CN110099678B - 含有透明质酸和协同抗透明质酸酶活性剂的组合物 - Google Patents
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Abstract
包含透明质酸佐剂系统的组合物，所述透明质酸佐剂系统包含以足以产生协同抗透明质酸酶活性的量一起存在的透明质酸、紫米提取物和甘草酸二钾，且为了化妆品和其它用途而提供。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2016年12月23日提交的标题为“COMPOSITIONS CONTAININGHYALURONIC ACID,PURPLE RICE AND GLYCYRRHIZIN OR GLYCYRRHETINIC ACID,AND/ORSALT THEREOF FOR COSMETIC USE”的美国专利申请序列号15/390,220的益处，其公开内容以引用的方式并入，如同其在本文中完整重写一般。
技术领域
本发明是针对具有适用于角质组织、尤其皮肤的活性组分的组合物。更准确地说，本发明是针对具有透明质酸递送系统的组合物，所述透明质酸递送系统包括透明质酸和协同作用的透明质酸酶抑制剂的组合，所述组合物呈多种制剂递送，以通过包括(但不限于)局部、贴片及注射在内的多种模式递送。
背景技术
透明质酸(HA)是一种天然粘多糖，其由呈直链的D-葡糖醛酸与N-乙酰葡糖胺的交替单元形成。在皮肤的真皮和表皮中都发现了HA，在真皮和表皮中它具有保护、稳定结构和减震的功能。HA是皮肤基质的一种重要组分，它用作结缔组织支撑物和保水物质。皮肤中和外部施加的HA在结缔组织中起到关键作用，实现皮肤更饱满、更结实和更年轻的状态。
外部施加的HA可以穿透皮肤并为皮肤提供补充的保湿和粘弹性，使得皮肤看起来柔软并恢复其弹性，因此赋予抗皱作用。HA递送至皮肤是一个关键的抗衰老策略，且HA是护肤配方中的一种常见成分。但由于皮肤组织中存在透明质酸酶(HAase)，所以HA在皮肤中的寿命极短(<1天)。由HA降解产生的HA片段无法通过化妆品处理提供持续更长时间的益处。
仍然需要提供一种组合物，包括护肤组合物，其能够稳定地运载一种或多种剂，有或者没有透明质酸，预防透明质酸酶的作用，这类组合物用于递送至皮肤组织以实现以下中的一个或多个：赋予、增强和延长内源性HA和HA处理的益处。
发明内容
在多个实施方案中，本发明提供了针对多种递送模式进行配制的组合物，所述组合物包含多种组分以实现以下中的一个或多个：赋予、增强和延长内源性HA和HA处理的益处。所述组合物是外部递送的HA和内源性HA中的一种或多种的佐剂。
在一些实施方案中，本发明提供了包含(a)HA、(b)紫米提取物和(c)甘草酸二钾的组合物，所述物质以足以产生协同抗HAase活性的量存在于组合物中。
在一些实施方案中，本发明提供了包含(a)呈固体或半固体的可溶或可膨胀形式提供的HA、(b)紫米提取物和(c)甘草酸二钾的组合物，所述物质以足以产生协同抗HAase活性的量存在于组合物中，其中所述固体或半固体的可溶或可膨胀HA呈选自纳米级和微米级的针状物形式，且其中紫米提取物和甘草酸二钾呈流体、固体或半固体的可溶或可膨胀形式存在。
根据一些实施方案，组合物包括(a)约0.01％至约20％的HA、(b)约0.01％至约20％的紫米提取物；和(c)约0.01％至约20％的甘草酸二钾，所有量都以按组合物的总重量计的重量百分比存在。根据一些特定实施方案，配方适合呈凝胶、乳膏或浆液形式施加于角质基质进行局部施加。
根据一些特定实施方案，组合物包括(a)约0.01％至约20％的HA、(b)约0.01％至约20％的紫米提取物；和(c)约0.01％至约20％的甘草酸二钾，所有量都以按组合物的总重量计的重量百分比存在，且其中紫米提取物和甘草酸二钾以1:1的比率存在。
