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CN109879817B - 甲基二磺隆的制备方法 - Google Patents

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CN109879817B
CN109879817B CN201910206854.8A CN201910206854A CN109879817B CN 109879817 B CN109879817 B CN 109879817B CN 201910206854 A CN201910206854 A CN 201910206854A CN 109879817 B CN109879817 B CN 109879817B
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袁宇
于国权
吕良忠
顾祁昕
丁华平
吴磊
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Jiangsu Changqing Agrochemical Co ltd
Yangzhou University
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Jiangsu Changqing Agrochemical Co ltd
Yangzhou University
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Abstract

本发明涉及一种甲基二磺隆的制备方法，用4‑氰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯作为起始原料，首先和苄硫醇发生亲核取代反应，然后雷尼镍还原氢化，甲磺酰氯甲磺酰化，再进行氯气氯化，氨气氨化得到关键中间体2‑甲氧羰基‑5‑甲磺酰氨甲基苯磺酰胺，最后进行缩合得到目标产物甲基二磺隆，该路线反应过程条件温和，易于操作，适合于工业大生产，对环境污染较少，是一种较好的合成甲基二磺隆的新方法。

Description

甲基二磺隆的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成，具体涉及一种甲基二磺隆的制备方法。
背景技术
甲基二磺隆，又名甲磺胺磺隆，化学名2-[(4，6-二甲氧基嘧啶2-氨基羰基)氨基磺酰基]-a-(甲基磺酰氨基)对甲苯甲酸甲酯，是由德国拜耳公司2002年开发的新型磺酰脲类除草剂，关于磺酰脲类除草剂，是世界上最大的一类除草剂，其主要是通过抑制乙酰乳酸合成酶而起作用，杂草根和叶吸收，在植株体内传导，从而促使杂草停止生长达到除草的功效。该药剂对冬小麦、春小麦一年生禾本科杂草和繁缕等部分阔叶杂草有较好防效，在我国对于除草剂市场的需求呈现上升的趋势。
目前，甲基二磺隆市场上常见的合成方法是通过4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺两个关键中间体合成，其中前一个中间体已经实现工业化，市场容易购得，因此如何方便有效地合成4-(甲基磺酰氨基甲基)2-氪磺酰基苯甲酸甲酯这个关键中间体是首要任务。
(1)比较早期合成这个关键中间体的方法是1-特丁基磺酰胺脱丁法。专利DE4335297以5-甲基-2-甲氧羰基苯磺酰氯为起始原料，首先进行酰胺化反应，然后NBS溴化，叠氮化，Pd/C催化加氢，再经过甲磺酰化得到归一特丁基-2甲氧羰基-5-甲磺酰胺甲基苯磺酰胺，最后在三氟甲酸的条件下脱甲基得到目标中间体，三氟甲酸的酸性较强，容易腐蚀生产设备，而且该路线的原料不易得，同时操作较为复杂，在工业生产中叠氮化钠的使用更增加了实验的风险性，不利于工业生产。
(2)为了寻找相对便捷的合成方法，马昌鹏等人对其合成路线进行了改进，专利CN103755603A以对甲苯甲腈为起始原料，首先进行和氯磺酸进行反应，得到磺酰氯进行氨化，然后在重铬酸钾、浓酸的作用下氧化，接着钯碳还原，再甲磺酰化，甲醇回流得到目标中间体，该反应路线操作便捷，每步均为常规操作，原料廉价易得，但重铬酸钾易造成环境污染问题。
(3)目前，使用最广泛的还是拜耳专利，US6538150首先以4-氰基-2-硝基苯甲酸酯为起始原料，使用氢氧化钯作为催化剂，经过还原氢化，甲磺酰氯甲磺酰化，然后进行重氮化反应得到关键中间体，但是在该路线中还原氢化选用的是贵金属，价格昂贵，而且催化剂无法实现循环套用，对工业大生产也有所限制。
发明内容
目的：本发明提供一种甲基二磺隆的制备方法，操作简便，条件温和同时产率较高。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
本发明选用镍代替贵金属钯的使用，极大地降低了生产成本，其中一步主要是采用苄硫醇直接发生亲核取代反应，规避生产安全风险，减少高COD废水的生成。
一种甲基二磺隆的制备方法，包括：
以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下发生亲核取代反应，得2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)；
2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)在H2及雷尼镍作为还原剂条件下，发生还原反应，得4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)；
在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)中滴加甲磺酰氯，反应得2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)；
2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)经氯气氯化，然后氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)；
最后2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)与4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。
具体包括以下步骤：
步骤1)以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下反应，得到2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)，反应式如下：
Figure BDA0001999262400000031
步骤2)2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)在H2及还原剂为雷尼镍的条件下，发生还原反应得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)，反应式：
Figure BDA0001999262400000041
步骤3)在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)、缚酸剂和反应溶剂的混合物中滴加甲磺酰氯，反应得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)，反应式：
Figure BDA0001999262400000042
步骤4)2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)在氯气条件下，氯化得到磺酰氯，然后通入氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)，反应式：
Figure BDA0001999262400000043
(3)步骤5)2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶在DBU的条件下得到甲基二磺隆(化合物6)，反应式：
Figure BDA0001999262400000051
步骤1)中，苄硫醇与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～4；反应溶剂优选为DMF；通过滴加氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液来提供碱性条件，优先为氢氧化钾溶液，氢氧化钾溶液的浓度选择为10～20％，氢氧化钾与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～2。
