m,1H),2.34-2.41(m,1H),2.24-2.33(m,2H),1.88-1.99(m,2H)。
实施例28
化合物144-147的制备
Figure BDA0002139054920001431
步骤A–化合物Int-28a的合成
向化合物Int-8a(7g，17.01mmol)的DCM(20ml)溶液中加入TFA(2ml，26.0mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂，将残余物溶于MeOH(40ml)中并加热回流4小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到化合物Int-28a。MS(M+H)+：254.1。
步骤B-化合物Int-28b的合成
向化合物Int-28a(5g，19.74mmol)的EtOH(120mL)溶液中加入三乙胺(22.01mL，158mmol)，然后加入化合物Int-27d(4.72g，30.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱(EtOAc：MeOH＝30：1至10：1)纯化，得到化合物Int-28b。MS(M+H)+：341.1。
步骤C-化合物Int-28c的合成
在0℃下，向化合物Int-28b(1.8g，5.28mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(5.60g，13.20mmol)。将混合物在20℃下搅拌5小时。用饱和Na2SO3水溶液(8mL)和饱和NaHCO3水溶液(8mL)淬灭。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱(二氯甲烷：MeOH＝50：1至20：1)纯化，得到化合物Int-28c。MS(M+H)+：338.9。
步骤D-化合物Int-28d-顺式和化合物int-28d-反式的合成
在20℃下，向化合物Int-28c(100mg，0.295mmol)的DMF(4mL)溶液中加入Cs2CO3(193mg，0.590mmol)。混合物在60℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型硅胶TLC板(二氯甲烷：MeOH＝15：1)纯化，得到化合物Int-28d-反式和化合物Int-28d-顺式。MS(M+H)+：303.1
化合物Int-28d-反式:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.32(s,1H),5.32(dt,J＝4.11,7.14Hz,1H),5.12(d,J＝8.61Hz,1H),4.20(ddd,J＝6.55,8.56,10.12Hz,1H),4.07-4.15(m,1H),3.91(s,3H),3.82(d,J＝11.93Hz,1H),2.89-3.05(m,2H),2.65-2.72(m,1H),2.56-2.63(m,1H),2.52(br dd,J＝3.62,7.34Hz,1H),2.04-2.16(m,2H),1.77-1.84(m,2H)。
化合物Int-28d-顺式:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.41(s,1H),5.22(d,J＝3.52Hz,1H),4.76-4.84(m,1H),4.45(ddd,J＝3.42,6.75,10.56Hz,1H),3.84-3.93(m,4H),3.72-3.79(m,1H),2.96-3.08(m,2H),2.72(td,J＝7.07,13.84Hz,1H),2.53-2.65(m,2H),2.38-2.49(m,1H),2.24-2.33(m,1H),1.95(br dd,J＝8.12,13.60Hz,1H),1.69(dd,J＝8.02,11.15Hz,1H)。
步骤E–化合物Int-28e-顺式和化合物Int-28e-反式的合成
在N2气氛下，向化合物Int-28d-反式(100mg，0.331mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中加入m-CPBA(57.1mg，0.331mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(149mg，0.662mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃并用Na2SO3溶液(2mL)淬灭。然后用10％NaOH将混合物调节至pH＝7。用二氯甲烷(20mL)稀释。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物用MeOH(20mL)处理并过滤。将滤饼干燥，得到化合物Int-28e-反式。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),5.06-5.26(m,2H),4.27-4.46(m,1H),4.02-4.11(m,1H),3.98(s,3H),3.75-3.78(m,1H),3.15(br dd,J＝9.39,17.21Hz,1H),2.89-3.07(m,1H),2.51-2.71(m,3H),2.00-2.18(m,2H),1.78(br dd,J＝7.14,13.20Hz,1H)。MS(M+H)+:429.1
在N2气氛下，向化合物Int-28d-顺式(30mg，0.099mmol)在MeOH(2mL)中的混合物加入m-CPBA(34.2mg，0.198mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(44.7mg，0.198mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃，用Na2SO3溶液(0.5mL)淬灭。然后将混合物用DCM(5mL)稀释，用无水Na2SO4干燥。然后过滤混合物，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱(EtOAc：MeOH＝10：1至4：1)纯化，得到化合物Int-28e-顺式。MS(M+H)+：429.0
步骤F-化合物Int-28f-顺式-A/B和化合物Int-28f-反式-A/B的合成
向化合物Int-28e-反式(80mg，0.187mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.163mL，0.934mmol)、Pd(Ph3P)4(43.2mg，0.037mmol)和(2,4-二氟苯基)甲胺(53.5mg，0.374mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。将反应用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×4)萃取。有机层用1M HCl(2mL)和盐水(5mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱(二氯甲烷：MeOH＝20：1)纯化，得到为外消旋混合物所需产物，其通过SFC进一步分离(柱：AS(250mm×30mm，10μm)；条件：0.1％NH3H2O MeOH开始B45％；结束B 45％；流速：(mL/min)80；注射：80)，得到化合物Int-28f-反式-A和化合物Int-28f-反式-B。MS(M+H)+:472.2。
化合物Int-28f-反式-A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(br t,J＝5.48Hz,1H),7.30-7.40(m,1H),6.73-6.83(m,2H),5.30-5.39(m,1H),5.14(d,J＝8.61Hz,1H),4.52-4.64(m,2H),4.25-4.34(m,1H),4.19(dd,J＝3.52,11.74Hz,1H),4.09(dd,J＝9.39,19.17Hz,1H),3.98(s,3H),3.87(d,J＝11.74Hz,1H),3.37(ddd,J＝8.80,10.96,19.37Hz,1H),2.63-2.79(m,3H),2.60(td,J＝3.86,7.53Hz,1H),2.19(dd,J＝7.43,11.74Hz,1H),2.00-2.12(m,1H),1.85(dd,J＝7.43,12.91Hz,1H)
化合物Int-28f-反式-B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(br t,J＝5.67Hz,1H),7.31-7.40(m,1H),6.75-6.84(m,2H),5.32-5.40(m,1H),5.13(d,J＝8.61Hz,1H),4.52-4.66(m,2H),4.27-4.35(m,1H),4.19(dd,J＝4.11,12.33Hz,1H),4.11(dd,J＝9.39,19.17Hz,1H),3.99(s,3H),3.88(d,J＝12.13Hz,1H),3.38(ddd,J＝8.80,10.96,19.37Hz,1H),2.64-2.80(m,3H),2.56-2.63(m,1H),2.20(dd,J＝7.43,11.74Hz,1H),2.00-2.13(m,1H),1.84(dd,J＝7.43,13.30Hz,1H)
向化合物Int-28e-顺式(34mg，0.079mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.069mL，0.397mmol)、Pd(Ph3P)4(18.35mg，0.016mmol)和(2,4-二氟苯基)甲胺(22.73mg，0.159mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。将混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(10mL×5)萃取。有机层用盐水(8mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶制备型TLC板(二氯甲烷：MeOH＝20：1)纯化，得到为外消旋混合物的所需产物，其通过SFC进一步分离(仪器：SFC-8Method Column AD(250mm×30mm，10μm)条件：0.1％NH3H2O EtOH开始B 45％结束B 45％；梯度时间(min)100％B保持时间(min)流速(mL/min)：80；注射60)得到化合物Int-28f-顺式-A和化合物Int-28f-顺式-B。MS(M+H)+：472.0。
步骤G-化合物144-147的合成
向化合物Int-28f-反式-A(25mg，0.053mmol)的MeCN(5mL)溶液中加入溴化镁(48.8mg，0.265mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。过滤所得混合物并通过制备型反相HPLC纯化，得到化合物144。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(br t,J＝5.48Hz,1H),7.32-7.38(m,1H),6.76-6.83(m,2H),5.40-5.43(m,1H),5.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.59-4.61(m,2H),4.22-4.25(m,1H),4.22(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),4.09(dd,J＝8.8,19.6Hz,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.35(ddd,J＝8.80,10.96,19.37Hz,1H),2.72(td,J＝3.86,7.53Hz,1H),2.66-2.69(m,3H),2.23(dd,J＝7.6,11.6Hz,1H),2.00-2.12(m,1H),1.90(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H)。MS(M+H)+:458.1
