CN110099719A - 用于改善血糖控制以及减少急性和长期糖尿病并发症的德谷胰岛素 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于医药的德谷胰岛素。
Description
本发明涉及基础胰岛素在患有糖尿病的受试者中改善血糖控制以及减少急性和长期糖尿病并发症中的用途。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖症为特征的代谢紊乱，伴有包括高血糖症在内的急性和长期糖尿病并发症，以及心血管和微血管并发症、其他严重健康相关后果和早逝的高风险。即使在控制了其他心血管危险因素如血压后，糖尿病患者死于心血管原因的可能性也比没有糖尿病史的人高出2至3倍。他们也有极高的风险发生最终还将导致过早死亡的严重微血管并发症：肾病和肾功能衰竭、视网膜疾病和失明、自主神经和周围神经病变，以及其他与血管系统相关的状况，例如高血压、下肢截肢、认知下降和勃起功能障碍。
大多数糖尿病患者(90-95％)患有2型糖尿病，其特征在于胰岛素抗性和最终受损的胰岛素分泌。1型糖尿病是由于自身免疫性B细胞破坏而发展起来的，通常导致绝对的胰岛素缺乏。最佳血糖控制是糖尿病患者的治疗目标，这是因为长期并发症的风险随着血糖控制不良而增加。尽管有几种口服和注射用抗糖尿病药物可以使用，但有很大比例的糖尿病患者没有达到所建议的目标水平。随着糖尿病发病率和患病率的日益增加，对具有改善的功效、安全性和便利性的替代治疗的医疗需求尚未得到满足。由于有几种基础胰岛素可用于治疗糖尿病，因此需要这样的治疗方案，该方案使得糖尿病个体患者接受使治疗效果最大化并使已知的急性(包括治疗相关的低血糖风险)和长期糖尿病并发症最小化的治疗。
当前的治疗指南建议，治疗患者的目标为达到由HbA1c值(血液中平均葡萄糖水平的替代测量)定义的特定治疗目标，同时关注治疗相关的潜在并发症，如低血糖。一个权威指南为美国糖尿病协会：2017年糖尿病医疗保健标准(Diabetes Care，2017年1月，第40卷，增刊1)，其推荐的目标为HbA1c<7％(53mmol/mol)。然而，对于某些处于急性和长期并发症高风险中的群体，该目标值应该更高(更低的期望)，建议以8％的HbA1c为目标：“严格性较低的A1C目标(例如，<8％[64 mmol/mol])可能适用于具有严重低血糖史、预期寿命有限、具有晚期微血管或大血管并发症、广泛性共病状况或长期糖尿病的患者，在这些患者中，尽管进行了糖尿病自我管理教育、适当的葡萄糖监测并给予有效剂量的多种降糖药(包括胰岛素)，但是该目标仍然难以达到”。经胰岛素治疗的患者的主要临床试验包括作为多因素干预措施的一部分的自我测量血糖(SMPG)，以证明强化血糖控制对糖尿病并发症的益处。因此，SMPG是有效治疗的不可或缺的组成部分。SMPG允许患者评价他们每日对治疗的个体反应，并评估是否达到了血糖目标。将SMPG结果整合到糖尿病管理中可以是指导医学营养疗法和身体活动、预防低血糖以及调整用药的有用工具。在1型糖尿病患者中，较高的SMPG频率与较低的HbA1c之间存在相关性。患者的具体需求和目标应决定SMPG的频率和时间选择。对于不使用强化胰岛素方案的患者，如使用口服药物或基础胰岛素的2型糖尿病患者，何时进行SMPG以及所需检测的频率如何，尚没有充分的证据。对于使用基础胰岛素的患者，已经证实那些调整其剂量以达到目标范围内的通过SMPG所确定的空腹血糖的患者的HbA1c降低。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的提供改善的血糖控制的基础胰岛素，其中所述受试者患有心血管疾病或处于发生心血管疾病的风险中，或处于低血糖的风险中或处于过早死亡的风险中，
其中所述基础胰岛素为德谷胰岛素(insulin degludec)，并且
其中所述方法
-降低严重低血糖的风险；或者
-减少严重低血糖的数目；或者
-延迟主要心血管不良事件(MACE)；或者
-减少MACE的数目和/或降低MACE的严重程度；或者
-降低死亡风险。
在一些实施方案中，所述受试者具有
-一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病，和/或
-一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素；和/或
-一种或多种选自高血糖变异性、无意识性低血糖和慢性肾功能衰竭的低血糖危险因素。
在一些实施方案中，本发明涉及药盒，其包括
-德谷胰岛素，
-包装材料，和
-包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，该标签或包装说明书指示接受德谷胰岛素治疗的受试者可以通过本发明的方法进行治疗。
在本发明的背景下，一个相关的患者组是患有长期晚期微血管或大血管并发症的患者以及处于低血糖高风险中的患者。在这些患者组中如果使用德谷胰岛素，即使当使用更严格的治疗目标HbA1c＝7％并结合严格的SMPG目标时，也会令人惊讶地在广泛的高风险糖尿病群体中发现改善的健康结果，这不同于执业医师的实践。此外，数据显示，在使用德谷胰岛素的受试者中，血糖控制的日间变异性降低，这与该治疗阶段中急性和长期并发症的减少有关。
附图说明
图1.以四分位数表示的根据CV风险评分估计的危险比。
描述
在一些实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的提供改善的血糖控制的基础胰岛素，其中所述受试者患有心血管疾病或处于发生心血管疾病的风险中，或处于低血糖的风险中或处于过早死亡的风险中，
其中所述基础胰岛素为德谷胰岛素，并且
其中所述方法
-降低严重低血糖的风险；或者
-减少严重低血糖的数目；或者
-降低高血糖症的风险；或者
-延迟主要心血管不良事件(MACE)；或者
-减少MACE的数目和/或降低MACE的严重程度；或者
-降低死亡风险。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的提供改善的血糖控制的基础胰岛素，其中所述受试者患有心血管疾病或处于发生心血管疾病的风险中，
其中所述基础胰岛素为德谷胰岛素，并且
其中所述方法
-降低严重低血糖的风险；或者
-减少严重低血糖的数目；或者
-延迟主要心血管不良事件(MACE)；或者
-减少MACE的数目和/或降低MACE的严重程度。
在一些实施方案中，所述受试者具有
-一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病，和/或
-一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素。
在一些实施方案中，所述受试者患有一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病。
在一些实施方案中，所述受试者具有一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素。
在一些实施方案中，本发明涉及对受试者的治疗，该受试者具有：
-2型糖尿病，并且
-HbA1c≥7.0％
或者
HbA1c<7.0％，并且当前的胰岛素治疗相当于≥20单位/天的基础胰岛素，并且
-正在用一种或多种口服或注射用抗糖尿病药物进行治疗，并且
-筛查时年龄≥50岁，并且具有至少一种以下状况：
ο既往心肌梗死
ο既往中风或既往短暂性缺血发作(TIA)
ο既往冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建
ο冠状动脉、颈动脉或下肢动脉的血管造影术或其他成像显示 >50％狭窄
ο通过阳性运动应激试验或任何心脏成像记录到的症状性冠心病史，或伴随ECG改变的不稳定型心绞痛
ο通过阳性核成像试验或运动试验或多巴酚丁胺负荷超声心动图记录到的无症状性心肌缺血
οNYHA II-III级慢性心力衰竭
ο对应于肾小球滤过率30-59mL/min/1.73m2(根据CKD-EPI)的慢性肾病
或者
筛查时年龄≥60岁，并且具有至少一种以下危险因素：
ο微量白蛋白尿或蛋白尿
ο高血压和通过ECG或成像显示的左心室肥大
ο通过成像显示的左心室收缩和舒张功能障碍
ο踝/肱指数<0.9。
在一些实施方案中，本发明涉及对患有2型糖尿病的受试者的治疗。在一些实施方案中，本发明涉及对患有1型糖尿病的受试者的治疗。
如本文所用的术语“严重低血糖”是指ADA 2013所定义的低血糖，即受试者无法自我治疗该病况。
如本文所用的术语“MACE”是指主要心血管不良事件。在一些实施方案中，MACE为选自心血管(CV)死亡、非致命性MI、非致命性中风、冠状动脉血运重建、因不稳定型心绞痛而入院治疗和因慢性心力衰竭而入院治疗的事件。在一些实施方案中，MACE为心血管死亡、非致命性MI或非致命性中风。在一些实施方案中，MACE为心血管死亡。在一些实施方案中，MACE为非致命性MI。在一些实施方案中，MACE为非致命性中风。如本文所用的术语“非致命性MI”是指非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，MACE为选自心血管死亡、非致命性MI和非致命性中风的事件。在一些实施方案中，MACE为冠状动脉血运重建。在一些实施方案中，MACE为因不稳定型心绞痛而入院治疗。在一些实施方案中，MACE为因慢性心力衰竭而入院治疗。
在一些实施方案中，所述方法减少或延迟主要心血管不良事件 (MACE)。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者发生主要心血管不良事件(MACE)的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者发生其第一次MACE的风险。如本文所用的术语“第一次MACE”是指受试者在开始施用德谷胰岛素后的首次MACE事件。
在一些实施方案中，所述一种或多种血管疾病危险因素选自：a) 微量白蛋白尿或蛋白尿；b)高血压和/或通过ECG或成像显示的左心室肥大；c)通过成像显示的左心室收缩或舒张功能障碍；和d)踝/肱指数<0.9。在一些实施方案中，该血管疾病危险因素为微量白蛋白尿。在一些实施方案中，该血管疾病危险因素为蛋白尿。在一些实施方案中，该血管疾病危险因素为高血压和左心室肥大。在一些实施方案中，该血管疾病危险因素为左心室收缩功能障碍。在一些实施方案中，该血管疾病危险因素为左心室舒张功能障碍。在一些实施方案中，该血管疾病危险因素为踝/肱指数<0.9。
在一些实施方案中，MACE选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、冠状动脉血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗。
在一些实施方案中，MACE选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、冠状动脉血运重建和因心力衰竭而入院治疗。在一些实施方案中，MACE选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风。在一些实施方案中，MACE为心血管死亡。在一些实施方案中，MACE为非致命性MI。在一些实施方案中，MACE为非致命性中风。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE减少或延迟至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE减少或延迟约5％至约15％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE减少或延迟约5％至约10％。在一些实施方案中，MACE选自心血管死亡、非致命性MI和非致命性中风，并且其中与安慰剂相比，所述MACE减少至少10％、至少20％或至少 30％。
在一些实施方案中，所述德谷胰岛素作为长期治疗施用至少12个月。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素作为长期治疗施用至少15个月。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素作为长期治疗施用至少18个月。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素作为长期治疗施用至少21个月。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素作为长期治疗施用至少24个月。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素作为长期治疗施用至少30个月。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素作为长期治疗施用至少36个月。
