CN110035772B - 水痘带状疱疹病毒疫苗 - Google Patents
水痘带状疱疹病毒疫苗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110035772B CN110035772B CN201780072995.4A CN201780072995A CN110035772B CN 110035772 B CN110035772 B CN 110035772B CN 201780072995 A CN201780072995 A CN 201780072995A CN 110035772 B CN110035772 B CN 110035772B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aluminum
- varicella
- vaccine composition
- surface protein
- zoster virus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940124863 Varicella-zoster virus vaccine Drugs 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 75
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims abstract description 47
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N aluminium(1+) Chemical compound [Al+] KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940007076 aluminum cation Drugs 0.000 claims description 17
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 claims description 12
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 41
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 41
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 17
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 13
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 13
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- -1 aluminum cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- JHORGUYURUBVOM-KKUMJFAQSA-N Tyr-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JHORGUYURUBVOM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N Ala-Met-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N Ala-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N Arg-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N Arg-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N Asn-Gln-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N Asn-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N Asn-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HPNDKUOLNRVRAY-BIIVOSGPSA-N Asn-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O HPNDKUOLNRVRAY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asn-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JGDBHIVECJGXJA-FXQIFTODSA-N Asp-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JGDBHIVECJGXJA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N Asp-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N Asp-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JJQGZGOEDSSHTE-FOHZUACHSA-N Asp-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JJQGZGOEDSSHTE-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IZUNQDRIAOLWCN-YUMQZZPRSA-N Cys-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N IZUNQDRIAOLWCN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JTEGHEWKBCTIAL-IXOXFDKPSA-N Cys-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O JTEGHEWKBCTIAL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- WOACHWLUOFZLGJ-GUBZILKMSA-N Gln-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WOACHWLUOFZLGJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MWLYSLMKFXWZPW-ZPFDUUQYSA-N Gln-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MWLYSLMKFXWZPW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- MINZLORERLNSPP-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N MINZLORERLNSPP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N Gln-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YJSCHRBERYWPQL-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N YJSCHRBERYWPQL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FGWRYRAVBVOHIB-XIRDDKMYSA-N Gln-Pro-Trp Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O FGWRYRAVBVOHIB-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N Glu-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N Glu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VXQOONWNIWFOCS-HGNGGELXSA-N Glu-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VXQOONWNIWFOCS-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- XOFYVODYSNKPDK-AVGNSLFASA-N Glu-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XOFYVODYSNKPDK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZHNHJYYFCGUZNQ-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZHNHJYYFCGUZNQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RXESHTOTINOODU-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RXESHTOTINOODU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N