使用实施例28的步骤G中描述的方法，替换适当的反应物，制备以下本发明化合物。
化合物145(来自化合物Int-28f-反式-B):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(br t,J＝5.48Hz,1H),7.32-7.38(m,1H),6.76-6.83(m,2H),5.40-5.43(m,1H),5.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.59-4.61(m,2H),4.22-4.25(m,1H),4.22(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),4.09(dd,J＝8.8,19.6Hz,1H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.35(ddd,J＝8.80,10.96,19.37Hz,1H),2.72(td,J＝3.86,7.53Hz,1H),2.66-2.69(m,3H),2.23(dd,J＝7.6,11.6Hz,1H),2.00-2.12(m,1H),1.90(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H)。MS(M+H)+:458.1
化合物146(来自化合物Int-28f-顺式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(br t,J＝5.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.0,15.2Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),5.39(d,J＝3.2Hz,1H),4.80(dd,J＝6.0,9.6Hz,1H),4.60(d,J＝4.2Hz,2H),4.50-4.54(m,1H),4.10(dd,J＝9.2,19.2Hz,1H),3.94(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),3.83(d,J＝12.0Hz,1H),3.40(dt,J＝8.8,20.0Hz,1H),2.82(dt,J＝7.2,13.6Hz,1H),2.66-2.72(m,2H),2.44-2.49(m,1H),2.40-2.45(m,1H),2.07(dd,J＝8.0,13.2Hz,1H),1.73-1.78(m,1H)。MS(M+H)+:458.1
化合物147(来自化合物Int-28f-顺式-B):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(br t,J＝5.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.0,15.2Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),5.39(d,J＝3.2Hz,1H),4.80(dd,J＝6.0,9.6Hz,1H),4.60(d,J＝4.2Hz,2H),4.50-4.54(m,1H),4.10(dd,J＝9.2,19.2Hz,1H),3.94(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),3.83(d,J＝12.0Hz,1H),3.40(dt,J＝8.8,20.0Hz,1H),2.82(dt,J＝7.2,13.6Hz,1H),2.66-2.72(m,2H),2.44-2.49(m,1H),2.40-2.45(m,1H),2.07(dd,J＝8.0,13.2Hz,1H),1.73-1.78(m,1H)。MS(M+H)+:458.1(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H)。MS(M+H)+:458.1
实施例29
化合物148-151的制备
Figure BDA0002139054920001481
步骤A-化合物Int-29a的合成
向化合物Int-2j(1.0g，3.06mmol)的THF(15mL)溶液中加入3-氨基环戊醇(0.927g，9.17mmol)和AcOH(0.3mL)。将混合物在80℃下搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，用5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到化合物Int-29a。MS(M+H)+：379.1
步骤B-化合物Int-29b的合成
在70℃下，向化合物Int-29a(700mg，1.850mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(832mg，3.70mmol)、m-CPBA(798mg，3.70mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。用Na2SO3水溶液(3mL)淬灭，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到化合物Int-29b。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝7.06Hz,2H),7.29-7.38(m,3H),5.31-5.43(m,2H),5.08-5.24(m,2H),4.92-5.02(m,1H),4.54-4.64(m,1H),4.28(dd,J＝15.99,9.59Hz,1H),2.97-3.26(m,2H),2.97-2.99(m,1H),2.46-2.60(m,1H),2.28-2.42(m,1H),2.00-2.09(m,2H),1.75-1.88(m,1H),1.47-1.60(m,1H)。MS(M+H)+:505.1
步骤C–化合物Int-29c-1至化合物Int-29c-4的合成
向化合物Int-29b(200mg，0.397mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.346mL，1.983mmol)、Pd(Ph3P)4(92mg，0.079mmol)和(2,4-二氟苯基)甲胺(114mg，0.793mmol)。在一氧化碳(1atm)下,将混合物在80℃下搅拌1小时。过滤混合物，滤液用HCl水溶液(5mL，2M)酸化，然后用EtOAc(15mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用6％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到所需产物，所需产物为立体异构体的混合物。MS(M+H)+：548.2。将该材料通过SFC进一步分离(“柱：AD(250mm×30mm，10μm)，流动相：在CO2中的45％Base-IPA(含有0.1％NH3H2O)；流速：80mL/min；波长：220nm”)，得到化合物Int-29c-1(第一个洗脱的异构体)、化合物Int-29c-2(第二个洗脱的异构体)、化合物Int-29c-3(第三个洗脱的异构体)和化合物Int-29c-4(第四个洗脱的异构体)。
化合物Int-29c-1:1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ10.90(br t,J＝5.51Hz,1H),7.63(d,J＝6.84Hz,2H),7.28-7.39(m,4H),6.74-6.86(m,2H),5.15-5.33(m,4H),4.56-4.64(m,3H),4.36(ddd,J＝11.14,7.17,3.53Hz,1H),3.99-4.13(m,1H),3.27-3.39(m,1H),2.07-2.39(m,4H),1.95-2.01(m,2H),1.83(br s,1H),1.39(br d,J＝12.57Hz,1H)。
化合物Int-29c-2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.91(br t,J＝5.73Hz,1H),10.77-11.04(m,1H),7.63(d,J＝7.06Hz,2H),7.28-7.40(m,4H),6.74-6.87(m,2H),5.16-5.33(m,4H),4.56-4.67(m,3H),4.36(ddd,J＝11.03,7.28,3.53Hz,1H),4.08(dd,J＝19.40,8.82Hz,1H),3.27-3.41(m,1H),2.04-2.42(m,4H),1.99(br d,J＝11.03Hz,1H),1.82(brd,J＝13.01Hz,1H),1.36-1.45(m,1H)。
化合物Int-29c-3:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.88(br t,J＝5.73Hz,1H),7.62(d,J＝7.06Hz,2H),7.27-7.41(m,4H),6.75-6.85(m,2H),5.36(br s,1H),5.25-5.31(m,1H),5.17(d,J＝9.70Hz,1H),4.90(d,J＝8.60Hz,1H),4.55-4.64(m,3H),4.01-4.18(m,2H),3.35(dt,J＝19.46,9.78Hz,1H),2.50-2.64(m,1H),1.95-2.03(m,4H),1.75(br d,J＝10.14Hz,1H),1.56(br dd,J＝12.24,3.42Hz,1H)。
化合物Int-29c-4:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.88(br t,J＝5.40Hz,1H),7.63(d,J＝6.84Hz,2H),7.27-7.42(m,4H),6.71-6.88(m,2H),5.36(br s,1H),5.29(d,J＝9.92Hz,1H),5.17(d,J＝9.70Hz,1H),4.90(d,J＝8.60Hz,1H),4.61(br s,3H),4.05-4.20(m,2H),3.26-3.40(m,1H),2.48-2.65(m,1H),1.92-2.02(m,4H),1.76(br d,J＝10.58Hz,2H),1.51-1.59(m,1H)。
步骤D–化合物148的合成
在20℃下，向化合物Int-29c-1(20mg，0.037mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入溴化镁(13.45mg，0.073mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。过滤反应混合物，滤液使用制备型反相HPLC纯化(柱：BostonGreen ODS 150mm×30mm，5μm；条件：水(0.1％TFA)-MeCN开始B35结束B 65；梯度时间(分钟)：8；100％B保持时间(分钟)：2；流速(mL/min)：30；注射：4)，得到化合物148。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.36-7.48(m,1H),6.85-7.04(m,2H),5.59(d,J＝3.97Hz,1H),5.13(br s,1H),4.54-4.68(m,4H),3.81-3.98(m,1H),3.33-3.39(m,1H),2.02-2.38(m,6H),1.89(br d,J＝12.35Hz,1H),1.55(br d,J＝12.57Hz,1H)。MS(M+H)+:458.0
使用实施例29的步骤D中描述的方法，替换适当的反应物，制备以下本发明化合物。
化合物149(来自化合物Int-29c-2):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.39-7.48(m,1H),6.86-7.02(m,2H),5.58(d,J＝3.97Hz,1H),5.12(br s,1H),4.56-4.67(m,4H),3.83-3.94(m,1H),3.32-3.38(m,1H),2.00-2.36(m,6H),1.88(br d,J＝12.57Hz,1H),1.49-1.57(m,1H)。MS(M+H)+:458.0.