在一些实施方案中，在开始施用德谷胰岛素之前存在所述心血管疾病或所述心血管疾病风险。
在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述受试者发生MACE的风险降低至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述受试者发生MACE的风险降低约10％至约15％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，受试者发生其第一次MACE的风险降低或延迟至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE减少或延迟约10％至约 15％。
在一些实施方案中，所述方法进一步降低所述受试者的死亡风险，其中所述死亡的原因为任何原因。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述受试者的死亡风险降低至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述受试者的死亡风险降低约10％至约20％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述受试者的死亡风险降低约15％。
在一些实施方案中，所述受试者具有至少30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述受试者具有30至50mg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述受试者具有至少7％，如至少7.5％或至少8.0％的HbA1c。在一些实施方案中，所述受试者具有至少7.0％的HbA1c，或者在接受相当于至少20单位/天的基础胰岛素的胰岛素治疗的同时具有小于7.0％的 HbA1c。
如本文所用的术语“基础胰岛素”旨在表示具有延长的作用模式的胰岛素，即作用时间大大长于人胰岛素的作用时间。基础胰岛素的非限制性实例可见例如WO2005/012347。可商购的基础胰岛素包括地特胰岛素 (insulin detemir)、甘精胰岛素(insulinglargine)和德谷胰岛素。
在一些实施方案中，所述受试者在开始施用德谷胰岛素之前不超过 10年的时间内被诊断出患有2型糖尿病。在一些实施方案中，所述受试者至少为50岁，并患有CV疾病。在一些实施方案中，所述受试者至少为60岁，并患有CV疾病。在一些实施方案中，所述受试者未患有慢性心力衰竭。在一些实施方案中，所述受试者接受由一种口服抗糖尿病药物(OAD)组成的伴随药物。在一些实施方案中，所述受试者以前没有接受过抗糖尿病治疗。在一些实施方案中，所述受试者没有接受另外的抗糖尿病治疗。在一些实施方案中，所述受试者曾经接受过一种或多种注射用抗糖尿病药物的治疗。在一些实施方案中，所述一种或多种注射用抗糖尿病药物包括甘精胰岛素。
在一些实施方案中，所述受试者具有中度和/或重度肾损害。在一些实施方案中，所述受试者具有中度肾损害。在一些实施方案中，所述受试者的eGFR小于60mL/min/1.73m2，如小于40mL/min/1.73m2或小于 30mL/min/1.73m2，其中所述eGFR可以根据MDRD来确定。在一些实施方案中，所述受试者的eGFR在30-59mL/min/1.73m2的范围内，其中所述eGFR可以根据MDRD来确定。在一些实施方案中，所述受试者的 eGFR在大于40至小于50mL/min/1.73m2的范围内，其中所述eGFR可以根据MDRD来确定。
在一些实施方案中，所述德谷胰岛素每天施用一次。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少9 个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死 (MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少12个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少 15个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死 (MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少18个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少 21个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死 (MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少24个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少 27个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少30个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少 33个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少36个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性中风。在一些实施方案中，所述德谷胰岛素施用是长期治疗，其中德谷胰岛素施用至少42个月，并且其中所述方法减少或延迟心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性中风。
在一些实施方案中，术语“心血管死亡”或“CV死亡”在本文中可互换使用，用以描述死亡，其中死亡原因选自心血管疾病或未知。在一些实施方案中，CV死亡选自由心血管原因导致的死亡和没有明确记录的非血管原因的死亡。由心血管原因导致的死亡可包括心脏猝死、因急性心肌梗死导致的死亡、因心力衰竭导致的死亡和因中风导致的死亡。
在一些实施方案中，术语“心血管死亡”或“CV死亡”在本文中可互换使用，用以描述死亡，其中死亡原因选自心血管疾病，其在本文中也被称为“不包括原因不明的死亡的CV死亡”。
在一些实施方案中，非致命性MI是与心肌缺血相一致的心肌坏死，而没有受试者死亡。在一些实施方案中，MI是基于ESC(欧洲心脏病学会(European Society ofCardiology))/ACCF(美国心脏病学会基金会 (American College of CardiologyFoundation))/AHA(美国心脏协会 (American Heart Association))/WHF(世界心脏联盟(World Heart Federation))特别工作组所建议的重新定义而进行诊断的，如在ThygesenK等人,“Universal Definition of Myocardial Infarction.”J Am Coll Cardiol 2007年11月27日；50(22):2173-95中所述。
在一些实施方案中，冠状动脉血运重建是心脏中血液循环的恢复，如通过解除被阻塞或被破坏的血管的封阻或通过手术植入替代物来实现。
在一些实施方案中，因不稳定型心绞痛(UAP)而入院治疗是由提示急性冠脉综合征的缺血性症状引起的意外入院治疗，并且心脏生物标志物没有升高，包括肌钙蛋白没有升高，并且心脏生物标志物对于心肌坏死为阴性。肌钙蛋白的升高可以是高于参考值上限第99百分位数至少1个值，例如，确定为心肌肌钙蛋白I或心肌肌钙蛋白T。肌钙蛋白的升高可以是心肌肌钙蛋白I(cTnI)(例如，通过ADVIA Centaur XP 免疫分析仪上的TnI-Ultra试验所确定的，两者均来自Siemens Healthcare Diagnostics)超过0.04ng/mL。在一些实施方案中，当STEMI或 NSTEMI存在(STEMI的标准：在12导联ECG上2个或更多连续导联中存在新的ST段抬高；NSTEMI的标准：在12导联ECG上2个或更多连续导联中不存在ST段抬高；其中所述ECG显示出急性心肌缺血的表现，并且可涉及1)ST抬高，在两个连续导联中J点处的新ST段抬高，其具有以下截止点：在导联V2-V3中，男性≥0.2mV，女性≥0.15 mV，和/或在其他导联中≥0.1mV；和/或2)ST压低和T波改变，在两个连续导联中新的水平或向下倾斜ST压低≥0.05mV；和/或在两个连续导联中T反转≥0.1mV，其主要为R波或R/S比>1)时，UAP不存在。急性冠脉综合征可涉及至少一种选自下组的标准：ECG上新的或恶化的ST或T波改变，其中所述ECG改变满足至少一个以下的急性心肌缺血标准(在不存在左心室肥大和左束支传导阻滞的情况下)：ST抬高；在两个连续导联中的J点处有新的瞬时(已知<20分钟)ST抬高，其具有以下截止点：在导联V2-V3中，男性≥0.2mV，女性≥0.15mV，和/或在其他导联中≥0.1mV；ST压低和T波改变，在两个连续导联中新的水平或向下倾斜ST压低≥0.05mV；和/或在两个连续导联中T反转≥0.1mV，其主要为R波或R/S比>1；在采用心脏成像的应激试验中证实有缺血；在不采用心脏成像的应激试验中证实有缺血，血管造影证实在心外膜冠状动脉中有≥70％病变和/或血栓或者抗心绞痛治疗开始/剂量增加；以及血管造影证实在心外膜冠状动脉中有≥70％病变和/或血栓。
在一些实施方案中，非致命性中风是没有受试者死亡的中风，其中中风包括短暂性缺血发作、缺血性中风和出血性中风。在一些实施方案中，短暂性缺血发作(TIA)被定义为由局灶性脑、脊髓或视网膜缺血引起的神经机能障碍的短暂发作，而没有急性梗死。在一些实施方案中，缺血性中风被定义为由中枢神经系统组织梗死(其由损害中枢神经系统灌注(并非由于出血)的血栓或栓塞引起，并通过成像得到记录) 引起的局灶性脑、脊髓或视网膜功能障碍的急性发作；此外，从尸检获得的缺血性中风的证据也可证实该诊断，和/或经腰椎穿刺的发现可支持该诊断。在一些实施方案中，出血性中风被定义为由非创伤性脑实质内、脑室内或蛛网膜下腔出血所引起的局灶性或全局性脑、脊髓或视网膜功能障碍的急性发作，并且在成像(例如CT或MRI扫描)中记录有脑出血，即，脑实质内出血、伴随渗透至脑室的脑实质内出血、脑室内出血或蛛网膜下腔出血；不包括硬膜下和硬膜外出血；此外，从尸检获得的出血性中风的证据也可证实该诊断，和/或经腰椎穿刺的发现可支持该诊断。
在一些实施方案中，因心力衰竭而入院治疗是被定义为入住住院病房或去急诊科就诊的入院治疗，其导致至少12小时的停留，其中存在至少一种下列心力衰竭的临床表现：新发或恶化的呼吸困难、新发或恶化的端坐呼吸、新发或恶化的阵发性夜间呼吸困难、新发或恶化的水肿、新发或恶化的肺基底部湿啰音、新发或恶化的颈静脉扩张、新发或恶化的第三心音或奔马律，或恶化的心力衰竭的放射学证据。因心力衰竭而入院治疗还可涉及(i)附加的和/或增加的治疗，包括a)开始静脉内利尿剂、强心剂或血管扩张剂治疗；b)如果已处于治疗中，则静脉内治疗剂量增加；c)开始机械或外科干预(机械循环支持)；d)心脏移植或心室起搏来改善心脏功能，或者使用特别针对心力衰竭治疗的超滤法、血液滤过或透析；和/或(ii)与充血性心力衰竭一致的生物标志物结果 (例如脑钠肽)将支持这种诊断。
在一些实施方案中，本发明的方法减少事件的发生。在一些实施方案中，当在本文中与本发明的方法结合使用时，“减少或延迟”是指“降低风险”。
受试者和亚群
将要根据本发明施用德谷胰岛素的受试者可以是人，如成人。根据本发明的方法接受德谷胰岛素施用的受试者可能患有2型糖尿病，并且具有(i)一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭的血管疾病，和/或(ii)一种或多种血管疾病危险因素。在一些实施方案中，所述受试者患有2型糖尿病和心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭。所述受试者可以患有2型糖尿病和心血管疾病。所述受试者可以患有2型糖尿病和脑血管疾病。所述受试者可以患有2型糖尿病和外周血管疾病。所述受试者可以患有2型糖尿病和慢性肾功能衰竭。所述受试者可以患有2型糖尿病和慢性心力衰竭。在一些实施方案中，所述受试者具有2型糖尿病和一种或多种血管疾病危险因素。这些血管疾病可被称为伴随的，即，受试者在患有2型糖尿病的同时存在一种或多种血管疾病。
在一些实施方案中，所述受试者至少为50岁，如至少60岁。
在一些实施方案中，所述受试者例如在接受德谷胰岛素施用之前具有至少7.0％的HbA1c。在一些实施方案中，所述受试者例如在接受德谷胰岛素施用之前具有大于8.3％的HbA1c。在一些实施方案中，所述受试者例如在接受德谷胰岛素施用之前具有至少8.4％的HbA1c。在一些实施方案中，所述受试者例如在接受德谷胰岛素施用之前具有至少9.0％的HbA1c。可根据本领域已知的方法确定HbA1c，例如，根据糖尿病控制和并发症试验(DiabetesControl and Complications Trial，DCCT)所定义的方法确定的百分比，参见New Engl JMed 1993；329:977-986。