根据一些特定实施方案，组合物包括(a)至少约3％的HA、(b)至多约3％的紫米提取物；和(c)至多约5％的甘草酸二钾，所有量都以按组合物的总重量计的重量百分比存在。
根据一些特定实施方案，组合物包括(a)约0.01％至约3％的HA、(b)约0.01％至约3％的紫米提取物；和(c)约0.01％至约5％的甘草酸二钾，所有量都以按组合物的总重量计的重量百分比存在。
在一示例性实施方案中，组合物呈用于局部施加的护肤组合物形式。组合物包括透明质酸递送组分。所述透明质酸递送组分包括活性成分的组合。活性成分的组合包括约0.01重量％至约20重量％的每一种成分，且更尤其(a)约0.01％至约3％的HA、(b)约0.01％至约3％的紫米提取物；和(c)约0.01％至约5％的甘草酸二钾。
根据一些实施方案，组合物包括(a)约0.01％至约20％的HA、(b)约0.01％至约20％的紫米提取物；和(c)约0.01％至约20％的甘草酸二钾，所有量都以按组合物的总重量计的重量百分比存在。根据一些特定实施方案，配方适合于呈可注射形式施加。
根据一些特定实施方案，组合物包括(a)约0.01％至约3％的HA、(b)约0.001％至约0.5％的紫米提取物；和(c)约0.001％至约0.5％的甘草酸二钾，所有量都以按组合物的总重量计的重量百分比存在。根据一些特定实施方案，配方适合于呈可注射形式施加。
根据一些实施方案，组合物包括(a)约50％至约100％的呈固体或半固体的可溶或可膨胀形式的HA、(b)约0.001％至约3％的紫米提取物；和(c)约0.001％至约5％的甘草酸二钾，所有量都以按组合物的总重量计的重量百分比存在。根据一些特定实施方案，紫米提取物和甘草酸二钾呈流体、固体或半固体的可溶或可膨胀形式中的一种形式存在。
根据一些特定实施方案，组合物包括(a)约80％至约100％的呈固体或半固体的可溶或可膨胀形式的HA、(b)约0.001％至约0.5％的紫米提取物；和(c)约0.001％至约0.5％的甘草酸二钾，所有量都以按组合物的总重量计的重量百分比存在。根据一些特定实施方案，紫米提取物和甘草酸二钾呈流体、固体或半固体的可溶或可膨胀形式中的一种形式存在。
本发明的另一个方面提供了用于制备包含HA、紫米提取物和甘草酸二钾的组合物的方法。
本发明的另一个方面提供了用于制备包含HA递送系统的化妆品配方的方法，所述方法包括将(a)约0.01％至约20％的HA、(b)约0.01％至约20％的紫米提取物和(c)约0.01％至约20％的甘草酸二钾以及一种或多种用于形成水性浆液、水包油乳液和油包水乳液中的一种的组分包括在所述配方中的步骤。
本公开还针对一种通过将以上公开的组合物施加至角质组织对角质组织进行化妆品处理的方法，所述施加方法选自以下：直接局部施加组合物；通过使用一种或多种呈流体、固体或半固体的可溶或可膨胀纳米或微米针状物形式的组分实现局部施加；和可注射形式。
本发明的其它特征和优点将从以下优选实施方案的更详细描述中显而易见，所述优选实施方案以实例说明本发明的原理。
本公开描述了根据发明总概念的例示性实施方案且不意图以任何方式限制本发明的范围。实际上，如本说明书中所述的本发明比本文中阐述的例示性实施方案要广泛且不受所述例示性实施方案限制，且本文中使用的术语具有其正常的全部含义。
附图说明
图1展示表示多种已知的HAase抑制剂的剂量筛选体外测定的结果的表；
图2展示用于评定HAase抑制的HA凝胶模型中的粘性损失的图；以及
图3展示表示针对个别和组合的HAase抑制剂计算的抑制因子的条形图。
具体实施方式
除操作实施例以外或在另外指示下，所有表示成分的量和/或反应条件的数字将被理解为在一切情况下都由术语“约”修饰，意指在所指示数字的10％内(例如“约10％”意指9％-11％，且“约2％”意指1.8％-2.2％)。