化合物150(来自化合物Int-29c-3):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.35-7.51(m,1H),6.87-7.04(m,2H),5.21-5.29(m,2H),4.54-4.70(m,3H),4.26-4.38(m,1H),3.90(dd,J＝18.85,9.15Hz,1H),3.34(br s,1H),2.48-2.61(m,1H),1.92-2.16(m,6H),1.67(dt,J＝11.85,3.67Hz,1H)。MS(M+H)+:458.0
化合物151(来自化合物Int-29c-4):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.34-7.51(m,1H),6.86-7.03(m,2H),5.20-5.31(m,2H),4.65(br s,1H),4.58(s,2H),4.26-4.40(m,1H),3.92(dd,J＝18.96,8.82Hz,1H),2.50-2.61(m,1H),1.87-2.16(m,7H),1.66(br d,J＝12.13Hz,1H)。MS(M+H)+:458.0
实施例30
化合物152-171的制备
Figure BDA0002139054920001511
使用实施例29的步骤C和步骤D中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，由化合物Int-29b制备以下本发明化合物。
化合物152:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.84(br s,1H),7.26-7.30(m,2H),7.02(t,J＝7.83Hz,1H),5.30(s,1H),5.03(d,J＝8.60Hz,1H),4.68(br s,3H),4.02-4.22(m,2H),3.30-3.43(m,1H),2.54-2.64(m,1H),1.87-2.16(m,6H),1.56-1.65(m,1H)。MS(M+H)+:474.1
化合物153:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.84(br s,1H),7.26-7.33(m,2H),6.98-7.06(m,1H),5.30(s,1H),5.04(d,J＝8.60Hz,1H),4.68(brs,3H),4.01-4.21(m,2H),3.29-3.42(m,1H),2.51-2.66(m,1H),1.87-2.14(m,6H),1.54-1.67(m,1H)。MS(M+H)+:474.1
化合物154:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.90(br s,1H),7.26-7.30(m,2H),7.02(t,J＝7.72Hz,1H),5.34(d,J＝3.97Hz,1H),5.17(br s,1H),4.67(br s,3H),4.33-4.47(m,1H),4.07(br dd,J＝18.96,9.26Hz,1H),3.38(dt,J＝19.90,9.78Hz,1H),2.01-2.44(m,6H),1.94(br d,J＝12.35Hz,1H),1.49(br d,J＝12.79Hz,1H)。MS(M+H)+:474.1
化合物155:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.91(br s,1H),7.26-7.31(m,2H),7.02(t,J＝7.94Hz,1H),5.34(d,J＝3.97Hz,1H),5.17(br s,1H),4.67(br s,3H),4.40(dt,J＝7.33,3.72Hz,1H),4.07(br dd,J＝19.18,8.82Hz,1H),3.26-3.46(m,1H),2.01-2.44(m,6H),1.94(br d,J＝12.57Hz,1H),1.49(br d,J＝12.79Hz,1H)。MS(M+H)+:474.1
化合物156:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.84(br s,1H),7.26-7.30(m,1H),6.88-6.96(m,1H),5.30(s,1H),5.04(d,J＝8.82Hz,1H),4.56-4.73(m,3H),3.97-4.24(m,2H),3.24-3.40(m,1H),2.52-2.66(m,1H),1.84-2.15(m,6H),1.54-1.65(m,1H)。MS(M+H)+:492.1
化合物157:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.86(br s,1H),7.30(s,1H),6.91(t,J＝8.38Hz,1H),5.30(br d,J＝3.53Hz,1H),4.97-5.05(m,1H),4.60-4.72(m,3H),4.00-4.24(m,2H),3.28-3.41(m,1H),2.56-2.66(m,1H),1.86-2.09(m,6H),1.61(br d,J＝11.03Hz,1H)。MS(M+H)+:492.1
化合物158:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.82-11.03(m,1H),7.29(br s,1H),6.91(td,J＝8.54,1.65Hz,1H),5.29-5.40(m,1H),5.17(br d,J＝3.53Hz,1H),4.62-4.69(m,3H),4.37-4.44(m,1H),3.99-4.11(m,1H),3.33-3.41(m,1H),2.27-2.41(m,2H),2.13-2.23(m,2H),2.00-2.09(m,2H),1.95(br d,J＝12.35Hz,1H),1.49(dt,J＝12.35,2.87Hz,1H)。MS(M+H)+:482.1
化合物159:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.82-10.92(m,1H),7.26-7.30(m,1H),6.92(td,J＝8.49,1.76Hz,1H),5.34(d,J＝3.75Hz,1H),5.17(br d,J＝3.09Hz,1H),4.65(brd,J＝13.89Hz,3H),4.42(ddd,J＝10.97,7.00,3.86Hz,1H),4.05(dd,J＝19.29,8.93Hz,1H),3.37(dt,J＝19.51,9.65Hz,1H),2.28-2.43(m,2H),2.13-2.26(m,2H),1.99-2.10(m,2H),1.94(br d,J＝12.57Hz,1H),1.49(dt,J＝12.73,2.89Hz,1H)。MS(M+H)+:492.1
化合物160:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.86(s,1H),7.29(dd,J＝8.3,5.4Hz,2H),6.97(s,2H),5.31(d,J＝3.9Hz,1H),5.15(s,1H),4.64(s,1H),4.55(s,2H),4.34-4.42(m,1H),4.06(dd,J＝18.6,9.0Hz,1H),3.31-3.41(m,1H),2.24-2.35(m,2H),2.13-2.22(m,2H),2.04(dd,J＝10.6,3.7Hz,2H),1.93(d,J＝12.9Hz,1H),1.43-1.50(m,1H)。MS(M+H)+:440.0
化合物161:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.86(s,1H),7.29-7.31(m,2H),6.97(m,2H),5.31(d,J＝3.7Hz,1H),5.15(s,1H),4.64(s,1H),4.51-4.58(m,2H),4.36-4.37(m,1H),3.96-4.12(m,1H),3.36(m,1H),2.26-2.40(m,2H),2.12-2.23(m,2H),2.00-2.11(m,2H),1.91-1.93(m 1H),1.43-1.58(m,1H)。MS(M+H)+:440.0
化合物162:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.72-10.98(m,1H),7.30(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),6.92-7.04(m,2H),5.28(s,1H),5.01(d,J＝8.6Hz,1H),4.67(br s,1H),4.55(d,J＝3.7Hz,2H),4.03-4.21(m,2H),3.30-3.42(m,1H),2.54-2.61(m,1H),1.96-2.13(m,5H),1.82(s,1H),1.54-1.64(m,1H)。MS(M+H)+:440.0
化合物163:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.84(s,1H),7.30(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),5.28(s,1H),5.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.67(s,1H),4.49-4.59(m,2H),4.11-4.20(m,1H),4.06(dd,J＝19.0,9.2Hz,1H),3.34(m,1H),2.53-2.61(m,1H),1.94-2.12(m,5H),1.82-1.91(m,1H),1.55-1.63(m,1H),MS(M+H)+:440.0
化合物164:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.84(br s,1H),7.14(br t,J＝6.39Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),5.30(s,1H),5.03(d,J＝8.60Hz,1H),4.68(br s,3H),4.02-4.22(m,2H),3.28-3.43(m,1H),2.54-2.65(m,1H),2.07(br d,J＝1.54Hz,6H),1.57-1.65(m,1H)。MS(M+H)+:458.0
化合物165:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.84(br s,1H),7.14(br t,J＝6.50Hz,1H),6.97-7.07(m,2H),5.30(s,1H),5.03(d,J＝8.60Hz,1H),4.68(br s,3H),4.03-4.20(m,2H),3.29-3.43(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.07(br s,6H)1.57-1.63(m,1H)。MS(M+H)+:458.0
化合物166:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.89(br s,1H),7.10-7.17(m,1H),7.01(s,2H),5.33(d,J＝3.97Hz,1H),5.18(br s,1H),4.69(br d,J＝6.17Hz,3H),4.38(s,1H),4.08(dd,J＝18.41,8.93Hz,1H),3.30-3.45(m,1H),1.94-2.42(m,7H),1.49(br d,J＝12.57Hz,1H)。MS(M+H)+:458.0
化合物167:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.89(br s,1H),7.13(br t,J＝6.95Hz,1H),6.97-7.07(m,2H),5.33(d,J＝3.75Hz,1H),5.18(br s,1H),4.68(br d,J＝5.51Hz,3H),4.39(br s,1H),4.08(br dd,J＝19.29,9.37Hz,1H),3.28-3.46(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.14-2.22(m,3H),2.03-2.08(m,2H),1.95(br d,J＝11.47Hz,1H),1.48(br d,J＝12.57Hz,1H)。MS(M+H)+:458.0
化合物168:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.74(br t,J＝5.2Hz,1H),6.59-6.67(m,2H),5.28(t,J＝3.2Hz,,1H),5.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.54-4.65(m,3H),4.04-4.17(m,2H),3.35(ddd,J＝8.4,10.8,19.2Hz,1H),2.54-2.61(m,1H),1.89-2.09(m,6H),1.58-1.62(m,1H)。MS(M+H)+:476.1
化合物169:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.75(br t,J＝5.2Hz,1H),6.59-6.67(m,2H),5.28(t,J＝3.2Hz,1H),5.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.54-4.65(m,3H),4.04-4.17(m,2H),3.35(ddd,J＝8.4,10.8,19.2Hz,1H),2.54-2.61(m,1H),1.89-2.09(m,6H),1.58-1.62(m,1H)。MS(M+H)+:476.1
化合物170:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.80(br t,J＝5.2Hz,1H),6.62-6.67(m,2H),5.31(d,J＝4.0Hz,,1H),5.16(br t,J＝3.2Hz,1H),4.62-4.65(m,3H),4.35-4.40(m,1H),4.08(br dd,J＝8.4,18.8Hz,1H),3.38(dt,J＝9.6,9.6,19.4Hz,1H),2.29-2.35(m,2H),2.12-2.21(m,2H),2.01-2.08(m,2H),1.93(br d,J＝12.4Hz,1H),1.47(dt,J＝12.4,2.8Hz,1H)。MS(M+H)+:476.1