在一些实施方案中，除德谷胰岛素以外，所述受试者未使用过抗糖尿病药物，或用一种或多种口服抗糖尿病药物(OAD)治疗，或单独地或与OAD联合地用人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物或预混胰岛素治疗。所述受试者可以是未使用过抗糖尿病药物的。所述受试者可以是用一种或多种口服抗糖尿病药物(OAD)治疗的。所述受试者可以是单独地或与OAD联合地用人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物或预混胰岛素治疗的。在一些实施方案中，所述OAD可选自磺酰脲类、胰岛素促分泌素、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂及其组合。在一些实施方案中，所述OAD为磺酰脲(例如，格列美脲、格列吡嗪、格列本脲)。在一些实施方案中，所述OAD为胰岛素促分泌素(例如双胍类，如二甲双胍，或氯茴苯酸类，如那格列奈)。在一些实施方案中，所述OAD为噻唑烷二酮类(例如吡咯列酮、罗格列酮)。在一些实施方案中，所述OAD为α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)。在一些实施方案中，所述OAD为钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(例如达格列净、卡格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin))。在一些实施方案中，所述OAD为二肽基肽酶-4抑制剂(例如西格列汀)。在一些实施方案中，所述OAD不是二肽基肽酶-4抑制剂。
在一些实施方案中，所述受试者(i)至少为50岁，并患有心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭，或(ii)至少为60岁，并具有一种或多种血管疾病危险因素。在一些实施方案中，所述受试者至少为60岁，并患有心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭。在一些实施方案中，所述受试者至少为60岁，并患有心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭。
在一些实施方案中，所述受试者a)(i)至少为50岁，并患有一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭的血管疾病，或(ii)至少为60岁，并具有血管疾病危险因素；b)例如在接受德谷胰岛素施用之前具有至少7.0％的HbA1c；并且c)是未使用过抗糖尿病药物的，或用一种或多种口服抗糖尿病药物(OAD)治疗，或单独地或与OAD联合地用人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物或预混胰岛素治疗。
在一些实施方案中，所述受试者具有肾损害。在一些实施方案中，所述受试者具有中度肾损害(即，eGFR 30-59，根据MDRD)。在一些实施方案中，所述受试者具有严重肾损害(即，eGFR<30，根据MDRD)。在一些实施方案中，所述受试者具有肾损害，其中估算的肾小球滤过率(eGFR)<60，例如<60mL/min/1.73m2(根据肾病饮食改良 (MDRD))。在一些实施方案中，所述受试者具有<60mL/min/1.73 m2的eGFR(根据MDRD)。在一些实施方案中，所述受试者具有< 50mL/min/1.73m2的eGFR(根据MDRD)。在一些实施方案中，所述受试者具有<40mL/min/1.73m2的eGFR(根据MDRD)。在一些实施方案中，所述受试者具有<30mL/min/1.73m2的eGFR(根据 MDRD)。在一些实施方案中，所述受试者具有≥10mL/min/1.73m2的eGFR(根据MDRD)。在一些实施方案中，估算的肾小球滤过率 (eGFR)是基于血清肌酸酐浓度通过肾病饮食改良(MDRD)或慢性肾病流行病学合作(CKD-EPI 2012)方程式计算的，这两个方程式均涉及关于受试者的年龄、性别和种族的变量。通过MDRD确定的eGFR 可被称为eGFR-MDRD。通过CKD-EPI确定的eGFR可被称为eGFR- CKD-EPI。eGFR-MDRD方程式可以如式V所定义：eGFR(mL/min/1.73 m2)＝175×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742，如果是女性)×(1.212，如果是非洲裔美国人)[V]。CKD-EPI方程式可以如式VI中所定义： eGFR＝141×minα×max-1.209×0.993年龄×(1.018，如果是女性)×(1.159，如果是黑人)[VI]，其中“min”表示Scr/κ的最小值或1，“max”表示Scr/κ的最大值或1，Scr是血清肌酸酐(mg/dL)，κ为0.7(女性)和0.9(男性)，并且α为-0.329(女性)或-0.411(男性)。
在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭选自心肌梗死、中风、短暂性缺血发作(TIA)、冠状动脉血运重建、颈动脉血运重建、外周动脉血运重建、冠状动脉狭窄>50％、颈动脉狭窄>50％、下肢动脉狭窄>50％、症状性冠心病史(例如，通过阳性运动应激试验或任何心脏成像记录到的)、不稳定型心绞痛(例如伴随ECG(心电图)改变)、无症状性心肌缺血(例如，通过阳性核成像试验或运动试验或多巴酚丁胺负荷超声心动图记录到的)、NYHA II-III级慢性心力衰竭，和中度-严重慢性肾功能衰竭(例如在临床上已经达到对应于肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2(根据肾病饮食改良(MDRD))或<60mL/min(根据Cockroft-Gault公式)的阶段)。在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭选自心肌梗死、中风、短暂性缺血发作(TIA)、冠状动脉血运重建、颈动脉血运重建、外周动脉血运重建，其中该事件发生于开始施用德谷胰岛素之前。在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可选自：a)心肌梗死；b)中风或既往短暂性缺血发作(TIA)； c)冠状动脉血运重建、颈动脉血运重建或外周动脉血运重建；d)冠状动脉、颈动脉或下肢动脉的血管造影术或其他成像显示>50％狭窄；e) 通过阳性运动应激试验或任何心脏成像记录到的症状性冠心病史，或伴随ECG(心电图)改变的不稳定型心绞痛；f)通过阳性核成像试验或运动试验或多巴酚丁胺负荷超声心动图记录到的无症状性心肌缺血；g) NYHA II-III级慢性心力衰竭；和h)慢性肾功能衰竭，其在临床上已经达到对应于肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2(根据肾病饮食改良 (MDRD))或<60mL/min(根据Cockroft-Gault公式)的阶段。在一些实施方案中，所述受试者经历：a)心肌梗死；b)中风或短暂性缺血发作(TIA)；或c)冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建，作为施用德谷胰岛素之前的既往事件。在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭选自既往心肌梗死、既往中风和既往短暂性缺血发作(TIA)。在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭选自既往冠状动脉血运重建、既往颈动脉血运重建和既往外周动脉血运重建。在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭选自冠状动脉狭窄 >50％、颈动脉狭窄>50％和下肢动脉狭窄>50％。在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭选自症状性冠心病史(例如，通过阳性运动应激试验或任何心脏成像记录到的)和不稳定型心绞痛(例如，伴随ECG(心电图)改变)。在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭选自无症状性心肌缺血(例如，通过阳性核成像试验或运动试验或多巴酚丁胺负荷超声心动图记录到的)。在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭选自NYHA II-III级慢性心力衰竭。在一些实施方案中，所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭选自中度-严重慢性肾功能衰竭(例如，其在临床上已经达到对应于肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2(根据肾病饮食改良(MDRD))或<60mL/min(根据Cockroft-Gault公式)的阶段)。在一些实施方案中，如本文所用的“既往”是指在施用德谷胰岛素之前。
或者可以通过“Cockroft-Gault公式”确定肾小球滤过率，如式III所定义的：CrCl(mL/min)＝(N×[140-年龄(岁)]×体重*(kg))/血清肌酸酐(μM)[III]，其中CrCl是Cockcroft和Gault肌酸酐清除率，其中N为1.23(男性)和1.04(女性)，并且其中如果实际体重大于120％理想体重(IBW)，则体重是在式IIIa中定义的理想体重(IBW)：IBW (kg)＝(超过5英尺的英寸数×2.3)+M[IIIa]，其中M为50(男性) 和45.5(女性)。
心力衰竭以不同的严重性程度存在。心力衰竭的最常用分类体系为纽约心脏协会功能分类(也被称为“NYHA”)。根据身体活动期间的限制程度，NYHA将受试者分为I-IV这四个级别(表A)之一，并且任选地基于客观评估将其分为另外的亚组A-D，关于进一步的细节，请参见纽约心脏协会标准委员会(Nomenclature and Criteria for Diagnosis ofDiseases of the Heart and Great Vessels.第9版,Boston,Mass:Little,Brown &Co；1994:253-256)。在一些实施方案中，所述受试者患有NYHA I-III 级，如I级、II级或III级心力衰竭。
表A：NYHA I-IV级标准
所述“心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭”可以是心肌梗死。所述“心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭”可以是中风或既往短暂性缺血发作(TIA)。所述“心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭”可以是冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建。所述“心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭”可以是冠状动脉、颈动脉或下肢动脉的血管造影术或其他成像显示>50％狭窄。所述“心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭”可以是通过阳性运动应激试验或任何心脏成像记录到的症状性冠心病史，或伴随ECG改变的不稳定型心绞痛。所述“心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭”可以是通过阳性核成像试验或运动试验或多巴酚丁胺负荷超声心动图记录到的无症状性心肌缺血。所述“心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭”可以是NYHA II-III级慢性心力衰竭。所述“心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭”可以是慢性肾功能衰竭，其在临床上已经达到对应于肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2(根据肾病饮食改良(MDRD))或<60
mL/min(根据Cockroft-Gault公式)的阶段。
