CN109942499A - 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。该喹唑啉衍生物具有
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
PBK/TOPK是一种在有丝分裂期间磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶，也是一个重要的细胞内信号分子。最初研究发现PBK/TOPK能够与PDZ结构域结合，它能与抑癌基因hD1g、P53蛋白和raf蛋白等多个分子结合发挥作用，还能激活下游的MAPK(p38、ERK、JNK)信号通路，在肿瘤形成中起重要作用。随着对其研究的不断深入和发展，发现PBK/TOPK在正常组织中呈低表达或不表达，而在多种恶性肿瘤细胞中呈现高表达，它不仅调控着肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期，而且参与了肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡等过程。因此PBK/TOPK将是一个非常好的癌症治疗药物的潜在靶点。
目前，人工合成的PBK/TOPK抑制剂只有三大类，第一类为7-羟基-苯并咪唑-4-甲基酮类衍生物，代表药物为HI-TOPK-032。第二类为噻吩并[2,3-c]喹啉酮类衍生物，代表药物为OTS514和OTS964。第三大类为老药新用的质子泵抑制剂，如泮托拉唑和艾普拉唑。虽然PBK/TOPK抑制剂均处于临床前研究阶段，但在细胞和移植瘤模型试验中均显示出了良好的抗肿瘤效应。选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物将成为当今抗肿瘤药物研发的重要方向。
发明内容
本发明提出了喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
本发明提出的喹唑啉衍生物，具有如下结构式：
式中，-R1选自2-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-氨基-1-甲基乙基、1-乙酰氨基乙基、1-氨基乙基、(R)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(S)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(R)-2-氨基-1-甲基乙基、(S)-2-氨基-1-甲基乙基两种结构式、(R)-1-乙酰氨基乙基、(S)-1-乙酰氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基乙基中的一种；-R2选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基中的一种。
进一步地，所述喹唑啉衍生物的结构式选自如下结构式中的一种：
本发明还提出一种上述任一项所述的喹唑啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将化合物A1与氢氧化钠溶液进行中和反应，得化合物A2，所述化合物A1的结构式为所述化合物A2的结构式为-R3选自2-氨基-1-甲基乙基、(R)-2-氨基-1-甲基乙基、(S)-2-氨基-1-甲基乙基、1-氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基乙基中的一种；之后将所述化合物A2溶解在二氯甲烷中，降温至-5～0℃，滴加醋酐溶液进行酰化反应，得化合物A3，所述化合物A3的结构式为-R1选自2-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-氨基-1-甲基乙基、1-乙酰氨基乙基、1-氨基乙基、(R)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(S)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(R)-2-氨基-1-甲基乙基、(S)-2-氨基-1-甲基乙基、(R)-1-乙酰氨基乙基、(S)-1-乙酰氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基乙基中的一种；
2)将所述化合物A3溶解在二氯甲烷中，降温至-5～0℃，缓慢滴加混酸溶液进行硝化反应，得化合物A4，所述化合物A4的结构式为所述混酸溶液优选为混酸98％硫酸和68％硝酸以体积比为1.2:1相混合的酸液；
3)将所述化合物A4苯环上的硝基还原成氨基，得到化合物A5，所述化合物A5的结构式为具体地，采用活性炭、六水合三氯化铁、无水乙醇与所述化合物A4进行硝基还原得到所述化合物A5；
4)将化合物B3与所述化合物A5发生取代反应得化合物A6，所述化合物A6的结构式为，所述化合物B3的结构式为
5)将所述化合物A6与氨水发生水解反应，得化合物A7，所述化合物A7的结构式为
6)将所述化合物A7与化合物M发生取代反应，得到化合物A8，其中所述化合物M为含有-R2的基团，-R2选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基中的一种，所述化合物A8的结构式为
优选地，在步骤4)之前，还包括所述化合物B3的制备：将化合物B1与醋酐发生酰化反应，得化合物B2，所述化合物B1的结构式为所述化合物B2的结构式为将所述化合物B2与氯化亚砜发生卤化反应，得所述化合物B3。优选地，将所述化合物B1与乙酸酐、吡啶、DMAP及4-二甲氨基吡啶混合发生所述酰化反应得到所述化合物B2；将所述化合物B2与氯化亚砜发生卤化反应生成所述化合物B3。
优选地，步骤1)中所述化合物A2与所述醋酐溶液中的醋酐的用量摩尔比为1:1.2～1.5，反应时间为8～10h。
优选地，步骤2)中所述硝化反应所用的混酸为98％硫酸与68％硝酸以体积比例1.2:1相混合的酸液，控温-5～0℃。
优选地，步骤3)中将所述化合物A4苯环上的硝基还原成氨基的方法采用铁粉还原法、水合肼还原法、连二亚硫酸钠还原法、二水合氯化亚锡还原法中的一种，优选水合肼还原法；所述化合物A4与80％水合肼的用量摩尔比为1:2.5～4.0，反应温度75～88℃，反应时间4～6h。
优选地，所述化合物B1与所述化合物B1与醋酐发生酰化反应的反应温度为95～100℃，时间为5～8h。
优选地，步骤4)中所述化合物A5与所述化合物B3发生取代反应的用量摩尔比为1:0.8～0.9，反应温度为90℃～100℃，反应时间4～6h。
优选地，在步骤5)中所述化合物A6与所述氨水的摩尔比为1:4～7，反应温度为60℃～70℃，反应时间3～5h。
优选地，步骤6)中所述化合物A7与所述化合物M发生取代反应的用量摩尔比为1:1.2～1.5；反应温度90～95℃；反应时间5～8h。
此外，本发明还提出了上述所述的喹唑啉衍生物在制备PBK/TOPK抑制剂中的应用。