Glu-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ARIORLIIMJACKZ-KKUMJFAQSA-N Glu-Pro-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ARIORLIIMJACKZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ALOBJFDJTMQQPW-ONGXEEELSA-N Gly-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)CN ALOBJFDJTMQQPW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- BRZQWIIFIKTJDH-VGDYDELISA-N His-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N BRZQWIIFIKTJDH-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- PBVQWNDMFFCPIZ-ULQDDVLXSA-N His-Pro-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 PBVQWNDMFFCPIZ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N His-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- GGXUJBKENKVYNV-ULQDDVLXSA-N His-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N GGXUJBKENKVYNV-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N Ile-His-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- AXNGDPAKKCEKGY-QPHKQPEJSA-N Ile-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N AXNGDPAKKCEKGY-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 1
- DBXXASNNDTXOLU-MXAVVETBSA-N Ile-Leu-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DBXXASNNDTXOLU-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N Ile-Pro-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- SHVFUCSSACPBTF-VGDYDELISA-N Ile-Ser-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SHVFUCSSACPBTF-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N Ile-Thr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N 0.000 description 1
- YHFPHRUWZMEOIX-CYDGBPFRSA-N Ile-Val-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N YHFPHRUWZMEOIX-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- CUXRXAIAVYLVFD-ULQDDVLXSA-N Leu-Arg-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CUXRXAIAVYLVFD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N Leu-Asp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KXCMQWMNYQOAKA-SRVKXCTJSA-N Leu-Met-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N KXCMQWMNYQOAKA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YWJQHDDBFAXNIR-MXAVVETBSA-N Lys-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YWJQHDDBFAXNIR-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- WAIHHELKYSFIQN-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WAIHHELKYSFIQN-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N Met-Gly-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N Met-Gly-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WYNIRYZIFZGWQD-BPUTZDHNSA-N Met-Trp-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N WYNIRYZIFZGWQD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Al] Chemical compound O.O.O.[Al] MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RIYZXJVARWJLKS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N Phe-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N Pro-Glu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010052388 RGES peptide Proteins 0.000 description 1
- HZNFKPJCGZXKIC-DCAQKATOSA-N Ser-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N HZNFKPJCGZXKIC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- QPPYAWVLAVXISR-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O QPPYAWVLAVXISR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LOHBIDZYHQQTDM-IXOXFDKPSA-N Thr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LOHBIDZYHQQTDM-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N Thr-Val-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 description 1
- RYXOUTORDIUWNI-BPUTZDHNSA-N Trp-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RYXOUTORDIUWNI-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- MEZCXKYMMQJRDE-PMVMPFDFSA-N Trp-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 MEZCXKYMMQJRDE-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- XHALUUQSNXSPLP-UFYCRDLUSA-N Tyr-Arg-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XHALUUQSNXSPLP-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- QNJYPWZACBACER-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asp-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O QNJYPWZACBACER-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N Tyr-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N Tyr-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N