在一些实施方案中，所述受试者的BMI至少为30kg/m2。BMI(身体质量指数)是基于身高和体重的身体脂肪的量度。计算公式为BMI＝ (以千克计的体重)/(以米计的身高)2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI在30-50kg/m2的范围内。在一些实施方案中，所述受试者的 BMI至少为33kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI至少为35 kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI至少为37kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI至少为40kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI最高达45kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的 BMI最高达40kg/m2。
在一些实施方案中，所述受试者未患1型糖尿病。在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用德谷胰岛素之前已经接受过基础胰岛素的施用。在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用德谷胰岛素之前已经接受过除德谷胰岛素以外的基础胰岛素的施用。在一些实施方案中，所述受试者在过去14天内没有急性冠状动脉或脑血管事件。在一些实施方案中，所述受试者没有接受连续性肾脏替代疗法。在一些实施方案中，所述受试者未患末期肝病。在一些实施方案中，所述受试者未患NYHA IV级慢性心力衰竭。在一些实施方案中，所述受试者先前未进行实体器官移植或没有正在等待实体器官移植。
德谷胰岛素
德谷胰岛素是化合物NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)desB30人胰岛素。可以如WO 2005/012347中所述制备德谷胰岛素。
药物组合物
德谷胰岛素可以以药物组合物的形式施用。所述药物组合物可包含浓度为300至1800nmol/mL的德谷胰岛素。在一些实施方案中，所述药物组合物包含300-1800nmol/mL、500-1300nmol/mL、约600nmol/mL 或约1200nmol/mL的德谷胰岛素。在一些实施方案中，所述药物组合物包含600-1200nmol/mL的德谷胰岛素。
本文所述的药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如选自缓冲体系、防腐剂、张度剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂的辅料。在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料，如选自缓冲液、等渗剂和防腐剂的一种或多种辅料。药物活性成分与各种辅料的配制是本领域已知的，参见例如Remington: TheScience and Practice of Pharmacy(例如第19版(1995)和任何后续版本)。术语“辅料”宽泛地指除活性治疗成分例如德谷胰岛素以外的任何组分。所述辅料可以是惰性物质、非活性物质和/或非药物活性物质。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含磷酸盐缓冲液，如磷酸钠缓冲液，例如磷酸二钠。在一些实施方案中，所述药物组合物包含等渗剂，如甘油。在一些实施方案中，所述药物组合物包含防腐剂，如苯酚或者苯酚与间甲酚的混合物。
所述药物组合物可以是溶液或悬浮液的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物为水性组合物，如水溶液或水性悬浮液。术语“水性组合物”被定义为包含至少50％w/w的水的组合物。同样，术语“水溶液”被定义为包含至少50％w/w的水的溶液，而术语“水性悬浮液”被定义为包含至少50％w/w的水的悬浮液。水性组合物可包含至少50％w/w的水，或至少60％、70％、80％或甚至至少90％w/w的水。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH在7.0-8.0的范围内。
在一些实施方案中，德谷胰岛素以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约600至1200nmol/mL的德谷胰岛素和约20至约80μg/mL 的锌。在一些实施方案中，德谷胰岛素以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约600nmol/mL德谷胰岛素、约1.50mg/mL苯酚、约1.72 mg/mL间甲酚、约19.6mg/mL甘油、约32.7μg/mL锌，且pH约为7.6。在一些实施方案中，德谷胰岛素以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含600nmol/mL德谷胰岛素、1.50mg/mL苯酚、1.72mg/mL间甲酚、19.6mg/mL甘油、32.7μg/mL锌，且pH为7.6。在一些实施方案中，德谷胰岛素以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约1200 nmol/mL德谷胰岛素、约1.50mg/mL苯酚、约1.72mg/mL间甲酚、约 19.6mg/mL甘油、约71.9μg/mL锌，且pH约为7.6。在一些实施方案中，德谷胰岛素以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含1200nmol/mL德谷胰岛素、1.50mg/mL苯酚、1.72mg/mL间甲酚、19.6mg/mL 甘油、71.9μg/mL锌，且pH为7.6。
在一些实施方案中，德谷胰岛素与利拉鲁肽一起施用，例如以包含德谷胰岛素和利拉鲁肽的组合制剂的形式施用。利拉鲁肽是GLP-1受体激动剂Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-L-谷氨酰基(N-α-十六碳酰基)))-GLP-1(7-37)。可以如WO98/08871的实施例37中所述制备利拉鲁肽。在一些实施方案中，德谷胰岛素以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约600 nmol/mL德谷胰岛素、约3.6mg/mL利拉鲁肽、约5.70mg/mL苯酚、约 19.7mg/mL甘油、约55μg/mL锌(作为乙酸锌)，且pH为8.15。在一些实施方案中，德谷胰岛素以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含600nmol/mL德谷胰岛素、3.6mg/mL利拉鲁肽、5.70mg/mL苯酚、19.7mg/mL甘油、55μg/mL锌(作为乙酸锌)，且pH为8.15。
施用方案
可以以治疗有效量(如在治疗上有效地治疗糖尿病如2型糖尿病的量)施用德谷胰岛素。德谷胰岛素的治疗有效量可由医师使用短期(例如，空腹和餐后血糖值，包括SMPG测量)和长期代谢测量(例如HbA1c (用于评估2-3个月内的平均血糖水平)和与短期并发症和长期并发症相关的病史)来评估。德谷胰岛素的剂量可以在1至100单位(U)，如20至100U的范围内。
德谷胰岛素可以每天施用一次。在一些实施方案中，德谷胰岛素在一天中的任意时间每天施用一次。在一些实施方案中，德谷胰岛素的日剂量在20至100U的范围内，如40至80U的范围内。在一些实施方案中，德谷胰岛素的日剂量可大于80U，如大于100U。
在一些实施方案中，本文针对德谷胰岛素所用的术语“长期治疗”是指以一定的量和频率进行皮下给药以提供治疗效果。在一些实施方案中，本文针对德谷胰岛素所用的术语“长期治疗”是指每天一次皮下施用0- 100U，如20-100U德谷胰岛素。
德谷胰岛素可以经由肠胃外给药例如皮下注射来施用。德谷胰岛素可以使用笔式注射器如3ml一次性笔式注射器或使用小瓶和注射器来施用。
除非另有说明，否则本文中的范围包括其端点。在一些实施方案中，术语“一种”意指“一种或多种”。在一些实施方案中，除非在说明书中另有指明，否则以单数形式呈现的术语还包括复数的情况。在本文中，术语“约”表示所提及的值±10％，并且包括该值。
本发明的非限制性实施方案
本发明的非限制性实施方案包括：
1.治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的提供改善的血糖控制的基础胰岛素，其中所述受试者患有心血管疾病或处于发生心血管疾病的风险中，或处于低血糖的风险中或处于过早死亡的风险中，
其中所述基础胰岛素为德谷胰岛素，并且
其中所述方法
-降低严重低血糖的风险；或者
-减少严重低血糖的数目；或者
-降低低血糖的风险；或者
-延迟主要心血管不良事件(MACE)；或者
-减少MACE的数目和/或降低MACE的严重程度；或者
-降低死亡风险。
2.治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的提供改善的血糖控制的基础胰岛素，其中所述受试者患有心血管疾病或处于发生心血管疾病的风险中，
其中所述基础胰岛素为德谷胰岛素，并且
其中所述方法
-降低严重低血糖的风险；或者
-减少严重低血糖的数目；或者
-延迟主要心血管不良事件(MACE)；或者
-减少MACE的数目和/或降低MACE的严重程度。
3.治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的提供改善的血糖控制的基础胰岛素，其中所述受试者患有心血管疾病或处于发生心血管疾病的风险中，或处于低血糖的风险中或处于过早死亡的风险中，
其中所述基础胰岛素为德谷胰岛素，并且
其中所述方法
-降低严重低血糖的风险；或者
-减少严重低血糖的数目；或者
-延迟主要心血管不良事件(MACE)；或者
-减少MACE的数目和/或降低MACE的严重程度；或者
-降低死亡风险。
4.根据实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述受试者具有：
-一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病，和/或
-一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素，和/或
-一种或多种选自血糖变异性、无意识性低血糖和慢性肾功能衰竭的低血糖危险因素。
5.根据实施方案1-4中任一项所述的方法，其中在治疗方案中使用所述基础胰岛素以达到HbA1c<7.0％的血糖目标。
6.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者具有：
-一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病，和/或
-一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素。
7.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中使用所述德谷胰岛素以达到HbA1c小于7.0％的血糖目标。
8.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者患有一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病。
9.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素。
10.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者具有：
-2型糖尿病，并且
-HbA1c≥7.0％
或者
HbA1c<7.0％，并且当前的胰岛素治疗相当于≥20单位/天的基础胰岛素，并且
-正在用一种或多种口服或注射用抗糖尿病药物进行治疗，并且
-筛查时年龄≥50岁，并且具有至少一种以下状况：
ο既往心肌梗死
ο既往中风或既往短暂性缺血发作(TIA)
ο既往冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建
ο冠状动脉、颈动脉或下肢动脉的血管造影术或其他成像显示 >50％狭窄
ο通过阳性运动应激试验或任何心脏成像记录到的症状性冠心病史，或伴随ECG改变的不稳定型心绞痛
ο通过阳性核成像试验或运动试验或多巴酚丁胺负荷超声心动图记录到的无症状性心肌缺血
οNYHA II-III级慢性心力衰竭
ο对应于肾小球滤过率30-59mL/min/1.73m2(根据CKD-EPI)的慢性肾病
或者
筛查时年龄≥60岁，并且具有至少一种以下危险因素：
ο微量白蛋白尿或蛋白尿
ο高血压和通过ECG或成像显示的左心室肥大