除非另外指示，否则所有的百分比和比率都是按重量计算。除非另外指示，否则所有的百分比都是基于总组合物计算。一般地，除非本文中另外明确地陈述，否则如本文关于成分的百分比量所用的“重量”或“量”是指包含所述成分的原料的量，其中所述原料可能在本文中描述成包含成分的少于和至多100％的活性。因此，组合物中活性剂的重量百分比表示为含有所用的活性剂的原料的量，且可能或可能不反映活性剂的最终百分比，其中活性剂的最终百分比取决于原料中活性剂的重量百分比。
如本文所用的冠词“一个(a/an)”当应用于本说明书和权利要求书中所述的本发明的实施方案中的任何特征时意指一个或多个。除非特别陈述有限制，否则“一个(a和an)”的使用不将含义限制于单个特征。在单数或复数名词或名词短语前的冠词“所述”表示具体的指定特征且可以具有单数或复数含义，取决于使用其的上下文。形容词“任何”意指一个、一些或所有，不论什么量都无区别。
如本文所用的“至少一种”意指一种或多种，因此包括个别组分以及混合物/组合。
如本文所用的术语“包含”(和其语法上的变体)以“具有”或“包括”的广泛意义使用，而非以术语“仅由……组成”、“基本上由……组成”和“由……组成”的独占意义使用。
“化妆上可接受”意指与任何角质组织相容。举例来说，“化妆上可接受的载体”意指与任何角质组织相容的载体。
“均质”意指具有整体上基本上均一的外观，即在视觉上看起来呈单相乳液。
如本文所用的“角质组织”包括(但不限于)皮肤、毛发和指甲。
如本文所用的“W/O乳液”和“W/Si乳液”包括分散在油相中的水相，其中油相是连续相且包括至少一种Si乳化剂。
当在活性剂的组合下所测量的作用明显大于基于个别组分的活性的总和的预期值时存在协同活性。明显大于预期值是指所测量的抗HAase活性比预期值大至少25％。如实施例中所示的一些组合物展现比预期值大超过25％的协同抗HAase活性。
本发明人已经意外地发现，透明质酸与两种离散的透明质酸酶抑制剂紫米提取物和甘草酸二钾的组合延长了HA的稳定性且提供了HA对透明质酸酶的抵抗性。如本文所公开，当与HA组合时，紫米提取物和甘草酸二钾显著强于单独的个别化合物的累加效应。这惊人的协同效应与单独情况下化合物的其它已知益处组合，可以有利地用于施加至角质组织、尤其皮肤的组合物中，以提供抗衰老和其它相关益处。下文中更充分地描述了具有包括HA和紫米提取物与甘草酸二钾的混合物的HA递送系统的组合物，以及其它的任选的组分，且其可用于化妆品配方中。
根据本公开的组合物包括HA、紫米提取物和甘草酸二钾，在一些实施方案中，所述组合物可以呈包含乳化剂和包括HA、紫米提取物和甘草酸二钾的一种或多种透明质酸递送组分的乳化凝胶系统提供。
透明质酸递送组分
透明质酸递送组分包括HA、紫米提取物和甘草酸二钾的组合。这些组合提供了HA益处，包括在施加时保湿皮肤并允许透明质酸递送和吸收。
透明质酸
如本文所用的“透明质酸”HA又名“透明质素”和“透明质酸盐”，是指由经由交替β-1,4和β-1,3糖苷键连接在一起的D-葡糖醛酸和D-N-乙酰葡糖胺构成的二糖聚合物。透明质素长度可以为25,000个二糖重复单元，且在体内尺寸在5,000至20,000,000Da范围内。人类滑液中的平均分子量是300万-400万Da。根据本公开的透明质酸包括透明质酸的盐和衍生物，其可以是交联或未交联的。
HA以被确定为原料中的HA纯度百分比与配方中所用的原料百分比的乘积的最终重量百分比量存在于根据本公开的组合物中。根据一些实施方案，HA以在约0.01％至约20％且在一些实施方案中约0.1％至约10％且在一些其它实施方案中约0.5％至约5％范围内的量存在于根据本公开的组合物中。在一些代表性实施方案中，HA以约0.5％至约3％和约1％至约2％存在。在其它实施方案中，HA以至多约3％存在。且在其它实施方案中，HA以至少约1％或至少约2％或至少约3％且至多约20％存在。在一些特定实施方案中，HA以约1.3％存在。某些代表性实施方案包括用于局部或可注射施加的组合物。
