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CN105130908B - 4,6‑二烷氧基‑2‑氰基甲基嘧啶的制备方法及其合成中间体 - Google Patents

4,6‑二烷氧基‑2‑氰基甲基嘧啶的制备方法及其合成中间体 Download PDF

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CN105130908B
CN105130908B CN201510083125.XA CN201510083125A CN105130908B CN 105130908 B CN105130908 B CN 105130908B CN 201510083125 A CN201510083125 A CN 201510083125A CN 105130908 B CN105130908 B CN 105130908B
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Abstract

[课题]本发明提供4,6‑二烷氧基‑2‑氰基甲基嘧啶的制备方法及其合成中间体。[解决手段]通式(2)(式中R表示与下述相同的含义)表示的4,6‑二烷氧基‑2‑氰基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，使通式(1)(式中R表示烷基)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物在酸存在下反应；以及，氰基乙酸叔丁酯衍生物，其特征在于，由通式(1)(式中R表示烷基)表示。

Description

4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法及其合成中间体
本申请是申请日为2012年3月28日、申请号为201080043125.2、发明名称为“4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法及其合成中间体”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及制备4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的方法及其合成中间体。
背景技术
4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶已知是一种除草剂的合成中间体(参照专利文献1，2)。作为获得该4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的方法，已知有以下方法：在碱的存在下，使氰基乙酸酯与4,6-二取代-2-甲磺酰基嘧啶反应，生成2-氰基-2-(4,6-二取代嘧啶-2-基)乙酸酯，然后在非质子性溶剂中、在2当量的水和催化剂量的氯化钠等无机盐的存在下，在150℃水解，接着使其发生脱碳酸反应(参照专利文献1)。然而，该方法的问题是，需要150℃的高温，并且收率也只有50～60％那么低。
另外，还已知有使2-氯甲基-4,6-二甲氧基嘧啶与氰化钠反应的方法(参照专利文献2)。然而，该方法的收率也只有58％那么低，很难说适于工业实施。
这样，作为4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法，尚未见报导过利用2-氰基-2-(4,6-二烷氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯在酸存在下的高反应性的方法。另外，2-氰基-2-(4,6-二烷氧基嘧啶-2-基) 乙酸叔丁酯是在上述专利文献1、2中没有具体记载过的新的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO95/25730号公报
专利文献2：特开平2-282371号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于，解决上述以往技术存在的缺点，提供适于工业实施的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法及其合成中间体。
用于解决课题的手段
即，鉴于上述情况，本发明人对制备4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的方法反复进行了深入研究，结果意外地发现，通过在碱存在下，使氰基乙酸叔丁酯与4,6-二烷氧基-2-甲磺酰基嘧啶反应，生成2-氰基-2-(4,6-二烷氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯，然后使其在酸存在下，进行伴随异丁烯和二氧化碳的产生的脱保护，或者，进行水解接着使其发生脱碳酸反应，由此可以解决上述课题，基于该发现，完成了本发明。
本发明通过提供下述[1]～[4]项所述的发明，解决了上述课题。
[1]通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，使通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物在酸存在下反应：
[化1]
(式中，R表示烷基。)
[化2]
(式中，R表示与上述相同的含义)。
[2]如[1]所述的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法，其中，在酸存在下的反应为伴随异丁烯和二氧化碳的产生的脱保护，或者为水解和脱碳酸。
[3]如[1]所述的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法，其中，通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物是通过使氰基乙酸叔丁酯与通式(3)表示的4,6-二烷氧基-2-甲磺酰基嘧啶反应而制备的：
[化3]
(式中，R表示烷基。)
[化4]
(式中，R表示与上述相同的含义。)
[4]氰基乙酸叔丁酯衍生物，其特征在于，由通式(1)表示：
[化5]
(式中，R表示烷基)。
发明效果