ο通过成像显示的左心室收缩和舒张功能障碍
ο踝/肱指数<0.9。
11.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述糖尿病为2 型糖尿病。
12.根据实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述糖尿病为1 型糖尿病。
13.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述改善的血糖控制被反映为自我监测血糖(SMPG)的变异性降低。
14.根据实施方案8所述的方法，其中所述自我监测血糖(SMPG) 的变异性为日内变异性。
15.根据实施方案8-9中任一项所述的方法，其中所述自我监测血糖(SMPG)的变异性为日间变异性。
16.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述MACE选自心血管死亡、非致命性MI、非致命性中风、冠状动脉血运重建和因心力衰竭而入院治疗。
17.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述MACE选自心血管死亡、非致命性MI和非致命性中风。
18.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述MACE为心血管死亡。
19.根据实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述MACE为非致命性MI。
20.根据实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述MACE为非致命性中风。
21.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述方法延迟 MACE。
22.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中皮下施用德谷胰岛素。
23.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中德谷胰岛素作为长期治疗施用至少12个月。
24.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中德谷胰岛素作为长期治疗施用至少15个月。
25.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中德谷胰岛素作为长期治疗施用至少18个月。
26.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中德谷胰岛素作为长期治疗施用至少21个月。
27.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中德谷胰岛素作为长期治疗施用至少24个月。
28.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中德谷胰岛素作为长期治疗施用至少30个月。
29.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中德谷胰岛素作为长期治疗施用至少36个月。
30.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在开始施用德谷胰岛素之前存在所述心血管疾病或所述心血管疾病风险。
31.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少30kg/m2的BMI。
32.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少7％，如至少7.5％或至少8.0％的HbA1c。
33.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少7.0％的HbA1c，或者在接受相当于至少20单位/天的基础胰岛素的胰岛素治疗的同时具有小于7.0％的HbA1c。
34.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受一种或多种口服抗糖尿病药物的治疗。
35.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受一种或多种注射用抗糖尿病药物的治疗。
36.根据实施方案29所述的方法，其中所述一种或多种注射用抗糖尿病药物包含甘精胰岛素。
37.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者至少为50岁。
38.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者至少为60岁。
39.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者具有中度或重度肾损害。
40.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者具有中度肾损害。
41.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者的 eGFR小于60mL/min/1.73m2，如小于40mL/min/1.73m2或小于30 mL/min/1.73m2，其中所述eGFR可以根据MDRD来确定。
42.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者的 eGFR在30-59mL/min/1.73m2的范围内，其中所述eGFR可以根据 MDRD来确定。
43.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述德谷胰岛素每天施用一次。
44.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述德谷胰岛素以0-100U/天，如20-100U/天的范围内的量每天施用一次。
45.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述德谷胰岛素以10-100U/天，如20-100U/天的范围内的量每天施用一次。
46.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述德谷胰岛素以1-100U/天，如20-100U/天的范围内的量每天施用一次。
47.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者接受与GLP-1激动剂如利拉鲁肽的联合治疗。
48.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者通过注射包含德谷胰岛素和利拉鲁肽的组合产品来接受与利拉鲁肽的联合治疗。
49.药盒，其包括：
-德谷胰岛素；
-包装材料，和
-包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，该标签或包装说明书指示接受德谷胰岛素治疗的受试者可以通过根据实施方案1-48中任一项所述的方法进行治疗。
50.药盒，其包括：
-德谷胰岛素；
-包装材料，和
-包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，该标签或包装说明书指示接受德谷胰岛素治疗的受试者可以通过根据实施方案1-48中任一项所述的方法进行治疗，其中在该治疗中：
ο严重低血糖的风险降低；或者
ο严重低血糖的风险降低；或者
ο低血糖的风险降低；或者
ο主要心血管不良事件(MACE)延迟；或者
οMACE的数目减少和/或MACE的严重程度降低；或者
ο死亡风险降低。
实施例
缩写列表
MACE： 主要心血管不良事件
HbA1c： 糖基化血红蛋白
BMI： 身体质量指数
N： 受试者人数
CV： 心血管的
OAD： 口服抗糖尿病药物
TIA： 短暂性缺血发作
CI： 置信区间
HR： 危险比
CKD-EPI： 慢性肾病流行病学合作
MDRD： 肾病饮食改良
eGFR： 估算的肾小球滤过率
CVD： 心血管疾病
CKD： 慢性肾病
NYHA： 纽约心脏协会
SGLT2： 钠依赖性葡萄糖转运蛋白2型
SMPG： 自我监测血糖
MI： 心肌梗死
UAP： 不稳定型心绞痛
ACE： 血管紧张素转换酶
ASA： 乙酰水杨酸或乙酰水杨酸赖氨酸
NS： 不显著
SBP： 收缩压
AACE： 美国内分泌学家协会
ADA： 美国糖尿病协会
EASD： 欧洲糖尿病研究协会
ETD： 估计的治疗差异
FPG： 空腹血糖
LDL： 低密度脂蛋白
HDL： 高密度脂蛋白
VLDL： 极低密度脂蛋白
IDeg： 作为产品的德谷胰岛素
IDegLira： 含有德谷胰岛素和利拉鲁肽作为活性物质的组合产品(作为产品施用)
IGlar： 甘精胰岛素
实施例1
临床试验：材料与方法
进行了一项涉及7637名人类受试者的长期、多中心、国际性、随机化、双盲、平行组、以活性比较物为对照的试验，其中治疗持续到累计有至少633次阳性判定的原发性心血管事件。该试验关注处于心血管事件高风险下的患有2型糖尿病的成人受试者(包括已患有心血管疾病的此类受试者)中的心血管事件发生率。该试验的主要目的是证实德谷胰岛素相比于甘精胰岛素的心血管安全性。次要目的是评估德谷胰岛素对血糖控制标志物的功效，并评估处于心血管事件高风险下的患有2型糖尿病的受试者中其他参数方面的安全性。在整个试验期间收集并评估所有试验终点。受试者入选和排除标准如表1中所述。
表1：入选和排除标准
随机化的受试者在基线时的受试者特征、心血管风险概况、心血管药物和抗糖尿病治疗方案如表2至表5中所示。
表2：基线特征
| 德谷胰岛素 | 甘精胰岛素 | |
| 受试者总数 | 3818 | 3819 |
| 男性，N(％) | 2396(62.8) | 2382(62.4) |
| 年龄，岁 | 64.9 | 65.0 |
| 糖尿病持续时间，年 | 16.6 | 16.2 |
| HbA<sub>1c</sub>，％ | 8.44 | 8.41 |
| BMI，kg/m<sup>2</sup> | 33.6 | 33.6 |
| 体重，kg | 96.1 | 96.1 |
| 收缩压，mmHg | 135.4 | 135.7 |
| 舒张压，mmHg | 76.1 | 76.2 |
全分析集。
N：受试者人数，％：受试者相对于随机化的受试者人数的百分比。在筛查访视时获得人口统计信息。
表3：在基线时的心血管风险概况
全分析集。
N：受试者人数，％：受试者相对于随机化的受试者人数的百分比， CVD：心血管疾病，CKD：慢性肾病，NYHA:纽约心脏协会，eGFR：估算的肾小球滤过率，CKD-EP：慢性肾病流行病学合作。
表4：在基线时的心血管药物
全分析集。
N：受试者人数，％：受试者相对于随机化的受试者人数的百分比，ACE：血管紧张素转换酶，ASA：乙酰水杨酸或乙酰水杨酸赖氨酸。
表5：在基线时的抗糖尿病治疗
全分析集
N：受试者人数，％：受试者相对于随机化的受试者人数的百分比，SGLT2：钠依赖性葡萄糖转运蛋白2型。其他包括：格列奈类药物、胰淀素(amylin)类似物和溴隐亭。
计划进行为期18个月的招募期。对于每名受试者，试验持续时间估计最长为60.5个月：筛查最长达2周，随机化治疗最长达59个月(取决于MACE累计率)，治疗后随访期为30天。
受试者以双盲方式1:1随机化为接受其不知情的德谷胰岛素或其不知情的甘精胰岛素，将其各自加入标准医疗中。受试者继续他们当前的抗糖尿病治疗，基础胰岛素组分(如果有的话)除外，该组分用试验产品替代。用餐时胰岛素治疗是允许的。当前未使用胰岛素的受试者在晚餐与就寝时间之间开始OD给予10单位剂量的基础胰岛素。接受基础胰岛素OD的受试者从其先前的基础胰岛素剂量进行单位对单位的转换。将接受每日两次(或更多次)基础胰岛素的受试者转换至OD方案，并且根据甘精胰岛素的标签，将试验前基础胰岛素总剂量减少20-30％。对于接受预混/双相胰岛素OD的受试者，计算基础组分并将其单位对单位地转换至试验产品OD。计算餐时胰岛素组分并将其单位对单位地转换至餐时胰岛素，并由研究人员自行决定以最合适的膳食给予。对于每天两次(或更多次)接受预混/双相胰岛素的受试者，计算总基础组分，将其减少20-30％，并将其转换至试验产品OD；计算餐时组分并将其转换至门冬胰岛素，并由研究人员自行决定与最合适的膳食一起给药。根据研究人员的决定，以餐时胰岛素作为其当前胰岛素方案的一部分进行治疗的受试者可以从其先前的餐时胰岛素剂量单位对单位地转换至门冬胰岛素。