因此，HA可以呈约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至约20重量百分比存在，包括其中和之间的增量和范围。
在一些实施方案中，HA以在约40％至约100％且在一些实施方案中约80％至约100％且在一些其它实施方案中约90％至约100％范围内的量存在于根据本公开的组合物中。在一些代表性实施方案中，HA以约50％至约75％和约60％至约70％存在。在其它实施方案中，HA以至多约100％存在。且在其它实施方案中，HA以至少约40％或至少约50％或至少约60％或至少约80％且至多约100％存在。在一些特定实施方案中，HA以约90％存在。某些代表性实施方案包括呈流体、固体或半固体的可溶或可膨胀形式中的一种或多种形式，在一些实施方案中，呈微米针状物或纳米针状物形式的组合物。
因此，HA可以呈约40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95至约100重量百分比存在，包括其中和之间的增量和范围。
透明质酸酶抑制剂
根据本公开的具有协同抗HAase效应的HA抑制剂包括紫米提取物(例如稻(oryzasativa)(稻米)提取物)和甘草酸二钾，包括其衍生物。
在一些实施方案中，组合物可以包含一种或多种补充HA抑制剂，包括(但不限于)黄瓜果、榄仁树、抗坏血酸、蘑菇柄提取物、灵芝提取物和其组合。
根据多个实施方案，组合物包含紫米提取物。
紫米提取物以被确定为原料中的紫米提取物纯度百分比与配方中所用的原料百分比的乘积的最终重量百分比量存在于根据本公开的组合物中。紫米提取物以在约0.01％至约20％且在一些实施方案中约0.1％至约10％且在一些其它实施方案中约0.5％至约5％范围内的量存在于根据本公开的组合物中。在一些代表性实施方案中，紫米提取物以约0.5％至约3％和约1％至约3％存在。在其它实施方案中，紫米提取物以至多约3％存在。且在其它实施方案中，紫米提取物以至少约1％或至少约2％或至少约3％且至多约20％存在。在一些特定实施方案中，紫米提取物以约1.2％存在。某些代表性实施方案包括用于局部施加的组合物。
因此，紫米提取物可以呈约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至约20重量百分比存在，包括其中和之间的增量和范围。
在一些实施方案中，例如对于可注射施加来说，紫米提取物以在约0.001％至约3％且在一些实施方案中约0.001％至约2％且在一些其它实施方案中约0.01％至约1％范围内的量存在于根据本公开的组合物中。在一些代表性实施方案中，紫米提取物以约0.01％至约0.5％和约0.1％至约0.5％存在。在其它实施方案中，紫米提取物以至多约3％存在。且在其它实施方案中，紫米提取物以至少约0.01％或至少约0.1％或至少约0.5％且至多约3％存在。在一些特定实施方案中，紫米提取物以约0.5％存在。某些代表性实施方案包括用于可注射施加的组合物。
因此，紫米提取物可以呈约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0至约3.0重量百分比存在，包括其中和之间的增量和范围。
在一些实施方案中，紫米提取物以流体形式存在，例如但不限于凝胶、乳膏、洗剂、浆液、喷雾和可注射剂。在其它实施方案中，紫米提取物以固体或半固体的可溶或可膨胀形式，例如呈纳米级或微米级针状物形式存在。
根据多个实施方案，组合物包含甘草酸二钾。根据本公开的甘草酸二钾包括甘草酸二钾的盐和衍生物。
