CN106565615A

CN106565615A - 一种磺胺多辛衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN106565615A
Application number: CN201610992219.3A
Authority: CN
Inventors: 唐明; 沈文晖; 郑雪; 蔡中文; 杨继斌
Original assignee: CHONGQING KANGLE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHONGQING KANGLE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2016-11-11
Filing date: 2016-11-11
Publication date: 2017-04-19

Abstract

本发明公开一种磺胺多辛衍生物I即4‑（4‑乙酰氨基苯磺酰氨基）‑5,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法；磺胺多辛衍生物I是磺胺多辛乙酰化杂质，是磺胺多辛原料药或制剂的主要杂质之一；磺胺多辛衍生物I可用于分析检测磺胺多辛的纯度，从而控制磺胺多辛的质量。

Description

一种磺胺多辛衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及磺胺多辛衍生物I，即1,4-二（7-氯喹啉-4-基）哌嗪的制备方法和用途。

背景技术

磺胺多辛（Sulfadoxine）又名周效磺胺，化学名为4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，CAS号为2447-57-6，化学结构式如下：

。

磺胺多辛临床上可用于治疗一般的炎症，如上呼吸道感染扁桃体炎、菌痢肠炎、皮肤感染等，还可与其他药配伍，治疗肺结核、淋巴结核；其对麻风(疯)病也有一定疗效，亦能治疗疟疾，此外还可作风湿病的预防用药。用于上述用途时，磺胺多辛具有疗效长，毒性低的特点。经历了几代人的研究开发，国内在八十年代开始研制，传统工艺已经实施了近三十年。

磺胺多辛衍生物I的化学名为：4-（4-乙酰氨基苯磺酰氨基）-5,6-二甲氧基嘧啶，结构式如下：

。

本发明人经过对磺胺多辛制备工艺及中间体和成品的质量分析，磺胺多辛衍生物I为磺胺多辛合成过程中副反应产生的杂质之一。

根据磺胺多辛国际、国内药典中原料药的质量标准，都是采用TLC(薄层色谱)对有关物质进行控制。其中《国际药典第四版》中，对磺胺多辛与乙胺嘧啶复合片剂的有关物质采用HPLC（高效液相色谱）检测磺胺多辛衍生物I的量为小于0.5%，这导致在原料药的生产过程中就必须要控制该衍生物的含量，最终制剂产品方能达到相应的质量要求。所以在进行药物质量检测过程中，需要用到高纯度的杂质作为对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。因此必须合成出高纯度的该杂质化合物。

现磺胺多辛衍生物I的合成和纯化方法未见报道。因此，急需解决磺胺多辛衍生物I的制备和纯化的相关问题，本发明因此而产生。

发明内容

本发明提供了磺胺多辛衍生物I的制备和纯化方法。

磺胺多辛衍生物I的制备和纯化方法具体为：

a）在磺胺多辛中加入酰化试剂，搅拌，回流反应；

b）反应完成后，反应液倒入水中，碳酸钠溶液调节pH；

c）滤液冷却，析出固体，过滤；

d）将滤饼用纯化水搅拌，过滤；

e）干燥，得到磺胺多辛衍生物I。

上述制备方法中，酰化试剂包括乙酸、乙酸酐。

上述制备方法中，碳酸钠溶液调节pH的范围为pH=3~5。

上述制备方法中，纯化水搅拌即“打浆”是指利用机械作用将物料均匀悬浮于溶剂中，在一定温度范围内缓慢搅拌，通过固液萃取或交换的纯化方式。

经本发明人研究表明，通过上述制备和纯化方法，经结构确证后为目标化合物，得到的产品纯度≥99.5%（HPLC面积归一法），完全可用来作为磺胺多辛的原料药和制剂的杂质标准品或杂质对照品。

磺胺多辛衍生物I核磁共振氢谱数据：1H NMR：δ2.07（3H，CH3），2.50（1H，-NH-），3.69（3H，CH3），3.90（3H，CH3），7.73-7.93（4H），8.11（1H，-NH-），10.33（1H）。

磺胺多辛衍生物I在磺胺多辛的HPLC检测中的应用，条件为：

色谱条件：

色谱柱：2.0×10cm，3μm ：L11（苯基柱）

流动相： A ：100%乙腈；B：0.1%三氟乙酸溶液（磷酸调节pH=2.1±0.05）(A∶B＝25∶75)

检测波长：230nm

流速：0.3ml/min

进样量：10μl

供试品溶液的制备：

取本品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，先加5ml的乙腈溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

附图说明

图1磺胺多辛衍生物I HPLC图谱。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，可以使本领域的技术人员更好的理解本发明，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1 磺胺多辛衍生物I的制备

反应瓶中加入20g磺胺多辛、100ml乙酸，开启搅拌，升温至回流反应8小时，反应完后，倒入200ml水中，搅拌均匀，冷却至10℃以下，滴加碳酸钠溶液调节pH=3-5，冷却，抽滤，洗涤，将滤饼转入反应瓶中，加入200ml纯化水，室温打浆1小时，过滤分离固体，洗涤，60℃减压干燥得磺胺多辛衍生物I 10.3g。HPLC检测纯度为99.62%（面积归一法），检测图谱如图一。

实施例2 磺胺多辛衍生物I的制备

反应瓶中加入20g磺胺多辛、100ml乙酸酐，开启搅拌，升温至回流反应8小时，反应完后，倒入200ml水中，搅拌均匀，冷却至10℃以下，滴加碳酸钠溶液调节pH=3-5，冷却，抽滤，洗涤，将滤饼转入反应瓶中，加入200ml纯化水，室温打浆1小时，过滤分离固体，洗涤，60℃减压干燥得磺胺多辛衍生物I 13.8g。HPLC检测纯度为99.52%（面积归一法）。

前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种磺胺多辛衍生物式I，即4-（4-乙酰氨基苯磺酰氨基）-5,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，反应方程式如下所示:

。

2.根据权利要求1所述磺胺多辛衍生物4-（4-乙酰氨基苯磺酰氨基）-5,6-二甲氧基嘧啶，式I的制备方法，具体如下：

在磺胺多辛中加入酰化试剂，搅拌，回流反应；

反应完成后，反应液倒入水中，碳酸钠溶液调节pH；

滤液冷却，析出固体，过滤；

滤饼用纯化水搅拌，过滤；

干燥，得到磺胺多辛衍生物I。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：酰化试剂包括乙酸、乙酸酐。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：碳酸钠溶液调节pH的范围为pH=3~5。

5.根据权利要求1所述磺胺多辛衍生物I，其特征在于：衍生物I用于磺胺多辛的质量控制。