更优优选的，苄硫醇和4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯投料摩尔比优选为1.16:1，将4氰基-2-硝基苯甲酸甲酯与苄硫醇溶于DMF中，0℃下缓慢滴加浓度为19％的氢氧化钾溶液，氢氧化钾与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯投料量优选为1.9，滴加完毕后，室温反应时间优选为半个小时，反应结束，倒入冰水中抽滤得到2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)。
步骤2)中，还原剂选为雷尼镍，雷尼镍的投料量为2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)的质量的20％～80％，反应溶剂为通入氨气至饱和的甲醇，氢气压力为0.1～5MPa，反应温度为10～30℃，反应时间2～5个小时。
更优优选的，用2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)作为原料，加入雷尼镍，雷尼镍使用的量优选为2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)质量的60％，反应溶剂为通入氨气至饱和的甲醇，氢气压力为3MPa；反应温度优选为25℃，反应时间优选为3个小时，停止反应，进一步提纯得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)。
步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷，缚酸剂可以选择吡啶或者三乙胺，缚酸剂加入的量与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比为1～2；甲磺酰氯加入的方法为低温滴加，温度为0～10℃，滴加完毕后室温反应1～4个小时，甲磺酰氯与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比为1～2。
更优优选的，先将4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)和缚酸剂溶于二氯甲烷中，缚酸剂优选为三乙胺，三乙胺与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比优选为1.2，冰浴下缓慢滴加甲磺酰氯，甲磺酰氯与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比优选为1.5。滴加完毕后室温反应时间优选为1个小时，停止反应，提纯得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)。
步骤4)中，首先取代苄硫基为磺酰氯基团选择醋酸与水的混合液为反应溶剂，其中，醋酸与水的体积比例为3～8；氯气是在低温下通入，温度为0～10℃；然后氨化的反应溶剂为四氢呋喃，低温下通入氨气，温度为0～10℃。
更为优选的，将2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)和醋酸、水混合，醋酸和水的比例优选为5:1，冰浴下通入氯气，通入氯气的量为反应体系中固体小时停止，停止反应后用乙酸乙酯萃取，取有机层旋干，加入四氢呋喃后，通入氨气，10分钟后停止反应，提纯得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)。
步骤5)中，2-氨基-4,6--甲基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺的投料摩尔比为1～2；反应溶剂为乙腈；将2-氨基-4,6--甲基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺溶于乙腈中，并于冰浴0～10℃下滴加DBU；DBU与2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺的投料摩尔比为1～2，滴加完毕后室温下反应1～2个小时。
更为优选的，先将2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶溶于乙腈中，2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶投料摩尔比优选为1.2，0℃下缓慢滴加DBU，DBU与2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)的投料摩尔比优选为1.1，滴加结束后，室温下搅拌2个小时，停止反应，提纯得到最终产物甲基二磺隆。
有益效果：本发明提供的甲基二磺隆的制备方法，本发明合成路线相比于拜耳专利所提供的制备甲基二磺隆的路线，首先改路线的反应条件温和，操作方便，每步产率较高，第一步我们主要是采用起始原料跟苄硫醇直接发生亲核取代反应，规避生产安全风险，减少高COD废水的生成；第二步还原氢化跟拜耳专利相比，该路线在还原氢化一步所选用的还原剂为雷尼镍，价格较为便宜，降低了工业生产的成本；第三步上甲磺酰氯，对环境友好，无废弃物产生；第四步使用的是醋酸跟水混合作溶剂，通入氯气，然后通入氨气氨化，对于工业大生产来说，成本很低，同时也无危险操作。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
甲基二磺隆(化合物6)的总合成路线为：
Figure BDA0001999262400000081
Figure BDA0001999262400000091
实施例1
1)制备2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)
将1g的4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯、700mg苄硫醇和10ml DMF加入50mL烧瓶中，所得溶液水合冷却至0℃。将520mg氢氧化钾溶解于2.2ml H2O中制备氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕室温30分钟后，反应结束，将反应结束后的混合物倒入冰水中，然后抽滤得到黄色固体为化合物2，产率80.1％。
产品数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(dt,J＝7.9,1.4Hz,3H),7.38–7.23(m,3H),4.15(s,2H),3.91(s,3H)。
2)制备4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)
在甲醇中通入氨气直至其饱和。将1g的2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯、(600mg，60wt％)雷尼镍和30mL甲醇加入高压釜中。在3MPa的氢气压力下，室温反应3个小时，反应结束，蒸发溶剂，残液用水洗，乙酸乙酯萃取，取有机层减压蒸馏得到化合物3，产率72.6％。
产品数据为:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.26–7.21(m,3H),7.19(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(s,2H),3.82(s,3H),3.79(s,2H)。
3)制备2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)
在25mI的圆底烧瓶中加入1g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯、0.56ml三乙胺、10ml二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃并向混合物中滴加0.65m1的甲磺酰氯。滴加完毕后在室温下搅拌1小时后，反应结束后，用NaHCO3溶液水洗，乙酸乙酯萃取并通过柱层析法纯化，得到化合物4，产率78.6％。
产品数据为：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),7.25–7.23(m,3H),7.19(q,J＝4.1,3.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),4.70(t,J＝6.3Hz,1H),4.21(d,J＝6.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.83(d,J＝1.5Hz,3H),2.71(d,J＝1.6Hz,3H)。