本发明提供4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的新的工业制备方法。根据本发明方法，可以使用容易购得的原料，在不使用特殊的反应装置和温和的条件下，以高选择性、高效率且简便的操作制备目标产物4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本发明为通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物、以及使用该衍生物的通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法。本发明方法是基于在上述氰基乙酸叔丁酯衍生物中的叔丁酯对酸的高反应性进行的，该氰基乙酸叔丁酯衍生物应区别于例如由乙基等形成的其他烷基酯衍生物(参照比较例1)。
接着，说明通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物。
在通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物中，如下述式所示，
[化6]
(式中，R表示与上述相同的含义。)
存在作为互变异构体的通式(1’)表示的2-氰基-2-(4,6-二烷氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯。本说明书中，通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物的具体名称基于其对应的互变异构体的结构来称呼和描述，该对应的互变异构体为通式(1’)表示的2-氰基-2-(4,6-二烷氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯。
予以说明，通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物中的R表示与上述相同的含义，例如表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等碳数1～6的低级烷基、或者环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳数3～6的环状低级烷基。
因此，作为通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物，具体可举出例如：2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基 -2-(4,6-二乙氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6-二正丙氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6-二异丙氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6-二正丁氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6-二仲丁氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6-二叔丁氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6-二正戊氧基嘧啶-2- 基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6-二正己氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、 2-氰基-2-(4,6-二环丙氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6- 二环丁氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6-二环戊氧基嘧啶 -2-基)乙酸叔丁酯、2-氰基-2-(4,6-二环己氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯等。
接着，说明通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的制备方法。
通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶可以通过使通式 (1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物与酸反应，进行伴随异丁烯和二氧化碳产生的脱保护反应、或者是水解和脱碳酸反应来制备。
作为适用于该反应的酸，只要是能够进行该反应的酸即可，具体可举出例如：包括甲磺酸等脂肪族磺酸，以及对甲苯磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸等芳香族磺酸在内的磺酸；盐酸、硫酸、硝酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸等羧酸；三氟化硼-四氢呋喃(THF)配合物、氯化铝、氯化锌等路易斯酸；蒙脱石K-10等固体酸等。作为适用于该反应的酸，从易获得性和操作简便性、反应性等观点考虑，优选使用甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸、或盐酸、硫酸、硝酸等无机酸、或者甲酸、乙酸、三氟乙酸等羧酸，更优选使用甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸、或者盐酸、硫酸、硝酸等无机酸。这些酸可以单独使用，或者也可以以任意比例使用2种以上。
对于该反应中酸的使用摩尔比，相对于通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物，任何摩尔比都能使反应进行，通常，相对于通式(1) 表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物1摩尔，可举出为0.01～100.0摩尔，优选为0.1～20.0摩尔，更优选为0.2～10.0摩尔的范围。
该反应也可以在无溶剂下实施，但为了使反应顺利进行，优选使用溶剂。作为可用于该反应的溶剂，只要是不抑制反应的溶剂即可，可举出例如：甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等非质子性极性溶剂类；苯基醚、四氢呋喃(THF)等醚类；二氯甲烷等含卤素溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类；水；戊烷、正己烷等脂肪族烃类等。优选使用甲苯、二甲苯等芳香族烃，特别优选使用甲苯作为溶剂。
溶剂可以单独使用，或者也可以作为任意混合比例的混合溶剂使用。
作为溶剂的量，只要是能使反应体系充分搅拌的量即可，相对于通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物1摩尔，通常在0～10L、优选在0.2～2L的范围。