化合物171:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.80(br t,J＝5.2Hz,1H),6.62-6.67(m,2H),5.31(d,J＝4.0Hz,1H),5.16(br t,J＝3.2Hz,1H),4.62-4.65(m,3H),4.35-4.40(m,1H),4.08(br dd,J＝8.4,18.8Hz,1H),3.38(dt,J＝9.6,9.6,19.4Hz,1H),2.29-2.35(m,2H),2.12-2.21(m,2H),2.01-2.08(m,2H),1.93(br d,J＝12.4Hz,1H),1.47(dt,J＝12.4,2.8Hz,1H)。MS(M+H)+:476.1
实施例31
化合物Int-29-顺式-A/B和化合物Int-29-反式-A/B的制备
Figure BDA0002139054920001551
用SFC(柱：OD(250mm×50mm，10μm)，流动相：在CO2中的40％Base-EtOH(含有0.1％NH3H2O)，流速：200mL/min，波长：220nm)完成每种单独立体异构体的手性拆分，得到化合物Int-29-顺式-A(第一个洗脱峰)、化合物Int-29-顺式-B(第二个洗脱峰)、化合物Int-29-反式-A(第三个洗脱峰)和Int-29-反式-B(第四个洗脱峰)。
化合物Int-29-顺式-A:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.22-7.28(m,3H),6.38(s,1H),5.23-5.31(m,2H),5.04-5.12(m,2H),4.51(s,1H),4.24-4.29(m,1H),2.89-2.98(m,2H),2.28(m,1H),1.89-2.10(m,6H),1.73(m,1H)。
化合物Int-29-顺式-B:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.22-7.28(m,3H),6.37(s,1H),5.25-5.32(m,2H),5.09-5.12(m,2H),4.51(s,1H),4.23-4.27(m,1H),2.89-2.99(m,2H),2.28(m,1H),1.89-2.10(m,6H),1.74(m,1H)。
化合物Int-29-反式-A:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(d,J＝6.8Hz,2H),7.27-7.35(m,3H),6.41(s,1H),5.38-5.40(m,2H),5.22-5.25(m,1H),4.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,1H),4.09-4.14(m,1H),3.01-3.07(m,2H),2.51-2.54(m,1H),1.98-2.06(m,5H),1.74-1.76(m,1H),1.53-1.57(m,1H)。
化合物Int-29-反式-B:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(d,J＝6.8Hz,2H),7.27-7.35(m,3H),6.41(s,1H),5.38-5.40(m,2H),5.22-5.25(m,1H),4.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,1H),4.09-4.14(m,1H),3.01-3.07(m,2H),2.51-2.54(m,1H),1.98-2.06(m,5H),1.74-1.76(m,1H),1.53-1.57(m,1H)。
实施例32
化合物172和化合物173的制备
Figure BDA0002139054920001561
步骤A-化合物Int-30a的合成
在N2和-78℃下，向化合物Int-29-反式-A(700mg，1.850mmol)的THF(10ml)溶液中加入LiHMDS(5.55ml，5.55mmol)(1M的THF溶液)。在该温度下搅拌10分钟后，在-78℃下加入3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧氮杂环丙烷(1063mg，4.07mmol)的THF(3mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至25℃(室温)并再搅拌1小时。用MeOH(10mL)淬灭反应。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，用1％-4％MeOH/DCM洗脱，得到化合物Int-30a。MS(M+H)+：395.1
步骤B-化合物Int-30b的合成
向化合物Int-30a(440mg，1.116mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入m-CPBA(963mg，5.58mmol)和NIS(1255mg，5.58mmol)。将混合物在70℃下搅拌1小时。将混合物用饱和Na2SO3水溶液(10ml)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。用DCM：MeOH(V：V＝10：1，15mL×3)萃取所得混合物。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用3％MeOH/DCM洗脱，得到化合物Int-30b。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63-7.68(m,2H),7.30-7.37(m,3H),5.16-5.37(m,4H),4.86-4.88(m,1H),4.54-4.59(m,1H),2.55-2.59(m,2H),1.52-2.37(m,8H)。MS(M+H)+:521.1
步骤C-化合物Int-30c的合成
向化合物Int-30b(400mg，0.769mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.671mL，3.84mmol)、Pd(Ph3P)4(178mg，0.154mmol)和(2,4-二氟苯基)甲胺(220mg，1.538mmol)。在一氧化碳(1atm)下，将混合物在80℃下搅拌1小时。过滤混合物并用20mLEtOAc稀释。有机层用0.5M HCl(水溶液)(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。残余物通过制备型TLC(DCM：EtOAc＝2：1)纯化，得到化合物Int-30c。MS(M+H)+：564.2
步骤D-化合物Int-30d的合成
向经冰冷却的化合物Int-30c(200mg，0.355mmol)和Et3N(0.495ml，3.55mmol)的DCM(3mL)溶液中加入MsCl(0.138mL，1.774mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在25℃下再搅拌30分钟。通过加入10mL水淬灭混合物，并将所得混合物用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。残余物通过制备型TLC(DCM：EtOAc＝3：1)纯化，得到化合物Int-30d。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.46-10.85(m,1H),7.62(d,J＝6.4Hz,2H),7.31-7.38(m,3H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.81-6.83(m,2H),5.21-5.37(m,3H),4.43-4.86(m,4H),3.02-3.18(m,4H),2.24(m,1H),2.00(m,3H),1.24-1.75(m,5H)。MS(M+H)+:642.1
步骤E-化合物Int-30e的合成
将化合物Int-30d(200mg，0.312mmol)和溴化钠(321mg，3.12mmol)在DMF(3mL)中的混合物加热至50℃并保持1小时。向反应混合物中加入10mL水。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。残余物通过制备型TLC(DCM：EtOAc＝3：1)纯化，得到化合物int-30e。MS(M+H)+：626.1
步骤F-化合物Int-30f的合成
在密封管中，将乙胺(0.276mL，1.796mmol，6.5M EtOH溶液)和化合物Int-30e(150mg，0.239mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在80℃下加热2小时并且在85℃下再加热30分钟。真空除去溶剂，残余物通过制备型TLC(EtOAc：MeOH＝15：1)纯化，得到化合物int-30f。MS(M+H)+：591.2
步骤G-化合物Int-30f-1和化合物Int-30f-2的合成
将化合物Int-30f(38mg，0.064mmol)和碳酸钾(133mg，0.965mmol)在MeOH(3mL)中的混合物加热至50℃，保持10小时。过滤反应溶液，将滤液真空浓缩。残余物通过SFC(“柱：AS(250mm×30mm，5μm)流动相：在CO2中的25％Base-MeOH(含有0.1％NH3H2O)，流速：60mL/min，波长：220nm”)纯化，得到化合物Int-30f-1(第一个洗脱峰)和化合物Int-30f-2(第二个洗脱峰)。
化合物Int-30f-1:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.94(m,1H),7.31-7.37(m,1H),6.77-6.84(m,2H),5.37(m,1H),5.09(d,J＝7.2Hz,1H),4.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.44-4.66(m,4H),4.00(s,3H),2.71-2.73(m,1H),2.58-2.63(m,2H),1.97-2.03(m,5H),1.78(m,2H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(M+H)+:515.2
化合物Int-30f-2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.97(m,1H),7.31-7.37(m,1H),6.77-6.84(m,2H),5.37(m,1H),4.96-5.06(m,2H),4.59-4.65(m,3H),4.01-4.07(m,4H),2.80-2.83(m,1H),2.55-2.57(m,2H),1.99-2.10(m,7H),1.07(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(M+H)+:515.2
步骤H–化合物172和化合物173的合成
将化合物Int-30f-1(3mg，5.83μmol)和溴化镁(10.74mg，0.058mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。混合物使用Gilson反相柱纯化，用MeCN/0.1％TFA水溶液(20至50％)洗脱，得到化合物172。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.54(m,1H),10.37(br,1H),7.32-7.38(m,1H),6.83-6.90(m,2H),5.29-5.43(m,2H),4.99(m,1H),4.60-4.67(m,3H),4.19-4.21(m,1H),3.40(m,1H),2.94-3.11(m,3H),2.15(m,1H),1.95-2.06(m,4H),1.60-1.62(m,2H),1.50(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(M+H)+:501.0
使用类似的方法，由化合物Int-30f-2制备化合物173。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.04(m,1H),7.33-7.36(m,1H),6.84-6.91(m,2H),5.29(m,1H),5.04-5.08(m,2H),4.61-4.81(m,4H),3.39(m,1H),3.12-3.21(m,2H),2.37-2.41(m,1H),2.08-2.11(m,5H),1.87(m,1H),1.61-1.64(m,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(M+H)+:501.0
使用实施例32中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001591
Figure BDA0002139054920001601
实施例33
化合物Int-31c-顺式-A/B和Int-31c-反式-A/B的制备
Figure BDA0002139054920001602
步骤A–化合物Int-31a的合成
将搅拌的化合物Int-8b(60g，221mmol)的乙醇(600mL)溶液在80℃下搅拌4小时。减压除去溶剂，得到粗残余物，将20g粗残余物溶于乙醇(300mL)中。向所得溶液中加入三乙胺(28mL，74.5mmol)和3-氯丙-1-胺(13.95g，149mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到化合物Int-31a MS(M+H)+:315.0
步骤B-化合物Int-31b的合成