4)制备2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)
将1g 2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、6ml醋酸和1.2ml水加入25m1圆底烧瓶中，冰浴下通入氯气，直至反应体系中的固体消失，停止反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相减压浓缩，不做进一步纯化，得到粗品中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯。将中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、10ml四氢呋喃加入25ml圆底烧瓶中，冰浴下通入氨气，10分钟反应结束，蒸发溶剂，得到白色固体用甲醇和水洗，得到化合物5，产率72.4％。
产品数据为:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.08–8.05(m,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(ddt,J＝7.8,1.6,0.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.61(s,2H),4.47(dt,J＝6.5,0.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.96(s,3H)。
5)制备甲基二磺隆(化合物6)
将1g 2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺、1.02g 4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶溶于10ml乙腈中，冰浴降温至0℃并缓慢滴加520mg DBU，滴加完毕后室温下搅拌1个小时，反应结束，旋干溶剂，残液中加入7ml 2N HCl，少量甲醇，大量固体析出，抽滤得到化合物6，产率83.6％。
产品数据为:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.66(s,1H),8.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(t,J＝1.0Hz,2H),5.78(s,1H),5.61(t,J＝6.5Hz,1H),4.47(d,J＝6.5Hz,2H),3.98(s,6H),3.88(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例2
1)制备2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)
将5g的4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯、3.5g苄硫醇和45ml DMF加入250mL烧瓶中，所得溶液水合冷却至0℃。将2.6g氢氧化钾溶解于11ml H2O中制备氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕后室温反应30分钟，反应结束，将反应结束后的混合物倒入冰水中，然后抽滤得到黄色固体为化合物2，产率80％以上。
产品数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(dt,J＝7.9,1.4Hz,3H),7.38–7.23(m,3H),4.15(s,2H),3.91(s,3H)。
2)制备4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)
在甲醇中通入氨气直至其饱和。将5g的2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯、(1.5g，60wt％)雷尼镍和100mL甲醇加入高压釜中。在3MPa的氢气压力下，室温反应3个小时，反应结束，蒸发溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，有机层减压蒸馏得到化合物3，产率70％以上。
产品数据为:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.26–7.21(m,3H),7.19(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(s,2H),3.82(s,3H),3.79(s,2H)。
3)制备2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)
在100mI的圆底烧瓶中加入5g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯、2.8ml三乙胺、35ml二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃并向混合物中滴加3.4m1的甲磺酰氯。滴加完毕后在室温下搅拌1小时后，反应结束后，用NaHCO3溶液水洗，乙酸乙酯萃取并通过柱层析法纯化，得到化合物4，产率70％以上。
产品数据为：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),7.25–7.23(m,3H),7.19(q,J＝4.1,3.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),4.70(t,J＝6.3Hz,1H),4.21(d,J＝6.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.83(d,J＝1.5Hz,3H),2.71(d,J＝1.6Hz,3H)。
4)制备2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)
将5g 2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、30ml醋酸和6ml水加入100m1圆底烧瓶中，0～10℃下通入氯气，直至反应体系中的固体消失，停止反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相减压浓缩，不做进一步纯化，得到粗品中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯。将中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、35ml四氢呋喃加入100ml圆底烧瓶中，冰浴下通入氨气，蒸发溶剂，得到白色固体用甲醇和水洗，得到化合物5，产率60％以上。
产品数据为:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.08–8.05(m,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(ddt,J＝7.8,1.6,0.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.61(s,2H),4.47(dt,J＝6.5,0.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.96(s,3H)。
5)制备甲基二磺隆(化合物6)
将5g 2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺、5.2g 4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶溶于40ml乙腈中，冰浴降温至0℃并缓慢滴加2.6g DBU，滴加完毕后室温下搅拌1个小时，反应结束，旋干溶剂，残液中加入35ml 2N HCl，少量甲醇，大量固体析出，抽滤得到化合物6，产率80％以上。
产品数据为:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.66(s,1H),8.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(t,J＝1.0Hz,2H),5.78(s,1H),5.61(t,J＝6.5Hz,1H),4.47(d,J＝6.5Hz,2H),3.98(s,6H),3.88(s,3H),2.94(s,3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (15)