另外，本发明还提出了上述所述的喹唑啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述抗癌药物包括抗肺癌药物和抗乳腺癌药物。
本发明与现有技术对比的有益效果包括：本发明提出的喹唑啉衍生物以吉非替尼为阳性对照，结果表明与吉非替尼相比具有良好的活性；与先导化合物OTS514相比，活性相当，为PBK/TOPK抑制剂的进一步改造并发现新的抗肿瘤药物候选物具有较高的借鉴与参考价值。
本发明实施例还提供了一种喹唑啉衍生物的制备方法，其采用喹唑啉骨架，通过在喹唑啉环上引入相关基团，得到一系列具有抗肿瘤活性的化合物。该方法可高效高品质地得到多种喹唑啉衍生物，操作简单方便，对设备要求不高，适合规模化生产与应用。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本具体实施方式提出喹唑啉衍生物，具有如下结构式：
式中，-R1选自2-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-氨基-1-甲基乙基、1-乙酰氨基乙基、1-氨基乙基、(R)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(S)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(R)-2-氨基-1-甲基乙基、(S)-2-氨基-1-甲基乙基两种结构式、(R)-1-乙酰氨基乙基、(S)-1-乙酰氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基乙基中的一种；-R2选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基中的一种。喹唑啉衍生物的结构式可选取上述结构式中60种化合物中的任意一种，为进一步说明本发明提出的喹唑啉衍生物的制备方法和性能，现列举其中的部分结构式的制备方法和性能研究进行详细说明。
本具体实施例方式中的7-甲氧基-6-乙酰氧基-4-氯喹唑啉(即化合物B3)通过以下方法制备
将6-羟基-7-甲氧基-4-酮喹唑啉(20g，0.11mol，即化合物B1)、乙酸酐(150mL，1.6mol)和吡啶(20mL，0.25mol)依次加入到500mL的圆底烧瓶中，升温至100℃回流反应1h后，加入4-二甲氨基吡啶(0.9g，0.0073mol)，继续反应5h，停止反应，减压蒸除乙酸酐，向反应液中加入冷饱和碳酸钠溶液(500mL)搅拌，抽滤，将滤饼转入圆底烧瓶中并加入大量冰水搅拌，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤直到PH＝7，烘干，得黄白色固体(即化合物B2)。将其与氯化亚砜(190mL，2.0mol)依次加入到500mL的三口圆底烧瓶中，升温至80℃回流反应20min，自恒压滴液漏斗缓慢将N,N-二甲基甲酰胺(4.4mL，0.52eq)滴加到反应液中。反应6h，停止反应，冷却，减压回收氯化亚砜，加入适量的甲苯搅拌，减压回收甲苯，向反应物中加入冰水(250mL)搅拌约1h后，二氯甲烷(120mL*2)提取，分出有机层，水(80mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得灰白色固体21.5g，收率:81.9％。
实施例1
4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
(1)N-(2-苯基丙基)乙酰胺(即一种化合物A3)的制备
将2-苯基-1-丙胺盐酸盐(20g，0.118mol，即一种化合物A1)溶于蒸馏水(20mL)，加入氢氧化钠溶液(5.6g，0.140mol)，常温搅拌反应30min，在此过程中有黄色油状物生成，加入乙酸乙酯(100mL*3)萃取，分出有机层，水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得到淡黄色油状物(即一种化合物A2)。将其溶于二氯甲烷(80mL)，加至250mL的圆底烧瓶中，置于低温反应槽，乙酸酐(12.8mL，0.135mol)溶于二氯甲烷(30mL)，控温0℃缓慢滴加至圆底烧瓶中，滴完后继续搅拌反应30min，再置于室温搅拌反应8h，TLC检测反应完全后，停止反应。向反应液中加入二氯甲烷(70mL)和2％NaOH溶液(100mL)搅拌10min，分出有机层，水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，得淡黄色油状液体18.0g，收率:86.9％。
(2)N-[2-(4-硝基苯基)丙基]乙酰胺(即一种化合物A4)的制备
将N-(2-苯基丙基)乙酰胺(18.0g，0.101mol)置于-5℃的低温反应槽中，自恒压滴液漏斗缓慢加入混酸98％硫酸(12.2mL)和68％硝酸(10.1mL)，并调节滴加速度，滴加完毕后，搅拌反应1h，取出，置于常温搅拌反18h，TLC检测反应完全后，停止反应。将反应液倒入冰水中，搅拌，二氯甲烷(30mL*3)提取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得到黄色固体产物16.0g，收率:70.9％。
(3)N-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺(即一种化合物A5)的制备
将N-[2-(4-硝基苯基)丙基]乙酰胺(6.0g，0.027mol)、活性炭(0.50g，0.042mol)、六水合三氯化铁(0.23g，0.001mol)、无水乙醇(60mL)依次加入装有恒压滴液漏斗，干燥管装置的250mL三口瓶中。升温至80℃回流反应，自恒压滴液漏斗缓慢滴加80％水合肼(4.1mL，0.069mol)，控制滴定速度，约30min滴完，反应5h后，趁热抽滤，减压蒸除无水乙醇，二氯甲烷(30mL*3)提取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得粗产物柱色谱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝4:1)，得到3.8g黄色油状物，收率:73.1％。
(4)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉(即一种化合物A6)的制备
将N-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺(5.0g，0.026mol)、异丙醇(30mL)依次加入到100mL的圆底烧瓶中，再加入7-甲氧基-6-乙酰氧基-4-氯喹唑啉(5.9g，0.023mol)。升温至90℃回流反应3h，TLC检测反应完全后，停止反应，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤数次，烘干，得淡黄色固体8.0g，收率:75.3％。
(5)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(即一种化合物A7)的制备
