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CN109851610B - 作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂的双环氮杂化合物 - Google Patents

作为毒蕈碱m1和/或m4受体激动剂的双环氮杂化合物 Download PDF

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CN109851610B CN201910003375.6A CN201910003375A CN109851610B CN 109851610 B CN109851610 B CN 109851610B CN 201910003375 A CN201910003375 A CN 201910003375A CN 109851610 B CN109851610 B CN 109851610B
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Abstract

本申请涉及作为毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂的双环氮杂化合物。本申请还涉及作为毒蕈碱M1受体和/或M4受体的激动剂并且用于治疗毒蕈碱M1/M4受体介导的疾病的化合物。还提供了含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物的治疗用途。化合物包括根据式1所述的那些
Figure DDA0001934156180000011
或其盐，其中Q、R1、R2、R3和R4如本文所定义。

Description

作为毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂的双环氮杂化合物
本申请是申请日为2015年2月6日提交的申请号为201580017993.6，发明名称为“作为毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂的双环氮杂化合物”的申请的分案申请。
本发明涉及作为毒蕈碱M1受体和/或M4受体的激动剂并且用于治疗毒蕈碱M1/M4受体介导的疾病的化合物。还提供了含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物的治疗用途。
发明背景
毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)是介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统中的作用的G蛋白偶联受体超家族成员。已经克隆了五个mAChR亚型，M1至M5。M1 mAChR主要在皮层、海马、纹状体和丘脑中突触后表达；M2 mAChR主要位于脑干和丘脑中，不过也存在于皮层、海马和纹状体中，在那里它们位于胆碱能突触末梢上(Langmead等人，2008 Br JPharmacol)。然而，M2 mAChR还在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经支配)上以及平滑肌和外分泌腺中外周表达。M3 mAChR以相对低的水平在CNS中表达，但在平滑肌和腺组织如汗腺和唾液腺中广泛表达(Langmead等人，2008 Br J Pharmacol)。
中枢神经系统中的蕈毒碱受体，特别是M1 mAChR，在介导高级认知过程方面起关键作用。与认知损害相关的疾病，如阿尔茨海默病，伴随基底前脑中胆碱能神经元的丧失(Whitehouse等人，1982 Sc ience)。在也具有认知损害作为临床现象重要组分的精神分裂症中，在精神分裂症受试者的前额皮质、海马和尾状壳核中的mAChR密度降低(Dean等人，2002 Mol Psychiatry)。此外，在动物模型中，中央胆碱能通路的阻断或损伤导致严重的认知缺陷并且已经显示非选择性mAChR拮抗剂在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂以防止内源性乙酰胆碱分解。已经显示这些化合物在临床中对征候性认知能力下降显示功效，但是产生因刺激外周M2和M3 mAChR所致的剂量限制性不良事件，包括胃肠道运动性紊乱、心动过缓、恶心和呕吐(http:// www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。
进一步发现尝试已经指向鉴别M1 mAChR直接激动剂，目的在于引起认知功能选择性改善，伴随有利的不良作用特征。此类尝试导致鉴别了由化合物如呫诺美林、AF267B、沙可美林、米拉美林和西维美林示例的一系列激动剂。这些化合物中许多已经显示在啮齿类和/或非人灵长类中的临床前认知模型中非常有效。米拉美林已经在啮齿类中对莨菪碱诱导的工作记忆和空间记忆缺陷显示功效；沙可美林在狨猴中在目视物体区分任务中展示功效并且呫诺美林在被动回避范例中逆转mAChR拮抗剂诱导的认知表现缺陷。
阿尔茨海默病(AD)是侵袭老年人的最常见的神经变性病症(2006年全球2660万人)，导致严重的记忆丧失和认知功能障碍。该疾病的病原学是复杂的，但是以两种标志性脑病状为特征：主要由淀粉样蛋白-β肽(Aβ)组成的淀粉样蛋白斑聚集，以及由过度磷酸化的τ蛋白形成的神经原纤维缠结。认为Aβ积累是AD进展中的核心特征，因而，用于治疗AD的许多假定疗法目前靶向对Aβ产生的抑制。Aβ源自膜结合型淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解切割。APP由两条途径加工：非淀粉样蛋白生成途径和淀粉样蛋白生成途径。APP被γ-分泌酶切割是两条途径共有的，但是在非淀粉样蛋白生成途径中，APP被α-分泌酶切割以得到可溶性APPα。然而，在淀粉样蛋白生成途径中，APP被β-分泌酶切割以得到可溶性APPβ以及Aβ。体外研究已经显示，mAChR激动剂可以促进APP向可溶性方向加工(非淀粉样蛋白生成途径)。体内研究显示，mAChR激动剂(AF267B)改变3xTgAD转基因小鼠(阿尔茨海默病不同组分的模型)中的疾病样病状(Caccamo等人，2006 Neuron)。已经显示mAChR激动剂西维美林在阿尔茨海默患者中导致Aβ脑脊液水平小但明显的降低，因此显示潜在的调节疾病功效(Nitsch等人，2000 Neurol)。
临床前研究已经提示，mAChR激动剂以一系列临床前范例显示非典型抗精神病药样特征。mAChR激动剂呫诺美林可逆转多巴胺介导的多种行为，包括大鼠中苯丙胺诱导的运动、小鼠中阿扑吗啡诱导的攀爬、单侧6-OH-DA损伤的大鼠中多巴胺激动剂驱动的翻转以及猴(无EPS易患性)中苯丙胺诱导的运动不安定。还已经显示它抑制A10，但是不抑制A9，多巴胺细胞放电和条件化回避，并且在大鼠中诱导前额皮质和伏核中的c-fos表达，但是不诱导纹状体中的c-fos表达。这些数据均提示为非典型抗精神病药样特征(Mirza等人，1999 CNSDrug Rev)。毒蕈碱受体也已涉及成瘾(addicition)的神经生物学。可卡因和其他成瘾性物质的增强作用是由中脑边缘多巴胺系统介导的，其中行为和神经化学研究已经显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在多巴胺能神经传递的调节中起重要作用。例如M(4)(-/-)小鼠由于暴露于可卡因而展示出显著增强的奖励驱动行为(Schmidt等人Psychopharmacology(2011)8月；216(3)：367-78)。此外，已经展示呫诺美林可阻断这些模型中可卡因的作用。
毒蕈碱受体也参与运动的控制，并且潜在代表以下疾病的新型治疗：运动障碍，例如帕金森病、ADHD、亨廷顿病、图雷特综合征以及与作为潜在致病因素驱动疾病的与多巴胺能功能障碍有关的其他综合征。
呫诺美林、沙可美林、米拉美林和西维美林均已推进到用于治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的临床开发的各个阶段。呫诺美林的II期临床研究展示其对于各种认知症状范围(包括与阿尔茨海默病有关的行为干扰和幻觉)的功效(Bodick等人，1997 ArchNeurol)。该化合物还在精神分裂症患者的小型II期研究中得以评估并且导致与安慰剂对照相比阳性和阴性症状显著减少(Shekhar等人，2008 Am J Psych)。然而，在所有临床研究中呫诺美林和其他有关mAChR激动剂已经展示对于胆碱能不良事件的不可接受的安全界限，所述胆碱能不良事件包括恶心、胃肠道疼痛、腹泻(diahorrhea)、大量出汗(出汗过多)、多涎(分泌唾液过多)、晕厥和心动过缓。
毒蕈碱受体参与中枢和外周疼痛。疼痛可分为三个不同类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在维持生物安全免受可能产生组织损伤的刺激方面起重要保护作用；然而需要进行术后疼痛的处理。炎性疼痛可由于许多原因出现，包括组织损伤、自身免疫反应和病原体侵入，并且由导致神经元炎症和疼痛的炎性介质(如神经肽和前列腺素)的作用触发。神经性疼痛与针对非疼痛刺激的异常疼痛感觉有关。神经性疼痛与多种不同疾病/创伤例如脊髓损伤、多发性硬化、糖尿病(糖尿病性神经病)、病毒感染(例如HIV或疱疹)有关。它也常见于癌症，原因在于疾病或化疗的副作用。已经显示毒蕈碱受体的活化可通过活化脊髓和脑中更高疼痛中心内的受体而在多种疼痛状态下止痛。已经显示通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱的内源水平，用激动剂或变构调节剂直接活化毒蕈碱受体具有止痛活性。相比之下，用拮抗剂或使用敲除小鼠阻断毒蕈碱受体会增加疼痛敏感性。D.F.Fiorino和M.Garcia-Guzman，2012综述了M1受体在疼痛中作用的证据。
最近，已经鉴别了少量化合物，所述化合物显示对于M1 mAChR亚型超过外周表达的mAChR亚型的改进的选择性(Bridges等人，2008 Bioorg Med Chem Lett；Johnson等人，2010 Bioorg Med Chem Lett；Budzik等人，2010 ACS Med Chem Lett)。尽管相比M3 mAChR亚型的选择性水平增加，但这些化合物中的一些对该亚型和M2 mAChR亚型均保持显著的激动剂活性。在本文中，我们描述了一系列化合物，它们出乎意料地显示出对于M1和/或M4mAChR超过M2和M3受体亚型的高水平的选择性。
发明内容
本申请提供了以下内容：
1).一种式(1b)的化合物：
Figure BDA0001934156160000051
或其盐，其中
Q为经任选取代的五元或六元或七元杂环，其含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环成员；
R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；和C1-9非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
R4为氢或C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中所述烃基的一个或两个但并非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
并且虚线指示任选的第二碳-碳键，前提是当第二碳-碳键存在时，则R3不存在。
2).根据1)所述的化合物，其由式1表示
Figure BDA0001934156160000052
或其盐，其中
Q为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环成员的五元或六元单环杂环；
R1选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；C1-6非芳族烃基基团，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环；
R2选自氢；氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；和C1-6非芳族烃基；或R1和R2可以结合在一起形成6元稠合的芳环；
R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；和C1-9非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中所述烃基的一个、两个或三个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
R4为氢或C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
R5、R6和R7相同或不同，并且各自独立地选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-4烃基，或式CH2N(Ra)COORb的基团；
Ra选自氢和非芳族C1-4烃基；
Rb是非芳族C1-4烃基，其任选地被选自以下的一个或多个基团取代：氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；氨基；或环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；
并且虚线指示任选的第二碳-碳键，前提是当第二碳-碳键存在时，则R3不存在。
3).根据1)或2)所述的化合物，其中Q为芳香杂环。
4).根据3)所述的化合物，其中Q为含有一个或两个氮原子的芳香杂环。
5).根据4)所述的化合物，其中Q为(i)咪唑环或(ii)吡唑环。
6).根据1)或2)所述的化合物，其中Q为(i)哌啶-2-酮环或(ii)吡咯烷环。
7).根据1)所述的化合物，其中Q为5、6或7元不饱和杂环。
8).根据1)所述的化合物，其中部分：
Figure BDA0001934156160000071
选自基团AAA至ACB、BAA至BCZ、CAA至CBX、DAA至DBG或EAB至EAB。
9).根据1)或7)中任一项所述的化合物，其中Q为双环或被选自以下的一个或多个基团取代：(L)-R10、(L)-R11和(L)-R12，其中L为键或CH2基团；R10、R11和R12独立地选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR15；NR15R16；COR15；CSR15；COOR15；COSR15；OCOR15；NR17COR15；CONR15R16；CSNR15R16；NR17CONR15R16；R17COOR15；OCONR15R16；SR15；SOR15；SO2R15；C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环；
其中所述经任选取代的5元或6元环的任选的取代基选自由以下组成的基团R8：氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；和C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
其中R15、R16和R17相同或不同，或可以结合在一起形成环，并且各自独立地选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-6烃基，并且其中所述烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；或式CH2N(Ra)COORb的基团；或式(L)-R18的基团，其中L为键或CH2基团并且R18为含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环；
其中所述经任选取代的5元或6元环的任选的取代基选自基团R8。
10).根据2)至9)中任一项所述的化合物，其中其中R1选自氢；氟；氰基；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；SO2R5；和C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代。
