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CN109988153B - 一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN109988153B
CN109988153B CN201711473551.XA CN201711473551A CN109988153B CN 109988153 B CN109988153 B CN 109988153B CN 201711473551 A CN201711473551 A CN 201711473551A CN 109988153 B CN109988153 B CN 109988153B
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CN
China
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compound
dichloromethane
dissolving
concentrating
synthesis
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齐菲
夏俊霞
张在军
王亮
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Shenzhen Xiaxiwan Data Technology Co.,Ltd.
Original Assignee
Shenzhen Xiaxiwan Pharmaceutical Technology Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明提供了一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用，本发明川芎嗪衍生物能够治疗由IAA诱导的缺氧损伤，具有促进神经元细胞增值的功能，具有促进细胞突触增长作用的功能，可以用于治疗中风和神经退行性疾病。

Description

一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种川芎嗪衍生物及其制备方法。
背景技术
川芎嗪(TMP)是从伞形科的川芎(Ligusticum chuanxiong)、姜科的温莪术(Curcuma aromatica)、大戟科的痛风麻疯树(Jatropha podagrica)等植物中提取的一种活性成分，还可在由枯草杆菌发酵的醋、白酒和纳豆等发酵制品中检测得到。它有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗凋亡、舒张血管等，因而被广泛用于临床治疗心、脑血管疾病。然而现有技术中缺乏对川芎嗪衍生物的研究。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种川芎嗪衍生物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案：一种川芎嗪衍生物，所述川芎嗪衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0001531538660000011
本发明提供了上述所述的川芎嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1a)化合物14-1的合成
Figure BDA0001531538660000021
将川芎嗪溶于醋酸中，加入体积浓度为30％的H2O2，在70℃下反应过夜，冷却至室温，用质量浓度为50％的氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，二氯甲烷萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到白色固体化合物14-1；
(2a)化合物14-2的合成
Figure BDA0001531538660000022
向化合物14-1中加入乙酸酐，在145℃下回流过夜，TLC监测反应完全后，冷却至室温，减压浓缩除去过量乙酸酐，用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到淡黄色固体化合物14-2；
(3a)化合物14-3的合成
Figure BDA0001531538660000023
向化合物14-2中加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液，室温反应过夜，TLC监测反应完全后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到粗品，柱层析分离纯化得到白色固体化合物14-3；
(4a)化合物17-1的合成
Figure BDA0001531538660000024
将化合物17-0溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加含有二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷混合液，滴加完毕后，升温至室温并反应过夜，TLC监测反应完全后，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到无色透明液体化合物17-1；
(5a)化合物17-2的合成
Figure BDA0001531538660000031
将化合物SM-1溶于干燥二氯甲烷中，依次加入草酰氯和DMF，室温搅拌5小时，浓缩干后得到化合物17-2；
(6a)化合物17-3的合成
Figure BDA0001531538660000032
将化合物14-3溶于干燥二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加含有步骤(5)制备的化合物17-2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温搅拌过夜，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到淡黄色固体化合物17-3；