甘草酸二钾以被确定为原料中的甘草酸二钾纯度百分比与配方中所用的原料百分比的乘积的最终重量百分比量存在于根据本公开的组合物中。甘草酸二钾以在约0.01％至约20％且在一些实施方案中约0.1％至约10％且在一些其它实施方案中约0.5％至约8％范围内的量存在于根据本公开的组合物中。在一些代表性实施方案中，甘草酸二钾以约0.5％至约5％和约1％至约5％存在。在其它实施方案中，甘草酸二钾以至多约5％存在。且在其它实施方案中，甘草酸二钾以至少约1％或至少约2％或至少约3％或至少约4％或至少约5％且至多约20％存在。在一些特定实施方案中，甘草酸二钾以约2％存在。某些代表性实施方案包括用于局部施加的组合物。
因此，甘草酸二钾可以呈约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19至约20重量百分比存在，包括其中和之间的增量和范围。
在一些实施方案中，例如对于可注射施加来说，甘草酸二钾以在约0.001％至约5％且在一些实施方案中约0.001％至约3％且在一些其它实施方案中约0.01％至约1％范围内的量存在于根据本公开的组合物中。在一些代表性实施方案中，甘草酸二钾以约0.01％至约0.5％和约0.1％至约0.5％存在。在其它实施方案中，甘草酸二钾以至多约5％存在。且在其它实施方案中，甘草酸二钾以至少约0.01％或至少约0.1％或至少约0.5％且至多约5％存在。在一些特定实施方案中，甘草酸二钾以约0.5％存在。某些代表性实施方案包括用于可注射施加的组合物。
因此，甘草酸二钾可以呈约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0至约5.0重量百分比存在，包括其中和之间的增量和范围。
在一些实施方案中，甘草酸二钾以流体形式存在，例如但不限于凝胶、乳膏、洗剂、浆液、喷雾和可注射剂。在其它实施方案中，甘草酸二钾以固体或半固体的可溶或可膨胀形式，例如呈纳米级或微米级针状物形式存在。
在多个实施方案中，抑制剂紫米提取物和甘草酸二钾中的每一种以上述量存在于组合物中，其中紫米提取物与甘草酸二钾的比率在约2:1至1:2范围内。在一些例示性实施方案中，紫米提取物和甘草酸二钾以约1:1的比率存在。
包含HA与透明质酸酶抑制剂的组合的组合物
在多个实施方案中，HA和HAase抑制剂中的一种或多种呈流体形式，例如但不限于凝胶、乳膏、洗剂、浆液、喷雾和可注射剂，存在于根据本发明的组合物中。在其它实施方案中，HA和HAase抑制剂中的一种或多种以固体或半固体的可溶或可膨胀形式，例如呈纳米级或微米级针状物形式存在。
一般地，可以使用纳米级或微米级针状物递送活性成分至由角质层(<20μm)、表皮(<100μm)和真皮(300至2,500μm)构成的特定的皮肤层来实现经皮针状物递送。递送可以呈局部施加形式、固体贴片形式、可注射形式或本领域中已知的其它形式。因此，在一些实施方案中，针状物可以呈由HA和HAase抑制剂中的一种或多种、选自但不限于选自紫米提取物和甘草酸二钾的HAase抑制剂和其它添加剂和佐剂的其它成分构成的配方施加，其中其它成分还可以呈固体或半固体的针状物形式，或呈溶解或悬浮形式。
根据本公开，针状物可以由呈固体或半固体形式的100％活性剂形成，所述针状物整体上具有圆锥形状。因此，微米针状物可以具有大约30μm的顶部直径、100至500μm的有效长度和经过选择以适当地穿透靶向皮肤层的硬度。此外，为通过可溶性微米针状物递送活性成分，用于针状物的递送介质将不含任何溶剂，例如水，或能够在递送目标处溶解的其它组分。微米和纳米针状物和其制备方法一般为本领域中已知。
根据多个实施方案，包含HA和HAase抑制剂中的一种或多种的组合物可以局部施加，呈微米或纳米针状物形式局部施加，通过注射施加，或这些方式的组合。因此，在一些代表性实施方案中，组合物是呈凝胶、乳膏、洗剂、浆液、喷雾形式的局部配方，其中组分提供于溶液、悬浮液或乳液中。在其它实施方案中，组合物是呈凝胶、乳膏、洗剂、浆液、喷雾形式的局部配方，其中组分中的一种或多种，例如HA，呈固体或半固体的可溶或可膨胀形式，例如呈微米针状物形式存在。在一些特定实施方案中，组合物提供于分开的容器以分开、相继或组合施加。