将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉(5.0g，0.012mol)、甲醇(30mL)、氨水(3.5mL，0.091mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中，升温至65℃回流反应3h，TLC检测反应完全后，停止反应，冷却，减压蒸除甲醇，得到黄色油状物后加入丙酮(15mL)，升温至65℃回流直到出现白色固体，停止反应，过滤，滤饼用丙酮与水交替洗涤，得黄白色固体4.0g，收率:88.9％。
(6)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1g，0.0027mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.57g，0.0041mol)，1,3-溴氯丙烷(0.3mL，0.0032mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中，升温至75℃回流反应5h，TLC检测反应完全后，停止反应，加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品，丙酮重结晶得到黄色固体1.0g，收率:82.7％。
(7)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(0.8g，0.0018mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.38g，0.0027mol)、六氢哌啶(0.20mL，0.0022mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应5h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得淡黄色固体0.56g，收率:62.9％。熔点(mp)168.9～172.1℃。
在其他实施例中，也可通过将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉与N-(3-氯丙基)哌啶的化合物直接发生取代反应生成4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉(即一种化合物A8)。
实施例2
4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(0.8g，0.0018mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.38g，0.0027mol)、四氢吡咯(0.18mL，0.0022mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应5h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得淡黄色固体0.48g，收率:55.8％。mp 161.9～164.2℃。
在其他实施例中，也可通过将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉与1-(3-氯丙基)吡咯烷的化合物直接发生取代反应生成4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)喹唑啉(即一种化合物A8)。
实施例3
4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二甲胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.8g，0.0022mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.45g，0.0032mol)、N,N-二甲基-3-氯丙胺(0.34mL，0.0026mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应5h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得淡黄色固体0.62g，收率:62.6％。mp137.2～139.6℃。
实施例4
4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-吗啉基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.8g，0.0022mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.45g，0.0032mol)、N-(3-氯丙基)-吗啉(0.40mL，0.0026mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应5h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得淡黄色固体0.85g，收率:76.6％。mp199.5～212.7℃。
实施例5
4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.8g，0.0022mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.45g，0.0032mol)、N-(3-氯丙基)-二丁基胺(0.60mL，0.0026mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应5h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得淡黄色固体0.93g，收率:77.8％。mp155.4～157.9℃。
实施例6
4-[4-(2-氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉(0.1g，0.0002mol)和1N HCl(3mL)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至95℃回流反应48h，HPLC监控检测反应完全后，停止反应。减压蒸馏，母液用少量无水乙醇多次洗涤，继续减压蒸除无水乙醇，真空干燥得黄白色固体0.07g，收率:77.8％。mp120.5～123.1℃。
实施例7
(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
(1)(R)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺的制备
将实施例1中步骤(1)2-苯基-1-丙胺盐酸盐替换为(R)-2-苯基-1-丙胺盐酸盐，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(1)相同，得淡黄色油状液体，收率:85.2％。