11).根据10)所述的化合物，其中R1选自氢；NH2、COR5；COOR5和C1-4饱和的非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中R5选自C1-4烷基。
12).根据11)所述的化合物，其中R1选自氢；甲基；乙基；COOMe；COOEt；COMe；COEt；CONH2；CF3；CONHMe；CON(Me)2；COCF3；CO-环丙基；CO-环丁基；CONHEt；COH；NH2和OMe。
13).根据2)至12)中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
14).根据1)至13)中任一项所述的化合物，其中R3存在并且任选的第二碳-碳键不存在。
15).根据14)所述的化合物，其中R3选自氢；氟；羟基、甲氧基和氰基。
16).根据15)所述的化合物，其中其中R3为氢。
17).根据1)至16)中任一项所述的化合物，其中R4选自氢和甲基。
18).根据1)所述的化合物，其选自实施例1-21，1-32、1-33、1-47、1-61、2-7、2-16、2-12、2-87、2-109、2-113、2-114、2-115、2-116、2-127、2-135、2-136、3-10、4-1或5-2。
19).根据1)所述的化合物，其为
2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4-氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4-氰基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4，5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(4，5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1，3-噁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-羟基-4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1，2-噁唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1，3-噻唑-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(氰甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
(2-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-1-基)乙酸
2-(4-{1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1H-四唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
(1，1-2H2)2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
(2，2，2-2H3)2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
(2H5)2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
(1，1-2H2)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
(2，2，2-2H3)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
(2H5)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-甲酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-丙酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(1-丙酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-丙酰基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-{4-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(乙氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-{4-[1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(乙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(1-甲基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(N-甲基甘氨酰)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[1-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(丙-2-基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(2，2，2-三氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(环丙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(环丁基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(2-甲氧基乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(3，3-二氟环丁基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(2，2，2-三氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-(4-{(2S)-1-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-(4-{(2S)-1-[乙基(丙-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(环丁氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(2-氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(2，2-二氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(2-氟乙氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(2，2，2-三氟乙氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(甲基硫烷基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]羰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(3，3，3-三氟丙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(氧杂环丁烷-3-基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-丙烷硫代基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S，4S)-4-氟-1-丙酰基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-4，4-二氟-1-丙酰基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[3-(吡啶-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[(吡啶-2-基甲氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-{N-[(苄氧基)羰基]-β-丙氨酰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(β-丙氨酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-{[2-(甲氨基)乙氧基]羰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2S)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(甲基氨基硫代甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[2-(甲基氨甲酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-苯基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-{4-[(2S)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(吡啶-4-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
1-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-4，4-二氟-D-脯氨酸
2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-(二甲基氨甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-氨甲酰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4-{(2R)-4，4-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-4，4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-2-(二甲基氨甲酰基)-4，4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(6-氧代-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(4S)-4-(甲氧基羰基)-1，3-噻唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-4，4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2，2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(4R)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(4R)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(4R)-2-氧代-4-(丙-2-基)-1，3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(4S)-4-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(4S)-2-氧代-4-(丙-2-基)-1，3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[2-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[2-(1，2-噁唑-3-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-(噻吩-2-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R)-2-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R，4R)-4-氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R，4S)-4-氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R，4R)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2R，4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[(2S)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-[4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸2-氟乙酯
2-[4-(3-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸2-氟乙酯
2-[4-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4-氨基嘧啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(2-氧代-3，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(2-氧代-3，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯
2-(4-甲基-2-氧代-3，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(5-甲基-2-氧代-3，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(1-乙基-2-氧代-3，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[2-氧代-1-(丙-2-基)-3，4′-双哌啶-1′-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(5，5-二甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(1，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(硫代吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(3，3-二氟-1，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(4，4-二氟-1，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
(2R)-1′-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]-1，4′-双哌啶-2-羧酸甲酯
2-[(2R)-2-(甲基氨甲酰基)-1，4′-双哌啶-1′-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(2R)-2-(二甲基氨甲酰基)-1，4′-双哌啶-1′-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[(2S)-2-(甲基氨甲酰基)-1，4′-双哌啶-1′-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-(1-丙酰基-2，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[1-(甲基氨甲酰基)-2，4′-双哌啶-1′-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