在一些实施方案中，组合物呈贴片或其它固体递送形式提供。在一些实施方案中，组合物可以通过注射来施用。根据一些这类实施方案，可注射剂可以选自HA和HAase抑制剂中的一种或组合，任选地具有其它成分。
佐剂
以已知的方式，根据本公开的组合物还可以含有化妆品中常见的佐剂，例如湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、复合剂、溶剂、香料、杀菌剂、吸味剂、维生素、保湿剂、仿晒化合物和抗皱活性剂。这些不同的佐剂的量是在所考虑的领域中通常所用的量，例如组合物总重量的0.01％至20％。取决于其性质，这些佐剂可以引入脂肪相、水相和/或脂质泡囊中。
其它适用于根据本公开的乳化凝胶的佐剂包括例如水溶性或水混溶性溶剂或共溶剂或者油溶性或油混溶性溶剂或共溶剂。添加剂和佐剂的合适实例包括(但不限于)脂肪醇、脂肪酰胺、碳酸亚烃酯、二醇、低级醇(例如乙醇、丙二醇)、分散增强剂、聚合物、增稠剂、稳定剂、保湿剂、湿润剂、着色剂、填充剂、螯合剂、抗氧化剂(例如BHT、生育酚)、精油、香料、染料、中和或pH值调节剂(例如柠檬酸、三乙胺(TEA)和氢氧化钠)、防腐剂、杀菌剂、调理或软化剂(例如泛醇和尿囊素)、提取物(例如植物提取物)或对于这类施加来说通常用于化妆品中的任何其它成分。添加剂和佐剂可以呈一般在约0.01重量％至约10重量％范围内的量存在于组合物中。化妆品活性剂或皮肤病学活性剂的实例包括游离基清除剂、维生素(例如维生素E和其衍生物)、抗弹性蛋白酶和抗胶原酶剂、肽、脂肪酸衍生物、类固醇、微量元素、藻类和浮游生物的提取物、酶和辅酶、类黄酮和神经酰胺、羟基酸和其混合物以及增强剂。这些成分可以溶于或分散于防晒组合物中存在的任何水相或油相(即水相和/或脂肪(油)相)中。
当然，本领域的技术人员将小心地从这些任选的其它化合物挑选，以便本质上伴随根据本公开的组合物的有利性质不会或基本上不会受到所设想的添加不利地影响。
本领域的技术人员将小心地从这些任选的其它化合物和/或其量选择，以便根据本公开的组合物的有利性质不会或基本上不会受到所设想的添加不利地影响。
根据本公开的组合物应用于例如皮肤、嘴唇和毛发，包括头皮的角质组织的多种处理，特别是化妆品处理，特别用于治疗、保护或护理皮肤、嘴唇和/或毛发，和/或对皮肤和/或嘴唇进行化妆。其还可以意图用于治疗干燥皮肤和/或干燥嘴唇，同时保湿。
方法
根据本公开的组合物通过在容器中将水和包括透明质酸递送组分在内的油相成分组合并加热此水相同时混合其它相以形成均相来制备。加热包括加热至约25℃至50℃或约35℃的温度。适当时，将相成分预混合。均质化进行不超过2分钟的时间。必要时，pH值调节至所需水准。
以下实施例意图进一步说明本发明。所述实施例不意图以任何方式限制本发明。除非另外指示，否则所有份都以重量计。
实施例
实施例1：抑制作用的体外证明
体外测试具有已知的透明质酸酶抑制性的抗氧化剂以确立基线抑制作用。现参看图式，所选结果展示于图1的表中，其中已知的HAase抑制剂芹菜素作为阳性对照。虽然丹宁酸是极有效的HAase抑制剂，但是显示其高度不溶且引起配制挑战。在本测定中在0.05mg/mL的浓度下紫米提取物和甘草酸二钾各被确定为轻度HAase抑制剂。剂量效应研究显示，紫米提取物在约0.09mg/ml下能够到达IC 50，而甘草酸二钾直至0.5mg/ml的测试剂量才具有明显的剂量效应。
如图1所示，体外测试还证明例如在包含0.05mg/ml各成分(即1:1的比率)的代表性组合物中紫米提取物与甘草酸二钾之间意外的协同作用。
再次参看图1，结果显示，所测量的紫米提取物与甘草酸二钾的组合的抑制作用意外地超过所测量的个别抑制结果的总和，其中所测量的抑制作用是44％，而个别结果的总和是35％，表示增加约26％。
实施例2：抑制作用的体外测试