(7a)化合物17-4的合成
Figure BDA0001531538660000033
将化合物17-3和化合物17-1溶于乙腈中，加入碳酸钾，升温至回流反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到无色蜡状化合物17-4；
(8a)化合物MSS17的合成
Figure BDA0001531538660000041
将化合物17-4溶于无水乙醇中，加入HCl-EtOH溶液，室温搅拌过夜，浓缩，加入二氯甲烷，固体过滤并用二氯甲烷洗涤一次，固体干燥后得到类白色固体化合物MSS17，即为所述川芎嗪衍生物。
本发明提供了一种川芎嗪衍生物，所述川芎嗪衍生物的结构式如式(Ⅱ)所示，
Figure BDA0001531538660000042
本发明提供了上述所述的川芎嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1b)化合物14-1的合成
Figure BDA0001531538660000043
将川芎嗪溶于醋酸中，加入体积浓度为30％的H2O2，在70℃下反应过夜，冷却至室温，用质量浓度为50％的氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，二氯甲烷萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到白色固体化合物14-1；
(2b)化合物14-2的合成
Figure BDA0001531538660000044
向化合物14-1中加入乙酸酐，在145℃下回流过夜，TLC监测反应完全后，冷却至室温，减压浓缩除去过量乙酸酐，用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到淡黄色固体化合物14-2；
(3b)化合物14-3的合成
Figure BDA0001531538660000051
向化合物14-2中加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液，室温反应过夜，TLC监测反应完全后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到粗品，柱层析分离纯化得到白色固体化合物14-3；
(4b)化合物17-1的合成
Figure BDA0001531538660000052
将化合物17-0溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加含有二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷混合液，滴加完毕后，升温至室温并反应过夜，TLC监测反应完全后，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到无色透明液体化合物17-1；
(5b)化合物19-2的合成
Figure BDA0001531538660000053
将化合物SM-2溶于干燥二氯甲烷中，依次加入草酰氯和DMF，室温搅拌5小时，浓缩干后得到化合物19-2；
(6b)化合物19-3的合成
Figure BDA0001531538660000054
将化合物14-3溶于干燥二氯甲烷中，加入三乙胺，再向其中滴加含有步骤(5b)制备的化合物19-2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温搅拌过夜，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到淡黄色液体化合物19-3；
(7b)化合物19-4的合成
Figure BDA0001531538660000061
将化合物19-3和化合物17-1溶于乙腈中，加入碳酸钾，升温至回流反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到无色蜡状化合物19-4；
(8b)化合物MSS19的合成
Figure BDA0001531538660000062
将化合物19-4溶于甲醇中，加入3N盐酸溶液，室温搅拌过夜，浓缩后，加入二氯甲烷，固体过滤并用二氯甲烷洗涤一次，干燥后得到白色固体化合物MSS19，即为所述川芎嗪衍生物。
优选地，所述川芎嗪衍生物的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
本发明提供了一种药物组合物，包括上述所述的川芎嗪衍生物，以及药学上可接受的载体。
本发明提供了上述所述的川芎嗪衍生物在制备治疗由IAA诱导的缺氧损伤的药物中的应用。
本发明提供了上述所述的川芎嗪衍生物在制备促进神经元细胞增值的药物中的应用。
本发明提供了上述所述的川芎嗪衍生物在制备促进细胞突触增长的药物中的应用。
本发明提供了上述所述的川芎嗪衍生物在治疗中风的应用，所述的川芎嗪衍生物促进突触生长和增殖，能降低AD关键分子BACE1的表达和tau的磷酸化。
本发明提供了上述所述的川芎嗪衍生物在治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
优选地，所述神经退行性疾病选自于阿尔茨海默症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、老年痴呆症、克雅二氏病。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种川芎嗪衍生物，本发明川芎嗪衍生物能够治疗由IAA诱导的缺氧损伤，具有促进神经元细胞增值的功能，具有促进细胞突触增长作用的功能，可以用于治疗中风以及诸多神经退行性疾病。
附图说明
图1为MSS17的质谱图；
图2为MSS17的核磁共振图；
图3为MSS19的质谱图；
图4为MSS19的核磁共振图；
图5为本发明川芎嗪衍生物对iodoacetic acid(IAA)诱导的缺氧损伤的影响；
图6为化合物MSS17对神经元细胞增值的影响；
图7为化合物MSS19对神经元细胞增值的影响；
图8为化合物MSS17对细胞突触的影响；
图9为化合物MSS19对细胞突触的影响；
图10为化合物MSS17对APP，APPα，APPβ及BACE1蛋白表达和tau磷酸化的影响；