2-{4-[2-(甲氧基羰基)氮杂环庚烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯
20).根据1)至19)中任一项所述的化合物，其用于医学用途。
21).一种药物组合物，其包含根据1)至19)中任一项所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂。
22).根据1)至19)中任一项所述的化合物，其具有毒蕈碱M1受体和/或M4受体激动剂活性。
23).一个如本文实施方案1.1至1.180、2.1至2.36、3.1和4.1至4.3中任一项所定义的发明。
24).根据1)至19)所述的化合物，其用于治疗认知障碍或精神障碍或者用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重程度。
25).根据1)至19)所述的化合物，其展现出对M1受体和/或M1和M4受体相对于M2和M3受体亚型的选择性，用于治疗阿尔茨海默病、路易体痴呆和其他认知障碍或者用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重程度，或用于治疗成瘾，或用于治疗运动障碍。
26).根据1)至19)所述的化合物，其相对于所述M1、所述M2和M3受体亚型展现出对所述M4受体的选择性，用于治疗精神分裂症或其他精神障碍或用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重程度，或用于治疗成瘾，或用于治疗运动障碍。
附图说明
图的描述可见于实验部分B和C。
图1显示，发现实施例1-33异构体2以剂量依赖性方式逆转莨菪碱诱导的遗忘症，其近似ED50为约10mg/kg(po)。30mg/kg的作用类似于用作阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg，ip)产生的作用。
图2显示了新型测试化合物对于大鼠中d-苯丙胺诱导的多动的作用。通过d-苯丙胺引发的多动(或快速移动)的抑制，评估了大鼠中的抗精神病样行为。显示了实施例1-21异构体2、1-32异构体2、1-33异构体2、2-7异构体2和2-17异构体2的数据。
本发明
本发明提供具有作为毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂的活性的化合物。更具体地，本发明提供展现出对M1受体和/或M4受体相对于M2和M3受体亚型的选择性的化合物。
因此，在一个实施方案(实施方案1.1)中，本发明提供式(1)的化合物：
Figure BDA0001934156160000261
或其盐，其中
Q为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环成员的五元或六元单环杂环；
R1选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环；
R2选自氢；氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；C1-6非芳族烃基；或R1和R2可以结合在一起形成6元稠合的芳环；
R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；和C1-9非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个、两个或三个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
R4为氢或C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
R5、R6和R7相同或不同，并且各自独立地选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-4烃基，或式CH2N(Ra)COORb的基团；
Ra选自氢和非芳族C1-4烃基；
Rb是非芳族C1-4烃基，其任选地被选自以下的一个或多个基团取代：氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；氨基；或环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
并且虚线指示任选的第二碳-碳键，前提是当第二碳-碳键存在时，则R3不存在。
因此，在一个实施方案(实施方案1.1a)中，本发明提供式(1a)的化合物：
Figure BDA0001934156160000271
或其盐，其中
Q为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环成员的五元或六元或七元单环杂环；
R1选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环；
R2选自氢；氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；C1-6非芳族烃基；或R1和R2可以结合在一起形成6元稠合的芳环；
R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；和C1-9非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个、两个或三个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
R4为氢或C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
R5、R6和R7相同或不同，并且各自独立地选自氢、任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-4烃基，或式CH2N(Ra)COORb的基团；
Ra选自氢和非芳族C1-4烃基；
Rb是非芳族C1-4烃基，其任选地被选自以下的一个或多个基团取代：氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；氨基；或环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
并且虚线指示任选的第二碳-碳键，前提是当第二碳-碳键存在时，则R3不存在。
因此，在一个实施方案(实施方案1.1b)中，本发明提供式(1b)的化合物：
Figure BDA0001934156160000281
或其盐，其中
Q为经任选取代的五元或六元或七元杂环，其含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环成员；
R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；和C1-9非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个、两个或三个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
R4为氢或C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
并且虚线指示任选的第二碳-碳键，前提是当第二碳-碳键存在时，则R3不存在。
式(1)、(1a)或(1b)的特定化合物如下面列出的实施方案1.2至1.180所定义。
1.2根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q为芳香或不饱和杂环。
1.3根据实施方案1.2所述的化合物，其中Q为芳香杂环。
1.4根据实施方案1.3所述的化合物，其中Q为含有氮环成员以及任选地一个或两个另外的选自O、N和S的环成员的芳香杂环。
1.5根据实施方案1.4所述的化合物，其中Q为含有氮环成员以及任选地一个另外的选自O、N和S的环成员的芳香杂环。
1.6根据实施方案1.5所述的化合物，其中Q为含有一个或两个氮环成员的芳香杂环。
1.7根据实施方案1.1至1.6中任一项所述的化合物，其中Q为五元杂环，所述五元杂环与相邻六元环通过所述五元杂环的碳原子相连。
1.8根据实施方案1.1至1.6中任一项所述的化合物，其中Q为五元杂环，所述五元杂环与相邻六元环通过所述五元杂环的氮原子相连。
1.9根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q选自1-吡咯基、2-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、5-吡唑基、2-噻唑基、2-噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基，及其互变异构形式。
1.10根据实施方案1.6所述的化合物，其中Q为吡咯环。
1.11根据实施方案1.6所述的化合物，其中Q为咪唑环
1.12根据实施方案1.6所述的化合物，其中Q为吡唑环。
1.13根据实施方案1.6所述的化合物，其中Q选自1-吡唑基、3-吡唑基、5-吡唑基及其互变异构形式。
1.14根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q为含有一个或多个氮原子的6元环。
1.15根据实施方案1.14所述的化合物，其中Q为吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)或含有0-2个C-C不饱和键的2-氧代-3N(3-哌啶-2-酮)环。
1.16根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q为5、6或7元不饱和杂环。
1.17根据实施方案1.16所述的化合物，其中Q为5-吡咯烷基。
1.18根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q为双环；其具有另一个连接到Q的环。
1.19根据实施方案1.1b所述的化合物，其中Q具有一个或多个取代基，例如一个、两个或三个选自一个R1和/或R2的取代基，其中R1和R2可以相同或不同。Q的另外的取代基可以包括(L)-R10、(L)-R11和(L)-R12，其中L为键或CH2基；R10、R11和R12独立地选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR15；NR15R16；COR15；CSR15；COOR15；COSR15；OCOR15；NR17COR15；CONR15R16；CSNR15R16；NR17CONR15R16；R17COOR15；OCONR15R16；SR15；SOR15和SO2R15；C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环；
其中经任选取代的5元或6元环的任选的取代基选自由以下组成的基团R8：氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；和C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
其中R15、R16和R17相同或不同，或可以结合在一起形成环，并且各自独立地选自氢、非芳族C1-6烃基任选地被一个或多个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；或式CH2N(Ra)COORb的基团；或式(L)-R18的基团，其中L为键或CH2基团并且R18为经任选取代的5元或6元环，其含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式；
其中经任选取代的5元或6元环的任选的取代基选自基团R8。
1.20根据实施方案1.1至1.19中任一项所述的化合物，其中R1选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5、COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环；
其中经任选取代的5元或6元环的任选的取代基选自由以下组成的基团R8：氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；和C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
1.21根据实施方案1.20所述的化合物，其中R1选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；C1-5非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1或2个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环；
其中经任选取代的5元或6元环的任选的取代基选自由以下组成的基团R8：氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；和C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
1.22根据实施方案1.21所述的化合物，其中R1选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1或2个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元芳基或杂芳基环；
其中经任选取代的5元或6元芳基或杂芳基环的任选的取代基选自由以下组成的基团R8：氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；和C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
1.23根据实施方案1.1至1.19中任一项所述的化合物，其中R1选自氢；氟；氯；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SO2R5；C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环，其中经任选取代的5元或6元环的任选的取代基选自由以下组成的基团R8：氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；和C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
1.24根据实施方案1.23所述的化合物，其中R1选自氢；氟；氯；氰基；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SO2R5；和C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
1.25根据实施方案1.24所述的化合物，其中R1选自氢；氟；氯；氰基；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；SO2R5；和C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代。
1.26根据实施方案1.25所述的化合物，其中R1选自氢；氟；氯；氰基；NR5R6；COR5；COOR5和C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代。
1.27根据实施方案1.26所述的化合物，其中R1选自氢；氟；氯；氰基；NH2、COR5；COOR5和C1-4饱和的非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代。
1.28根据实施方案1.27所述的化合物，其中R1选自氢；COR5；COOR5；CONR5R6和C1-4烷基。
1.29根据实施方案1.28所述的化合物，其中R1选自氢；COR5；COOR5和C1-3烷基。
1.30根据实施方案1.29所述的化合物，其中R1选自氢；甲基；乙基和COOR5.