(2)(R)-N-[2-(4-硝基苯基)丙基]乙酰胺的制备
将实施例1中步骤(2)N-(2-苯基丙基)乙酰胺替换为(R)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得黄色固体产物，收率:73.1％。
(3)(R)-N-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺的制备
将实施例1中步骤(3)N-[2-(4-硝基苯基)丙基]乙酰胺替换为(R)-N-[2-(4-硝基苯基)丙基]乙酰胺，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(3)相同，得黄色油状物，收率:69.9％。
(4)(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉的制备
将实施例1中步骤(4)N-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺替换为(R)-N-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(4)相同，得淡黄色固体，收率:78.8％。
(5)(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将实施例1中步骤(5)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得黄白色固体，收率:92.5％。
(6)(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例1中步骤(6)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得黄色固体，收率:80.5％。
(7)(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例1中(7)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉替换为(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(7)相同，得淡黄色固体，收率:60.8％。mp 177.9～179.1℃。
实施例8
(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例2中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉替换为(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例2相同，得淡黄色固体，收率:53.2％。mp 164.0～165.2℃。
实施例9
(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二甲胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例3中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例3相同，得淡黄色油状物，收率:60.0％。
实施例10
(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-吗啉基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例4中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例4相同，得灰白色固体，收率:73.5％。mp 169.0～171.0℃。
实施例11
(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例5中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例5相同，得灰白色固体，收率:75.5％。mp 148.0～149.0℃。
实施例12
(R)-4-[4-(2-氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例6中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉替换为(R)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例6相同，得淡黄色固体，收率:73.8％。mp 121.4～122.9℃。
实施例13
(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
(1)(S)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺的制备
将实施例1中(1)2-苯基-1-丙胺盐酸盐替换为(S)-2-苯基-1-丙胺盐酸盐，其他反应条件与实施例1的步骤(1)，得淡黄色油状液体，收率:82.5％。
(2)(S)-N-[2-(4-硝基苯基)丙基]乙酰胺的制备
将实施例1中(2)N-(2-苯基丙基)乙酰胺替换为(S)-N-(2-苯基丙基)乙酰胺，其他反应条件与实施例1的步骤(2)，得黄色固体产物，收率:69.9％。
(3)(S)-N-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺的制备
将实施例1中(3)N-[2-(4-硝基苯基)丙基]乙酰胺替换为(S)-N-[2-(4-硝基苯基)丙基]乙酰胺，其他反应条件与实施例1的步骤(3)，得黄色油状物，收率65.0％。
(4)(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉的制备
将实施例1中(4)N-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺替换为(S)-N-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺，其他反应条件与实施例1的步骤(4)相同，得淡黄色固体，收率:73.8％。
(5)(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将实施例1中(5)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉，其他反应条件与实施例1的步骤(5)，得黄白色固体，收率:87.0％。
(6)(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例1中(6)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件与实施例1的步骤(6)，得黄色固体，收率:83.5％。