胰岛素疗法的目标是达到接近正常的血糖水平，即达到预定的 HbA1c水平，血糖发作率低并且体重尽可能不增加。ADA和EASD推荐的治疗目标是以HbA1c<7％(53mmol/mol)为目标，参见美国糖尿病协会：Standards of medical care in diabetes,Diabetes Care,2014；37(增刊1): S14-S80和Nathan等人Management of Hyperglycemia in type 2diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy-Update regarding thiazolidinediones:A consensus statement from the AmericanDiabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes,Diabetes Care 2008；31(1):173-5。为了确保试验受试者接受最佳治疗并确保临床试验中各地点之间的治疗均匀性，开发了滴定算法，该算法指定了在不同血糖水平下的推荐剂量调整。已经在血糖水平与HbA1c之间建立了密切相关，参见Nathan等人Translating the A1Cassay into estimated average glucose values.Diabetes Care 2008；31(8):1473-8。
受试者每周调整他们的基础胰岛素剂量，旨在达到早餐前(空腹) SMPG值71-90mg/dL(4.0-5.0mmol/L)(使用表6中的算法)。基于三个早餐前SMPG值中的最低值来调整基础剂量，所述SMPG值优选在剂量调整前两天和剂量调整当天进行测量。未指定最大剂量。研究人员将在门诊访视和电话联系时指导受试者调整他们的胰岛素。建议研究人员和受试者遵循基础胰岛素滴定算法。然而重要的是，调整胰岛素剂量的决定是基于所有可获得的信息作出的，如低血糖和高血糖症的症状、先前对剂量调整的反应以及除根据方案所需的SMPG值以外的SMPG 值。
表6：调整基础胰岛素剂量的算法
在试验过程中允许用餐时胰岛素和其他抗糖尿病治疗进行强化治疗。餐时胰岛素的起始剂量为4单位/相关膳食。每周基于在餐时剂量调整前三天测量的餐前或就寝时SMPG值调整餐时剂量，其目标为达到餐前或就寝时SMPG值71-126mg/dL(4.0-7.0mmol/L)(使用表7中的算法)。餐时胰岛素的滴定也可以基于碳水化合物计数来进行。这将根据研究人员的自行决定来进行。
表7：用于调整餐时胰岛素剂量的算法
除受试者的标准治疗外，受试者还每天一次通过皮下给药接受德谷胰岛素或甘精胰岛素。将基础胰岛素注射于大腿、上臂(三角肌区)或腹壁。使用相同的100单位/mL、10-mL小瓶和1-mL注射器，以包含德谷胰岛素或甘精胰岛素的水溶液的形式施用该制剂。德谷胰岛素的水溶液含有600nmol/mL德谷胰岛素、1.50mg/mL苯酚、1.72mg/mL间甲酚、19.6mg/mL甘油、32.7μg/mL锌，且pH为7.6。
可以如WO2005/012347中所述制备德谷胰岛素。
该试验的结果可以在此呈现为经历事件的受试者的人数或分数。或者，该试验的结果可以与Cox比例风险模型中估计的危险比一起呈现，该Cox比例风险模型是用于估计事件发生前时间的标准统计模型。本文所用的术语“危险比”(也称为“HR”)表示在施用德谷胰岛素时与施用甘精胰岛素时相比经历事件的瞬时风险比，德谷胰岛素和甘精胰岛素是本试验中的两种处理。HR的95％置信区间(CI)的上限小于1.00意味着对于感兴趣的事件，所估计的德谷胰岛素与甘精胰岛素之间的治疗比在统计学上显著支持德谷胰岛素，其显著性水平为5％。5％的显著性水平是临床试验中研究显著性的标准水平。
表8：德谷胰岛素与甘精胰岛素之间的SMPG变异性
| 变异性测量 | 比值 | P-值 |
| 早餐前SMPG-日间变异性 | 0.90 | <0.0001 |
| 8PP SMPG-日内变异性 | 0.98 | 0.0047 |
| 收缩压 | 0.94 | 0.0321 |
8PP：8点曲线；SMPG：自我测量的血糖。
日内SMPG变异性被定义为每个基线后8点曲线(8PP)的相对波动(波动除以平均值)。
基于所有基线后测量值，对于日间SMPG针对受试者和访视的每个组合计算一个差异，而剩余差异仅针对受试者来计算。
基于在计算差异中使用的测量数目，对对数转化的差异进行偏差校正。
在以治疗作为因素的ANOVA模型中，在对数标度上分析波动和差异两者。
表9：SMPG/HbA1c/SBP变异性和严重低血糖
8PP：8点曲线；SMPG：自我测量的血糖；SBP：收缩压
危险比基于以治疗和变异性测量作为因素的Cox回归。变异性因素具有三个由三分位数定义的水平。p值基于针对该因素的3型检验。
表10：SMPG/HbA1c/SBP变异性和MACE
8PP：8点曲线；SMPG：自我测量的血糖；SBP：收缩压； MACE：主要心血管不良事件。
危险比基于以治疗和变异性测量作为因素的Cox回归。变异性因素具有三个由三分位数定义的水平。p值基于针对该因素的3型检验。
实施例2
临床试验：材料与方法
一项涉及501名人类受试者的随机化、双盲、交叉、以活性比较物为对照的试验，由两个治疗期组成，每个治疗期为32周。每个治疗期包括16周滴定期，随后是16周维持期。该试验关注具有一种或多种与发生低血糖风险增加相关的因素的患有1型糖尿病的成人受试者中低血糖发作的比例和发生率。
该试验的主要目的是证实在严重的或BG证实的低血糖方面，每天一次(OD)德谷胰岛素+门冬胰岛素相比于甘精胰岛素OD+门冬胰岛素的非劣效性。这是通过证明该比率的95％置信区间的上限低于或等于 1.10的非劣效性界值来进行的，并且如果得到证实的话，则与1.00的优效性限值进行比较。
次要目的是：
·证实在严重的或BG证实的症状性夜间低血糖方面，德谷胰岛素 OD+门冬胰岛素相比于甘精胰岛素OD+门冬胰岛素的非劣效性。这是通过证明该比率的95％置信区间的上限低于或等于1.10的非劣效性界值来进行的，并且如果得到证实的话，则与1.00的优效性限值进行比较。
·证实在具有严重低血糖发作的受试者的比例方面，德谷胰岛素 OD+门冬胰岛素相比于甘精胰岛素OD+门冬胰岛素的优效性。
·根据治疗32周后HbA1c相对于基线的变化，比较德谷胰岛素 OD+门冬胰岛素在控制血糖方面的功效。这是通过将德谷胰岛素OD+ 门冬胰岛素与甘精胰岛素OD+门冬胰岛素之间在治疗32周后HbA1c相对于基线的变化上的差异与0.4％的非劣效性限值进行比较来进行的。
·在安全性、血糖控制的其他参数和患者报告的结果(PRO)方面，比较德谷胰岛素OD+门冬胰岛素和甘精胰岛素OD+门冬胰岛素。
在整个试验期间收集所有试验终点，并对32周治疗期的最后16周 (被定义为维持期)以及整个32周治疗期(被定义为总治疗期)评估试验终点。受试者入选和排除标准如表11中所述。
表11：入选和排除标准
*对于入选标准3，其目的是包括20％的具有发生严重低血糖的高风险的个体(a、b、c或d)。剩余的受试者必须符合标准e)。
**该发作需要他人的帮助来积极施用碳水化合物、胰高血糖素或者采取其他纠正措施。在事件期间可能无法获得血糖浓度，但血糖恢复正常后的神经学恢复被认为充分证明了该事件是由低血糖浓度引起的。
***低血糖期间自主反应受损(震颤、出汗、心悸和饥饿)的病史。
ADA：美国糖尿病协会；慢性肾病流行病学合作；OD：每天一次；BID：每天两次；CSII：连续皮下胰岛素输注；ALAT：丙氨酸氨基转移酶；ASAT：天冬氨酸氨基转移酶。
将符合条件的受试者以1:1随机分配到两种治疗顺序之一：德谷胰岛素后为甘精胰岛素(IDeg/IGlar治疗顺序)，或者甘精胰岛素后为德谷胰岛素(IGlar IDeg治疗顺序)。
按治疗顺序，受试者的基线特征、基线低血糖风险概况和基线胰岛素治疗方案如表12、13和14中所示。
表12：按治疗顺序的基线特征
全分析集。除非另有说明，否则数据为平均值。
N：受试者人数，％：随机化的受试者的百分比，IDeg/IGlar：32 周德谷胰岛素治疗后为32周甘精胰岛素治疗，IGlar/IDeg：32周甘精胰岛素治疗后为32周德谷胰岛素治疗。BMI：身体质量指数，eGFR：估算的肾小球滤过率。基线是指第0周，除在筛查时进行的eGFR外。糖尿病的持续时间被计算为从诊断日期至随机化日期之间的时间。使用2009年慢性肾病流行病学合作(CKD-EPI)肌酸酐方程式来计算 eGFR。
表13:在基线时的低血糖风险概况
全分析集
N：受试者人数，％：随机化的受试者的百分比。ADA：美国糖尿病协会。CKD-EPI：慢性肾病流行病学合作；IDeg/IGlar：32周德谷胰岛素治疗后为32周甘精胰岛素治疗。IGlar/IDeg：32周甘精胰岛素治疗后为32周德谷胰岛素治疗。
*对于入选标准3，其目的是包括20％的具有发生严重低血糖的高风险的个体(a、b、c或d)。剩余的受试者必须符合标准e)。
**该发作需要他人的帮助来积极施用碳水化合物、胰高血糖素或者采取其他纠正措施。在事件期间可能无法获得血糖浓度，但血糖恢复正常后的神经学恢复被认为充分证明了该事件是由低血糖浓度引起的。
***低血糖期间自主反应受损(震颤、出汗、心悸和饥饿)的病史。
表14：筛查时的胰岛素方案
全分析集。
N：受试者人数，％：受试者的百分比。OD：每天一次。BID： 'bis in die'每天两次，餐时注射：每天注射任何速效餐时胰岛素，CSII：连续皮下胰岛素输注(使用速效胰岛素)，IDeg/Iglar：32周德谷胰岛素治疗后为32周甘精胰岛素治疗，IGlar/IDeg：32周甘精胰岛素治疗后为32周德谷胰岛素治疗。
IDeg/IGlar治疗顺序中的一名受试者未报告使用任何基础胰岛素。
计划进行为期20周的招募期。每名个体受试者的试验持续时间为 67周，包括筛查和随访。每名受试者的治疗持续时间计划为64周：32 周德谷胰岛素后为32周甘精胰岛素，或者32周甘精胰岛素后为32周德谷胰岛素。将受试者以盲法方式1:1随机分配到两种治疗顺序之一 (IDeg/IGlar或IGlar/IDeg)。在每个治疗顺序中，受试者以1:1随机分配为早上给药或晚上给药。
该试验是双盲的，并且德谷胰岛素和甘精胰岛素在胰岛素溶液的外观以及小瓶上看起来是相同的。德谷胰岛素和甘精胰岛素均以基础-餐时方案(门冬胰岛素作为餐时胰岛素)每天一次给药。
该方案建议在随机化(第1治疗期开始)时和第2治疗期开始时的转换治疗(交叉)时，每日基础剂量和餐时剂量减少20％。
胰岛素疗法的目标是达到接近正常的血糖水平，即达到预定的 HbA1c水平，血糖发作率低并且体重尽可能不增加。ADA和EASD推荐的治疗目标是以HbA1c<7％(53mmol/mol)为目标，参见美国糖尿病协会：Standards of medical care in diabetes,Diabetes Care,2014；37(增刊1): S14-S80和Nathan等人Management of Hyperglycemia in type 2diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy-Update regarding thiazolidinediones:A consensus statement from the AmericanDiabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes,Diabetes Care 2008；31(1):173-5。为了确保试验受试者接受最佳治疗并确保临床试验中各地点之间的治疗均匀性，开发了滴定算法，该算法规定了在不同血糖水平下的推荐剂量调整。已经在血糖水平与HbA1c之间建立了密切相关，参见Nathan等人Translating the A1Cassay into estimated average glucose values.Diabetes Care 2008；31(8):1473-8。
受试者每周调整他们的基础胰岛素剂量，旨在达到早餐前(空腹)自我测量血糖(SMPG)值71-90mg/dL(4.0-5.0mmol/L)(使用表15中的算法)。基于在调整前三天测量的三个早餐前SMPG值中的最低值来调整基础剂量。未指定最大剂量。研究人员将在门诊访视和电话联系时指导受试者调整他们的胰岛素。建议研究人员和受试者遵循基础胰岛素滴定算法。然而重要的是，调整胰岛素剂量的决定是基于所有可获得的信息作出的，如低血糖和高血糖症的症状、先前对剂量调整的反应以及除根据方案所需的SMPG值以外的SMPG值。
表15：用于调整基础胰岛素剂量的算法
SMPG：自我测量的血糖
每周基于在餐时剂量调整前三天测量的餐前或就寝时SMPG值调整餐时剂量，其目的是达到餐前或就寝时SMPG值4.0-6.0mmol/L (71-108mg/dL)(使用表16中的算法)。餐时胰岛素的滴定也可以基于碳水化合物计数来进行。这将根据研究人员的自行决定来进行，并且仅适用于具有该方法经验的受试者。
表16：用于调整餐时胰岛素剂量的算法
SMPG：自我测量的血糖。
在大腿、上臂(三角肌区)或腹壁注射基础胰岛素。使用相同的 100单位/mL、10-mL小瓶和1-mL注射器，以包含德谷胰岛素或甘精胰岛素的水溶液的形式施用该制剂。德谷胰岛素水溶液含有600 nmol/mL德谷胰岛素、1.50mg/mL苯酚、1.72mg/mL间甲酚、19.6 mg/mL甘油、32.7μg/mL锌，且pH为7.6。