Tyr-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N Val-Asn-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- OGNMURQZFMHFFD-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N OGNMURQZFMHFFD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KXUKIBHIVRYOIP-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KXUKIBHIVRYOIP-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MHHAWNPHDLCPLF-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 MHHAWNPHDLCPLF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- USLVEJAHTBLSIL-CYDGBPFRSA-N Val-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C USLVEJAHTBLSIL-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N Val-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N Val-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 229940124924 Varivax Drugs 0.000 description 1
- 229940124925 Zostavax Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001212 bacterial vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000027499 body ache Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024033 toxin binding Effects 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
- A61K39/25—Varicella-zoster virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16771—Demonstrated in vivo effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明涉及预防或治疗水痘或带状疱疹的疫苗组合物，该疫苗组合物包含水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和尤其作为佐剂的铝盐。根据本发明的疫苗组合物采用蛋白质抗原，由此显示比活疫苗显著更高的稳定性，并且具有佐剂的优化混合物比率以引发有效抗体诱导，因此可用作预防或治疗水痘带状疱疹病毒引起的水痘或带状疱疹的疫苗。
Description
【技术领域】
本发明涉及疫苗组合物，其包含水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)作为抗原。
【背景技术】
水痘带状疱疹病毒(VZV)是主要在儿童和青少年中引起水痘的病毒。VZV是在感觉根和脑神经的神经节细胞中感染后数年保持休眠的病毒，并且在丧失免疫力的成年人中被再激活并引起带状疱疹。水痘(Varicella)(水痘(chickenpox))具有高度传染性并且一旦感染，在全身诱发大疱性红斑，伴随发热和倦怠。在大多数正常儿童中，水痘几乎从不进展至严重阶段并且最终进展为自限性疾病。然而，已知经历器官移植或化学疗法的患者通常患有严重症状(Adriana Weinberg等人，J Infectious Diseases,200(7):1068,2009；Judith Breuer等人，Expert Review of Vaccines,2017,DOI:10.1080/14760584.2017.1394843)。
带状疱疹(水痘带状疱疹)具有全身麻刺感和疼痛的初始症状，如身体疼痛、严重瘙痒、麻刺感、烧灼感和刺痛。几天后，出现水疱。出现的皮肤病变越多，感染变得越痛苦，并且年龄越大的患者往往经受更严重的疼痛。带状疱疹即使在完全治愈时也会引起神经源性疼痛的后效。已知超过60岁的成年人遭受诸如以下等后效：失眠，慢性疲劳，即使轻微接触或摩擦也会严重疼痛，以及抑郁症，但40岁以下的成年人相对很少展现这些症状。
用于预防水痘的代表性疫苗包括诸如VARIVAX(Merck&Co,Inc.)和VARILRIX(GlaxoSmithKline Biologicals)等产品，它们是使用Oka株系研发，该株系为在1970年开发的减毒株系。在朝鲜，诸如使用1980年研发的MAV/06株系的Suduvax(Green Cross)等产品是可商购的。可商购的活疫苗具有平均80％的防御功效，并且因此20％的疫苗即使在疫苗接种后也会发生感染，并且持续有人指出例如水痘和带状疱疹由于疫苗中所含的活病毒而发作的稳定性问题。
ZOSTAVAX(Merck&Co,Inc.)是Oka株系的活减毒疫苗，已作为针对带状疱疹的预防性疫苗来开发，并且其在美国和朝鲜已得到许可并销售，条件是其不应该用于儿童和青少年，而应该用于超过50岁的成年人，因为疫苗中含有大量病毒。最近，GlaxoSmithKlineBiologicals研发出了一种由病毒表面蛋白(gE)和免疫增强剂(佐剂)构成的用于超过50岁的成年人的疫苗，并且在临床实验中证实其具有预防性功效。
疫苗研发早期使用的抗原主要是活减毒细菌或死细菌，但是现在已用蛋白质抗原替代，所述蛋白质抗原的结构和成分明显是由于稳定性问题而被发现。然而，蛋白质抗原具有与常规疫苗相比免疫原性较低的问题。
在使用具有低免疫原性的抗原时，在对患有慢性疾病的人或由于免疫力下降而展现不足的疫苗接种效果的老年人进行疫苗接种时，或在由于突发并且广泛的传染病(例如流感)而需要大量疫苗并且因此变得需要保存抗原时，免疫增强剂(佐剂)可与抗原组合使用以改善免疫应答，增加疫苗的交叉反应性，并由此改善针对疫苗中未包括的血清型株系的保护效应(Na-KyungLee,Special Session,Molecular Cell Biology Newsletter,2015年5月)。
已在临床上证实稳定有效并且用于当前市场上的大多数疫苗的免疫增强剂(佐剂)通常为铝盐，例如氢氧化铝或磷酸铝。虽然尚未明确阐明铝对免疫增强应答的作用机制，但人们认为，铝发挥作用以连续激活免疫细胞，因为其吸附至蛋白质以提高蛋白质抗原的稳定性并容许逐渐释放抗原。还已报道，铝作为危险信号作用于细胞以诱导IL-1β分泌(Kool M等人，205(4):869,J Exp Med,2008)。
另一方面，铝导致诸如以下等副作用：红斑、皮下结节、接触痛觉过敏和肉芽肿性炎症。在解决这些问题的尝试中，减少铝含量。另外，不利的是，含铝疫苗应冷藏，因为其不适合于冷冻干燥，并且因为在疫苗生产工艺期间由于低生产质量再现性导致生产批次的差异而难以控制其质量。
与通过吸附铝和抗原改善免疫应答的典型预期相比，最近已为人所知，免疫增强剂的量与免疫应答的效应并非始终成比例。目前还已发现，随着疫苗中存在的铝的量增加，免疫效应增加至某一程度，但铝具有抑制免疫原性的缺点，因为使用过量铝可完全抵消抗原的效应或引起对巨噬细胞的毒性效应。但最近已显示蛋白质抗原和铝的吸附增加了热稳定性而不是免疫应答的协同效应(Amber Haynes Fradkin等人，100(11):4953,J.Pharm.Sci.,2011)。
另外，铝并非对所有抗原都发挥相同的免疫增强效应。已知，对于伤寒疫苗、流感血球凝集素抗原和破伤风毒素结合流感b(Hib)荚膜多糖，铝无法发挥其作为免疫增强剂的功能(RK Gupta等人，32(3):155,Adv.Drug Deliv.Rev.,1998)。
因此，作为关于开发含有蛋白质抗原的水痘和带状疱疹疫苗改善水痘带状疱疹病毒源蛋白质抗原的免疫力诱导能力的诸多努力的结果，本发明的发明者已发现，在以某一比率使用铝作为免疫增强剂(佐剂)时，显著改善所述蛋白质抗原的免疫力诱导能力。基于此发现，完成本发明。
此背景技术章节中公开的上述信息仅为加强理解本发明的背景而提供，并且因此其可含有本领域普通技术人员已知的未形成现有技术的信息。
【发明内容】
【技术问题】
因此，本发明的目的是提供一种预防或治疗水痘或带状疱疹的疫苗组合物，其包含水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和免疫增强剂(佐剂)。
【技术方案】
为了实现上述目的，本发明提供了一种预防或治疗水痘或带状疱疹的疫苗组合物，其包含具有SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和免疫增强剂(佐剂)。
本发明还提供了一种使用疫苗组合物预防或治疗水痘或带状疱疹的方法，该疫苗组合物包含具有SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和免疫增强剂(佐剂)。
本发明还提供了包含具有SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和免疫增强剂(佐剂)的疫苗组合物用于预防或治疗水痘或带状疱疹的用途。
本发明还提供了一种预防或治疗水痘或带状疱疹的疫苗组合物，其中水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)与铝阳离子(Al3+)的含量比为9:1000至22:1000(重量比)。