(7)(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例1中(7)4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉替换为(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，其他反应条件与实施例1的步骤(7)，得淡黄色固体，收率:58.0％。mp 160.2～163.3℃。
实施例14
(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例2中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉替换为(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例2相同，得淡黄色固体，收率:57.0％。mp 153.1～154.3℃。
实施例15
(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二甲胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例3中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例3相同，得淡黄色油状物，收率:65％。
实施例16
(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-吗啉基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例4中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例4相同，得白色固体，收率:70.2％。mp 168.4～170.0℃。
实施例17
(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例5中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例5相同，得灰白色固体，收率:76.0％。mp 155.4～156.8℃。
实施例18
(S)-4-[4-(2-氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例6中4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉替换为(S)-4-[4-(2-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例6相同，得淡黄色固体，收率:70.0％。mp 119.9～120.1℃。
实施例19
4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
(1)N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺的制备
将1-苯乙胺(20g，0.165mol)、二氯甲烷(80mL)依次加入到250mL的圆底烧瓶中，置于低温反应槽，乙酸酐(20mL，0.196mol)溶于二氯甲烷(30mL)，控温0℃缓慢滴加至圆底烧瓶中，滴完后继续搅拌反应30min，再置于室温搅拌反应8h，TLC检测反应完全后，停止反应。向反应液中加入二氯甲烷(70mL)和2％NaOH溶液(100mL)搅拌10min，分出有机层，水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，得白色固体24g。于-5℃的低温反应槽中，配制混酸98％硫酸(17.8mL)和68％硝酸(15.0mL)，缓慢加入白色固体，搅拌反应1h，取出，置于常温搅拌反18h，TLC检测反应完全后，停止反应。将反应液倒入冰水中，抽滤，滤饼用大量的水进行洗涤，得到黄白色固体产物23.5g，收率:68.3％。
(2)N-[1-(4-氨基苯基)乙基]乙酰胺的制备
将N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺(6.0g，0.029mol)、活性炭(1.16g，0.097mol)、六水合三氯化铁(0.20g，0.001mol)、无水乙醇(60mL)依次加入装有恒压滴液漏斗，干燥管装置的250mL三口瓶中。升温至80℃回流反应，自恒压滴液漏斗缓慢滴加80％水合肼(5.4mL，0.108mol)，控制滴定速度，约30min滴完，反应5h后，趁热抽滤，减压蒸除无水乙醇，二氯甲烷(30mL*3)提取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得到4.2g黄色油状物，收率:82.4％。
(3)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉的制备
将N-[1-(4-氨基苯基)乙基]乙酰胺(4.2g，0.024mol)、异丙醇(40mL)依次加入到100mL的圆底烧瓶中，再加入7-甲氧基-6-乙酰氧基-4-氯喹唑啉(5.3g，0.021mol)。升温至90℃回流反应3h，TLC检测反应完全后，停止反应，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤数次，烘干，得淡黄色固体6.8g，收率:73.1％。
(4)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉(4g，0.010mol)、甲醇(30mL)、氨水(2.8mL，0.073mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中，升温至65℃回流反应3h，TLC检测反应完全后，停止反应，冷却，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得白色固体3.1g，收率:86.1％。
(5)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1g，0.0028mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.57g，0.0041mol)，1,3-溴氯丙烷(0.3mL，0.0032mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中，升温至75℃回流反应5h，TLC检测反应完全后，停止反应，加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品，丙酮重结晶得到黄色固体0.9g，收率:75％。