该反应的反应温度例如可以在0℃～所用溶剂的回流温度的范围，优选在10～100℃的范围。
对该反应的反应时间没有特殊限制，从抑制副产物的观点等考虑，优选为1小时～30小时。
接着，说明采用上述本发明方法制备的通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶。
通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的通式中的基团 R表示与上述相同的含义。
因此，作为通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶，具体可举出例如：2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二乙氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二正丙氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二异丙氧基嘧啶、4,6-二正丁氧基-2-氰基甲基嘧啶、4,6-二仲丁氧基-2- 氰基甲基嘧啶、4,6-二叔丁氧基-2-氰基甲基嘧啶、2-氰基甲基-4,6- 二正戊氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二正己氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6- 二环丙氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二环丁氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6- 二环戊氧基嘧啶、2-氰基甲基-4,6-二环己氧基嘧啶等。
接着，说明本发明方法中作为原料的通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物的制备方法。
通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物可以通过使氰基乙酸叔丁酯与通式(3)表示的4,6-二烷氧基-2-甲磺酰基嘧啶反应来制备。予以说明，氰基乙酸叔丁酯为公知化合物。
通式(3)表示的4,6-二烷氧基-2-甲磺酰基嘧啶的通式中的基团 R表示与上述相同的含义。
因此，作为通式(3)表示的4,6-二烷氧基-2-甲磺酰基嘧啶，具体可举出例如：4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶、4,6-二乙氧基-2-甲磺酰基嘧啶、4,6-二正丙氧基-2-甲磺酰基嘧啶、4,6-二异丙氧基-2- 甲磺酰基嘧啶、4,6-二正丁氧基-2-甲磺酰基嘧啶、4,6-二仲丁氧基-2- 甲磺酰基嘧啶、4,6-二叔丁氧基-2-甲磺酰基嘧啶、2-甲磺酰基-4,6- 二正戊氧基嘧啶、4,6-二正己氧基-2-甲磺酰基嘧啶、4,6-二环丙氧基 -2-甲磺酰基嘧啶、4,6-二环丁氧基-2-甲磺酰基嘧啶、4,6-二环戊氧基-2-甲磺酰基嘧啶、4,6-二环己氧基-2-甲磺酰基嘧啶等。
在该反应中，氰基乙酸叔丁酯与通式(3)表示的4,6-二烷氧基 -2-甲磺酰基嘧啶的使用摩尔比，可以按照任意摩尔比进行反应，但是，相对于氰基乙酸叔丁酯1摩尔，通式(3)表示的4,6-二烷氧基-2-甲磺酰基嘧啶的使用摩尔数通常可举出为0.1～10.0摩尔，优选为0.5～ 2.0摩尔，更优选为0.8～1.2摩尔的范围。
该反应可以在没有碱的情况下实施，但为了使反应更顺利地进行，优选使用碱。作为可用于该反应的碱，具体可举出例如：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱；吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺等叔胺化合物等。这些碱可以单独使用，或者也可以以任意比例混合使用。从容易获得性和操作简便性、反应性等观点考虑，优选使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱，更优选使用碳酸钾、碳酸钠。
在该反应中，碱的使用摩尔比，相对于氰基乙酸叔丁酯，可以按任何摩尔比进行反应，但是，相对于氰基乙酸叔丁酯1摩尔，通常可举出为0～10.0摩尔，优选在0.33～3.0摩尔的范围，更优选在1.5～ 2.5摩尔的范围。
该反应可以在无溶剂下实施，但为了使反应顺利地进行，优选使用溶剂。作为可用于该反应的溶剂，只要是不会抑制反应的溶剂即可，可举出例如：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等非质子性极性溶剂类；甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃；苯基醚、四氢呋喃(THF) 等醚类；二氯甲烷等含卤素溶剂；戊烷、正己烷等脂肪族烃类等。优选使用甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类，或者N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等非质子性极性溶剂类，更优选使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺 (DMAC)、乙腈、碳酸丙烯酯等非质子性极性溶剂类，特别优选使用N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂。
溶剂可以单独使用，或者作为任意混合比例的混合溶剂使用。
作为溶剂的量，只要是能使反应体系充分搅拌的量即可，相对于氰基乙酸叔丁酯1摩尔，通常在0～10L、优选在0.2～2L的范围。
该反应的反应温度例如可以在0℃～所用溶剂的回流温度的范围，优选在10～100℃的范围。
对该反应的反应时间没有特殊限制，但从抑制副产物的观点等考虑，优选为1小时～30小时。
予以说明，通式(3)表示的4,6-二烷氧基-2-甲磺酰基嘧啶是公知的化合物，或者可以通过例如使丙二酸二乙酯与硫脲反应，然后进行巯基的甲基化、羟基的氯化、氯基团的烷氧基化，接着使甲硫醚基进行氧化反应的方法等来制备。
