CN109956906B - 一种噁拉戈利关键中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药领域，具体涉及一种噁拉戈利关键中间体的制备方法，以简单易得的Boc‑D‑苯甘氨醇为起始原料，包含氨基化、酰胺化、芳基化偶联、环合、苄胺取代和脱保护六步反应，该合成路线起始原料简单易得，反应条件较为温和，后处理简单，避免使用了贵金属催化剂，大大降低了工艺合成成本，得到的中间体纯度和收率也很高，非常适合车间规模化生产。

Description

一种噁拉戈利关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种恶拉戈利关键中间体的制备方法。

背景技术

Orilissa作为口服制剂，由AbbVie与Neurocrine Biosciences Inc(NBIX)共同开发，其药活性成分为elagolix，这是一种非肽类促性腺激素释放激素GnRH受体拮抗剂，通过竞争性结合脑下垂体内的GnRH受体，抑制内源性GnRH信号。Elagolix给药后，可导致黄体生成素和促卵泡激素呈现剂量依赖性抑制，最终导致血液循环中卵巢性激素雌二醇和孕酮水平降低，减少了子宫内膜异位症患者的痛经或非经期盆腔疼痛。

专利WO2009062087中以1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]脲为起始原料，与乙酰乙酸叔丁酯环合得到尿嘧啶中间体，再经过碘代、Suzuki偶联和氨烷基化反应得到Boc基团保护的中间体，最后经过酸解脱保护得到噁拉戈利关键中间体。如下合成路线所示，该合成路线使用了贵金属进行偶联反应，收率低，成本高，不适合工业化生产。

专利US7056927B2中以2-氟-6-(三氟甲基)苄腈为起始原料，经过硼烷四氢呋喃还原，再与尿素反应得到1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]脲，之后与双乙烯酮进行环合得到尿嘧啶中间体，再与溴素进行溴代反应，接着进行Mitsunobu反应和Suzuki偶联反应，最后也是酸解脱保护得到噁拉戈利中间体。如下合成路线所示，该路线使用了溴素、1,4-二氧六环等毒性较大的物质，同时反应条件较为苛刻，不适合工业化大规模生产。

综上所述，开发一种全新的工艺合成路线，例如寻找简单易得的起始物料、避免贵金属催化剂的使用、减少反应步骤等都能够大大降低生产成本，从而使得噁拉戈利关键中间体的合成符合工业规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种噁拉戈利关键中间体的制备方法，以简单易得的Boc-D-苯甘氨醇为起始原料，反应条件较为温和，后处理简单，避免使用了贵金属催化剂，大大降低了工艺合成成本，得到的中间体纯度和收率也很高，非常适合车间规模化生产。

本发明提供一种噁拉戈利关键中间体的制备方法，采取如下的技术方案，包括以下步骤：

（1）将Boc-D-苯甘氨醇与水合肼进行氨基化反应得到化合物Ⅱ；

（2）将化合物Ⅱ与氯甲酸酯类化合物进行酰胺化反应得到化合物Ⅳ；

其中，R₁代表烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基或环丙基；

（3）将化合物Ⅴ与化合物Ⅵ进行芳基化偶联反应得到化合物Ⅶ；

其中，X代表卤素氯、溴、碘；R₂代表烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、烯丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或苄基；

（4）将化合物Ⅳ与化合物Ⅶ进行环合反应得到化合物Ⅷ；

（5）将化合物Ⅷ与2-氟-6-三氟甲基苄胺进行取代反应得到化合物Ⅸ；

（6）将化合物Ⅸ在酸性条件下进行脱保护反应得到化合物Ⅹ。

作为优选，氨基化反应合成化合物Ⅱ时，使用的化合物Ⅰ、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1~1.2:1~1.5:1~1.5，进一步优选1:1.05:1.1:1.2；

作为优选，氨基化反应合成化合物Ⅱ时，使用的溶剂为DMF、DMAC或THF，进一步优选THF；

作为优选，氨基化反应合成化合物Ⅱ时，使用的氨基化试剂为水合肼或氨水，进一步优选水合肼；

作为优选，酰胺化反应合成化合物Ⅳ时，使用的氯甲酸酯类化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯或氯甲酸环丙酯，进一步优选氯甲酸正丙酯；