1.31根据实施方案1.30所述的化合物，其中R1为氢。
1.32根据实施方案1.30所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。
1.33根据实施方案1.20至1.30所述的化合物，其中R1为COOMe；COOEt；COMe；COEt；CONH2；CF3；CONHMe；CON(Me)2；COCF3；CO-环丙基；CO-环丁基；CONHEt；COH；NH2；OMe；
1.34根据实施方案1.1至1.33中任一项所述的化合物，其中R2选自氢；氟；氯；溴；氰基；羟基；甲氧基；和C1-6非芳族烃基；或与R1结合在一起形成6元稠合的芳环。
1.35根据实施方案1.34所述的化合物，其中R2选自氢；氟；羟基；甲氧基；和C1-6非芳族烃基。
1.36根据实施方案1.35所述的化合物，其中R2选自氢；氟；甲氧基；和C1-4饱和的烃基。
1.37根据实施方案1.36所述的化合物，其中R2选自氢；氟；甲氧基；和C1-4烷基。
1.38根据实施方案1.37所述的化合物，其中R2选自氢和C1-3烷基。
1.39根据实施方案1.38所述的化合物，其中R2选自氢和甲基。
1.40根据实施方案1.34所述的化合物，其中R2与R1结合在一起形成6元稠合的芳环，其可以是芳基或杂芳基。
1.41根据实施方案1.1至1.40中任一项所述的化合物，其中虚线表示第二碳-碳键并且R3不存在。
1.42根据实施方案1.1至1.40中任一项所述的化合物，其中R3存在并且任选的第二碳-碳键不存在。
1.43根据实施方案1.42所述的化合物，其中R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；和C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代。
1.44根据实施方案1.43所述的化合物，其中R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；和C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代。
1.45根据实施方案1.44所述的化合物，其中R3选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选地被一至六个氟原子取代。
1.46根据实施方案1.45所述的化合物，其中R3选自氢；氟；羟基和甲氧基。
1.47根据实施方案1.46所述的化合物，其中R3为氢。
1.48根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，其中R4为氢或非环状C1-6烃基。
1.49根据实施方案1.48所述的化合物，其中R4为氢或非环状C1-3烃基。
1.50根据实施方案1.49所述的化合物，其中R4为氢或C1-3烷基或C2-3炔基。
1.51根据实施方案1.50所述的化合物，其中R4选自氢、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。
1.52根据实施方案1.51所述的化合物，其中R4选自氢和甲基。
1.53根据实施方案1.52所述的化合物，其中R4为甲基。
1.54根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R5，当存在时，为任选地被一个或多个氟原子取代的非芳族C1-4烃基；或式CH2N(Ra)COORb的基团。
1.55根据实施方案1.54所述的化合物，其中非芳族C1-4烃基为饱和的C1-4烃基。
1.56根据实施方案1.1至1.53中任一项所述的化合物，其中R5，当存在时，为氢。
1.57根据实施方案1.1至1.53中任一项所述的化合物，其中R5，当存在时，选自氢以及饱和的C1-4烃基。
1.58根据实施方案1.55或实施方案1.56所述的化合物，其中饱和的C1-4烃基为C1-4烷基。
1.59根据实施方案1.58所述的化合物，其中饱和的C1-4烃基为C1-3烷基。
1.60根据实施方案1.59所述的化合物，其中C1-3烷基选自甲基、乙基和异丙基。
1.61根据实施方案1.60所述的化合物，其中C1-3烷基为乙基。
1.62根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中R6，当存在时，为非芳族C1-4烃基。
1.63根据实施方案1.62所述的化合物，其中非芳族C1-4烃基为饱和的C1-4烃基。
1.64根据实施方案1.1至1.61中任一项所述的化合物，其中R6，当存在时，为氢。
1.65根据实施方案1.63所述的化合物，其中饱和的C1-4烃基为C1-3烷基。
1.66根据实施方案1.65所述的化合物，其中C1-3烷基选自甲基、乙基和异丙基。
1.67根据中任一项所述的化合物前述实施方案其中R7，当存在时，为非芳族C1-4烃基。
1.68根据实施方案1.67所述的化合物，其中非芳族C1-4烃基为饱和的C1-4烃基。
1.69根据实施方案1.1至1.66中任一项所述的化合物，其中R7，当存在时，为氢。
1.70根据实施方案1.1至1.66中任一项所述的化合物，其中R7，当存在时，选自氢以及饱和的C1-4烃基。
1.71根据实施方案1.68或实施方案1.70所述的化合物，其中饱和的C1-4烃基为C1-4烷基。
1.72根据实施方案1.71所述的化合物，其中饱和的C1-4烃基为C1-3烷基。
1.73根据实施方案1.72所述的化合物，其中C1-3烷基选自甲基、乙基和异丙基。
1.74根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中，当R1为经任选取代的5元或6元环时，其选自含有0、1或2或3个选自O、N和S及其氧化形式的杂原子的芳环。
1.75根据实施方案1.74所述的化合物，其中芳环为碳环。
1.76根据实施方案1.74所述的化合物，其中芳环为杂环。
1.77根据实施方案1.1至1.73中任一项所述的化合物，其中，当R1为经任选取代的5元或6元环时，其选自含有0、1或2或3个选自O、N和S及其氧化形式的杂原子的非芳环。
1.78根据实施方案1.77所述的化合物，其中非芳环为碳环。
1.79根据实施方案1.77所述的化合物，其中非芳环为杂环。
1.80根据实施方案1.74至1.79中任一项所述的化合物，其中环为5-元环。
1.81根据实施方案1.74至1.79中任一项所述的化合物，其中环为6-元环。
1.82根据前述实施方案中任一项所述的化合物，其中，当R1为经任选取代的5元或6元环时，其被0、1、2或3个取代基R8取代。
1.83根据实施方案1.82所述的化合物，其中存在0、1或2个取代基R8。
1.84根据实施方案1.83所述的化合物，其中存在0个取代基R8。
1.85根据实施方案1.82所述的化合物，其中存在1个取代基R8。
1.86根据实施方案1.82所述的化合物，其中存在2个取代基R8。
1.87根据实施方案1.81、1.82、1.83、1.85和1.86中任一项所述的化合物，其中R8当存在时选自氟；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；和C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
1.88根据实施方案1.87所述的化合物，其中R8选自氟；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5和SO2R5；和C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
1.89根据实施方案1.88所述的化合物，其中R8选自氟；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；和C1-4非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代。
1.90根据实施方案1.89所述的化合物，其中R8选自氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；和C1-4烷基。
1.91根据实施方案1.1至1.40和1.42至1.53中任一项所述的化合物，其中部分：
Figure BDA0001934156160000371
选自以下的基团AAA至ACB：
Figure BDA0001934156160000372
Figure BDA0001934156160000381
Figure BDA0001934156160000391
1.92根据所述的化合物，其具有式(2)或式2a：
Figure BDA0001934156160000392
其中Q为经任选取代的5或6元杂环或者杂芳环具有一个或多个氮原子，并且R4如实施方案1.48至1.53中任一项所定义；或
Figure BDA0001934156160000393
其中Q为经任选取代的5、6或7元杂环或者具有一个或多个氮原子的杂芳环，并且R4如实施方案1.48至1.53中任一项所定义。