图11为化合物MSS19对APP，APPα，APPβ及BACE1蛋白表达和tau磷酸化的影响；
其中，图中TMP为四甲基吡啶。
具体实施方式
本发明所述川芎嗪衍生物的制备工艺如下：
一、MSS17与MSS19合成路线
Figure BDA0001531538660000081
二、MSS17与MSS19合成步骤
1、化合物14-1的合成
Figure BDA0001531538660000082
称量3.04g化合物14-0溶于4mL醋酸中，加入1.8mL体积浓度为30％的H2O2，反应升温70℃反应4小时，补加1.8mL 30％H2O2，继续70℃加热反应过夜。冷却至室温，用50％氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，二氯甲烷萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到3.0g白色固体化合物14-1，收率：88.2％。
2、化合物14-2的合成
Figure BDA0001531538660000083
向3.0g化合物14-1中加入2mL乙酸酐，反应升温145℃回流过夜，TLC监测反应完全，冷却至室温，减压浓缩除去过量乙酸酐，用5％氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到2.3g淡黄色固体化合物14-2，收率：60.2％。
3、化合物14-3的合成
Figure BDA0001531538660000091
向2.3g化合物14-2中加入25mL质量浓度为20％的氢氧化钠溶液，室温反应过夜，TLC监测反应完全，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到粗品，柱层析分离纯化(PE:EA＝30:1-2:1)得到1.3g白色固体化合物14-3，收率：72.2％。
4、化合物17-1的合成
Figure BDA0001531538660000092
称量2.5g化合物17-0溶于300mL二氯甲烷中，冷却至0℃，向其中缓慢滴加含有8.18g二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷混合液(将8.18g二碳酸二叔丁酯溶于160mL二氯甲烷)，滴加完毕后，升温至室温并反应过夜，TLC监测反应完全，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离(DCM:MeOH＝50:1-20:1)得到5g无色透明液体化合物17-1，收率：80.0％。
5、化合物17-2的合成
Figure BDA0001531538660000093
称量680mg化合物SM-1溶于10mL干燥二氯甲烷中，依次加入2mL草酰氯和1滴DMF，室温搅拌5小时，浓缩干后得到化合物17-2直接用于下一步反应。
6、化合物17-3的合成
Figure BDA0001531538660000101
称量600mg化合物14-3溶于20mL干燥二氯甲烷中，加入1.15mL三乙胺，再向其中滴加5mL含有上述新制备酰氯17-2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温搅拌过夜，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离(PE:EA＝30:1-2:1)得到800mg淡黄色固体化合物17-3，两步收率：65.8％。
7、化合物17-4的合成
Figure BDA0001531538660000102
将500mg化合物17-3和1.3g化合物17-1溶于20mL乙腈中，加入680mg碳酸钾，升温至回流反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离(PE:EA＝20:1-1:1)得到500mg无色蜡状化合物17-4，收率：39.6％。
8、化合物MSS17的合成
Figure BDA0001531538660000103
将450mg化合物17-4溶于5mL无水乙醇中，加入35mL HCl-EtOH溶液，室温搅拌过夜，浓缩，加入二氯甲烷，固体过滤并用二氯甲烷洗涤一次，固体干燥后得到200mg类白色固体化合物MSS17，收率49.9％。
MSS17特征数据如下(如图1和2所示)：
ESI-MS:468.9(M+1)
1H NMR(400Hz,D2O)δ8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),5.54(s,2H),4.16(s,2H),3.36-3.44(m,6H),3.22-3.27(m,8H),3.04-3.10(m,2H),2.70(s,3H),2.63(s,3H),2.56(s,3H),1.97-2.11(m,4H)。
9、化合物19-2的合成
Figure BDA0001531538660000111
称量680mg化合物SM-2溶于10mL干燥二氯甲烷中，依次加入2mL草酰氯和1滴DMF，室温搅拌5小时，浓缩干后得到化合物19-2直接用于下一步反应。
10、化合物19-3的合成
Figure BDA0001531538660000112
称量600mg化合物14-3溶于20mL干燥二氯甲烷中，加入1.15mL三乙胺，再向其中滴加5mL含有上述新制备酰氯19-2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温搅拌过夜，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离(PE:EA＝30:1-2:1)得到700mg淡黄色液体化合物19-3，两步收率：57.6％。
11、化合物19-4的合成
Figure BDA0001531538660000113
将500mg化合物19-3和1.3g化合物17-1溶于20mL乙腈中，加入680mg碳酸钾，升温至回流反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离(PE:EA＝20:1-1:1)得到510mg无色蜡状化合物19-4，收率：40.4％。
12、化合物MSS19的合成
Figure BDA0001531538660000121