本发明还提供使用疫苗组合物预防或治疗水痘或带状疱疹的方法，其中水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)与铝阳离子(Al3+)的含量比为9:1000至22:1000(重量比)。
本发明还提供了疫苗组合物用于预防或治疗水痘或带状疱疹的用途，其中水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)与铝阳离子(Al3+)的含量比为9:1000至22:1000(重量比)。
【附图说明】
图1是显示在小鼠中相对于5μg水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)而言，依赖于铝阳离子(Al3+)浓度的抗体诱导能力的图。
图2是显示在小鼠中相对于10μg表面蛋白(gE)而言，依赖于铝阳离子(Al3+)的浓度的抗体诱导能力的图。
图3是显示ELISA结果以确定对于豚鼠，在用表面蛋白(gE)和铝盐进行免疫后血清中所含抗体效价的图。
图4是通过蚀斑减少中和测试(PRNT)显示中和抗体效价的分析结果，以鉴别针对水痘带状疱疹病毒的中和抗体是否是通过用表面蛋白(gE)和铝盐在豚鼠中进行免疫而产生的图。
图5是显示在将表面蛋白(gE)和铝盐给予豚鼠后产生的抗体是否可结合至被水痘带状疱疹病毒感染的细胞，以确定针对病毒感染细胞的抗体效价的图。
图6是显示含有不同种类铝盐的疫苗组合物的免疫力诱导能力的图。
【具体实施方式】
除另有定义外，本发明所使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所涉及领域的技术人员所理解的含义相同。通常，本文中所用的术语为本领域所熟知并且以普通方式使用。
根据本发明的实施方案，将作为抗原的具有SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)与免疫增强剂(佐剂)混合以制备水痘带状疱疹病毒疫苗组合物，将该疫苗组合物给予动物，并且之后鉴别抗原特异性免疫力。
因此，在一个方面中，本发明涉及预防或治疗水痘或带状疱疹的疫苗组合物，其包含具有SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和免疫增强剂(佐剂)。
在另一方面中，本发明涉及使用疫苗组合物预防或治疗水痘或带状疱疹的方法，该疫苗组合物包含具有SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和免疫增强剂(佐剂)。
在另一方面中，本发明涉及包含具有SEQ ID NO:1中所列氨基酸序列的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和免疫增强剂(佐剂)的疫苗组合物用于预防或治疗水痘或带状疱疹的用途。
本发明的表面蛋白(gE)源自构成来自进化枝1的水痘带状疱疹病毒的包膜的糖蛋白，并且具有SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列，该氨基酸序列为由537个氨基酸构成的肽片段(经截短蛋白质)，其c末端的一部分被移除。
在考虑到生物上等效的氨基酸变异时，本发明中使用的氨基酸序列应解释为包括与SEQ ID NO:1的序列基本上一致的序列。术语“基本上一致”意指，在将本发明序列与任何其他序列比对以尽可能多地相互对应，并使用本领域中常用的算法分析经比对序列时，序列具有至少70％的同源性，更特别地80％的同源性，甚至更特别地90％的同源性，并且最特定地95％的同源性。
混合佐剂以改善疫苗组合物的效应，因为根据本发明的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)是蛋白质抗原，并且通常仅该蛋白质抗原即可诱导弱免疫应答。
本发明中所用佐剂是铝盐，具体地氢氧化铝或磷酸铝，但不限于此。
如本文所用，术语“铝”意指三价铝阳离子(Al3+)本身，不包括铝盐中的阴离子无机或有机盐。因此，“组合物中的铝含量”意指铝阳离子而不是整个铝盐的含量。
铝阳离子的质量与特定类型铝盐的总质量之间的关系为本领域中熟知的。例如，在2.890mg氢氧化铝[Al(OH)3]中存在1mg Al3+，并且在4.533mg磷酸铝(AlPO4)中存在1mgAl3+[Simone Vecchi等人，J.Pharm.Sci.101(1):17-20(2012)]。
在本发明中，术语“免疫增强剂”是指在激活免疫细胞的初始过程中非特异性地刺激针对抗原的免疫应答的物质，例如通过增强免疫系统细胞的活性来增强免疫力的试剂或分子，但其不作为免疫原作用于宿主(Warren等人，Annu.Rev.Immunol.,4:369,1986)。本发明中所用的可增强免疫应答的免疫增强剂可与疫苗组合物同时给予，或可与疫苗组合物以一时间间隔依序给予。
在本发明的疫苗组合物中，表面蛋白(gE)的含量可为1至125μg，特别是1至30μg，并且更特别是5至25μg。最具体地，表面蛋白(gE)的含量可为选自5μg、10μg、15μg、20μg和25μg的任一项。
在本发明中，术语“预防”意指在受试者中抑制障碍或疾病的发生，所述受试者从未被诊断为患有该障碍或疾病，但可能要患有所述障碍或疾病。
如本文所用，术语“治疗”意指(a)抑制障碍、疾病或症状的进展；(b)减轻障碍、疾病或症状；或(c)消除障碍、疾病或症状。本发明的组合物在患有水痘或带状疱疹(是由水痘带状疱疹病毒引起的疾病)的受试者中发挥作用，以通过激活针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答抑制症状的进展或消除或减轻症状的进展。因此，本发明的组合物可用作仅水痘或带状疱疹的治疗组合物，或可与其他药理学成分组合给予并用作疾病的治疗辅助。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗剂”涵盖“治疗辅助”或“治疗辅助剂”。
本发明的疫苗组合物还可包含免疫增强剂(佐剂)，其由以下各项组成：碱式磷酸钙、矿物油、角鲨烯、toll样受体(TLR)激动剂、表面活性剂(洗涤剂)、脂质体、皂苷、细胞因子或其组合。
如本文所用，术语“有效量”旨在意指足以实现所需效应的疫苗组合物，所述效应包括但不限于在患者中诱导/增强针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答，在感染水痘带状疱疹病毒或被给予水痘带状疱疹病毒的活疫苗的患者中预防、减轻或消除相应病毒的再激活，预防带状疱疹(HZ)和/或疱疹后神经痛(PHN)，以及降低HZ和/或PHN的严重程度或持续时间。本领域技术人员了解，所述水平可变。
在本发明一个实施方案中，上文所提到的表面蛋白(gE)与铝阳离子(Al3+)之间的最佳含量比是通过鉴别以下情况来决定：在表面蛋白(gE)的浓度固定在5μg并且铝浓度连续增加时，最佳抗体形成能力是使用0.5mg铝阳离子(Al3+)获得(图1)，以及在表面蛋白(gE)的浓度固定在10μg并且铝的量连续增加时，最佳抗体形成能力是在1mg铝阳离子(Al3+)下获得(图2)。
特定地，根据本发明的图1和2中所公开的实验结果是从不同动物和免疫计划获得，其在各个方面中证实，根据本发明的疫苗组合物中抗原(gE)与铝阳离子(Al3+)的比率是通常可用作针对水痘带状疱疹病毒的疫苗组合物的最佳比率，而不论给予条件如何。
因此，在另一方面中，本发明涉及预防或治疗水痘或带状疱疹的疫苗组合物，其包含水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和铝盐作为活性成分，其中组合物中表面蛋白(gE)与铝的含量比为9:1000至22:1000(重量比)。
疫苗组合物中表面蛋白(gE)与铝的含量比具体地为9:1000至13:1000(重量比)，更特别是9:1000至11:1000(重量比)，并且最特别是1:100(重量比)。
或者疫苗组合物中表面蛋白(gE)与铝的含量比具体地为18:1000至22:1000(重量比)，更特别是19:1000至21:1000(重量比)，并且最特别是20:1000(重量比)。
在另一方面中，本发明涉及使用疫苗组合物预防或治疗水痘或带状疱疹的方法，该疫苗组合物包含水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和铝盐作为活性成分，其中组合物中表面蛋白(gE)与铝的含量比(重量比)为9:1000至22:1000(重量比)。
在另一方面中，本发明涉及包含水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)和铝盐作为活性成分的疫苗组合物用于预防或治疗水痘或带状疱疹的用途，其中组合物中表面蛋白(gE)与铝的含量比为9:1000至22:1000(重量比)。
本发明中所用的铝盐可具体地为氢氧化铝或磷酸铝，但不限于此。
在本发明的治疗方法和用途中，表面蛋白(gE)与佐剂的含量比为3:1000至30:1000(重量比)，特别是5:1000至15:10000(重量比)，并且更特别地，表面蛋白(gE)与铝的含量比为9:1000至13:1000(重量比)，更特别是9:1000至11:1000(重量比)，并且最特别是1:100(重量比)。
在本发明的预防或治疗水痘或带状疱疹的方法和用于所述方法的疫苗组合物中，表面蛋白(gE)与铝的含量比可为18:1000至22:1000(重量比)，更特别是19:1000至21:1000(重量比)，并且最特别是20:1000(重量比)。
铝含量为0.025mg至5mg，特别是0.2mg至5mg，更特别是0.2mg至1.0mg，并且最特别是0.5mg至1.0mg，但不限于此。
本发明的表面蛋白(gE)源自构成来自进化枝1的水痘带状疱疹病毒的包膜的糖蛋白，并且具有SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列，该氨基酸序列为由537个氨基酸构成的肽片段(经截短蛋白质)，其c末端的一部分被移除。