在氮气氛下，向在-78℃下搅拌的草酰氯(33.4mL，381mmol)的DCM(500mL)溶液中滴加(甲基亚磺酰基)甲烷(44.0mL，620mmol)的DCM(50mL)溶液。加完后(约20分钟)，将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将化合物Int-31a(30g，95mmol)的DCM(50mL)溶液滴加至上述混合物(约20分钟)。将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时。通过加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(108mL，620mmol)淬灭反应混合物，并将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi Max-RP250mm×80mm×10μm；条件：水(0.1％TFA)-MeCN，开始B 30结束B35；梯度时间(min)：9；100％B保持时间(min)：4；流速(ml/min)：150；注射：5)得到化合物Int-31b。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(s,1H),5.32(s,1H),4.98-4.92(m,1H),3.98-3.3.97(m,3H),3.68-3.58(m,6H),2.48-2.45(m,2H),2.22-2.20(m,2H)。MS(M+H)+:313.1
步骤C-化合物Int-31c的合成
在0℃下，向化合物Int-31b(0.5g，1.599mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(0.192g，4.80mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用1N HCl(1.5mL)淬灭。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到化合物Int-31c。MS(M+H)+:277.1
步骤D-化合物Int-31c-顺式-A B和Int-31c-反式-A B的合成
在20℃下，向化合物Int-31c(13g，47.1mmol)在THF(1300mL)和MeOH(130mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸(62.7ml，706mmol)。将混合物在80℃下搅拌6小时以进行有效的异构化。将反应冷却至室温，用2N NaOH水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液碱化以达到pH＝6。蒸发大部分THF后，混合物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250mm×80mm×10μm；条件：水(0.1％TFA)-ACN，开始B 30结束B 35；梯度时间(分钟)：9；100％B保持时间(分钟)：30；流速(ml/min)：120；注射：120)，得到为顺式/反式异构体的混合物的化合物int-31c。MS(M+H)+:277.1。用SFC(“柱：AS(250mm×50mm，10μm)；流动相：条件0.1％NH3H2OMeOH开始B 40％结束B40％；流速：200mL/min”)完成该材料的每种立体异构体的手性拆分，得到化合物Int-31c-顺式-A(第一个洗脱的异构体)、化合物Int-31c-反式-A(第二个洗脱的异构体)、化合物Int-31c-顺式-B(第三个洗脱的异构体)，化合物Int-31c-反式-B(第四个洗脱的异构体)。
实施例34
化合物178和化合物179的制备
Figure BDA0002139054920001621
步骤A-化合衫Int-32a的合成
在-78℃下，向化合物Int-31c-反式-B(1.5g，5.43mmol)的THF(150mL)溶液中加入1M双(三甲基硅基)氨化锂的THF(16.29mL，16.29mmol)溶液。搅拌0.5小时后，在-78℃下加入3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧氮杂环丙烷(3.12g，11.94mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌12分钟。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化合物Int-32a。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.70-6.60(m,1H),5.26-5.10(m,1H),5.05-4.92(m,1H),4.61-4.45(m,2H),4.29-4.09(m,1H),3.90-3.85(d,J＝4.39Hz,3H),3.77-3.66(m,1H),3.15-2.88(m,1H),2.53-2.27(m,2H),2.02-1.82(m,2H)。MS(M+H)+:293.1
步骤B–化合物Int-32b的合成
向化合物Int-32a(1.2g，4.11mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入m-CPBA(1.328g，6.16mmol)和NIS(1.847g，8.21mmol)。将混合物在70℃下搅拌0.5小时。用饱和Na2SO3水溶液(5mL)淬灭反应。用10％NaHCO3水溶液将所得混合物调节至pH＝7，然后用DCM(50mL×3)萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到化合物Int-32b。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.24-5.15(m,1H),5.03-4.95(m,1H),4.64(d,J＝9.3Hz,1H),4.45(br d,J＝11.9Hz,1H),4.25-4.03(m,1H),3.82(s,3H),3.74-3.62(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.51-2.31(m,2H),2.06-1.87(m,1H),1.83-1.74(m,1H)。MS(M+H)+:419.0
步骤C–化合物Int-32c的合成
向化合物Int-32b(60mg，0.143mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入(2,4-二氟苯基)甲胺(41.1mg，0.287mmol)，Pd(Ph3P)4(33.2mg，0.029mmol)和二异丙基乙胺(0.125mL，0.717mmol)。在一氧化碳(1atm)下将混合物在80℃下搅拌1小时。过滤混合物，滤液用15mLEtOAc稀释。将所得溶液用稀HCl水溶液(3mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物通过制备型TLC板纯化，用EtOAc洗脱，得到化合物Int-32c。MS(M+H)+:462.1
步骤D–化合物Int-32d的合成
在0℃下，向化合物Int-32c(160mg，0.334mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入三乙胺(0.558mL，4.00mmol)和MsCl(0.156mL，2.002mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。用H2O(5mL)稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，用5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到化合物Int-32d。MS(M+H)+:558.1
步骤E–化合物Int-32e的合成
向化合物Int-32d(134mg，0.240mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入溴化钠(124mg，1.202mmol)。将混合物在45℃下搅拌1小时。用水(5mL)稀释，用EtOAc(5mL×3)萃取，浓缩有机层，得到粗化合物Int-32e。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(M+H)+:463.9.
步骤F–化合物Int-32f的合成
向化合物Int-32e(134mg，0.247mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入乙胺(0.353mL，2.471mmol)。将混合物在80℃下在密封管中搅拌30分钟。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱纯化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到化合物Int-32f。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.10(br s,1H),6.68(t,J＝8.0Hz,2H),5.26-5.10(m,1H),5.02(t,J＝8.4Hz,1H),4.80-4.53(m,3H),4.24-4.09(m,2H),4.01(s,3H),3.76-3.64(m,1H),3.04(dt,J＝3.6,13.1Hz,1H),2.88(td,J＝8.4,13.3Hz,1H),2.77(s,2H),2.11-1.93(m,2H),1.82(d,J＝13.7Hz,1H),1.34-1.22(m,3H)。MS(M+H)+:507.2.
步骤G–化合物Int-32f-1和化合物Int-32f-2的合成
向搅拌的化合物Int-32f(60mg，0.118mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入K2CO3(82mg，0.592mmol)，将所得混合物在55℃下搅拌12小时。通过SFC(AD(250mm*30mm，5μm)；条件：0.1％NH3H2O EtOH开始B 55％结束B 45％梯度时间(分钟)100％B保持时间(分钟)流速(ml/min)80注射60)纯化该混合物，得到化合物Int-32f-1(第一个洗脱的异构体)和化合物Int-32f-2(第二个洗脱的异构体)。MS(M+H)+:507.2
步骤H–化合物178和化合物179的合成
向化合物Int-32f-1(23mg，0.045mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入溴化镁(25.08mg，0.136mmol)。将混合物在10℃下搅拌4小时。将其用MeOH(1mL)稀释并通过HPLC纯化(柱：Boston Green ODS 150*30 5μm，条件：水(0.1％TFA)-MeCN开始B 23结束B 33梯度时间(分钟)8 100％B保持时间(分钟)2流速(ml/min)30，注射7)，得到化合物178。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(br s,1H),6.77(t,J＝8.0Hz,2H),5.15(d,J＝9.0Hz,1H),5.07-5.00(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.78(br d,J＝13.5Hz,1H),4.57(br t,J＝14.3Hz,2H),4.27(d,J＝9.5Hz,1H),3.75(t,J＝11.8Hz,1H),3.48(dd,J＝6.7,11.6Hz,1H),3.28-3.08(m,3H),2.58(br d,J＝5.3Hz,1H),2.23-2.08(m,2H),1.89(brd,J＝13.9Hz,1H),1.52(t,J＝6.9Hz,3H)。MS(M+H)+:493.2
使用类似的方法由化合物Int-32f-2制备化合物179：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.28(br s,1H),11.45(br s,1H),10.39(br s,1H),6.70(t,J＝7.9Hz,2H),5.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(t,J＝7.8Hz,1H),4.68-4.52(m,3H),4.25(q,J＝8.3Hz,1H),4.16(d,J＝8.2Hz,1H),3.76(t,J＝11.7Hz,1H),3.37(s,1H),3.17-3.05(m,3H),3.02-2.88(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.84(d,J＝12.6Hz,1H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(M+H)+:493.2
使用实施例34中描述的方法，从实施例33中制备的合适的中间体开始制备以下本发明化合物。
Figure BDA0002139054920001651
Figure BDA0002139054920001661
Figure BDA0002139054920001671
实施例35
化合物185-207的制备
Figure BDA0002139054920001672
使用实施例34中描述的方法，替换在实施例34的步骤C中的合适的苄胺，从实施例33中制备的相应中间体开始制备以下本发明化合物。
化合物185(衍生自化合物Int-31c-反式-B):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.08-7.24(m,3H),5.43(d,J＝8.6Hz,1H),5.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.79-4.83(m,1H),4.64-4.78(m,2H),4.51(d,J＝13.0Hz,1H),4.16(d,J＝7.3Hz,1H),4.10-4.25(m,1H),3.34(d,J＝6.8Hz,2H),3.10(td,J＝13.2,4.0Hz,1H),2.91(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H),2.54-2.67(m,1H),1.93-2.05(m,1H),1.84(d,J＝12.3Hz,1H),1.39(s,3H)。MS(M+H)+:475.0