1.一种甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，包括：
以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下发生亲核取代反应，得2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯；
2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯在H2及雷尼镍作为还原剂条件下，发生还原反应，得4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)；
在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯中滴加甲磺酰氯，反应得2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯；
2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯经氯气氯化，然后氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺；
最后2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺与4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。
2.根据权利要求1所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1)以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下反应，得到2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯，即化合物2，反应式如下：
Figure FDA0002472927510000011
步骤2)2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯在H2及还原剂为雷尼镍的条件下，发生还原反应得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯，即化合物3，反应式：
Figure FDA0002472927510000021
步骤3)在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯、缚酸剂和反应溶剂的混合物中滴加甲磺酰氯，反应得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯，即化合物4，反应式：
Figure FDA0002472927510000022
步骤4)2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯在氯气条件下，氯化得到磺酰氯，然后通入氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺，即化合物5，反应式：
Figure FDA0002472927510000023
步骤5)2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶在DBU的条件下得到甲基二磺隆，即化合物6，反应式：
Figure FDA0002472927510000031
3.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤1)中，苄硫醇与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～4。
4.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂为DMF。
5.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤1)中，通过滴加氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液来提供碱性条件。
6.根据权利要求5所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，碱性条件采用氢氧化钾溶液，氢氧化钾溶液的浓度选择为10～20％，氢氧化钾与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～2。
7.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤2)中，雷尼镍的投料量为2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)的质量的20％～80％。
8.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应溶剂为通入氨气至饱和的甲醇，氢气压力为0.1～5MPa，反应温度为10～30℃，反应时间2～5个小时。
9.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤3)中，缚酸剂选择吡啶或者三乙胺，缚酸剂加入的量与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～2。
11.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤3)中，甲磺酰氯加入的方法为低温滴加，温度为0～10℃，滴加完毕后室温反应1～4个小时，甲磺酰氯与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～2。
12.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤4)中，首先取代苄硫基为磺酰氯基团选择醋酸与水的混合液为反应溶剂，其中，醋酸与水的体积比例为3～8；氯气是在低温下通入，温度为0～10℃。
13.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤4)中，氨化的反应溶剂为四氢呋喃，低温下通入氨气，温度为0～10℃。
14.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤5)中，2-氨基-4,6--甲基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺的投料摩尔比为1～2；反应溶剂为乙腈。
15.根据权利要求14所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，将2-氨基-4,6--甲基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺溶于乙腈中，并于冰浴0～10℃下滴加DBU；
DBU与2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺的投料摩尔比为1～2，滴加完毕后室温下反应1～2个小时。
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AU2002305552A1 (en) * 2001-05-10 2002-11-18 Abbott Gmbh And Co.Kg Arylsulfonamide ethers, and methods of use thereof
DE102006009928A1 (de) * 2006-03-03 2007-09-06 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Arylsulfonamide
EP2825527A1 (en) * 2012-03-13 2015-01-21 Redx Pharma Limited Agricultural chemicals
JP2015535251A (ja) * 2012-10-26 2015-12-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有するベンゾオキサゾリノン化合物
CN104693080B (zh) * 2013-12-04 2016-08-10 南京正荣医药化学有限公司 一种6-取代-2-三氟甲基苯磺酰氯的制备方法

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