在本发明的预防或治疗水痘或带状疱疹的方法和用于所述方法的疫苗组合物中，表面蛋白(gE)的含量可为1μg至125μg，特别是1μg至30μg，并且更特别是5μg至25μg。最具体地，表面蛋白(gE)的含量可为选自5μg、10μg、15μg、20μg和25μg的任一项。
根据本发明的疫苗组合物在给予该疫苗组合物的受试者中诱导或增强针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答；在感染病毒或给予针对病毒的活疫苗的患者中预防、减轻、消除或减小再激活病毒的可能性；和/或预防或减小与病毒的再激活相关的其他疾病或并发症(例如疱疹后神经痛(PHN))发作的可能性。
如本文所用，术语“免疫应答”是指细胞介导的(T细胞)免疫应答和/或抗体(B细胞)应答。
本发明的疫苗组合物的最佳剂量可通过标准研究来确定，该标准研究包括观察适于受试者的免疫应答。在初始疫苗接种后，可将受试者治疗一次或以适当间隔治疗若干次以加强免疫。
本发明的疫苗组合物的适当剂量可基于诸如以下等因素可变地确定：配制方法、给予方法以及患者的年龄、体重、性别、病理状况、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率和反应性。
可将本发明的疫苗组合物通过包括但不限于以下各项的途径给予患者：皮下注射、皮内注射、经皮肤压印(imprinting)或另一给予途径，例如静脉内、肌内或吸入递送，特别是皮下或肌内给予。
本发明的疫苗组合物可用于在以下个体中预防水痘和/或HZ和/或PHN，或降低水痘和/或HZ和/或PHN的严重程度或持续时间：健康个体和已接受造血细胞移植(HCT)或实体器官移植(SOT)的免疫受损患者、感染HIV的患者、患有自体免疫疾病的患者和患有血液癌症的个体；接受针对众多种实体恶性肿瘤中的任一种的化学疗法的个体；和具有免疫能力和免疫受损的患者的群体，包括但不限于经历针对众多种病症的中的任一种的长期免疫抑制疗法的患者，所述病症包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病、银屑病和多发性硬化症。
通过根据本发明所属领域普通技术人员可易于实施的方法使用药学上可接受的载体和/或赋形剂配制本发明的疫苗组合物，可将该疫苗组合物制备为单位剂型、或并入多剂量容器中。配制品可根据常规方法以口服配制品形式来制备和使用，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、悬浮液、乳液、糖浆和气溶胶；以及以外用制剂、栓剂和已灭菌注射溶液来制备和使用。本领域中已知的适合的配制品可为文件中所披露的那些(Remington'sPharmaceutical Science,Mack Publishing Company,Easton PA)。用于口服给予的固体配制品包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等。此类固体配制品是通过混合至少一种赋形剂来制备，该至少一种赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等。除了简单赋形剂以外，还使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石粉。用于口服给予的液体配制品包括悬浮液、溶液、乳液、糖浆等。除了水和液状石蜡(其为常用的简单稀释剂)以外，可包括多种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于肠胃外给予的配制品包括已灭菌水性溶液、非水性溶液、悬浮液、乳液、冷冻干燥制剂和栓剂。栓剂基料的例子包括Witepsol、聚乙二醇、Tween61、可可豆油、月桂脂、甘油明胶等。
在下文中，将参考实施例更详细地说明本发明。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，提出这些实施例仅用于更好地理解本发明，并且不应解释为限制本发明的范围。
实施例1：蛋白质抗原(gE)的制备
在编码水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)的基因片段中选择SEQ ID NO:1的片段(537aa)作为能够最有效地诱导免疫应答的片段。将编码SEQ ID NO:1的该片段的核酸插入朝鲜公开号2015-0076772中披露的表达载体pMSID2中以制备pMSID2-MGgE质粒，用该质粒转染CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，并且随后产生表达gE的稳定细胞系。将细胞系培养14天，将培养物上清液收集，过滤，进行阴离子交换色谱和疏水相互作用色谱，进行UF/DF，并且进行纳米过滤和灭菌过滤，以纯化gE蛋白。
实施例2：动物免疫
对小鼠实施以下实验以鉴别组合物的疫苗功效，该组合物是铝盐与作为抗原的在实施例1中制备的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)的混合物。
将0.1ml含有gE抗原和铝盐(氢氧化铝，Invivogen)的疫苗组合物肌内注射(IM)至每组5周龄雌性C57BL/6小鼠(Orient Bio Co.,Ltd.,Korea)的左侧股骨肌肉中，如表1中所示。在第6周，处死小鼠并容许从小鼠收集的100μl或更多血液在室温下静置20分钟，并在5±3℃下以10,000rpm离心10分钟，获得作为上清液的血清。将所得血清储存于-15℃或更低温度下。
[表1]
为了基于免疫和动物方面的差异依赖于条件鉴别含量比，将表面蛋白(gE)和铝盐(氢氧化铝，Invivogen)以表2中所示的每一比率混合，将混合物以0.1ml/肌肉的浓度肌内注射至5周龄雌性Balb/c小鼠(OrientBio Co.,Ltd.,Korea)左侧和右侧股骨的内侧和外侧的肌肉中。在第3周从小鼠的眶下静脉收集100μl血液，容许其静置约20分钟，并以10,000rpm在5±3℃下离心10分钟，并且随后获得作为上清液的血清。将所得血清储存于-15℃或更低温度下。
[表2]
实施例3：通过评价表面蛋白(gE)和铝的免疫原性进行的比率优化
为了确定含有水痘带状疱疹病毒的表面蛋白(gE)作为抗原的疫苗组合物中抗原与铝的最佳混合比，通过以下ELISA方法从获得自实施例2的血清确定抗体形成反应效率。
1.板涂布
将作为抗原的表面蛋白(gE)与PBS(Lonza)以1μg/mL的浓度混合，并将所得混合物以100μl/孔分配至ELISA免疫板(Corning,USA)中并包被于该免疫板上，在该状态下于5±3℃下过夜(超过16小时)，其中用板密封剂密封该免疫板。
2.封闭
在包被反应完成后，完全移除板上的溶液，并使用多道移液器将ELISA洗涤缓冲液(其为含有0.05％Tween 20的PBS)以300μl/孔分配至每孔中。将板洗涤两次，将200μl混合有2％BSA(牛血清白蛋白，Sigma)的PBS添加至每孔，并将板用板密封剂密封，并且容许其在室温(25±5℃)下反应1小时。在通过BSA封闭完成时，使用多道移液器将ELISA洗涤缓冲液以300μl/孔分配至每孔，并实施两次洗涤。此时，在每次洗涤期间，将板翻转并在数片纸巾上用力拍击(击打)，以完全移除板中的溶液。
3.针对表面蛋白(gE)的抗原-抗体应答
使用通过混合2％BSA与ELISA洗涤缓冲液制备的ELISA测定缓冲液将实施例2中获得并储存的小鼠血清稀释至1:1000、1:10,000和1:100,000，并将所得血清以100μl/孔分配至每孔，并且容许其在室温下反应2小时或更久，以诱导抗原-抗体反应。在反应完成后，将板翻转并在数片纸巾上用力拍击(击打)，以完全移除板中的溶液。
然后，使用多道移液器将板用ELISA洗涤缓冲液(300μl/孔)洗涤4次，并且在每次洗涤期间，将板翻转并在数片纸巾上用力拍击(击打)以完全移除板中的溶液。
4.第2抗体反应和吸光度测量
用作二级抗体的山羊抗小鼠IgG(H+L)-HRP(Southern Biotech)是通过用ELISA测定缓冲液稀释至1:5,000来制备，并且以100μl/孔分配至每孔，并且容许其在室温下反应1小时。在反应完成后，将板翻转并在数片纸巾上用力拍击(击打)，以完全移除板中的溶液。然后，使用多道移液器用ELISA洗涤缓冲液以300μl/孔将每个孔洗涤5次。
将100μl/孔的TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺，KPL，其为HRP底物)添加至经洗涤板，并容许其在无光情况下在室温下反应15分钟。然后，将100μL的TMB终止溶液(KPL)添加至每孔以停止酶反应，并在450nm下使用ELISA微板读取器(Spectramax 250,MolecularDevice)测量吸光度，以确定所产生抗体的量。
因此，发现，在将表面蛋白(gE)抗原固定在5μg并且改变铝浓度时，在添加0.5mg铝阳离子的情形中诱导最高免疫应答(图1)。
另外，发现，在不同免疫条件下，在将表面蛋白(gE)固定在10μg并且改变铝浓度时，在添加1.0mg铝的情形中，也就是说，将抗原与铝阳离子的比率调节至1:100时，诱导最高免疫应答。另外，发现，在抗原与铝阳离子的比率超过1:100时，免疫应答变差(图2)。
实施例4：与针对水痘带状疱疹病毒的活疫苗的免疫力诱导能力比较
使用含有表面蛋白(gE)与铝盐的混合物的组合物和活减毒水痘带状疱疹病毒疫苗(Suduvax-Inj(Green Cross))观察免疫力诱导能力，如下所述。
1.动物免疫
制备单独的5μg表面蛋白(gE)；5μg表面蛋白(gE)与0.5mg铝阳离子(Al3+)的混合物；和活减毒水痘带状疱疹病毒疫苗(15000PFU/0.5mL)，并且向Hartley豚鼠以3周间隔皮下或肌内给予两次。使用PBS作为阴性对照。在最后一次给予后3周时，收集血液并分离血清。
[表3]
如下实施gP ELISA、蚀斑减少中和测试(PRNT)和膜抗原荧光抗体(FAMA)测试以确定血清中所含抗体的效价。
2.gP特异性抗原-抗体反应(ELISA)