1.93根据式(2)或式(2a)所述的化合物，其中Q具有一个或多个取代基，例如一个、两个或三个选自(L)-R10、(L)-R11和(L)-R12的取代基，其中L为键或CH2基；R10、R11和R12独立地选自氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR15；NR15R16；COR15；CSR15；COOR15；COSR15；OCOR15；NR17COR15；CONR15R16；CSNR15R16；NR17CONR15R16；R17COOR15；OCONR15R16；SR15；SOR15和SO2R15；C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；以及含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式的经任选取代的5元或6元环；
其中经任选取代的5元或6元环的任选的取代基选自由以下组成的基团R8：氢；氟；氯；溴；氰基；氧代；羟基；OR5；NR5R6；COR5；COOR5；OCOR5；NR7COR5；CONR5R6；NR7CONR5R6；NR7COOR5；OCONR5R6；SR5；SOR5和SO2R5；和C1-6非芳族烃基，其任选地被一至六个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；
其中R15、R16和R17相同或不同，或可以结合在一起形成环，并且各自独立地选自氢、非芳族C1-6烃基任选地被一个或多个氟原子取代，并且其中烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替代；或式CH2N(Ra)COORb的基团；或式(L)-R18的基团，其中L为键或CH2基团并且R18为经任选取代的5元或6元环，其含有选自O、N和S的0、1、2或3个杂原子及其氧化形式；
其中经任选取代的5元或6元环的任选的取代基选自基团R8。
1.94根据实施方案1.1至1.93所述的化合物，其具有式(3)：
Figure BDA0001934156160000401
其中R1、R2和R4如实施方案1.1至1.40和1.42至1.90中任一项所定义并且环A为含有一个或两个氮环成员的五元杂环或杂芳基环。
1.95根据实施方案1.94所述的化合物，其中环A为含有两个氮环成员的五元杂芳基环。
1.96根据实施方案1.95所述的化合物，其中环A为咪唑环。
1.97根据实施方案1.96所述的化合物，其具有式(4)：
Figure BDA0001934156160000411
其中R1、R2和R4如实施方案1.1至1.40和1.42至1.90中任一项所定义。
1.98根据实施方案1.95所述的化合物，其中环A为吡唑环。
1.99根据实施方案1.98所述的化合物，其具有式(5)：
Figure BDA0001934156160000412
其中R1、R2和R4如实施方案1.1至1.40和1.42至1.90中任一项所定义。
1.100根据实施方案1.98所述的化合物，其具有式(6)：
Figure BDA0001934156160000413
其中R1、R2和R4如实施方案1.1至1.40和1.42至1.90中任一项所定义。
1.101根据实施方案1.94所述的化合物，其中环A为含有一个氮原子的5元杂环。
1.102根据实施方案1.101所述的化合物，其具有式(7)：
Figure BDA0001934156160000414
其中R1、R2和R4如实施方案1.1至1.40和1.42至1.90中任一项所定义。
1.103根据实施方案1.101所述的化合物，其中部分：
Figure BDA0001934156160000421
选自以下的基团BAA至BCZ：
Figure BDA0001934156160000422
Figure BDA0001934156160000431
Figure BDA0001934156160000441
1.104根据实施方案1.101所述的化合物，其具有式(8)：
Figure BDA0001934156160000442
其中R1、R2和R4如实施方案1.1至1.40和1.42至1.90中任一项所定义。
1.105根据实施方案1.101所述的化合物，其中部分：
Figure BDA0001934156160000443
选自以下的基团CAA至CBZ：
Figure BDA0001934156160000444
Figure BDA0001934156160000451
Figure BDA0001934156160000461
1.106根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环成员的六元单环杂环。
1.107根据实施方案1.106所述的化合物，其中部分：
Figure BDA0001934156160000462
选自以下的基团DAA至DBG：
Figure BDA0001934156160000463
Figure BDA0001934156160000471
1.108根据实施方案1.1所述的化合物，其中Q为含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环成员的七元单环杂环。
1.109根据实施方案1.108所述的化合物，其中部分：
Figure BDA0001934156160000472
选自以下的基团EAA至EAB：
Figure BDA0001934156160000473
1.110根据实施方案1.1所述的化合物，其如实施例1-1至1-73、2-1至2-138、3-1至3-16、4-1至4-20或5-1至5-2中任一项所定义。
1.111根据实施方案1.1至1.110中任一项所述的化合物，其具有低于550的分子量。
1.112根据实施方案1.111所述的化合物，其具有低于500的分子量。
1.113根据实施方案1.112所述的化合物，其具有450或低于450的分子量。
1.114根据实施方案1.1至1.113中任一项所述的化合物，其呈盐形式。
1.115根据实施方案1.114所述的化合物，其中盐为酸加成盐。
1.116根据实施方案1.115或实施方案1.115所述的化合物，其中盐为药学上可接受的盐。
定义
在本申请中，提供了下面的定义，除非另外指出。
关于式(1)、(1a)或(1b)的化合物的用途的术语“治疗”用于描述任何形式的干预，其中化合物施用于患有，或有风险患有，或潜在有风险患有所讨论的疾病或病症的受试者。因此，术语“治疗”涵盖防止性(预防性)治疗和治疗，其中显示了疾病或病症的可测量或可检测的症状。
如本文使用的术语“有效治疗量”(例如关于疾病或病状的治疗方法)是指可有效产生期望疗效的化合物的量。例如，如果病状为疼痛，则有效治疗量为足以提供期望的疼痛缓解水平的量。疼痛缓解的期望水平可能是，例如，疼痛的完全去除或疼痛的严重程度的降低。
如“C1-10非芳族烃基”或“非环状C1-5非芳族烃基”中的术语“非芳族烃基”是指由碳和氢原子组成并且不含芳环的基团。该烃基团可以是完全饱和的或者可含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键或双键和三键的混合物。烃基可以是直链或支链基团，或者可由环状基团组成或含有环状基团。因此术语非芳族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基等。
除非另外指出，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”芳基、杂芳基和“环烯基”以其常规含义使用(例如如IUPAC金皮书(IUPAC Gold Book)所定义)。
如在“C1-4饱和的烃基”中的术语“饱和的烃基”是指不含碳-碳双键或三键的烃基。因此，饱和的烃基可以是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或烷基环烷基烷基。C1-4饱和的烃基的实例包括C1-4烷基、环丙基、环丁基和环丙基甲基。
如本文使用的术语“环烷基”，当碳原子的特定数目允许时，包括单环环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)以及双环和三环基团。双环环烷基包括桥环系统，例如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。
在上述R1、R2、R3和R4的定义中，在规定时，非芳族烃基的一个或两个但非全部碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子以及(在R1和R4的情况下)其氧化形式替代。应理解，当碳原子被杂原子替代时，杂原子与碳相比更低的化合价意味着与本来键合至被取代的碳原子相比将有更少的原子键合至杂原子。因此，例如，CH2基团中的碳原子(四价)被氧(二价)取代将意味着所得到的分子将含有少两个氢原子，而CH2基团中的碳原子(四价)被氮(三价)取代将意味着所得到的分子将含有少一个氢原子。