(6)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(0.8g，0.002mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.39g，0.0028mol)、六氢哌啶(0.22mL，0.0024mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得淡黄色固体0.52g，收率:58.4％。mp 129.1～130.9℃。
实施例20
4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(0.8g，0.002mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.39g，0.0028mol)、四氢吡咯(0.19mL，0.0022mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得淡黄色固体0.42g，收率:48.3％。mp 132.5～134.7℃。
实施例21
4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二甲胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.8g，0.0023mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.47g，0.0034mol)、N,N-二甲基-3-氯丙胺(0.34mL，0.0026mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得淡黄色油状物0.65g，收率:65.7％。
实施例22
4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-吗啉基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.8g，0.0023mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.47g，0.0034mol)、N-(3-氯丙基)-吗啉(0.43mL，0.0025mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得灰白色固体0.79g，收率:71.8％。mp 185.0～188.5℃。
实施例23
4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.8g，0.0023mol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.47g，0.0034mol)、N-(3-氯丙基)-二丁基胺(0.63mL，0.0028mol)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至90℃回流反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。加水50mL，搅拌有固体析出，抽滤得粗产品。在室温下，将粗产品溶于丙酮，缓慢滴加盐酸搅拌直到有固体出现，抽滤，滤饼用少量的丙酮洗涤，得灰白色固体0.72g，收率:60％。mp 165.4～167.7℃。
实施例24
4-[4-(1-氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉(0.1g，0.0002mol)和1N HCl(3mL)依次加入到100mL的圆底烧瓶中。升温至95℃回流反应48h，HPLC监控检测反应完全后，停止反应。减压蒸馏，母液用少量无水乙醇多次洗涤，继续减压蒸除无水乙醇，真空干燥得黄白色固体0.06g，收率:66.7％。mp126.7～127.9℃。
实施例25
(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
(1)(R)-N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺的制备
将实施例19中步骤(1)1-苯乙胺替换为R-(+)-1-苯乙胺，其他反应条件与实施例19的步骤(1)相同，得黄白色固体，收率:71.2％。
(2)(R)-N-[1-(4-氨基苯基)乙基]乙酰胺的制备
将实施例19中步骤(2)N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺替换为(R)-N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺，其他反应条件与实施例19的步骤(2)相同，得黄色油状物，收率:81.0％。
(3)(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉的制备
将实施例19中步骤(3)N-[1-(4-氨基苯基)乙基]乙酰胺替换为(R)-N-[1-(4-氨基苯基)乙基]乙酰胺，其他反应条件与实施例19的步骤(3)相同，得淡黄色固体，收率:75.0％。
(4)(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将实施例19中步骤(4)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉，其他反应条件与实施例19的步骤(4)相同，得白色固体，收率:82.8％。
(5)(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例19中步骤(5)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件与实施例19的步骤(5)相同，得黄色固体，收率:73.2％。
(6)(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例19中步骤(6)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉替换为(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，其他反应条件与实施例19的步骤(6)相同，得淡黄色固体，收率:60.2％。mp 122.1～125.6℃。
实施例26
(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例20中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉替换为(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例20相同，得淡黄色固体，收率:52.5％。mp 124.6～125.7℃。
实施例27
(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二甲胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例21中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例21相同，得淡黄色油状物，收率:60.8％。