化合物186(衍生自化合物Int-31c-反式-B):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.10-7.24(m,3H),5.34(t,J＝8.6Hz,1H),5.11(d,J＝9.0Hz,1H),4.68-4.79(m,2H),4.56(d,J＝11.7Hz,1H),4.39-4.47(m,1H),4.19(d,J＝11.3Hz,1H),3.79(t,J＝10.6Hz,1H),3.24(q,J＝7.0Hz,2H),3.09-3.19(m,2H),2.34-2.45(m,1H),1.94-2.07(m,1H),1.85(d,J＝12.1Hz,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(M+H)+:475.0
化合物187(衍生自化合物Int-31c-反式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.12-7.23(m,3H),5.42-5.45(m,1H),5.05-5.07(br d,J＝8.8Hz,1H),4.71-4.74(m,3H),4.64-4.78(m,1H),4.51(m,1H),4.16(m,1H),4.10-4.25(m,2H),3.34(m,1H),3.10(m,1H),2.91(m,1H),2.54-2.67(m,1H),1.93-2.05(m,1H),1.83-1.86(m,1H),1.41(br s,3H)。MS(M+H)+:475.2
化合物188(衍生自化合物Int-31c-反式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.12-7.20(m,3H),5.34(br t,J＝8.6Hz,1H),5.11(d,J＝9.0Hz,1H),4.68-4.79(m,2H),4.56(br d,J＝11.7Hz,1H),4.39-4.47(m,1H),4.19(br d,J＝11.3Hz,1H),3.79(br t,J＝10.6Hz,1H),3.24(q,J＝7.0Hz,2H),3.09-3.19(m,2H),2.34-2.45(m,1H),1.94-2.07(m,1H),1.85(brd,J＝12.1Hz,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(M+H)+:475.1
化合物189(衍生自化合物Int-31c-顺式-B):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.17(brs,1H),9.04(br s,1H),6.96-7.16(m,3H),5.35(br s,1H),4.98-5.16(m,2H),4.60-4.81(m,3H),4.20(br dd,J＝11.7,4.0Hz,1H),3.97(br t,J＝11.5Hz,1H),3.44-3.54(m,1H),3.12-3.28(m,2H),3.00(brdd,J＝14.2,6.7Hz,1H),2.67-2.79(m,1H),2.05(br s,1H),1.65(br s,1H),1.46(br t,J＝7.1Hz,3H)MS(M+H)+:475.2
化合物190(衍生自化合物Int-31c-顺式-B):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.39(brs,1H),6.88-7.14(m,3H),5.18(brs,1H),4.98(br s,1H),4.71(br d,J＝11.2Hz,1H),4.60(brd,J＝5.1Hz,2H),4.46(br s,1H),4.21(br d,J＝7.9Hz,1H),3.92(br t,J＝11.8Hz,1H),2.66-3.26(m,5H),1.91-2.00(m,1H),1.59(br d,J＝14.3Hz,1H),1.26(br t,J＝7.1Hz,3H)MS(M+H)+:475.2
化合物191(衍生自化合物Int-31c-顺式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.11(s,1H),7.01-7.12(m,3H),5.18-5.23(m,1H),5.05-5.11(m,2H),4.62-4.75(m,3H),4.17-4.21(m,1H),3.93-3.99(m,1H),3.42-3.46(m,1H),3.14-3.24(m,2H),2.97-3.03(m,1H),2.68-2.77(m,1H),1.93-2.03(m,1H),1.61-1.64(m,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(M+H)+:475.2
化合物192(衍生自化合物Int-31c-顺式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.41(s,1H),7.05-7.13(m,3H),5.20-5.22(m,1H),5.04(s,1H),4.74-4.78(m,1H),4.57-4.65(m,3H),4.24-4.27(m,1H),3.94-3.99(m,1H),3.18-3.24(m,1H),2.82-3.12(m,4H),1.96-2.00(m,1H),1.62-1.66(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(M+H)+:475.2
化合物193(衍生自化合物Int-31c-反式-B):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.86-10.77(br s,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.08-7.00(m,1H),5.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.87-4.74(m,2H),4.70-4.56(m,2H),4.47(dt,J＝5.5,9.3Hz,1H),4.26-4.16(m,1H),3.72(dt,J＝2.1,11.9Hz,1H),3.47(s,3H),3.07(dt,J＝3.9,13.2Hz,1H),2.69(dd,J＝5.5,13.4Hz,1H),2.14-1.97(m,2H),1.94-1.69(m,1H)。MS(M+H)+:491.0
化合物194(衍生自化合物Int-31c-反式-B):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(br s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.12-6.96(m,1H),5.67(t,J＝6.6Hz,1H),4.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.80(dd,J＝6.1,16.0Hz,1H),4.64(d,J＝12.1Hz,2H),4.22(d,J＝8.2Hz,1H),4.13(q,J＝8.5Hz,1H),3.73(t,J＝11.1Hz,1H),3.50(s,3H),3.13-3.00(m,2H),2.18-2.00(m,2H),1.85(d,J＝13.0Hz,1H)。MS(M+H)+:491.0
化合物195(衍生自化合物Int-31c-反式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),7.33-7.37(m,1H),7.26-7.27(m,1H),7.06-7.10(m,1H),5.98-5.04(m,2H),4.83-4.84(m,1H),4.49-4.56(m,3H),4.17-4.20(m,1H),3.70-3.72(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.07-3.10(m,3H),2.50-2.53(m,1H),2.04-2.08(m,1H),1.80-1.83(m,1H),1.40-1.44(t,J＝7.2Hz,1H)；MS(M+H)+:491.0
化合物196(衍生自化合物Int-31c-反式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),10.33(m,1H),7.31-7.35(m,1H),7.23(m,1H),7.04-7.08(m,1H),5.21-5.24(m,1H),4.96(m,1H),4.62-4..67(m,1H),4.57-4.61(m,2H),4.47-4.30(m,1H),4.13-4.16(m,1H),3.74(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.06-3.12(m,3H),2.93-2.97(m,1H),1.81-2.00(m,2H),1.45-1.48(t,J＝7.2Hz,1H)；MS(M+H)+:491.2
化合物197(衍生自化合物Int-31c-顺式-B):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.31-7.45(m,2H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),5.47(br d,J＝8.2Hz,1H),5.34(br s,1H),5.00(br s,1H),4.66-4.80(m,3H),4.03-4.25(m,2H),3.33-3.41(m,3H),2.64-2.92(m,2H),1.86-2.03(m,1H),1.63(br d,J＝13.0Hz,1H),1.41(br s,3H)MS(M+H)+:491.0
化合物198(衍生自化合物Int-31c-顺式-B):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.46(brs,1H),7.33(br t,J＝7.5Hz,2H),7.02-7.12(m,1H),5.25(brs,1H),5.04(br s,1H),4.42-4.81(m,4H),4.28(br d,J＝8.4Hz,1H),3.98(br t,J＝11.6Hz,1H),2.72-3.36(m,5H),2.01(brs,1H),1.67(br s,1H),1.27-1.39(m,3H)MS(M+H)+:491.0
化合物199(衍生自化合物Int-31c-顺式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.18(s,1H),7.31-7.34(m,2H),7.01-7.08(m,1H),5.22-5.23(m,1H),5.01-5.09(m,2H),4.68-4.78(m,3H),4.20-4.21(m,1H),3.96-3.97(m,1H),3.45-3.46(m,1H),3.04-3.21(m,3H),2.71-2.77(m,1H),1.99-2.01(m,1H),1.64-1.65(m,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(M+H)+:491.2
化合物200(衍生自化合物Int-31c-顺式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.48(s,1H),7.27-7.35(m,2H),7.03-7.07(m,1H),5.27-5.29(m,2H),4.63-4.76(m,3H),4.26-4.28(m,1H),3.98-3.99(m,1H),3.46-3.48(m,1H),2.77-3.12(m,5H),2.01-2.03(m,1H),1.62-1.65(m,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(M+H)+:491.2
化合物201(衍生自化合物Int-31c-反式-B):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ10.89(brs,1H),7.30-7.38(m,1H),6.80-6.91(m,2H),4.95-5.11(m,2H),4.79-4.87(m,1H),4.48-4.63(m,3H),4.19(br d,J＝9.4Hz,1H),3.69(t,J＝11.3Hz,1H),3.37(dd,J＝11.7,7.0Hz,1H),3.03-3.15(m,3H),2.49(dt,J＝14.8,9.4Hz,1H),2.00-2.12(m,1H),1.82(br d,J＝14.1Hz,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(M+H)+:475.2
化合物202(衍生自化合物Int-31c-反式-B):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ11.81(brs,1H),11.42(br s,1H),10.53(br s,1H),7.28-7.36(m,1H),6.79-6.89(m,2H),5.21(d,J＝8.6Hz,1H),4.98(br t,J＝8.0Hz,1H),4.53-4.65(m,3H),4.29(q,J＝8.2Hz,1H),4.15(d,J＝9.0Hz,1H),3.75(t,J＝11.5Hz,1H),3.34(dd,J＝11.2,7.2Hz,1H),2.96-3.13(m,4H),1.94-2.09(m,1H),1.82(d,J＝14.1Hz,1H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(M+H)+:475.2
化合物203(衍生自化合物Int-31c-反式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(m,1H),7.30-7.36(m,1H),6.82-6.88(m,2H),5.04-5.07(m,2H),4.96-4.98(m,1H),4.51-4.59(m,3H),4.10(m,1H),3.69(m,1H),3.36(m,1H),3.06-3.12(m,3H),2.47-2.51(m,1H),2.05(m,1H),1.80-1.83(m,1H),1.41-1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(M+H)+:475.2