实施例3
临床试验：材料与方法
一项涉及720名人类受试者的交叉设计的随机化、双盲、交叉、以活性比较物为对照的试验，由两个治疗期组成，每个治疗期为32周。每个治疗期包括16周滴定期，随后是16周维持期。该试验关注具有一种或多种与发生低血糖风险增加相关的因素的患有2型糖尿病的成人受试者中低血糖发作的发生率。
该试验的主要目的是证明：与甘精胰岛素OD相比，每日一次 (OD)德谷胰岛素治疗与严重的或血糖(BG)证实的症状性低血糖的较低比率相关。这是通过证明该比率(德谷胰岛素OD/甘精胰岛素 OD)的95％置信区间的上限完全低于1来进行的。
次要目的是：
·证实在严重的或BG证实的症状性夜间低血糖方面，德谷胰岛素 OD相比于甘精胰岛素OD的优效性。
·证实在具有严重低血糖发作的受试者的比例方面，德谷胰岛素 OD相比于甘精胰岛素OD的优效性。
·根据治疗32周后HbA1c相对于基线的变化，比较德谷胰岛素 OD与甘精胰岛素在控制血糖方面的功效。这是通过将德谷胰岛素OD 与甘精胰岛素OD之间在治疗32周后HbA1c相对于基线的变化上的差异与0.4％的非劣效性限值进行比较来进行的。
·在安全性、血糖控制的其他参数和患者报告的结果(PRO)方面，比较德谷胰岛素OD和甘精胰岛素OD。
在整个试验期间收集所有试验终点，并对32周治疗期的最后16 周(被定义为维持期)以及整个32周治疗期(被定义为总治疗期)评估试验终点。受试者入选和排除标准如表17中所述。
表17：入选和排除标准
*对于入选标准3，其目的是包括20％的具有发生严重低血糖的高风险的个体(a、b、c或d)。剩余的受试者必须符合标准e)。
**该发作需要他人的帮助来积极施用碳水化合物、胰高血糖素或者采取其他纠正措施。在事件期间可能无法获得血糖浓度，但血糖恢复正常后的神经学恢复被认为充分证明了该事件是由低血糖浓度引起的。
***低血糖期间自主反应受损(震颤、出汗、心悸和饥饿)的病史。
ADA：美国糖尿病协会；CKD-EPI：慢性肾病流行病学合作；OD：每天一次；BID每天两次；OAD：口服抗糖尿病药物；DPP-4：二肽基肽酶-4；ALAT：丙氨酸氨基转移酶；ASAT：天冬氨酸氨基转移酶。
将符合条件的受试者以1:1随机分配到两种治疗顺序之一：德谷胰岛素后为甘精胰岛素(IDeg/IGlar治疗顺序)，或者甘精胰岛素后为德谷胰岛素(IGlar/IDeg治疗顺序)。
受试者的基线特征和基线低血糖风险概况如表18和表19中所示。基线抗糖尿病治疗方案在表20和表21中总结。
表18：按治疗顺序的基线特征
全分析集(FAS)；除非另有说明，否则数据为平均值。
N：受试者人数，％：FAS中受试者的百分比，HbA1c：糖基化血红蛋白A1c；BMI：身体质量指数，eGFR：估算的肾小球滤过率， IDeg/IGlar：32周德谷胰岛素治疗后为32周甘精胰岛素治疗， IGlar/IDeg：32周甘精胰岛素治疗后为32周德谷胰岛素治疗。
基线是指第0周，除在筛查时进行的eGFR外。糖尿病的持续时间被计算为从诊断日期至随机化日期之间的时间。使用2009年慢性肾病流行病学合作(CKD-EPI)肌酸酐方程式来计算eGFR。
表19：在基线时的低血糖风险概况
全分析集(FAS)。
N：受试者人数，％：FAS中随机化的受试者的百分比， IDeg/IGlar：32周德谷胰岛素治疗后为32周甘精胰岛素治疗， IGlar/IDeg：32周甘精胰岛素治疗后为32周德谷胰岛素治疗。
*对于入选标准3，其目的是包括20％的具有发生严重低血糖的高风险的个体(a、b、c或d)。剩余的受试者必须符合标准e)。
**该发作需要他人的帮助来积极施用碳水化合物、胰高血糖素或者采取其他纠正措施。在事件期间可能无法获得血糖浓度，但血糖恢复正常后的神经学恢复被认为充分证明了该事件是由低血糖浓度引起的。
***低血糖期间自主反应受损(震颤、出汗、心悸和饥饿)的病史。
表20：筛查时的抗糖尿病方案的总结
全分析集。
N：受试者人数，％：FAS中受试者的百分比，OD：每天一次，BID：'bis in die'每天两次，IDeg/Iglar：32周德谷胰岛素治疗后为32周甘精胰岛素治疗，IGlar/IDeg：32周甘精胰岛素治疗后为32周德谷胰岛素治疗。
表21：筛查时的抗糖尿病治疗
全分析集。
N：受试者人数，％：FAS中受试者的百分比，IDeg/Iglar：32周德谷胰岛素治疗后为32周甘精胰岛素治疗，IGlar/IDeg：32周甘精胰岛素治疗后为32周德谷胰岛素治疗。“组合”表示在一种药物中组合的多种活性剂。
计划进行为期20周的招募期。每名个体受试者的试验持续时间为 67周，包括筛查和随访。每名受试者的治疗持续时间计划为64周：32 周德谷胰岛素后为32周甘精胰岛素，或者32周甘精胰岛素后为32周德谷胰岛素。
将受试者以盲法方式1:1随机分配到两种治疗顺序之一 (IDeg/IGlar或IGlar/IDeg)。在每个治疗顺序中，受试者以1:1随机分配为早上给药或晚上给药。
该试验是双盲的，并且德谷胰岛素和甘精胰岛素在胰岛素溶液的外观以及小瓶上看起来是相同的。德谷胰岛素和甘精胰岛素均每天一次给药。受试者继续当前的抗糖尿病治疗，基础胰岛素组分除外，该组分用试验产品替代。将接受每日两次基础胰岛素的受试者转换为OD方案，其中建议在随机化(第1治疗期开始)时，试验前基础胰岛素总剂量减少20％。
胰岛素疗法的目标是达到接近正常的血糖水平，即达到预定的 HbA1c水平，血糖发作率低并且体重尽可能不增加。ADA和EASD推荐的治疗目标是以HbA1c<7％(53mmol/mol)为目标，参见美国糖尿病协会：Standards of medical care in diabetes,Diabetes Care,2014；37(增刊1): S14-S80和Nathan等人Management of Hyperglycemia in type 2diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy-Update regarding thiazolidinediones:A consensus statement from the AmericanDiabetes Association和the European Association for the Study of Diabetes,Diabetes Care 2008；31(1):173-5。为了确保试验受试者接受最佳治疗并确保临床试验中各地点之间的治疗均匀性，开发了滴定算法，该算法规定了在不同血糖水平下的推荐剂量调整。已经在血糖水平与HbA1c之间建立了密切相关，参见Nathan等人Translating the A1Cassay into estimated average glucose values.Diabetes Care 2008；31(8):1473-8。
受试者每周调整他们的基础胰岛素剂量，旨在达到早餐前(空腹)SMPG值71-90mg/dL(4.0-5.0mmol/L)(使用表22中的算法)。基于在调整前三天测量的三个早餐前SMPG值的平均值来调整基础胰岛素剂量。未指定最大剂量。研究人员将在门诊访视和电话联系时指导受试者调整他们的胰岛素。建议研究人员和受试者遵循基础胰岛素滴定算法。然而重要的是，调整胰岛素剂量的决定是基于所有可获得的信息作出的，如低血糖和高血糖症的症状、先前对剂量调整的反应以及除根据方案所需的SMPG值以外的SMPG值。
表22：用于调整基础胰岛素剂量的算法
SMPG：自我测量的血糖
受试者每天一次通过皮下给药接受德谷胰岛素或甘精胰岛素，将其加入当前的OAD治疗。将基础胰岛素注射于大腿、上臂(三角肌区) 或腹壁。使用相同的100单位/mL、10-mL小瓶和1-mL注射器，以包含德谷胰岛素或甘精胰岛素的水溶液的形式施用该制剂。德谷胰岛素水溶液含有600nmol/mL德谷胰岛素、1.50mg/mL苯酚、1.72mg/mL间甲酚、19.6mg/mL甘油、32.7μg/mL锌，且pH为7.6。
CV风险模型
对于未患已知心血管疾病的个体，例如可以通过使用Framingham一般风险评分(Framingham General Risk Score)来确定发生心血管疾病的风险，该评分是基于Framingham心脏研究(参见Goff等人:2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment ofCardiovascular Risk A Report of the American College of Cardiology/AmericanHeart Association Task Force on Practice Guidelines,Circulation.2014；129[增刊2]:S49-S73)的数据开发的。基于例如年龄、性别、吸烟状态、胆固醇和血压的高评分意味着在未来10年内发生CV疾病的风险很高。
基于DEVOTE试验，已经针对具有确定的心血管风险的个体开发了心血管(CV)风险评分。该风险评分是使用可获得的医疗史、基线信息和试验期间发生的心血管事件开发的。该CV风险评分基于显著地预测心血管事件的基线信息和医疗史(表23)。将变量按其对主要心血管不良事件(MACE)总体风险的影响以降序列出，MACE在此由心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风组成。这些变量的组合产生了一种算法，可利用该算法来确定未来MACE的风险，并确定用IDeg治疗相比于IGlar治疗的益处。
表23：MACE的重要预测指标
| 变量 |
| 既往心肌梗死 |
| LDL/HDL比 |
| 既往中风 |
| 胰岛素治疗方案 |
| 在基线时的HbA<sub>1c</sub> |
| eGFR |
| 肝功能受损 |
| 吸烟状态 |
| 年龄 |
LDL：低密度脂蛋白，HDL：高密度脂蛋白，HbA1c：糖基化血红蛋白A1c，eGFR：估算的肾小球滤过率。
CV风险评分以及基于事件数目以四分位数对CV风险评分所估计的MACE危险比在图1中示出。该模型显示(表24)，对于具有高CV 风险评分的患者，IDeg相比于IGlar在降低MACE风险方面存在益处 (即，危险比IDeg/IGlar<1)。无论是哪种单独的预测指标导致了这种高评分，均观察到这种益处。
例如，与IDlar相比，当用IDeg治疗时，具有既往心肌梗死和高 LDL/HDL比的患者预计在降低CV风险方面将会获得更大的益处。同样，具有高HbA1c的用基础-餐时胰岛素治疗的患者当用IDeg治疗时也将会获得益处。
表24：以四分位数表示的根据CV风险评分估计的危险比
| CV风险评分 | N | 事件 | ％ | HR | 95％CI |
| 极高 | 732 | 157 | 21 | 0.67 | (0.49；0.92) |
| 高 | 1460 | 170 | 12 | 1.04 | (0.77；1.41) |
| 中等 | 2351 | 182 | 8 | 0.89 | (0.67；1.20) |
| 低 | 3094 | 172 | 6 | 1.02 | (0.76；1.37) |
CV：心血管，CI：置信区间，N：受试者人数，HR：危险比。
与IGlar相比，在使用IDeg时，除CV风险评分外，DEVOTE试验中的许多亚组还显示出具有较低的MACE风险。例如，与IGlar相比，在使用IDeg时，BMI≥30kg/m2且舒张压≥80mmHg的受试者和用他汀类药物治疗的舒张压≥80mmHg的受试者在MACE风险方面将会获得益处(表25)。
虽然本文中已阐明并描述了本发明的某些特征，但本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、变化和等同方案。因此，应当理解，所附权利要求书旨在涵盖所有这些落入本发明真实范围内的修改和变化。
实施例4：
临床试验：材料与方法
在413名患有2型糖尿病、使用基础胰岛素和二甲双胍联合或不联合SU或格列奈类药物未能充分控制的人类受试者中，进行了一项为期 26周的随机化、平行双臂、双盲、多中心、国际性、目标治疗试验，来比较均添加至二甲双胍中的德谷胰岛素+利拉鲁肽(IDegLira) (每天一次)与德谷胰岛素(IDeg)(每天一次)的功效和安全性。主要目的是证实IDegLira相对于IDeg在控制患有2型糖尿病的人类受试者中的血糖方面的优效性。次要目的是比较IDegLira和IDeg 在治疗26周后的总体功效和安全性参数。在整个试验期间收集并评估所有试验终点。受试者入选和排除标准如表26中所述。
表26：入选和排除标准
受试者的基线特征如表27中所示。
表27：基线特征
| IDegLira | IDeg | |
| 受试者总数 | 199 | 199 |
| 男性，N(％) | 112(56.3) | 106(53.3) |
| 年龄，岁 | 56.8 | 57.5 |
| 糖尿病持续时间，年 | 10.3 | 10.9 |