实施例28
(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-吗啉基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例22中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例22相同，得灰白色固体，收率:75.6％。mp 176.3～178.1℃。
实施例29
(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例23中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例23相同，得淡黄色固体，收率:76.0％。mp 155.4～157.9℃。
实施例30
(R)-4-[4-(1-氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例24中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉替换为(R)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例24相同，得淡黄色固体，收率:72.8％。mp 127.4～130.6℃。
实施例31
(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
(S)-N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺的制备
(1)将实施例19中(1)1-苯乙胺替换为S-(-)-1-苯乙胺，其他反应条件与实施例19的步骤(1)相同，得黄白色固体，收率:73.1％。
(2)(S)-N-[1-(4-氨基苯基)乙基]乙酰胺的制备
将实施例19中步骤(2)N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺替换为(S)-N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺，其他反应条件与实施例19的步骤(2)相同，得黄色油状物，收率:79.2％。
(3)(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉的制备
将实施例19中步骤(3)N-[1-(4-氨基苯基)乙基]乙酰胺替换为(S)-N-[1-(4-氨基苯基)乙基]乙酰胺，其他反应条件与实施例19的步骤(3)相同，得淡黄色固体，收率:70.8％
(4)(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
将实施例19中步骤(4)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-乙酰氧基喹唑啉，其他反应条件与实施例19的步骤(4)相同，得白色固体，收率:78.0％。
(5)(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例19中步骤(5)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件与实施例19的步骤(5)相同，得黄色固体，收率:74.0％。
(6)(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例19中步骤(6)4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉替换为(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，其他反应条件与实施例19的步骤(6)相同，得淡黄色固体，收率:57.0％。mp 121.4～123.8℃。
实施例32
(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例20中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉替换为(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例20相同，得淡黄色固体，收率:56.3％。mp 125.7～127.2℃。
实施例33
(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二甲胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例21中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，步骤与实施例21相同，得淡黄色固体，收率:67.6％。mp146.3～149.6℃。
实施例34
(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(1-吗啉基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例22中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例22相同，得淡黄色固体，收率:73.2％。mp 189.3～192.4℃。
实施例35
(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例23中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉替换为(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例23相同，得淡黄色固体，收率:77.0％。mp 158.4～160.9℃。
实施例36
(S)-4-[4-(1-氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉的制备
将实施例24中4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉替换为(S)-4-[4-(1-乙酰氨基乙基)苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-(二丁胺基)丙氧基)喹唑啉，其他反应条件及步骤与实施例24相同，得淡黄色固体，收率:76.5％。mp 127.8～129.5℃。
合成上述目标化合物采用核磁共振氢谱测定结构，或高分辨质谱测定结构，结构如表1所示。
表1各个实施例合成的化合物的结构式及其结构测定结果
初步抗肿瘤生物活性评价试验
为进一步验证上述实施例的抗肿瘤生物活性，本试验选取实施例5、6、11、12、17、18、23、24、29、30、35、36所制备的目标化合物，以市售吉非替尼(Gifitinib)和OTS514作为对比，采用MTT检测法进行药理实验，其中，试验所用细胞株和培养基如表2所示。