化合物204(衍生自化合物Int-31c-顺式-B):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.06(br s,1H),8.98(br s,1H),7.23-7.28(m,1H),6.73-6.80(m,2H),5.02～5.15(m,1H),4.94-4.96(m,2H),4.55-4.69(m,3H),4.13-4.16(m,1H),3.89-3.96(m,1H),3.42-3.46(m,1H),3.00-3.11(m,3H),2.64-2.673(m,1H),1.91-1.95(m,1H),1.40-1.59(m,1H),1.36-1.38(m,3H)。MS(M+H)+:475.2
化合物205(衍生自化合物Int-31c-顺式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.08-11.11(m,1H),7.29-7.35(m,1H),6.79-6.86(m,2H),5.19-5.23(m,1H),5.03-5.10(m,2H),4.73-4.78(m,1H),4.59-4.64(m,2H),4.18-4.22(m,1H),3.93-3.99(m,1H),3.43-3.48(m,1H),3.14-3.24(m,2H),2.99-3.04(m,1H),2.70-2.74(m,1H),1.94-2.04(m,1H),1.61-1.64(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(M+H)+:475.0
化合物206(衍生自化合物Int-31c-顺式-A):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.08-11.11(m,1H),7.29-7.35(m,1H),6.79-6.86(m,2H),5.19-5.23(m,1H),5.03-5.10(m,2H),4.73-4.78(m,1H),4.59-4.64(m,2H),4.18-4.22(m,1H),3.93-3.99(m,1H),3.43-3.48(m,1H),3.14-3.24(m,2H),2.99-3.04(m,1H),2.70-2.74(m,1H),1.94-2.04(m,1H),1.61-1.64(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(M+H)+:475.2
化合物207(衍生自化合物Int-31c-顺式-B):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.34-11.37(m,1H),11.08(s,1H),10.63(s,1H),7.31-7.36(m,1H),6.79-6.86(m,2H),5.07-5.22(m,1H),5.07(m,1H),4.73-4.75(m,1H),4.60-4.61(m,3H),4.22-4.26(m,1H),3.96-3.99(m,1H),3.14-3.21(m,2H),2.89-2.97(m,3H),1.99-2.02(m,1H),1.62-1.65(m,1H),1.33-1.37(m,3H)；MS(M+H)+:475.2
测定对HIV复制的抑制
该测定是动力学测定，其使用报告细胞系(MT4-gag-GFP)来定量每轮复制中感染的新细胞的数量。
在RPMI细胞培养基+10％FBS中以低感染复数(MOI)用HIV-1(NL4-3毒株)大量感染MT4-GFP细胞(250000个细胞/ml)，持续24小时。然后将细胞在RPMI细胞培养基+10％FBS中洗涤一次，并重悬于RPMI细胞培养基+0％或10％或100％正常人血清(NHS)中。在
Figure BDA0002139054920001722
液体处理器上将测试化合物在DMSO中连续稀释。将感染的MT4-GFP细胞加入到具有透明底部的384孔聚-D-赖氨酸包覆的黑色板中，其中放置了经稀释的测试化合物。将细胞以每孔8000个细胞接种，并且最终的DMSO浓度为0.4％。然后使用Acumen eX3在孵育后24和48小时定量感染的细胞(绿色GFP细胞)。使用48小时时感染细胞的数量除以24小时时感染细胞的数量来确定病毒繁殖率(R0)。通过[1-(R-R三联药物(tripledrug))/(RDMSO-R三联药物)]*100计算病毒生长抑制百分比。化合物效力IP或IC50可以通过4-参数剂量响应曲线分析来确定。在不存在正常人血清和存在100％NHS的基于细胞的测定中的体外效力。
使用该测定方案测试本发明的示例性化合物，结果显示在下表中。
Figure BDA0002139054920001721
Figure BDA0002139054920001731
Figure BDA0002139054920001741
Figure BDA0002139054920001751
Figure BDA0002139054920001761
治疗或预防HIV感染
四环杂环化合物可用于抑制HIV，抑制HIV整合酶，治疗HIV感染和/或降低HIV感染的可能性或HIV感染的症状的严重程度，以及抑制基于细胞的系统中的HIV病毒复制和/或HIV病毒生产。例如，四环杂环化合物可用于在怀疑过去暴露于HIV(通过诸如输血、体液交换、咬伤、意外针刺、或在手术或其他医疗程序中暴露于个体血液的方式)之后治疗HIV感染。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体中的HIV感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种四环杂环化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个具体实施方案中，所施用的量有效治疗或预防个体中的HIV感染。在另一个具体的实施方案中，施用的量有效抑制个体中的HIV病毒复制和/或病毒生产。在一个实施方案中，HIV感染已发展为AIDS。
四环杂环化合物还可用于准备和实施抗病毒化合物的筛选试验。例如，四环杂环化合物可用于鉴定具有突变的耐药性HIV细胞系，该细胞系是用于筛选更强效的抗病毒化合物的优异工具。此外，四环杂环化合物可用于建立或确定其他抗病毒药物与HIV整合酶的结合位点。
本发明的组合物和组合可用于治疗患有与任何HIV基因型相关的感染的个体。
组合疗法
在另一个实施方案中，用于治疗或预防HIV感染的本发明方法可以进一步包括施用一种或多种不是四环杂环化合物的另外的治疗剂。
在一个实施方案中，另外的治疗剂是抗病毒剂。
在另一个实施方案中，另外的治疗剂是免疫调节剂，例如免疫抑制剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体中的病毒感染的方法，该方法包括向个体施用：(i)至少一种四环杂环化合物(其可包括两种或更多种不同的四环杂环化合物)或其药学上可接受的盐或前药，和(ii)至少一种不是四环杂环化合物的另外的治疗剂，其中所施用的量共同有效治疗或预防病毒感染。
当向个体施用本发明的组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的药物组合物可以以任何顺序施用，例如顺序施用、同时施用，一起施用、同时施用等。这种组合疗法中各种活性成分的量可以是不同的量(不同的剂量)或相同的量(相同的剂量)。因此，为了非限制性说明的目的，四环杂环化合物和另外的治疗剂可以以固定的量(剂量)存在于单个剂量单元(例如胶囊，片剂等)中。
在一个实施方案中，在另外的治疗剂发挥其预防或治疗作用的期间施用至少一种四环杂环化合物，或反之亦然。
在另一个实施方案中，至少一种四环杂环化合物和另外的治疗剂的施用剂量为当这些药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时通常采用的剂量。
在另一个实施方案中，至少一种四环杂环化合物和另外的治疗剂的施用剂量低于当这些药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时通常采用的剂量。
在又一个实施方案中，至少一种四环杂环化合物和另外的治疗剂协同作用，并且所施用的剂量低于当这些药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时通常采用的剂量。
在一个实施方案中，至少一种四环杂环化合物和另外的治疗剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物适合口服施用。在另一个实施方案中，该组合物适用于静脉内施用。在另一个实施方案中，该组合物适用于皮下施用。在另一个实施方案中，该组合物适用于肠胃外施用。
可以使用本发明的组合治疗方法治疗或预防的病毒感染和病毒相关紊乱包括但不限于上面列出的那些。
在一个实施方案中，病毒感染是HIV感染。
在另一个实施方案中，病毒感染是AIDS。
至少一种四环杂环化合物和另外的治疗剂可以加合作用或协同作用。协同组合可以允许使用较低剂量的组合疗法的一种或多种药剂和/或较低频率的施用组合疗法的一种或多种药剂。较低剂量或较低频率施用一种或多种药剂可降低治疗毒性而不降低治疗功效。
在一个实施方案中，至少一种四环杂环化合物和另外的治疗剂的施用可以抑制病毒感染对这些药剂的耐药性。
如上所述，本发明还涉及式I化合物与一种或多种抗HIV剂的用途。“抗HIV剂”是直接或间接有效抑制HIV逆转录酶或HIV复制或感染所需的另一种酶，治疗或预防HIV感染，和/或治疗、预防或延迟AIDS的发病或进展的任何药剂。应理解，抗HIV剂有效治疗或预防HIV感染或AIDS和/或由其引起或与其相关的疾病或病症，或延迟它们的发作或进展。例如，无论是在暴露前和/或暴露后，本发明的化合物可以与有效量的一种或多种选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或用于治疗HIV感染或AIDS的疫苗的抗HIV剂组合并有效地施用。适合与本发明化合物组合使用的HIV抗病毒剂包括，例如，如下表A中列出的那些：
表A
Figure BDA0002139054920001791
Figure BDA0002139054920001801
EI＝进入抑制剂；FI＝融合抑制剂；PI＝蛋白酶抑制剂；nRTI＝核苷类逆转录酶抑制剂；II＝整合酶抑制剂；nnRTI＝非核苷类逆转录酶抑制剂。表中列出的一些药物以盐的形式使用；例如，阿巴卡韦硫酸盐，茚地那韦硫酸盐，阿扎那韦硫酸盐，奈非那韦甲磺酸盐。
在一个实施方案中，一种或多种抗HIV药物选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦、地瑞那韦、阿扎那韦、恩曲他滨、替诺福韦、利匹韦林和洛匹那韦。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与拉米夫定组合使用。
在又一个实施方案中，式(I)的化合物与阿扎那韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与地瑞那韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与利匹韦林组合使用。
在一个实施方案中，式(I)的化合物与拉米夫定和阿巴卡韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与地瑞那韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与恩曲他滨和替诺福韦组合使用。
在又一个实施方案中，式(I)的化合物与阿扎那韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与利托那韦和洛匹那韦组合使用。
在一个实施方案中，式(I)的化合物与阿巴卡韦和拉米夫定组合使用。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与洛匹那韦和利托那韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与doravirine组合使用。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物与EfdA(4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷)组合使用。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药；(ii)药学上可接受的载体；(iii)选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦和洛匹那韦的一种或多种另外的抗HIV剂，或其药学上可接受的盐或前药，其中组分(i)和(iii)的存在量一起有效用于在有需要的个体中治疗或预防HIV感染或治疗或预防AIDS或延迟AIDS的发作或进展。
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的个体中治疗或预防HIV感染或治疗或预防AIDS或延迟AIDS的发作或进展的方法，所述方法包括向个体施用(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药和(ii)选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦和洛匹那韦的一种或多种另外的抗HIV剂，或其药学上可接受的盐或前药，其中组分(i)和(ii)的施用量一起有效地用于在有需要的个体中治疗或预防HIV感染，或者治疗或预防AIDS或延迟AIDS的发作或进展。
应当理解，本发明化合物与抗HIV剂的组合的范围不限于表A中列出的HIV抗病毒药，但原则上包括与可用于治疗或预防AIDS的任意药物组合物的任意组合。HIV抗病毒剂和其它药剂通常以本领域所报道的常规剂量范围和方案用于这些组合中，包括，例如，Physicians'Desk Reference(如第70版(2016)和更早的版本)中记载的剂量。这些组合中本发明化合物的剂量范围与上文所描述的一样。
用于治疗或预防HIV感染的本发明组合疗法中使用的其他药剂的剂量和给药方案可由主治临床医师考虑包装说明书中批准的剂量和给药方案；个体的年龄、性别和总体健康状况；以及病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度后确定。当组合施用时，四环杂环化合物和其他试剂可以同时施用(即，在相同的组合物中或在单独的组合物中一个接一个地施用)或顺序施用。当组合的组分以不同的给药方案给药时(例如，一种组分每天施用一次，另一种组分每六小时施用一次)，或者当药物组合物不同(例如一种是片剂，一种是胶囊)时，这是特别有用的。因此，包含单独剂型的试剂盒是有利的。