将VZV gP蛋白(VZV ELISA糖蛋白抗原；QED BIO，目录号BA104GVS)以0.1μg/孔分配至ELISA板中并在4℃下孵育过夜，以用蛋白质抗原涂布该板。将经稀释血清样品添加至涂布抗原的ELISA板中的每孔，在室温下孵育2小时，并用PBST洗涤。在抗原-抗体反应完成后，向其添加缀合HRP的兔抗豚鼠IgG抗体(Abcam，目录号ab6771)，在室温下再孵育1小时并以与上文相同的方式洗涤。在洗涤后，添加TMB作为底物以通过结合到二级抗体的酶诱导显色反应。最后，添加终止溶液以停止反应，并使用分光镜在450nm波长下测量光学密度。
总而言之，使用终点滴定法实施抗gP IgG ELISA测定，以确定通过表面蛋白(gE)抗原的免疫诱导的VZV糖蛋白特异性抗体效价的增加。因此，发现由5μg gE与0.5mg铝阳离子(Al3+)的组合诱导的抗体效价显著高于由活疫苗诱导的VZV gP特异性抗体效价(约15,000PFU)(图3)。
3.蚀斑减少中和测试(PRNT)
如下通过PRNT鉴别抵抗VZV的中和抗体是否是通过表面蛋白(gE)的免疫来诱导。
将在56℃下灭活的血清连续稀释，与等体积的1,000PFU/ml病毒混合，并在37℃下孵育1小时。用PBS洗涤制备为MRC-5细胞(ECACC，目录号05G007)的单层的6孔板，将血清与病毒的混合物以200μl/孔接种，在1小时30分钟后，添加病毒接种培养基[MEM(Gibco目录号11095-098)+2％FBS(Gibco，目录号11360-070)]并在37℃下孵育6至7天，并用0.5％结晶紫(Sigma，目录号C-3886)染色，并计数蚀斑。通过计算显示50％中和比的稀释率来确定PRNT50。
因此，发现由5μg gE与0.5mg铝阳离子(Al3+)的组合诱导的中和抗体效价显著高于活疫苗的中和抗体效价(约15,000PFU)(图4)。
4.膜抗原荧光抗体(FAMA)测试
使用FAMA来鉴别通过gE免疫产生的抗体是否能结合至病毒感染细胞，该FAMA能鉴别病毒感染细胞的抗体效价。
制备经VZV病毒感染的细胞并将3×105个细胞添加至连续稀释的血清并容许其反应30分钟。在反应阶段后，用PBS洗涤经感染细胞并与Alexa-488缀合的抗豚鼠IgG(分子探针，目录号D2650)反应20分钟，并用PBS再次洗涤。然后，将该细胞铺板于14孔载玻片上，干燥，并使用荧光显微术来检查。在具有30或更多个细胞/视野的视野中观察由Alexa488荧光染料染色的细胞，并通过FAMA效价确定观察到荧光的最终稀释率。
因此，与抗gP ELISA和PRNT50的结果类似，发现由5μg gE与0.5mg铝阳离子(Al3+)的组合诱导的中和抗体效价高于由活疫苗诱导的效价(约15000PFU)(图5)。
实施例5：依赖于铝盐类型的免疫力诱导能力的比较
关于根据本发明的水痘带状疱疹病毒疫苗组合物的免疫力诱导效应，实施以下实验以确定依赖于铝盐种类的免疫力诱导反应的差异。
如表4中所示，将0.1mg(基于铝阳离子)各种铝免疫增强剂产品与5μg抗原(gE)的0.1mL混合物各自肌内给予至5周龄雌性Balb/c小鼠(Orient BioCo.,Korea)的左侧股骨肌肉。所给予铝盐类型的细节在下表4中给出。
[表4]
在第3周从小鼠的眶下静脉收集100μL血液，并容许其在室温下静置20分钟。然后，将血液以10,000rpm在5±3℃下离心10分钟，并获得作为上清液的血清。将所获得血清储存在-15℃或更低温度下，并且通过实施例3中所述的gE ELISA方法鉴别所储存样品(血清)的免疫原性。
因此，发现氢氧化铝和磷酸铝二者诱导的免疫原性高于单独给予抗原时，但存在依赖于产品的微小差异。另外，发现免疫原性诱导能力优于单独的抗原，不论制备缓冲液是否变为PBS和0.9％NaCl(图6)。
虽然已详细描述本发明的具体配置，本领域技术人员将认识到，本说明书的优选实施方案是出于说明性目的给出，并且不应视为限制本发明的范围。因此，本发明的实质性范围由随附权利要求和其等效内容来界定。
【实用性】
根据本发明的疫苗组合物比活细菌疫苗更安全，因为其使用蛋白质抗原，并且由于免疫增强剂(佐剂)的混合比经优化，该疫苗组合物可有效展现抗体诱导能力。因此，疫苗组合物可用作预防或治疗水痘带状疱疹病毒诱导的水痘或带状疱疹的疫苗。
【序列表文本文件】
附加电子文件。
<110> 财团法人牧岩生命科学研究所
<120> 水痘带状疱疹病毒疫苗
<130> PP-B1978
<150> KR 10-2016-0158243
<151> 2016-11-25
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 537
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 水痘带状疱疹病毒的gE
<400> 1
Met Gly Thr Val Asn Lys Pro Val Val Gly Val Leu Met Gly Phe Gly
1 5 10 15
Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Ile Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val
20 25 30
Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Thr Asp Glu Asp Lys Leu Asp Thr Asn
35 40 45
Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu Ser Ser Trp
50 55 60
Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His Asn Ser Pro
65 70 75 80
Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His
85 90 95
Glu His His Gly Val Tyr Asn Gln Gly Arg Gly Ile Asp Ser Gly Glu
100 105 110
Arg Leu Met Gln Pro Thr Gln Met Ser Ala Gln Glu Asp Leu Gly Asp
115 120 125
Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp Asp Arg His
130 135 140
Lys Ile Val Asn Val Asp Gln Arg Gln Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly
145 150 155 160
Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gln Gly Gln Arg Leu Ile Glu Val Ser Val
165 170 175
Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gln Arg Ile Tyr
180 185 190
Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser Leu Thr Cys
195 200 205
Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gln His Ile Cys Leu Lys His Thr
210 215 220
Thr Cys Phe Gln Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala Glu Asn Thr
225 230 235 240
Lys Glu Asp Gln Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gln Gly Lys Lys
245 250 255
Glu Ala Asp Gln Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr Leu Phe Asp
260 265 270
Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val Leu Lys Val
275 280 285
Leu Arg Thr Glu Lys Gln Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp Asn Met Arg
290 295 300
Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val Thr Trp Lys
305 310 315 320
Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr Pro Gln Pro
325 330 335
Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His Val Phe Ser
340 345 350
Val Gly Asp Thr Phe Ser Leu Ala Met His Leu Gln Tyr Lys Ile His
355 360 365
Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Glu Trp Leu Tyr Val Pro Ile Asp
370 375 380
Pro Thr Cys Gln Pro Met Arg Leu Tyr Ser Thr Cys Leu Tyr His Pro
385 390 395 400
Asn Ala Pro Gln Cys Leu Ser His Met Asn Ser Gly Cys Thr Phe Thr
405 410 415
Ser Pro His Leu Ala Gln Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr Gln Asn Cys
420 425 430
Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile Ser His Met
435 440 445
Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr Thr Leu Lys
450 455 460
Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Ser Gly Leu Tyr Val Phe Val Val
465 470 475 480
Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tyr Thr Val Val Ser Thr
485 490 495
Val Asp His Phe Val Asn Ala Ile Glu Glu Arg Gly Phe Pro Pro Thr
500 505 510
Ala Gly Gln Pro Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Ile Thr Pro Val
515 520 525
Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Leu Arg
530 535
Claims (6)
1.一种预防水痘或带状疱疹的疫苗组合物，其包含由SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成的水痘带状疱疹病毒的表面蛋白gE和铝盐作为活性成分，
其中该组合物中该表面蛋白gE与铝阳离子Al3+的含量比为9:1000至22:1000(重量比)。
2.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其中该铝盐为氢氧化铝或磷酸铝。
3.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其还包含至少一种选自以下的免疫增强剂：碱式磷酸钙、矿物油、角鲨烯、toll样受体激动剂、表面活性剂、脂质体、皂苷和细胞因子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的疫苗组合物，其中该组合物中的铝含量为0.2mg至5mg。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的疫苗组合物，其中该组合物中该表面蛋白gE的含量为5μg至25μg。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的疫苗组合物在制备用于预防水痘或带状疱疹的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20160158243 | 2016-11-25 | ||
| KR10-2016-0158243 | 2016-11-25 | ||
| PCT/KR2017/013511 WO2018097642A1 (ko) | 2016-11-25 | 2017-11-24 | 바리셀라 조스터 바이러스 백신 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110035772A CN110035772A (zh) | 2019-07-19 |
| CN110035772B true CN110035772B (zh) | 2023-07-18 |
Family
ID=62628333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780072995.4A Active CN110035772B (zh) | 2016-11-25 | 2017-11-24 | 水痘带状疱疹病毒疫苗 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10874734B2 (zh) |
| EP (1) | EP3545972A4 (zh) |
| KR (1) | KR102028463B1 (zh) |
| CN (1) | CN110035772B (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3560512A4 (en) * | 2016-12-26 | 2020-07-22 | Mogam Institute for Biomedical Research | COMPOSITION OF VACCINE AGAINST ZONA |
| KR102270048B1 (ko) * | 2020-07-10 | 2021-06-28 | 주식회사 녹십자 | 바리셀라 조스터 바이러스 표면 단백질 항원의 생산 방법 |
| CN112142828B (zh) * | 2019-06-28 | 2022-02-01 | 怡道生物科技(苏州)有限公司 | 一种gE基因及表达该基因的载体 |
| CN117106070B (zh) * | 2019-11-11 | 2024-06-11 | 珠海泰诺麦博制药股份有限公司 | 抗水痘-带状疱疹病毒的抗体 |
| CN112870344B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-07-19 | 北京绿竹生物技术股份有限公司 | 一种重组水痘带状疱疹病毒疫苗 |
| EP4074335A4 (en) * | 2019-12-13 | 2024-09-04 | Grand Theravac Life Science (Nanjing) Co., Ltd. | IMMUNOSTIMULATORY COMPOSITION AND USE THEREOF |
| CN115192703A (zh) * | 2021-04-08 | 2022-10-18 | 长春百克生物科技股份公司 | 一种带状疱疹疫苗及其用途 |
| CN113683704B (zh) * | 2021-07-28 | 2023-05-30 | 安徽智飞龙科马生物制药有限公司 | 一种水痘-带状疱疹病毒r-gE融合蛋白、重组水痘-带状疱疹疫苗及其制备方法和应用 |
| CN116350770B (zh) * | 2021-12-28 | 2024-07-12 | 成都迈科康生物科技有限公司 | 一种带状疱疹疫苗制剂及其制备方法 |
| CN115227811B (zh) * | 2022-08-26 | 2023-07-28 | 上海荣盛生物药业股份有限公司 | 一种水痘-带状疱疹病毒活疫苗原液的制备方法 |
| CN116655748B (zh) * | 2023-02-28 | 2024-07-26 | 易慧生物技术(上海)有限公司 | 一种截短型水痘-带状疱疹病毒gE蛋白及其应用 |
| CN116942808B (zh) * | 2023-07-21 | 2024-02-02 | 北京成大天和生物科技有限公司 | 一种重组带状疱疹疫苗组合物及其制备方法和应用 |
| CN117224664B (zh) * | 2023-10-23 | 2024-05-24 | 简达生物医药(南京)有限公司 | 一种重组带状疱疹疫苗注射液及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043527A1 (en) * | 1999-01-20 | 2000-07-27 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Varicella-zoster virus vaccines |
| WO2006128026A2 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | The United States Of America As Represented By Thesecretary, Dept. Of Health And Human Services National Institutes Of Health | Cellular receptor for varicella-zoster virus, methods of inhibiting spread of varicella-zoster and methods of increasing stability and infectivity of the virus |
| CN101189254A (zh) * | 2005-03-03 | 2008-05-28 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 疫苗 |
| CN101801412A (zh) * | 2007-07-19 | 2010-08-11 | 诺瓦瓦克斯股份有限公司 | 水痘带状疱疹病毒-病毒样颗粒(vlp)和抗原 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE122007000087I1 (de) | 1998-10-16 | 2008-03-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Adjuvanzsysteme und impfstoffe |
| MXPA04010902A (es) | 2004-11-03 | 2006-05-08 | Alvaro Raul Lara Rodriguez | Vacuna recombinante a partir de las proteinas ge, gi y gb del virus de varicela zoster como tratamiento y prevencion de esclerosis multiple. |