根据本发明，使用可以容易地从氰基乙酸叔丁酯和通式(3)表示的4,6-二烷氧基-2-甲磺酰基嘧啶制备的通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物作为原料，在不使用特殊的反应装置和温和的条件下，能以高选择性、高效率且简便的操作制备作为目标产物的通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶。得到的通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶是作为除草剂的合成中间体有用的化合物。
实施例
下面举出实施例，具体地说明本发明化合物的制备方法，但本发明不受这些实施例的任何限定。
实施例1
A：2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯的制备
向备有磁力搅拌器、回流管的100ml茄型瓶中，加入碳酸钾6.08g (44mmol)、2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶4.36g(20mmol)、氰基乙酸叔丁酯3.11g(22mmol)、N,N-二甲基甲酰胺10ml，将体系用氮气置换，然后在60℃下搅拌2小时，再在70℃下搅拌4小时。将反应浆液冷却至室温后，将其投入到5％盐酸水溶液30ml中，再加入50ml 的水，滴入浓盐酸直至体系呈酸性，充分搅拌后，过滤，用30ml的水洗涤。将得到的结晶干燥，获得作为白色结晶的2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯5.4g。HPLC纯度99.3％，收率97％。
分解点：188℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：13.24(br，1H)，5.35(d，J＝2.1Hz， 1H)，4.04(s，3H)，3.94(s，3H)，1.53(s，9H)ppm
LC-MS(M+1)+＝280.1
B：2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备
向备有磁力搅拌器、回流管的50ml茄型瓶中，加入2-氰基 -2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯2.79g(10mmol)、甲苯10ml，接着加入甲磺酸0.38g(4mmol)，将体系用氮气置换，然后在100℃下搅拌2小时。反应结束后，将体系冷却至室温，加入水30ml、乙酸乙酯30ml，进行分液，再用乙酸乙酯20ml进行再萃取。合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去乙酸乙酯，获得作为白色结晶的2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶 1.45g。HPLC纯度95.7％，收率81％。
熔点：71～72℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.97(s，1H)，3.96(s，6H)，3.88 (s，2H)ppm
LC-MS(M+1)+＝180.4
实施例2([1]项记载的发明)：2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备
向备有磁力搅拌器、回流管的15ml试管型反应器中，加入2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酸叔丁酯0.28g(1mmol)、甲苯1ml、 35％盐酸0.5g(5mmol)，在100℃下搅拌5小时。此时的反应液的成分，按照除了甲苯以外的HPLC(UV：254nm)的面积比计算，2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶为84.0％。
LC-MS(M+1)+＝180.4
比较例1：2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备
向备有磁力搅拌器、回流管的15ml试管型反应器中，加入2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酸乙酯0.25g(1mmol)、甲苯1ml、甲磺酸0.04g(0.4mmol)，在100℃下搅拌3.5小时。此时的反应液的成分，按照除了甲苯以外的HPLC(UV：254nm)的面积比计算，2- 氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶为0.9％，作为原料的2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酸乙酯残留有59.2％。
比较例2：2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备(专利文献1的制备方法)
将2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶436g(2mol)、氰基乙酸甲酯 218g(2.2mol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺2.0L中，在80℃下缓慢加入碳酸钾304g(2.2mol)，然后在相同温度下搅拌3小时。将反应液注入冰水中，用浓盐酸调整至pH＝1后，搅拌1小时。过滤收集析出的结晶，水洗。将得到的含水2-氰基-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酸甲酯混悬在二甲亚砜1.5L中，在150℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应液注入水中，过滤收集析出的结晶，水洗、干燥。以60％的收率获得2-氰基甲基-4,6-二甲氧基嘧啶。
产业实用性
本发明提供4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶的新的工业制备法。根据本发明方法，使用可以容易地从容易购得的氰基乙酸叔丁酯和通式(3)表示的4,6-二烷氧基-2-甲磺酰基嘧啶制备的通式(1)表示的氰基乙酸叔丁酯衍生物作为原料，在不使用特殊的反应装置和温和的条件下，能以高选择性、高收率、且简便的操作制备作为目标产物的通式(2)表示的4,6-二烷氧基-2-氰基甲基嘧啶，此外，由于无需排出来自催化剂或过渡金属的有害废弃物，因此，废弃物容易处理，对环境友好，工业上的利用价值高。

Claims (2)

1.氰基乙酸叔丁酯衍生物，其特征在于，由通式(1)表示：
[化5]
式中，R表示甲基、乙基、正丙基或异丙基。
2.权利要求1的氰基乙酸叔丁酯衍生物，其特征在于，R表示甲基。
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