在基于HAase抑制的动力学粘弹性概况测量的HA凝胶模型中评估透明质酸酶抑制活性。根据实验设计，测试多种个别对照和已知的HAase抑制剂(单独和组合)。在这个模型中，HAase被引入由HA构成的凝胶中。暴露后，HAase以时间依赖性方式分解HA凝胶，直接与HA凝胶的粘度相关联。将测试化合物引入HA凝胶系统中且通过随着时间的过去测量粘度(粘度变化)来测量HAase抑制程度。
在每个时间点，将粘度损失％与没有酶的HA凝胶的粘度相比。现参看图2，结果显示，除丹宁酸外，与任一单独化合物相比，紫米提取物与甘草酸二钾的结合意外地对维持HA凝胶的粘度来说最有效，且同样与如VcPal、芹菜素和PGA等其它抑制剂相比更有效。已知丹宁酸是HAase的超有效抑制剂，但由于其作为非竞争性的HAase抑制剂具有可能不良副作用而非用于施加至角质组织的合意候选剂。
抑制因子的式：
为了清楚地描述协同作用，以下“抑制因子”反映了HAase活性的抑制程度，其中η＝粘度：
结果：现参看图3，基于下表1中所示的结果，在条形图中展示所确定的抑制因子的结果。在这个凝胶模型中，观察到紫米提取物是有效的透明质酸酶抑制剂，而甘草酸二钾展示极轻度的作用。凝胶测试与体外测定的结果一致，这证实两种成分的1:1结合引起持续的协同反应。
表1：协同抑制的证明
根据本公开的组合物的例示性配方包括HA、紫米提取物和甘草酸二钾。作为施加至角质组织、例如皮肤的配方的多种形式的代表，还可以存在其它成分。因此，在一些例示性实施方案中，根据本公开制造的配方展示于表2中。
表2：本发明的配方
| 成分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 甘油 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 乳化剂 | 0.9 | 0.9 | 1 |
| 防腐剂 | 0.90 | 0.90 | 0.90 |
| 甘草酸二钾 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 透明质酸 | 1.2 | 1.1 | 0.65 |
| 糊精(和)稻(稻米)提取物 | 1.20 | 1.20 | 1.20 |
| 增稠剂 | 0.60 | 0.60 | 0.60 |
| 氢氧化钠 | 0.045 | 0.045 | 0.045 |
| 有机溶剂 | 5.50 | 5.50 | 6.50 |
| 硅酮聚合物 | 16.00 | 16.00 | 16.00 |
原料
糊精(和)稻(稻米)提取物包括具有50％活性成分的糊精和具有50％活性成分的紫米提取物-pc，来自Oryza Oil&Fat Chemical。甘草酸二钾，具有100％活性成分，来自Maruzen。透明质酸钠，具有100％活性成分，来自Soliance(Givaudan)/bloomage FredaBiopharm/sochibios/shandong Topscience biotech。透明质酸钠，具有100％活性成分，来自Soliance(Givaudan)。
虽然已经参考优选实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解可以进行多种改变，且在不脱离本发明的范围下同等物可以替代本发明的要素。此外，可以在不脱离本发明的基本范围下进行许多修改以便使具体的情况或材料适应本发明的教示。因此，意图本发明不限于被公开为预期进行本发明最佳的模式的具体实施方案，而是本发明将包括在随附权利要求书的范围内的所有实施方案。
Claims (19)
1.一种透明质酸佐剂组合物，其包含：
(a)以0.05％至5％存在的透明质酸；
(b)以0.2％至3％存在的紫米提取物；和
(c)以0.5％至6％存在的甘草酸二钾；