将500mg化合物19-4溶于30mL甲醇中，加入30mL 3N盐酸溶液，室温搅拌过夜，浓缩后，加入二氯甲烷，固体过滤并用二氯甲烷洗涤一次，干燥后得到250mg白色固体化合物MSS19，收率：56.2％。
MSS19特征数据如下(如图3和4所示)：
ESI-MS:468.8(M+1)
1H NMR(400Hz,D2O)δ8.09-8.11(m,2H),7.71-7.76(m,1H),7.58-7.62(m,1H),5.58(s,2H),4.37(s,2H),3.50(s,8H),3.25-3.32(m,8H),2.74(s,3H),2.66(s,3H),2.59(s,3H),2.08-2.13(m,4H)。
三、本发明川芎嗪衍生物治疗iodoacetic acid(IAA)诱导的缺氧损伤
由图5可以看出，本发明川芎嗪衍生物对iodoacetic acid(IAA)诱导的缺氧损伤具有一定的保护作用。
四、本发明川芎嗪衍生物对神经元细胞增值的影响
从图6可以看出，化合物MSS17具有促进神经元细胞增值的作用。
从图7可以看出，化合物MSS19具有促进神经元细胞增值的作用
五、本发明川芎嗪衍生物对细胞突触的影响
将N2a-APP细胞按照1×104/mL接种到6孔板中，24h后更换为FBS为1％的培养基，并加入终浓度为0.1、1、10μM的含待测化合物的培养基，并设定空白溶剂对照组和阳性化合物TMP对照组。48h后，显微镜下观察并记录突触的生长情况，随机选取10个视野进行统计。
从图8可以看出，化合物MSS17具有促进细胞突触增长作用。
从图9可以看出，化合物MSS19具有促进细胞突触增长作用。
六、Western Blot检测本发明川芎嗪衍生物对APP，APPα，APPβ及BACE1蛋白表达和tau磷酸化的影响
1、药物处理
将N2a-APP细胞按照1×105/mL数量的细胞接种到6cm培养皿中，24小时后，加入终浓度为0.1、1、10μM的化合物，作用24小时后，弃去培养基并用冷的PBS洗涤2次，加入300μL细胞裂解液，裂解10min，收集后10000rpm离心10min。取上清进行BCA蛋白定量。
2、电泳和转膜
根据蛋白初始浓度，用水和5×上样缓冲液将蛋白稀释成等浓度样品，如均稀释成2μg/μL。在100℃金属浴上加热5min，使蛋白充分变性。
电泳条件一般设定为恒压90V电泳20min，恒压140V继续电泳至蓝色条带到达胶的底部。使用PVDF转膜，一般设定为100mA恒定电流，转膜120min，如蛋白分子量大于100kD，可将电流调节至120-160mA。
3、抗体免疫识别和显影
将NC膜在5％脱脂奶粉中封闭40min，孵育相应的一抗[APP(Abcam,ab32136)；APPα(IBL,11088)，APPβ(IBL,10321)；pS396(Abcam,ab109390)；pS262(Thermo Fisher,44750G)；pS202(Abcam,ab108387)；BACE1(Abcam,ab2077)；GAPDH(Abcam,ab37168)]，过夜。TBST洗涤3次，每次5-10min。继续二抗孵育40-60min，然后TBST洗涤3次。进行显影，显影剂为ECL发光液(Millipore)。
从图10可以看出，化合物MSS17降低BACE1的表达，同时促进APP通过APPα途径降解，从而可能减少了Aβ的生成。MSS17显著降低了tau蛋白在T202和T231的磷酸化，从而可能减少tau的聚集形成神经纤维缠绕(NFTs)。
从图11可以看出，化合物MSS19降低BACE1的表达，同时降低了Tau-T231和Tau-S396的磷酸化水平。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种川芎嗪衍生物，其特征在于，所述川芎嗪衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure FDA0003081840840000011
2.如权利要求1所述的川芎嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1a)化合物14-1的合成
Figure FDA0003081840840000012
将川芎嗪溶于醋酸中，加入体积浓度为30％的H2O2，在70℃下反应过夜，冷却至室温，用质量浓度为50％的氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，二氯甲烷萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到白色固体化合物14-1；
(2a)化合物14-2的合成
Figure FDA0003081840840000013
向化合物14-1中加入乙酸酐，在145℃下回流过夜，TLC监测反应完全后，冷却至室温，减压浓缩除去过量乙酸酐，用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到淡黄色固体化合物14-2；
(3a)化合物14-3的合成
Figure FDA0003081840840000021
向化合物14-2中加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液，室温反应过夜，TLC监测反应完全后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到粗品，柱层析分离纯化得到白色固体化合物14-3；
(4a)化合物17-1的合成
Figure FDA0003081840840000022
将化合物17-0溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加含有二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷混合液，滴加完毕后，升温至室温并反应过夜，TLC监测反应完全后，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到无色透明液体化合物17-1；
(5a)化合物17-2的合成
Figure FDA0003081840840000023
将化合物SM-1溶于干燥二氯甲烷中，依次加入草酰氯和DMF，室温搅拌5小时，浓缩干后得到化合物17-2；