杂原子取代碳原子的实例包括用氧或硫取代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，得到醚-CH2-O-CH2-或硫醚-CH2-S-CH2-，用氮取代基团CH2-C≡C-H中的碳原子，得到腈(氰基)基团CH2-C≡N，用C＝O取代基团-CH2-CH2-CH2-中的碳原子，得到酮-CH2-C(O)-CH2-，用S＝O或SO2取代基团-CH2-CH2-CH2-中的碳原子，得到亚砜-CH2-S(O)-CH2-或砜-CH2-S(O)2-CH2-，用C(O)NH取代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，得到酰胺-CH2-CH2-C(O)-NH-，用氮取代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，得到胺-CH2-NH-CH2-，以及用C(O)O取代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子，得到酯(或羧酸)-CH2-CH2-C(O)-O-。在每个此类取代中，烃基的至少一个碳原子必须保留。
盐
很多式(1)、(1a)或(1b)的化合物可以盐形式(例如酸加成盐)或者在某些情况下以有机碱和无机碱的盐形式(例如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐)存在。所有此类盐均在本发明的范围内，并且对式(1)、(1a)或(1b)的化合物的参考包括如实施方案1.114至1.116所定义的化合物的盐形式。
所述盐通常为酸加成盐。
本发明的盐可以通过常规的化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成，诸如描述于Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(编者)，Camille G.Wermuth(编者)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月的方法。通常，可通过在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中将这些化合物的游离酸或碱形式与合适的碱或酸反应来制备此类盐；通常使用非水性介质诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐(如实施方案1.120所定义)可以与多种酸(无机和有机酸)来形成。实施方案1.120中酸加成盐的实例包括用选自由以下组成的组的酸形成的一元盐或二元盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰基氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如，L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
当式(1)、(1a)或(1b)的化合物含有胺官能(function)时，这些可形成季铵盐，例如根据本领域技术人员熟知的通过与烷基化试剂反应的方法。此类季铵化合物在式(1)、(1a)或(1b)的范围内。
本发明的化合物可根据形成盐的酸的pKa而作为一元盐或二元盐存在。
本发明的化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge等人，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中讨论。然而，药学上不可接受的盐也可作为中间体形式制备，然后可将其转化为药学上可接受的盐。可用于例如本发明的化合物的纯化或分离的此类非药学上可接受的盐形式也形成本发明的部分。
立体异构体
立体异构体是异构的分子，其具有相同分子式和键合原子的序列，而仅在其原子的空间三维取向上不同。所述立体异构体可以是，例如，几何异构体或光学异构体。
几何异构体
对于几何异构体，异构现象是由于双键的原子或基团的不同取向，如在关于碳-碳双键的顺式和反式(Z和E)异构、或关于酰胺键的顺式和反式异构体、或关于碳氮双键(例如在肟中)的顺式和反式异构体、或关于限制性旋转的键的旋转异构、或关于诸如环烷环的环的顺式和反式异构中。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.121)中，本发明提供根据实施方案1.1至1.116的任一项的化合物的几何异构体。
光学异构体
在该式的化合物含有一个或多个手性中心，并且可以以两个或多个光学异构体的形式存在时，对化合物的称谓包括其所有光学异构体形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，如个别光学异构体或混合物(例如外消旋混合物)或两种或多种光学异构体，除非上下文另外指出。
因此，在另一实施方案(实施方案1.132)中，本发明提供根据实施方案1.1至1.121中任一项所述的含有手性中心的化合物。
光学异构体可通过其光学活性进行表征并鉴别(即，作为+和-异构体或者d和l异构体)或者它们可根据其绝对立体化学使用由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法进行表征，参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，John Wiley ＆ Sons，New York，1992，第109-114页，还参见Cahn，Ingold ＆ Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。光学异构体可通过多种技术进行分离，所述技术包括手性色谱法(在手性支撑体上的色谱分析)，并且此类技术为本领域技术人员所熟知的。作为手性色谱法的一个替代方案，光学异构体可通过与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸以及(-)-樟脑磺酸形成非对映异构盐来分离，从而通过优选结晶法分离非对映异构体并且然后将所述盐解离以获得游离碱的单个对映体。
当本发明的化合物存在两种或多种光学异构体形式时，一对对映异构体的一个对映异构体可以表现出例如在生物活性方面优于另一个对映异构体的优势。因此，在某些情况下，可能希望仅一对对映体之一或者仅多种非对映体之一用作治疗剂。
因此，在另一实施方案(实施方案1.133)中，本发明提供含有根据实施方案1.132所述的具有一个或多个手性中心的化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的实施方案1.108的化合物以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。
在一个一般的实施方案(实施方案1.134)中，实施方案1.132的化合物(或使用的化合物)的总量的99％或更多(例如基本上全部)以单一光学异构体存在。
例如，在一个实施方案(实施方案1.135)中所述化合物以单一对映异构体存在。
在另一个实施方案(实施方案1.136)中，该化合物以单一非对映异构体存在。
本发明还提供光学异构体的混合物，其可以是外消旋或非-外消旋。因此，本发明提供：
1.137根据实施方案1.132所述的化合物，所述化合物呈光学异构体的外消旋混合物形式。
1.138根据实施方案1.132所述的化合物，所述化合物呈非光学异构体的外消旋混合物形式。
同位素
实施方案1.1至1.138的任一项所定义的本发明的化合物可含有一个或多个同位素取代，并且对特定元素的称谓包括在其范围内该元素的所有同位素。例如，对氢的称谓包括在其范围1H、2H(D)和3H(T)内。类似地，对碳和氧的称谓分别包括在其范围12C、13C和14C以及16O和18O内。
以类似的方式，对具体官能团的称谓也包括在其范围内的同位素变化，除非上下文另外指出。例如，对烷基诸如乙基的称谓也包括变化形式，其中该基团中的一个或多个氢原子呈氘或氚同位素的形式，例如如在所有五个氢原子呈氘同位素形式的乙基(全氘化乙基)中。
同位素可以是放射性或者非放射性。在本发明的一个实施方案(实施方案1.140)中，实施方案1.1至1.138的任一项的化合物不含有放射性同位素。此类化合物优选用于治疗用途。在另一个实施方案(实施方案1.141)中，然而，实施方案1.1至1.138的任一项的化合物可含有一个或多个放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断环境。
溶剂化物
如实施方案1.1至1.141中任一项所定义的式(1)、(1a)或(1b)的化合物可形成溶剂合物。优选的溶剂合物是通过并入非毒性药学上可接受的溶剂分子(以下称之为溶剂化溶剂)的本发明的化合物的固态结构(例如晶体结构)的溶剂合物。此类溶剂的实例包括水、醇(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可通过用溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物使本发明的化合物重结晶来制备溶剂合物。在任意给定情况下无论是否已经形成溶剂合物，都可以通过使化合物结晶使用众所周知的标准技术诸如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学进行分析来确定。所述溶剂合物可以是化学计量或者非化学计量的溶剂合物。特别优选的溶剂合物是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、单水合物和二水合物。