作为优选，酰胺化反应合成化合物Ⅳ时，使用的有机碱为哌啶、吡啶、三乙胺、二乙胺、4-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶，进一步优选三乙胺；

作为优选，酰胺化反应合成化合物Ⅳ时，化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和碱的摩尔比为1:1~5:1~5，进一步优选1:4:4。

作为优选，芳基化偶联反应合成化合物Ⅶ时，使用的化合物Ⅵ为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸烯丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸异丁酯、乙酰乙酸仲丁酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸正戊酯、乙酰乙酸正己酯，进一步优选乙酰乙酸乙酯；

作为优选，芳基化偶联反应合成化合物Ⅶ时，使用的偶联催化剂为CuI、CuCl、CuI₂、CuO或Cu(OAc)₂，进一步优选Cu(OAc)₂；

偶联催化剂在芳基化偶联反应合成化合物Ⅶ时，会影响反应速率，但是偶联催化剂选用本方案中的几种，化合物Ⅶ的收率大大提高，尤其是选用Cu(OAc)₂，效果更明显。

作为优选，芳基化偶联反应合成化合物Ⅶ时，反应溶剂使用DMF、DMAC或DMSO，进一步优选DMF；

作为优选，芳基化偶联反应合成化合物Ⅶ时，化合物Ⅴ、化合物Ⅵ和催化剂的摩尔比为1:1~2:0.05~0.2，进一步优选1:1.2:0.1。

作为优选，环合反应合成化合物Ⅷ时，反应溶剂使用苯、甲苯或二甲苯，进一步优选甲苯；

作为优选，环合反应合成化合物Ⅷ时，使用的催化剂为对甲苯磺酸或苯磺酸，进一步优选对甲苯磺酸；

作为优选，环合反应合成化合物Ⅷ时，化合物Ⅳ、化合物Ⅶ和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1:1~1.5，进一步优选1:1:1.2。

作为优选，苄胺取代反应合成化合物Ⅸ时，使用的有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或二氮杂二环，进一步优选三乙胺；

作为优选，苄胺取代反应合成化合物Ⅸ时，反应溶剂使用苯、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃，进一步优选乙醇；

作为优选，苄胺取代反应合成化合物Ⅸ时，化合物Ⅷ、2-氟-6-三氟甲基苄胺和有机碱的摩尔比为1:1~1.5:1~2，优选1:1.1:1.2。

作为优选，脱保护反应合成化合物Ⅹ时，使用的酸为甲磺酸或盐酸，进一步优选甲磺酸；

作为优选，脱保护反应合成化合物Ⅹ时，反应溶剂使用乙酸乙酯、醋酸异丙酯或醋酸丁酯，进一步优选醋酸异丙酯；

作为优选，脱保护反应合成化合物Ⅹ时，化合物Ⅸ与甲磺酸的摩尔比为1:1~5，进一步优选1:3。

通过实施上述技术方案，本发明以简单易得的Boc-D-苯甘氨醇为起始原料，反应条件较为温和，后处理简单，避免使用了贵金属催化剂，大大降低了工艺合成成本，得到的中间体纯度和收率也很高，非常适合车间规模化生产。

具体实施方式

结合以下具体实施，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括本发明中，并且以所附的权力要求书保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

实施例1：

氨基化反应：冰浴下，将23.7g Boc-D-苯甘氨醇、15.5g邻苯二甲酰亚胺、28.8g三苯基膦、20.9g偶氮二甲酸二乙酯和500mL四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌15min，升至室温反应6h后，浓缩除去四氢呋喃，加入50mL乙醇和250mL水合肼继续回流反应2h，反应结束，加入二氯甲烷萃取，浓缩除去有机层，得到23.5g中间体Ⅱ，纯度98.5%，重量收率99%。

酰胺化反应：冰浴下，将21.2g化合物Ⅱ、36.4g三乙胺和200mL乙腈加入反应瓶中，缓慢滴加44.1g氯甲酸正丙酯，滴毕，保温反应3.5h后反应完毕，将反应液冲入2L冰水析固，抽滤，烘干后得28.6g中间体Ⅳ，纯度99.1%，重量收率135%。