(6a)化合物17-3的合成
Figure FDA0003081840840000024
将化合物14-3溶于干燥二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加含有步骤(5a)制备的化合物17-2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温搅拌过夜，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到淡黄色固体化合物17-3；
(7a)化合物17-4的合成
Figure FDA0003081840840000031
将化合物17-3和化合物17-1溶于乙腈中，加入碳酸钾，升温至回流反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到无色蜡状化合物17-4；
(8a)化合物MSS17的合成
Figure FDA0003081840840000032
将化合物17-4溶于无水乙醇中，加入HCl-EtOH溶液，室温搅拌过夜，浓缩，加入二氯甲烷，固体过滤并用二氯甲烷洗涤一次，固体干燥后得到类白色固体化合物MSS17，即为所述川芎嗪衍生物。
3.一种川芎嗪衍生物，其特征在于，所述川芎嗪衍生物的结构式如式(Ⅱ)所示，
Figure FDA0003081840840000033
4.如权利要求3所述的川芎嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1b)化合物14-1的合成
Figure FDA0003081840840000041
将川芎嗪溶于醋酸中，加入体积浓度为30％的H2O2，在70℃下反应过夜，冷却至室温，用质量浓度为50％的氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，二氯甲烷萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到白色固体化合物14-1；
(2b)化合物14-2的合成
Figure FDA0003081840840000042
向化合物14-1中加入乙酸酐，在145℃下回流过夜，TLC监测反应完全后，冷却至室温，减压浓缩除去过量乙酸酐，用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节体系至弱碱性，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到淡黄色固体化合物14-2；
(3b)化合物14-3的合成
Figure FDA0003081840840000043
向化合物14-2中加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液，室温反应过夜，TLC监测反应完全后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并干燥，过滤，浓缩后得到粗品，柱层析分离纯化得到白色固体化合物14-3；
(4b)化合物17-1的合成
Figure FDA0003081840840000044
将化合物17-0溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加含有二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷混合液，滴加完毕后，升温至室温并反应过夜，TLC监测反应完全后，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到无色透明液体化合物17-1；
(5b)化合物19-2的合成
Figure FDA0003081840840000051
将化合物SM-2溶于干燥二氯甲烷中，依次加入草酰氯和DMF，室温搅拌5小时，浓缩干后得到化合物19-2；
(6b)化合物19-3的合成
Figure FDA0003081840840000052
将化合物14-3溶于干燥二氯甲烷中，加入三乙胺，再向其中滴加含有步骤(5b)制备的化合物19-2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温搅拌过夜，浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到淡黄色液体化合物19-3；
(7b)化合物19-4的合成
Figure FDA0003081840840000053
将化合物19-3和化合物17-1溶于乙腈中，加入碳酸钾，升温至回流反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，二氯甲烷溶解拌样，柱层析分离得到无色蜡状化合物19-4；
(8b)化合物MSS19的合成
Figure FDA0003081840840000061
将化合物19-4溶于甲醇中，加入3N盐酸溶液，室温搅拌过夜，浓缩后，加入二氯甲烷，固体过滤并用二氯甲烷洗涤一次，干燥后得到白色固体化合物MSS19，即为所述川芎嗪衍生物。
5.如权利要求1或3所述的川芎嗪衍生物的制备方法，其特征在于，MSS17与MSS19合成路线如下，
Figure FDA0003081840840000062
6.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1或3所述的川芎嗪衍生物，以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求1或3所述的川芎嗪衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
8.如权利要求1或3所述的川芎嗪衍生物在制备治疗中风的药物中的应用。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病选自于阿尔茨海默症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、老年痴呆症、克雅二氏病。
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