因此，在进一步的实施方案1.150和1.151中，本发明提供：
1.151根据实施方案1.1至1.141中任一项的化合物，所述化合物是溶剂合物的形式。
1.152根据实施方案1.151的化合物，其中所述溶剂合物是水合物。
对于溶剂合物和用于制备和表征它们的方法的更加详细讨论，参见Bryn等，Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，由SSCI，Inc of West Lafayette，IN，USA出版，1999，ISBN 0-967-06710-3。
可选地，除了以水合物形式存在，本发明的化合物可以是无水的。因此，在另一实施方案(实施方案1.153)中，本发明提供如实施方案1.1至1.141中任一项所定义的无水形式(例如无水结晶形式)的化合物。
结晶和非晶形形式
实施方案1.1至1.153中任一项的化合物可以以结晶或非结晶(例如非晶形)状态存在。无论化合物是否以结晶状态存在，都可以容易地通过标准技术诸如X射线粉末衍射(XRPD)来确定。可使用包括单晶X射线晶体学、X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱例如傅里叶变换红外光谱(FTIR)的多种技术来表征晶体和它们的晶体结构。不同湿度条件下的晶体行为可通过重量蒸汽吸附研究以及也通过XRPD进行分析。化合物晶体结构的确定可通过X射线晶体学进行，而X射线晶体学可根据常规方法诸如本文所述的方法和描述于Fundamentals of Crystallography，C.Giacovazzo，H.L.Monaco，D.Viterbo，F.Scordari，G.Gilli，G.Zanotti和M.Catti，(Intemational Union ofCrystallography/Oxford University Press，1992 ISBN 0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2(h/b))的方法实施。该技术涉及对单晶体X射线衍射的分析和解释。在非晶形固体中，通常存在于结晶形式中的三维结构不存在，并且在非晶形形式中分子相对于彼此的位置基本上是随机的，参见例如Hancock等，J.Pharm.Sci.(1997)，86，1)。
因此，在进一步的实施方案中，本发明提供：
1.160根据实施方案1.1至1.153中任一项的化合物，所述化合物是结晶形式。
1.161根据实施方案1.1至1.153中任一项的化合物，其：
(a)从50％至100％结晶，更特别地是至少50％结晶，或至少60％结晶，或至少70％结晶，或至少80％结晶，或至少90％结晶，或至少95％结晶，或至少98％结晶，或至少99％结晶，或至少99.5％结晶，或至少99.9％结晶，例如100％结晶。
1.162根据实施方案1.1至1.153中任一项的化合物，所述化合物呈非晶形形式。
前药
如实施方案1.1至1.162中任一项所定义的式(1)、(1a)或(1b)的化合物可以以前药形式存在。所谓“前药”意指例如在体内转化为如实施方案1.1至1.162中任一项所定义的式(1)、(1a)或(1b)的生物活性化合物的任何化合物。
例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被切割，以产生活性药物。此类酯可以通过例如存在于母体化合物的任何羟基适当时与存在于母体化合物的任何其它反应性基团的在先保护的酯化、如有需要然后脱保护而形成。
此外，一些前药被酶促激活以产生活性化合物，或在进一步化学反应时产生活性化合物(例如，如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)的化合物。例如，前药可为糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可为氨基酸酯衍生物。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.170)中，本发明提供了如实施方案1.1至1.170中任一项所定义的化合物的前药，其中所述化合物包含在生理条件下可转化以形成羟基或氨基的官能团。
复合物和包合物
实施方案1.1至1.170中式(1)、(1a)或(1b)还包括实施方案1.1至1.170的化合物的复合物(例如与化合物诸如环糊精的包含复合物或包合物(clathrate)，或与金属的复合物)。
因此，在另一个实施方案(实施方案1.180)中，本发明提供呈复合物或包合物形式的根据实施方案1.1至1.170中任一项的化合物。
生物活性和治疗用途
本发明的化合物具有作为毒蕈碱M1受体激动剂的活性。化合物的毒蕈碱活性可以使用下面实施例A中描述的Phospho-ERK1/2测定进行测定。
本发明的化合物的显著优势是它们对于M1受体相对于M2和M3受体亚型具有高度选择性。本发明的化合物不是M2和M3受体亚型的激动剂。例如，其中本发明的化合物通常具有针对实施例A中描述的功能测定中的M1受体至少6(优选地，至少6.5)的pEC50数值和大于80(优选地，大于95)的Emax数值，当针对实施例A的功能测定中M2和M3亚型测试时，它们可具有低于5的pEC50数值和低于20％的Emax数值。
本发明的一些化合物对于M4受体相对于M1受体也具有高度选择性。此类化合物的实例包括实施例1-6、1-9、1-21和2-17的化合物。
本发明的其他化合物具有M1和M4受体的活性。此类化合物的实例包括实施例1-1至1-4和1-8至1-10和2-116的化合物。
因此，在实施方案2.1至2.9中，本发明提供：
2.1根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于医学用途。
2.2根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用作毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂。
2.3根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其为毒蕈碱M1受体激动剂，具有在本文实施例A的测定或与其基本上类似的测定中针对M1受体范围为6.0至8.1的pEC50以及至少90的Emax。
2.4根据实施方案2.3所述的化合物，其为毒蕈碱M1受体激动剂，具有范围为6.5至7.5的pEC50。
2.5根据实施方案2.3或实施方案2.4所述的化合物，其具有针对M1受体至少95的Emax。
2.6根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其为毒蕈碱M4受体激动剂，具有在本文实施例A的测定或与其基本上类似的测定中针对M4受体范围为6.0至9.0的pEC50以及至少90的Emax。
2.7根据实施方案2.6所述的化合物，其为毒蕈碱M4受体激动剂，具有范围为6.5至9.0的pEC50。
2.8根据实施方案2.6或实施方案2.7所述的化合物，其具有针对M4受体至少95的Emax。
2.9根据实施方案2.3至2.8中任一项所述的化合物，其对于M1和/或M4受体相比毒蕈碱M2和M3受体具有选择性。
2.10根据实施方案2.9所述的化合物，其对于M1受体相比毒蕈碱M2和M3受体具有选择性。
2.11根据实施方案2.9所述的化合物，其对于M4受体相比毒蕈碱M2和M3受体具有选择性。
2.12根据实施方案2.3至2.5中任一项所述的化合物，其对于M1受体相比毒蕈碱M2，M3和M4受体具有选择性。
2.13根据实施方案2.6至2.8中任一项所述的化合物，其对于M4受体相比毒蕈碱M1、M2和M3受体具有选择性。
2.14根据实施方案2.3至2.8中任一项所述的化合物，其对于M1和M4受体相比毒蕈碱M2和M3受体具有选择性。
2.15根据实施方案2.3至2.14中任一项所述的化合物，其具有针对毒蕈碱M2和M3受体亚型低于5的pEC50和低于50的Emax。
2.16根据实施方案2.15所述的化合物，其具有针对毒蕈碱M2和M3受体亚型低于4.5的pEC50和/或低于30的Emax。
2.17根据实施方案1.1至1.180和实施方案2.3至2.16中任一项所述的化合物，其用于治疗毒蕈碱M1受体介导的疾病或病状。
借助于它们的毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂活性，本发明的化合物可用于治疗毒蕈碱M1和/或M4受体介导的阿尔茨海默病、精神分裂症和其他精神障碍、认知障碍以及其他疾病，并且也可用于治疗各种类型的疼痛。
因此，在实施方案2.18至2.34中，本发明提供：
2.18根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗认知障碍或精神障碍。