芳基化偶联反应：反应瓶氮气保护，室温下加入32.2g 3-氯-2-氟苯甲醚、31.2g乙酰乙酸乙酯和160mL DMF，搅拌溶清后加入4g醋酸铜，升温至50℃反应8h。反应结束后冲入300mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到25.8g中间体Ⅶ，纯度99.3%，重量收率80.2%。

环合反应：室温下，反应瓶中加入25.8g化合物Ⅳ、20.3g化合物Ⅶ、22.8g对甲苯磺酸和250mL甲苯，搭好分水装置，开始回流反应7h，反应结束后加三乙胺调节pH至弱碱性，降至室温，浓缩至干，加入250mL水打浆，过滤，烘干后得36.8g中间体Ⅷ，纯度98.6%，重量收率142.6%。

苄胺取代反应：反应瓶中加入37.6g化合物Ⅷ、17.0g 2-氟-6-三氟甲基苄胺、9.7g三乙胺和150mL乙醇，升温至回流，反应8h后加入100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到45.5g中间体Ⅸ，纯度98.7%，重量收率121%。

脱保护反应：反应瓶中加入32.3g上述中间体Ⅸ，14.4g甲磺酸和150mL醋酸异丙酯，升至60℃反应过夜，加入碳酸钾水溶液调节pH≈8，搅拌分层，有机层加入磷酸水溶液，分层，水层缓慢加入碳酸钾水溶液调节pH≈7-8，再加入醋酸异丙酯提取，搅拌分层，有机层用水、饱和食盐水分别洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩拉干得25.2g中间体Ⅹ，纯度99.4%，重量收率78%。

实施例2：

氨基化反应：同实施例1的操作，将加入500mL四氢呋喃改为250mL DMF，将250mL水合肼改为400mL氨水，最终得到22.5g中间体Ⅱ，纯度97.5%，重量收率95%。

酰胺化反应：同实施例1的操作，将滴加44.1g氯甲酸正丙酯改为44.1g氯甲酸乙酯，得到25g中间体Ⅳ，纯度98.6%，重量收率106.1%。

芳基化偶联反应：同实施例1的操作，将加入4g醋酸铜改为2g氯化亚铜，得到24.2g中间体Ⅶ，纯度97.2%，重量收率75%。

环合反应：同实施例1的操作，将加入22.8g对甲苯磺酸改为28.5g对甲苯磺酸，最后得35.2g中间体Ⅷ，纯度98.1%，重量收率136.4%。

苄胺取代反应：同实施例1的操作，将加入9.7g三乙胺改为8.2g二异丙基乙胺，得到41.8g中间体Ⅸ，纯度97.2%，重量收率111.2%。

脱保护反应：同实施例1的操作，将加入14.4g甲磺酸改为23.9g甲磺酸，得到24.2g中间体Ⅹ，纯度98.8%，重量收率75%。

实施例3：

氨基化反应：同实施例1的操作，不同的是，将加入20.9g偶氮二甲酸二乙酯改为19.5g偶氮二甲酸二乙酯，反应时间延长至7小时，继续回流反应4小时，得到21.8g中间体Ⅱ，纯度97.9%，重量收率92%。

酰胺化反应：同实施例1的操作，将滴加44.1g氯甲酸正丙酯改为44.1g氯甲酸甲酯，，保温反应3小时，得到24.5g中间体Ⅳ，纯度98.5%，重量收率115.6%。

芳基化偶联反应：同实施例1的操作，将加入4g醋酸铜改为3g氧化铜，升温至55℃反应9小时，得到25.1g中间体Ⅶ，纯度98.2%，重量收率78%。

环合反应：同实施例1的操作，将加入22.8g对甲苯磺酸改为21.2g对甲苯磺酸，回流反应8小时，最后得34.5g中间体Ⅷ，纯度97.2%，重量收率133.7%。

苄胺取代反应：同实施例1的操作，将加入9.7g三乙胺改为10.5g二乙胺，反应10小时，得到41.5g中间体Ⅸ，纯度98.1，重量收率110.5%。

脱保护反应：同实施例1的操作，不同的是，温度升至55℃反应过夜，将加入14.4g甲磺酸改为20.7盐酸，得到23.3g中间体Ⅹ，纯度98.4%，重量收率72%。

实施例4：

氨基化反应：同实施例1的操作，将加入28.8g三苯基膦改为32.9g三苯基膦，室温反应8小时，回流反应3小时，得到23.4g中间体Ⅱ，纯度97.9%，重量收率98.7%。