表2试验所用细胞株和培养基
| 细胞系 | 细胞类型 | 培养基 |
| A549 | 肺癌细胞 | RPMI-1640+10％FBS |
| MDA-MB-231 | 乳腺癌细胞 | DMEM+10％FBS |
具体操作方法如下：
将对数生长期的癌细胞消化种于96孔板中(8×104个/mL)置温度37℃，5％CO2条件下的培养箱中贴壁培养过夜，弃上清液，按照如下组：正常组：不做任何处理；
溶剂对照组(若药物易溶于培养基无需设溶剂对照)：细胞培养基中加入DMSO使其浓度为0.2％；阳性药对照组：OTS514，吉非替尼(0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM)；
给药组：药物按照浓度梯度0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM(每个药物浓度设6个复孔)，给药100μL，置于37℃，5％CO2培养箱中；细胞培养48h/72h后，吸弃原培养基，每孔加入MTT(0.5mg·mL-1)100μL培养基置于培养箱中继续培养4h后，出现紫色结晶，弃去MTT溶液，每孔加入150μL DMSO，置于摇床10min；用酶标仪在490nm波长下测得吸光度(OD值)，计算存活率。
使用统计学软件SPSS Statistics21处理，用其计算IC50，检测结果如表3所示。
表3化合物抗肿瘤活性试验结构
由表3可以看出，对于A549细胞系，本发明实施例6、11、12、18、24、29、30和36制备的目标化合物的活性高于阳性对照Gefitinib；实施例5、17、23和35的生物活性与Gefitinib相当，表明合成的目标化合物可成为抗肿瘤药物候选物。实施例6、12、24、30和36的生物活性与OTS514相当，表明可成为新型手性PBK/TOPK抑制剂候选物，为寻找活性更好的化合物提供可能。对MDA-MB-231细胞系，本发明实施例5、6、11、12、17、18、23、24、29、30、35、36生物活性均高于阳性对照Gefitinib。因此，上述实施例制备的目标化合物均能够用于制备抗癌药物，特别是用于抗肺癌药物或抗乳腺癌药物的制备。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
Claims (10)
1.喹唑啉衍生物，其特征在于，具有如下结构式：
式中，-R1选自2-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-氨基-1-甲基乙基、1-乙酰氨基乙基、1-氨基乙基、(R)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(S)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(R)-2-氨基-1-甲基乙基、(S)-2-氨基-1-甲基乙基、(R)-1-乙酰氨基乙基、(S)-1-乙酰氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基乙基中的一种；-R2选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基中的一种。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，所述喹唑啉衍生物的选自如下结构式中的一种：
3.一种权利要求1-2任一项所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将化合物A1与氢氧化钠溶液进行中和反应，得化合物A2，所述化合物A1的结构式为所述化合物A2的结构式为-R3选自2-氨基-1-甲基乙基、(R)-2-氨基-1-甲基乙基、(S)-2-氨基-1-甲基乙基、1-氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基乙基中的一种；之后将所述化合物A2溶解在二氯甲烷中，降温至-5～0℃，滴加醋酐溶液进行酰化反应，得化合物A3，所述化合物A3的结构式为-R1选自2-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-氨基-1-甲基乙基、1-乙酰氨基乙基、1-氨基乙基、(R)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(S)-2-乙酰氨基-1-甲基乙基、(R)-2-氨基-1-甲基乙基、(S)-2-氨基-1-甲基乙基、(R)-1-乙酰氨基乙基、(S)-1-乙酰氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基乙基中的一种；
2)将所述化合物A3溶解在二氯甲烷中，降温至-5～0℃，缓慢滴加混酸溶液进行硝化反应，得化合物A4，所述化合物A4的结构式为
3)将所述化合物A4苯环上的硝基还原成氨基，得到化合物A5，所述化合物A5的结构式为
4)将化合物B3与所述化合物A5发生取代反应得化合物A6，所述化合物A6的结构式为所述化合物B3的结构式为
5)将所述化合物A6与氨水发生水解反应，得化合物A7，所述化合物A7的结构式为
6)将所述化合物A7与化合物M发生取代反应，得到化合物A8，其中所述化合物M为含有-R2的基团，-R2选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基中的一种，所述化合物A8的结构式为
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)之前，还包括所述化合物B3的制备：将化合物B1与醋酐发生酰化反应，得化合物B2，所述化合物B1的结构式为所述化合物B2的结构式为将所述化合物B2与氯化亚砜发生卤化反应，得所述化合物B3。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物A2与所述醋酐溶液中的醋酐的用量摩尔比为1:1.2～1.5，反应时间为8～10h。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物B1与醋酐发生酰化反应的反应温度为95～100℃，时间为5～8h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述化合物A5与所述化合物B3发生取代反应的用量摩尔比为1:0.8～0.9，反应温度为90℃～100℃，反应时间为4～6h。
8.权利要求1-2任一项所述的喹唑啉衍生物在制备PBK/TOPK抑制剂中的应用。
9.权利要求1-2任一项所述的喹唑啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗癌药物包括抗肺癌药物和抗乳腺癌药物。
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