| PT2437753T (pt) * | 2009-06-05 | 2016-11-23 | Infectious Disease Res Inst | Adjuvantes lipídicos de glucopiranosilo sintéticos e composições de vacina contendo os mesmos |
| EP2679683A4 (en) | 2011-02-24 | 2015-07-15 | Mogam Biotech Res Inst | NEW VARICELLA ZOSTER VIRUSES AND WINDPOCK AND HERPES ZOSTER VIRUS VACCINE THEREOF |
| KR101591823B1 (ko) | 2013-12-27 | 2016-02-04 | 재단법인 목암생명공학연구소 | 증가된 유전자 발현능을 갖는 발현벡터 |
-
2017
- 2017-11-24 US US16/463,176 patent/US10874734B2/en active Active
- 2017-11-24 KR KR1020170158316A patent/KR102028463B1/ko active Active
- 2017-11-24 EP EP17873254.1A patent/EP3545972A4/en active Pending
- 2017-11-24 CN CN201780072995.4A patent/CN110035772B/zh active Active
-
2020
- 2020-11-25 US US17/104,024 patent/US20210077616A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043527A1 (en) * | 1999-01-20 | 2000-07-27 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Varicella-zoster virus vaccines |
| CN101189254A (zh) * | 2005-03-03 | 2008-05-28 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 疫苗 |
| WO2006128026A2 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | The United States Of America As Represented By Thesecretary, Dept. Of Health And Human Services National Institutes Of Health | Cellular receptor for varicella-zoster virus, methods of inhibiting spread of varicella-zoster and methods of increasing stability and infectivity of the virus |
| CN101801412A (zh) * | 2007-07-19 | 2010-08-11 | 诺瓦瓦克斯股份有限公司 | 水痘带状疱疹病毒-病毒样颗粒(vlp)和抗原 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MichèleHaumont等.Purification, characterization and immunogenicity of recombinant varicella-zoster virus glycoprotein gE secreted by Chinese hamster ovary cells.《Virus Research》.1996,第40卷(第2期), * |
| Purification, characterization and immunogenicity of recombinant varicella-zoster virus glycoprotein gE secreted by Chinese hamster ovary cells;MichèleHaumont等;《Virus Research》;19960228;第40卷(第2期);摘要，第200页左栏最后第2段，第203页左栏第1段，表1 * |
| 铝佐剂效应的影响因素及铝佐剂疫苗改进的研究进展;何鹏等;《中国生物制品学杂志》;20160620;第29卷(第6期);第655页右栏第2.1.2节 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210077616A1 (en) | 2021-03-18 |
| KR20180059371A (ko) | 2018-06-04 |
| CN110035772A (zh) | 2019-07-19 |
| EP3545972A1 (en) | 2019-10-02 |
| US10874734B2 (en) | 2020-12-29 |
| KR102028463B1 (ko) | 2019-10-04 |
| EP3545972A4 (en) | 2020-05-13 |
| US20190365884A1 (en) | 2019-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110035772B (zh) | 水痘带状疱疹病毒疫苗 | |
| CN109602901B (zh) | 一种带状疱疹病毒疫苗及其制备方法和应用 | |
| US20230210985A1 (en) | Varicella zoster virus vaccine | |
| AU2019272184B2 (en) | Antigen variant of varicella zoster virus and use thereof | |
| JP2010500399A (ja) | 尿路病原性大腸菌由来の免疫原 | |
| CN116023510B (zh) | 双佐剂重组带状疱疹疫苗 | |
| TW202142555A (zh) | 冠狀病毒疫苗配製品 | |
| KR20140066160A (ko) | 비경구 노로바이러스 백신 제제 | |
| WO2023116374A1 (zh) | 带状疱疹疫苗组合物 | |
| CN115210249A (zh) | 水痘带状疱疹病毒融合蛋白以及包含该融合蛋白的免疫原性组合物 | |
| US20220048955A1 (en) | Fusion Protein | |
| Matthews et al. | Immune profile diversity is achieved with synthetic TLR4 agonists combined with the RG1-VLP vaccine in mice | |
| TW575427B (en) | Pharmaceutical composition for prevention or amelioration of Varicella or Zoster | |
| CN113423423B (zh) | 用于治疗乙型肝炎的免疫原性组合物 | |
| EP3785719A1 (en) | New use of cyclic dinucleotides | |
| HK40007515A (zh) | 水痘带状疱疹病毒疫苗 | |
| HK40007515B (zh) | 水痘带状疱疹病毒疫苗 | |
| TWI843471B (zh) | 含抗原和dna之組成物及其用途 | |
| WO2024114650A1 (zh) | 一种重组带状疱疹疫苗及其制备与应用 | |
| TWI653049B (zh) | 合成多肽、包含該合成多肽之疫苗組合物及其用途 | |
| WO2022159834A1 (en) | Chimeric anti-coronavirus spike protein antibodies | |
| WO2024125810A1 (en) | Formulations for nasal covid-19 vaccines | |
| WO2015082724A1 (en) | Hiv antigens and antibodies and compositions, methods and uses thereof | |
| CN118924890A (zh) | 天花粉蛋白激动tlr7在增强新型冠状病毒疫苗免疫保护效能中的应用 | |
| US20240325517A1 (en) | Compositions and methods targeting filamentous bacteriophage |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40007515 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TG01 | Patent term adjustment | ||
| TG01 | Patent term adjustment | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20250407 Address after: Washington State Patentee after: Kuierwo Co.,Ltd. Country or region after: U.S.A. Address before: Gyeonggi Do, South Korea Patentee before: MOGAM INSTITUTE FOR BIOMEDICAL RESEARCH Country or region before: Republic of Korea |
|
| TR01 | Transfer of patent right |