酰胺化反应：同实施例1的操作，将加入36.4g三乙胺改为32.5g 4-二甲氨基吡啶，保温反应4小时，得到27.8g中间体Ⅳ，纯度97.9%，重量收率131.2%。

芳基化偶联反应：同实施例1的操作，将加入4g醋酸铜改为2g醋酸铜，得到24.7g中间体Ⅶ，纯度98.5%，重量收率76.7%。

环合反应：同实施例1的操作，将加入250mL甲苯改为250mL二甲苯，最后得35.8g中间体Ⅷ，纯度98.1%，重量收率138.8%。

苄胺取代反应：同实施例1的操作，将加入150mL乙醇改为150mL乙腈，得到33.9g中间体Ⅸ，纯度97.3%，重量收率90.2%。

脱保护反应：同实施例1的操作，将加入14.4g甲磺酸改为14.4g盐酸，得到23.1g中间体Ⅹ，纯度99.0%，重量收率71.7%。

实施例5：

氨基化反应：同实施例1的操作，将加入15.5g邻苯二甲酰亚胺改为14.8g邻苯二甲酰亚胺，得到22.1g中间体Ⅱ，纯度98.0%，重量收率93.2%。

酰胺化反应：同实施例1的操作，将加入36.4g三乙胺改为32.5g 哌啶，得到26.8g中间体Ⅳ，纯度98.7%，重量收率126.4%。

芳基化偶联反应：同实施例1的操作，将加入4g醋酸铜改为3g碘化亚铜，得到24.2g中间体Ⅶ，纯度97.2%，重量收率75.2%。

环合反应：同实施例1的操作，将加入22.8g对甲苯磺酸改为22.8g苯磺酸，最后得32.2g中间体Ⅷ，纯度96.6%，重量收率124.8%。

苄胺取代反应：同实施例1的操作，将加入150mL乙醇改为150mL异丙醇，得到34.2g中间体Ⅸ，纯度97.1%，重量收率132.6%。

脱保护反应：同实施例1的操作，将加入150mL醋酸异丙酯改为150mL乙酸乙酯，得到23.8g中间体Ⅹ，纯度98.8%，重量收率73.7%。

对比例1：

与实施例5的不同在于：

氨基化反应：同实施例1的操作，将加入500mL四氢呋喃改为500mL DMAC，得到21.4g中间体Ⅱ，纯度97.4%，重量收率90.2%。

对比例2：

与实施例5的不同在于：

酰胺化反应：同实施例1的操作，将加入36.4g三乙胺改为54.6g三乙胺，得到24.5g中间体Ⅳ，纯度98.1%，重量收率115.6%。

对比例3：

与实施例5的不同在于：

芳基化偶联反应：同实施例1的操作，将加入4g醋酸铜改为1.5g铜粉，得到21.2g中间体Ⅶ，纯度95.2%，重量收率65.8%。

对比例4：

与实施例5的不同在于：

芳基化偶联反应：同实施例1的操作，将加入31.2g乙酰乙酸乙酯改为46.1g乙酰乙酸苄酯，得到22.3g中间体Ⅶ，纯度94.4%，重量收率69.2%。

对比例5：

与实施例5的不同在于：

芳基化偶联反应：同实施例1的操作，将加入31.2g乙酰乙酸乙酯改为42.5g乙酰乙酸乙酯，得到25.2g中间体Ⅶ，纯度98.8%，重量收率78.3%。

对比例6：

与实施例5的不同在于：

苄胺取代反应：同实施例1的操作，将加入150mL乙醇改为150mL丙酮，得到42.1g中间体Ⅸ，纯度96.5%，重量收率112%。

Claims (13)