组合物和施用
当施用于个体时，四环杂环化合物可以作为包含药学上可接受的载体或媒介物的组合物的组分施用。本发明提供药物组合物，其包含有效量的至少一种四环杂环化合物和药学上可接受的载体。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分通常与适当的载体材料混合施用，所述载体材料根据预期的施用形式(即口服片剂、胶囊剂(固体填充的，半固体填充的或液体填充的)、用于构建的粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮液等)适当选择并且符合常规的药学实践。例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用而言，活性药物组分可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约0.5至约95％的本发明组合物。片剂，粉剂，扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服施用的固体剂型。
此外，当期望或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、海藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，可提及的用于这些剂型中的有硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。在适当的情况下也可包括甜味剂和调味剂和防腐剂。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，并且可包括用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂还可包括用于鼻内施用的溶液。
还包括固体形式的制剂，所述固体形式的制剂旨在在使用前不久被转化为液体形式的制剂，用于口服或肠胃外施用。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入尺寸适宜的模具中，使其冷却，从而固化。
另外，本发明的组合物可以配制成持续释放形式，以提供任何一种或多种组分或活性成分的速率受控的释放，从而优化治疗效果，即抗病毒活性等。用于持续释放的合适剂型包括含有具有不同崩解速率的层的分层片剂或用活性组分浸渍并成形为片剂形式的控释聚合物基质或含有这种经浸渍或包封的多孔聚合物基质的胶囊。
在一个实施方案中，口服施用一种或多种四环杂环化合物。
在另一个实施方案中，静脉内施用一种或多种四环杂环化合物。
在一个实施方案中，包含至少一种四环杂环化合物的药物制剂是单位剂型形式。在这种形式中，制剂细分为含有有效量的活性成分的单位剂量。
组合物可分别根据常规的混合，制粒或包衣方法制备，并且在一个实施方案中，本发明的组合物可包含按重量或体积计约0.1％至约99％的四环杂环化合物。在各种实施方案中，本发明的组合物在一个实施方案中可包含按重量或体积计约1％至约70％或约5％至约60％的四环杂环化合物。
式I的化合物可以以每天0.001至1000mg/kg哺乳动物(例如人)体重的剂量范围以单剂量或分剂量口服施用。一个剂量范围是每天0.01至500mg/kg体重，以单剂量或分剂量口服。另一剂量范围每天0.1至100mg/kg体重，以单剂量或分剂量口服。对于口服施用，组合物可以以含有1.0至500毫克活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250，300、400和500毫克活性成分的片剂或胶囊剂的形式提供，以根据症状调整用于待治疗个体的剂量。用于任何特定个体的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率，药物组合、特定病症的严重程度以及接受治疗的宿主。
为方便起见，如果需要，可以将总的每日剂量分割并在一天中分批施用。在一个实施方案中，每日剂量一次施用。在另一个实施方案中，总的每日剂量在24小时内以两个分剂量施用。在另一个实施方案中，总的每日剂量在24小时内以三个分剂量施用。在另一个实施方案中，总的每日剂量在24小时内以四个分剂量施用。
四环杂环化合物的单位剂量可以以不同的频率施用。在一个实施方案中，单位剂量的四环杂环化合物可以每日施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的四环杂环化合物可以每周施用两次。在另一个实施方案中，单位剂量的四环杂环化合物可以每周施用一次。在又一个实施方案中，单位剂量的四环杂环化合物可以每两周施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的四环杂环化合物可以每月施用一次。在又一个实施方案中，单位剂量的四环杂环化合物可以每两个月施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的四环杂环化合物可以每3个月施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的四环杂环化合物可以每6个月施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的四环杂环化合物可以每年施用一次。
四环杂环化合物的施用量和施用频率将根据主治临床医生的判断在考虑诸如个体的年龄、状况和大小以及所治疗的症状的严重程度等因素后调整。本发明的组合物可以进一步包含选自本文上面列出的那些的一种或多种另外的治疗剂。
试剂盒
在一个方面，本发明提供试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种四环杂环化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
另一方面，本发明提供了试剂盒，其包含一定量的至少一种四环杂环化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前药，以及一定量的至少一种上文列出的另外的治疗剂，其中所述两种或更多种活性成分的量产生所需的治疗效果。在一个实施方案中，一种或多种四环杂环化合物和一种或多种另外的治疗剂在同一容器中提供。在一个实施方案中，一种或多种四环杂环化合物和一种或多种另外的治疗剂在单独的容器中提供。
本发明不受实施例中公开的具体实施方案的限制，这些实施例旨在说明本发明的一些方面，并且功能上等同的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文所示和所述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见，并且旨在落入所附权利要求的范围内。
本文引用了许多参考文献，它们的全部公开内容通过引用并入本文。

Claims (26)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0003412154410000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
将与环A稠合的碳原子和氮原子包括在内，环A是5-至8-元单环或双环杂环烷基，其可以在环A碳原子上任选且独立地被选自C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基的基团取代，并且其可以在环氮原子上任选且独立地被选自C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)和-S(O)2-(C1-C6烷基)的基团取代；
X选自5-或6-元单环杂芳基和-N(R4)C(O)-；
R1为任选地被1至3个基团取代的苯基，所述1至3个基团各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6卤代烷基)、-CN、-NO2、-N(R4)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R4)2和-NHC(O)R6；
R2选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-OR5、-N(R4)2、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2和-NHC(O)R5，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团各自独立地选自卤素、-OH、-O(C1-C6烷基)和-N(R4)2；
R3选自H、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)和-N(R4)2；
R4在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R5在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
R6在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；并且
R7选自H和C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-NHC(O)-或噻二唑基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H或-O-(C1-C6烷基)。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自：
Figure FDA0003412154410000021
Figure FDA0003412154410000031
6.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(Ia)：
Figure FDA0003412154410000032
或其药学上可接受的盐，
其中，将与环A稠合的碳原子和氮原子包括在内，环A选自：
Figure FDA0003412154410000033
Figure FDA0003412154410000041
R1选自任选地被1至3个基团取代的苯基，所述1至3个基团各自独立地选自C1-C6烷基、卤素和-O-(C1-C6烷基)；
R2选自H和-O-(C1-C6烷基)；和
R7选自H和C1-C6烷基。
7.根据权利要求1或6所述的化合物，其中R1选自
Figure FDA0003412154410000042
8.根据权利要求1或6所述的化合物，其中R7为H。
9.根据权利要求1所述的化合物，选自：
Figure FDA0003412154410000043
Figure FDA0003412154410000051
Figure FDA0003412154410000061
Figure FDA0003412154410000071
Figure FDA0003412154410000081
或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
11.化合物，其结构如下：
Figure FDA0003412154410000082
或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
13.化合物，其结构如下：
Figure FDA0003412154410000091
或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
15.化合物，其结构如下：
Figure FDA0003412154410000092
或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
17.化合物，其结构如下：
Figure FDA0003412154410000093
或其药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
19.化合物，其结构如下：
Figure FDA0003412154410000094
或其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
21.化合物，其结构如下：
Figure FDA0003412154410000101
或其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，其包含根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
23.根据权利要求1-9、11、13、15、17、19和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要个体中抑制HIV整合酶的药物中的用途。
24.根据权利要求1-9、11、13、15、17、19和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中治疗HIV感染或治疗、预防或延迟AIDS发作或进展的药物中的用途。
25.根据权利要求10、12、14、16、18、20和22中任一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种选自以下的另外的治疗剂：拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦、地瑞那韦、阿扎那韦、恩曲他滨、替诺福韦、利匹韦林和洛匹那韦。
26.根据权利要求24所述的用途，其中将所述根据权利要求1-9、11、13、15、17、19和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种选自以下的另外的治疗剂联合施用于所述个体：阿巴卡韦、拉米夫定、利托那韦和洛匹那韦，其中权利要求1-9、11、13、15、17、19和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与所述一种或多种另外的治疗剂的施用量一起有效地治疗HIV感染或有效地治疗、预防或延迟AIDS的发作或进展。
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