其中所述透明质酸(a)和紫米提取物(b)和甘草酸二钾(c)在组合时产生协同抗透明质酸酶活性，所述协同抗透明质酸酶活性比单独的紫米提取物和甘草酸二钾的每一个的个别活性的总和大至少25％，
其中所述组合物具有1:2至2:1的紫米提取物与甘草酸二钾的重量比率。
2.根据权利要求1所述的组合物，其包含至少一种选自由以下组成的组的其它透明质酸酶抑制剂：黄瓜果、榄仁树、抗坏血酸、蘑菇柄提取物、灵芝提取物和其组合。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中HA、紫米提取物和甘草酸二钾中的一种或多种呈选自纳米针状物、微米针状物和这些针状物的组合的固体或半固体的可溶或可膨胀形式存在。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中HA呈微米针状物形式存在。
5.根据权利要求1所述的组合物，其还包含一种或多种用于形成水性浆液、水包油乳液和油包水乳液中的一种的组分。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用于局部施加，其包含：
(a)以0.5％至3％存在的透明质酸。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用于注射，其包含：
(a)以0.5％至3％存在的透明质酸。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述紫米提取物与甘草酸二钾的重量比率是1:1。
9.一种透明质酸佐剂组合物，其包含：
(a)以40％至95％存在的透明质酸；
(b)以0.2％至3％存在的紫米提取物；和
(c)以0.5％至6％存在的甘草酸二钾；
其中所述透明质酸(a)和紫米提取物(b)和甘草酸二钾(c)在组合时产生协同抗透明质酸酶活性，所述协同抗透明质酸酶活性比单独的紫米提取物和甘草酸二钾的每一个的个别活性的总和大至少25％，且
其中HA、紫米提取物和甘草酸二钾中的一种或多种呈选自纳米针状物、微米针状物和这些针状物的组合的固体或半固体的可溶或可膨胀形式存在，
其中所述组合物具有1:2至2:1的紫米提取物与甘草酸二钾的重量比率。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中HA呈微米针状物形式存在。
11.根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物用于注射，其包含
(a)以80％至95％存在的透明质酸。
12.根据权利要求9所述的组合物，其包含
(a)以90％存在的透明质酸。
13.根据权利要求9所述的组合物，其中紫米提取物和甘草酸二钾呈流体、固体和半固体的可溶或可膨胀形式中的一种形式存在。
14.根据权利要求9所述的组合物，其中所述紫米提取物与甘草酸二钾的重量比率是1:1。
15.一种用于向角质组织提供HA佐剂的非治疗目的的方法，所述方法包括：
向皮肤提供用于局部施加和可注射施加中的一种或组合的根据权利要求1-8任一项所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的非治疗目的的方法，其中提供所述组合物用于可注射施加。
17.根据权利要求15所述的非治疗目的的方法，其中提供所述组合物用于紫米提取物和甘草酸二钾的可注射施加以及HA的局部施加。
18.一种用于美容治疗的向角质组织提供HA佐剂的非治疗目的的方法，所述方法包括：
向皮肤提供用于局部施加的根据权利要求9-14任一项所述的组合物。
19.一种用于向角质组织提供HA佐剂的非治疗目的的方法，所述方法包括：提供根据权利要求9-14任一项所述的组合物，所述组合物包含用于局部施加的HA微米针状物和用于可注射施加的紫米提取物和甘草酸二钾。
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