1.一种噁拉戈利关键中间体的制备方法，其特征在于，以Boc-D-苯甘氨醇为起始原料，包含氨基化、酰胺化、芳基化偶联、环合、苄胺取代和脱保护六步反应：

（1）将Boc-D-苯甘氨醇与氨基化试剂进行氨基化反应得到化合物Ⅱ；

（2）将化合物Ⅱ与氯代试剂进行酰胺化反应得到化合物Ⅳ；

其中，R1代表烷基；

（3）将化合物Ⅴ与化合物Ⅵ进行芳基化偶联反应得到化合物Ⅶ；

其中，X代表卤素；R2代表烷基，所用催化剂为对甲苯磺酸或苯磺酸；

（4）将化合物Ⅳ与化合物Ⅶ进行环合反应得到化合物Ⅷ；

（5）将化合物Ⅷ与2-氟-6-三氟甲基苄胺进行取代反应得到化合物Ⅸ；

；

（6）将化合物Ⅸ 在酸性条件下进行脱保护反应得到化合物Ⅹ；

；

其中，使用的有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或二氮杂二环，反应溶剂使用苯、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：

（1）氨基化反应：冰浴下，将Boc-D-苯甘氨醇、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和溶剂加入反应瓶中，搅拌，升至室温反应6h~8h后，加入乙醇和氨基化试剂 继续回流反应2h~4h，反应结束，萃取，浓缩除去有机层，得到化合物Ⅱ；

（2）酰胺化反应：冰浴下，将化合物Ⅱ、有机碱和乙腈加入反应瓶中，缓慢滴加氯代试剂，滴毕，保温反应3~4h后反应完毕，析固，抽滤，烘干后得化合物Ⅳ；

（3）芳基化偶联反应：反应瓶氮气保护，室温下加入化合物Ⅴ、化合物Ⅵ和溶剂，搅拌溶清后加入偶联催化剂，升温至50~60℃反应8~10h，反应结束后冲入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，萃取，有机层浓缩至干，得到化合物Ⅶ；

（4）环合反应：室温下，反应瓶中加入化合物Ⅳ、化合物Ⅶ、催化剂和溶剂，回流反应7~9h，反应结束后加三乙胺调节pH至弱碱性，降至室温，浓缩至干，加入水，打浆，过滤，烘干后得化合物Ⅷ；

（5）苄胺取代反应：反应瓶中加入化合物Ⅷ、2-氟-6-三氟甲基苄胺、有机碱和反应溶剂，升温至回流，反应8~10h后，萃取，有机层浓缩至干，得到中间体Ⅸ；升温至回流，反应8~10h后，萃取，有机层浓缩至干，得到中间体Ⅸ ；

（6）脱保护反应：反应瓶中加入中间体Ⅸ 、酸和溶剂，升至50~60℃反应过夜，搅拌分层，有机层加入磷酸水溶液，分层，水层加入醋酸异丙酯提取，搅拌分层，有机层用水、饱和食盐水分别洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩拉干得中间体Ⅹ。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，氨基化反应合成化合物Ⅱ时，使用的化合物Ⅰ、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1~1.2:1~1.5:1~1.5。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，酰胺化反应合成化合物Ⅳ时，使用的氯代试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸环丙酯。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，酰胺化反应合成化合物Ⅳ时，使用的有机碱为哌啶、吡啶、三乙胺、二乙胺、4-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，酰胺化反应合成化合物Ⅳ时，化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和有机碱的摩尔比为1:1~5:1~5。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，芳基化偶联反应合成化合物Ⅶ时，使用的化合物Ⅵ为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸异丁酯、乙酰乙酸仲丁酯、乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸正戊酯、乙酰乙酸正己酯。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，芳基化偶联反应合成化合物Ⅶ时，使用的偶联催化剂为CuI、CuCl、CuI2、CuO或Cu(OAc)2；化合物Ⅴ、化合物Ⅵ和催化剂的摩尔比为1:1~2:0.05~0.2。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，环合反应合成化合物Ⅷ时，反应溶剂使用苯、甲苯或二甲苯。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，环合反应合成化合物Ⅷ时，化合物Ⅳ、化合物Ⅶ和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1:1~1.5。

11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，苄胺取代反应合成化合物Ⅸ时，化合物Ⅷ、2-氟-6-三氟甲基苄胺和有机碱的摩尔比为1:1~1.5:1~2。

12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，脱保护反应合成化合物Ⅹ时，使用的酸为甲磺酸或盐酸；反应溶剂使用乙酸乙酯、醋酸异丙酯或醋酸丁酯。

13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，脱保护反应合成化合物Ⅹ时，化合物Ⅸ与甲磺酸的摩尔比为1:1~5。