| HbA<sub>1c</sub>，％ | 8.7 | 8.8 |
| BMI，kg/m<sup>2</sup> | 33.6 | 33.8 |
| 体重，kg | 95.4 | 93.5 |
将符合条件的受试者以1:1随机分配为接受均与二甲双胍联合的IDegLira(每天一次)或IDeg(每天一次)。IDegLira的起始剂量为16 个剂量级，IDeg的起始剂量为16个单位，并且均根据预定的滴定算法每周滴定两次，该算法基于表28中所示的FPG水平。对于每名受试者，该试验的持续时间约为29周：在筛查与第一次治疗之间最多2周，治疗26周，并且在试验结束时有至少1周的清除期。在试验药物治疗期后，由研究人员自行决定，将所有受试者转换为替代的抗糖尿病疗法。
IDegLira给药单位被定义为剂量级。一(1)个IDegLira剂量级由1 单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽组成。以含有16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽的16个剂量级来启动IDegLira治疗。基于连续3天测得的3个先前每日空腹SMPG值的平均值，每周两次进行IDegLira剂量的调整。以2个剂量级进行调整，其目标为达到4.0-5.0mmol/L(72-90 mg/dL)的空腹血糖目标。最大允许剂量为50个剂量级(50单位IDeg/1.8 mg利拉鲁肽)。以16个单位来启动IDeg治疗，并基于如针对IDegLira 所述来自3次先前测量的空腹SMPG平均值，每周两次滴定至空腹血糖目标4.0–5.0mmol/L(72–90mg/dL)。最大允许剂量为50单位。
表28：IDegLira或IDeg的调整(滴定)
除二甲双胍外，受试者还通过皮下给药接受IDegLira或IDeg。 IDegLira或IDeg每天一次(优选每天的同一时间)皮下注射于大腿、上臂(三角肌区)或腹部。所选择的注射区域在整个试验期间保持不变，但建议在该区域内轮流进行。
主要终点的结果——HbA1c的变化——显示出IDegLira相对于IDeg 的优效性，并且在相等的实际胰岛素剂量(IDegLira为45个剂量级/IDeg 为45个单位)下得到证实，这支持了利拉鲁肽组分对总体血糖控制的显著贡献。与支持利拉鲁肽组分的贡献的IDeg相比，IDegLira治疗对FPG、 SMPG(平均9点SMPG概况和平均9点餐后增量)和体重具有统计学显著的有利影响。IDeg的不良事件和耐受性概况与先前的发现相一致。
CV标志物
使用IDegLira，收缩压有更大的下降(表29)，并且与IDeg相比，使用IDegLira观察到虽小但统计学显著的平均心率增加(两者均 p<0.001)。IDegLira与体重减轻相关，而IDeg与体重增加相关(估计的治疗差异[ETD]-2.5kg[-3.2；-1.8]95％CI p<0.0001)。使用IDegLira 改善了脂质概况；与IDeg相比，使用IDegLira使总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇显著更低(表30)。此外，与IDeg相比，使用IDegLira 使载脂蛋白B(Apo-B)和脑钠肽(BNP)显著更低(估计的治疗比分别为[ETR]0.92[0.88；0.95]95％CI p<0.0001和0.66[0.55；0.79]95％CI p<0.0001)，而治疗26周后两者的高敏感C反应蛋白(hsCRP)相似 (ETR0.90[0.78；1.04]95％CI p＝不显著)。
表29：心率和血压相对于基线的变化
表30：脂质相对于基线的变化
总之，与接受IDeg治疗的患者相比，用IDegLira治疗的患者具有显著更低的收缩压、更低的总胆固醇水平以及更低的低密度脂蛋白胆固醇(所谓的“有害胆固醇”)，以及明显的体重变化，这支持IDegLira。使用IDegLira还观察到虽小但统计学显著的心率增加。
实施例5：
临床试验：材料与方法
在557名患有T2DM、以20–50单位(两个端点值均包括在内)的日剂量施用甘精胰岛素(IGlar，)联合二甲双胍未能充分控制的人类受试者中，进行了一项为期26周的国际性、多中心、开放标签、双臂平行、随机化、目标治疗试验。主要目的是证实IDegLira相对于先前的IGlar治疗在控制患有T2DM的人类受试者中的血糖方面的功效。次要目的是比较IDegLira与IGlar在治疗26周后的安全性，并证实IDegLira 相对于IGlar在治疗26周后在以下一个或多个方面的优效性：HbA1c相对于基线的变化、经证实的低血糖、体重相对于基线的变化。在整个试验期间收集并评估所有试验终点。受试者入选和排除标准如表31中所述。
表31：入选和排除标准
受试者的基线特征如表32中所示。
表32：基线特征
| IDegLira | IGlar | |
| 受试者总数 | 278 | 279 |
| 男性，N(％) | 143(51.4) | 137(49.1) |
| 年龄，岁 | 58.4 | 59.1 |
| 糖尿病持续时间，年 | 11.64 | 11.33 |
| HbA<sub>1c</sub>，％ | 8.4 | 8.2 |
| BMI，kg/m<sup>2</sup> | 31.7 | 31.7 |
| 体重，kg | 88.3 | 87.3 |
将符合条件的受试者以1:1随机分配为接受均与二甲双胍联合的 IDegLira(每天一次)或IGlar(每天一次)。IDegLira的起始剂量为16 个剂量级(16单位德谷胰岛素/0.6mg利拉鲁肽)，并且根据预定的滴定算法进行滴定，如表19中所示，最大剂量为50个剂量级(50单位德谷胰岛素/1.8mg利拉鲁肽)。以等于IGlar的试验前日剂量(剂量-剂量转换)的起始剂量给予IGlar，并根据预定的滴定算法进行滴定，无最大剂量。
对于每名受试者，该试验的持续时间约为29周，其由2周筛查期、 26周治疗期以及在治疗结束后的1周随访组成。该试验包括用来评估受试者的资格性的筛查访视，以及26周治疗期期间的每周访视/电话联系。
随机化为接受IDegLira治疗的受试者在开始IDegLira治疗之前停止试验前IGlar治疗，IDegLira治疗的起始剂量为16个剂量级，相当于 16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽。最大允许剂量为50个剂量级 (50单位德谷胰岛素/1.8mg利拉鲁肽)。随机化为接受IGlar治疗的受试者在开始IGlar治疗之前停止试验前的稳定的IGlar治疗，IGlar的起始剂量与试验前日剂量相等(剂量-剂量转换)。对于IGlar治疗没有指定预定的最大剂量。
基于连续3天测得的3个先前每日空腹SMPG值的平均值，每周两次进行IDegLira和IGlar剂量的调整。以2个剂量级的增量或减量进行调整，其目标为达到4.0-5.0mmol/L(72-90mg/dL)的空腹血糖目标，见表33。
表33：IDegLira或IGlar的调整(滴定)
除二甲双胍外，受试者还每天一次通过皮下给药接受IDegLira或 IGlar。每天一次，每天在大约同一时间将IDegLira皮下注射于大腿、上臂(三角肌区)或腹部。所选择的注射区域在整个试验期间保持不变，但建议在该区域内轮流进行。Iglar根据批准的标签来注射，并在整个试验过程中采用试验前的给药时间和注射部位。
证实了主要终点的结果，显示出IDegLira相对于IGlar的优效性，从而证明了当需要强化治疗时从IGlar转换为IDegLira治疗的血糖益处。此外，在治疗26周后达到预定HbA1c目标的受试者的比例进一步证明了IDegLira的血糖益处。相比于IGlar组，在IDegLira组中有统计学显著更多的受试者达到HbA1c<7％的ADA和EASD目标，以及HbA1c≤ 6.5％的AACE目标。IDegLira组中平均体重下降1.4kg，而IGlar组中平均体重增加1.8kg，所估计的平均治疗差异为-3.20kg，从而证实了优效性。相比于IGlar组(49.1％)，IDegLira组中在试验期间经历得到证实的低血糖发作的受试者的比例(28.4％)在统计学上显著更低，所估计的治疗比为0.43，从而证实了优效性。
CV标志物
使用IDegLira，收缩压有更大的下降(表34)，并且与IGlar相比，使用IDegLira观察到虽小但统计学显著的平均心率增加(两者均 p<0.001)。IDegLira与体重减轻相关，而IGlar与体重增加相关(估计的治疗差异[ETD]–3.2kg[–3.8；–2.6]95％CI p<0.005)。使用IDegLira 改善了脂质概况；与IGlar相比，使用IDegLira使总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇显著更低(表35)。
表34：心率和血压相对于基线的变化
表35：脂质相对于基线的变化
总之，与接受IGlar治疗的患者相比，用IDegLira治疗的患者具有显著更低的收缩压、更低的总胆固醇水平以及更低的低密度脂蛋白胆固醇(所谓的“有害胆固醇”)，以及明显的体重变化，这支持IDegLira。使用IDegLira还观察到虽小但统计学显著的心率增加。
Claims (15)
1.治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的提供改善的血糖控制的基础胰岛素，其中所述受试者患有心血管疾病或处于发生心血管疾病的风险中，或处于低血糖的风险中或处于过早死亡的风险中，
其中所述基础胰岛素为德谷胰岛素，并且
其中所述方法
-降低严重低血糖的风险；或者
-减少严重低血糖的数目；或者
-延迟主要心血管不良事件(MACE)；或者
-减少MACE的数目和/或降低MACE的严重程度；或者
-降低死亡风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基础胰岛素通过降低自我监测血糖(SMPG)的变异性来提供改善的血糖控制，其中所述受试者患有心血管疾病或处于发生心血管疾病的风险中，
其中所述方法
-降低严重低血糖的风险；或者
-减少严重低血糖的数目；或者
-延迟主要心血管不良事件(MACE)；或者
-减少MACE的数目和/或降低MACE的严重程度。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有：
-一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病，和/或
-一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述糖尿病为2型糖尿病。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述自我监测血糖(SMPG)的变异性为日内变异性。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述自我监测血糖(SMPG)的变异性为日间变异性。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中德谷胰岛素作为长期治疗施用至少12个月。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少30kg/m2的BMI。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少7％，如至少7.5％或至少8.0％的HbA1c。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少7.0％的HbA1c，或者在接受相当于至少20单位/天的基础胰岛素的胰岛素治疗的同时具有小于7.0％的HbA1c。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受一种或多种口服抗糖尿病药物的治疗。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受一种或多种注射用抗糖尿病药物的治疗。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述德谷胰岛素以1-100U/天，如20-100U/天的范围内的量每天施用一次。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者接受与GLP-1激动剂如利拉鲁肽的联合治疗。
15.药盒，其包括：
-德谷胰岛素，
-包装材料，和
-包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，该标签或包装说明书指示接受德谷胰岛素治疗的受试者可以通过根据权利要求1-14中任一项所述的方法进行治疗。
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