2.19根据实施方案2.18的用途的化合物，其中认知障碍或精神障碍包括选自以下的病状，由其引起或与其有关：认知损伤、轻度认知损伤、额颞痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、早老性痴呆、老年性痴呆、弗里德赖希共济失调(Friederich’s ataxia)、唐氏综合征(Down′s syndrome)、亨廷顿舞蹈症(Huntington′schorea)、运动过度、躁狂症、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、进行性核上性麻痹、认知功能的损伤(包括注意力、方向感、学习障碍)、记忆(即记忆障碍、遗忘症、遗忘障碍、短暂性完全遗忘综合征和年龄相关的记忆损伤)和语言功能；由于以下的认知损伤：中风、亨廷顿病、皮克病(Pick disease)、与艾滋病有关的痴呆或其他痴呆状态，例如多发梗塞性痴呆、酒瘾性痴呆、甲状腺功能减退有关的痴呆，以及与其他退行性病症，例如小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化症相关的痴呆；可能引起认知衰退的其他急性或亚急性病状，例如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)创伤、头创伤、年龄有关的认知衰退、中风、神经变性、药物诱导的状态、神经毒性药物、年龄有关的认知损伤、孤独症有关的认知损伤、唐氏综合征、与精神病有关的认知缺陷，以及与电惊厥治疗有关的认知障碍；由于以下的认知障碍：药物滥用或药物戒断(包括尼古丁、大麻、苯丙胺、可卡因)、注意缺陷多动障碍(ADHD)和运动障碍性病症(例如帕金森病、精神安定剂诱导的帕金森症)，以及迟发性运动障碍、精神分裂症、精神分裂症样病、精神病性抑郁、躁狂症、急性躁狂症，偏执型、致幻型和妄想型障碍，人格障碍、强迫症、分裂型障碍、妄想症，由于恶性肿瘤、代谢病症、内分泌疾病或发作性睡病的精神病，由于药物滥用或药物戒断的精神病，双相障碍、癫痫和分裂情感性障碍。
2.20根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗阿尔茨海默病。
2.21根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗精神分裂症。
2.22一种受试者(例如哺乳动物患者诸如人，例如需要此类治疗的人)中认知障碍的治疗方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物。
2.23根据实施方案2.20所述的方法，其中认知障碍包含如实施方案2.19所定义的病状，由其引起或与其有关。
2.24根据实施方案2.23所述的方法，其中认知障碍由阿尔茨海默病引起或与阿尔茨海默病有关。
2.25根据实施方案2.24所述的方法，其中认知障碍为精神分裂症。
2.26根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于生产用于治疗认知障碍的药物的用途。
2.27根据实施方案2.26的用途，其中认知障碍包含如实施方案2.11所定义的病状，由其引起或与其有关。
2.28根据实施方案2.27的用途，其中认知障碍由阿尔茨海默病引起或与阿尔茨海默病有关。
2.29根据实施方案2.29的用途，其中认知障碍为精神分裂症。
2.30根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗或减轻以下的严重程度：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、带状疱疹性神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛，或癌症疼痛。
2.31治疗或减轻以下的严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、带状疱疹性神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛，或癌症疼痛，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物。
2.32根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物，其用于治疗外周病症，例如在青光眼中降低眼内压，以及治疗干眼症和口干，包括舍格伦综合征.
2.33外周病症的治疗方法，例如在青光眼中降低眼内压，以及治疗干眼症和口干，包括舍格伦综合征，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物。
2.34根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或减轻以下的严重程度：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、带状疱疹性神经痛、一般神经痛、内脏痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛，或癌症疼痛或用于治疗外周病症，例如在青光眼中降低眼内压，以及治疗干眼症和口干，包括舍格伦综合征。
2.35根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于治疗成瘾的用途。
2.36根据实施方案1.1至1.180中任一项所述的化合物用于治疗以下的用途：运动障碍，例如帕金森病、ADHD、亨廷顿病、图雷特综合征以及与作为潜在致病因素驱动疾病的多巴胺能功能障碍有关的其他综合征。
用于制备式(1)、(1a)或(1b)的化合物的方法
式(1)、(1a)或(1b)的化合物可根据技术人员所熟知的合成方法以及如本文所述进行制备。
因此，在另一实施方案(实施方案3.1)中，本发明提供用于制备如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的化合物的工艺，所述工艺包括：
(A)式(10)的化合物
Figure BDA0001934156160000611
与式(11)的化合物：
Figure BDA0001934156160000621
在还原胺化条件下的反应；其中R1、R2、R3、R4和Q如实施方案1.1至1.180中任一项所定义；或
(B)式(12)的化合物：
Figure BDA0001934156160000622
与式Cl-C(＝O)-CH2-R4的化合物在碱存在下的反应；或
(C)式(10)的化合物
Figure BDA0001934156160000623
与式(13)的化合物：
Figure BDA0001934156160000624
在亲核取代条件下的反应；其中R1、R2、R3、R4和Q如实施方案1.1至1.180中任一项所定义；并且任选地：
(D)将一种式(1)、(1a)或(1b)的化合物转化为另一种式(1)、(1a)或(1b)的化合物。
在工艺变体(A)中，哌啶杂环(10)与取代的酮(11)在还原胺化条件下反应。还原胺化反应通常在环境温度下进行，使用在溶剂(例如含有醋酸的二氯甲烷或二氯乙烷)中的氢硼化物还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)。
在工艺变体(C)中，哌啶杂环(10)与磺酸酯(13，R＝甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)发生亲核取代反应，所述反应通常在轻微加热(例如到约40℃至约70℃的温度)下纯净，无溶剂，或在适合的溶剂(例如四氢呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺)中进行。
式(12)的中间体化合物可通过下面方案1显示的系列反应制备。
Figure BDA0001934156160000631
在反应方案1中，哌啶杂环(10)与Boc-保护的螺酮(14)在还原胺化条件下反应。还原胺化反应通常在轻微加热(例如到约40℃至约70℃的温度)下，在氰基硼氢化钠结合氯化锌或三乙酰氧基硼氢化钠结合异丙醇钛存在下、在溶剂(例如含有醋酸的二氯甲烷或二氯乙烷)中进行，得到中间体哌啶化合物(15)，然后将其通过用酸(例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液)处理去除Boc基团脱保护，得到化合物(12)。
式(12)的化合物也可通过下面方案2显示的反应顺序进行。
Figure BDA0001934156160000641
在方案2中，使用硼氢化钠的甲醇溶液将Boc-保护的螺酮(14)还原为醇(16)。然后在叔胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，使用相应的磺酰氯的二氯甲烷溶液将醇(16)活化为磺酸酯(17，R＝甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。磺酸酯(17)与哌啶杂环(10)发生亲核取代反应，所述反应通常在轻微加热(例如到约40℃至约70℃的温度)下纯净，无溶剂，或在适合的溶剂(例如四氢呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺)中进行，得到化合物(15)，然后将其通过用酸(例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液)处理去除Boc基团脱保护，得到化合物(12)。
一旦形成，一种式(1)、(1a)或(1b)的化合物，或其受保护的衍生物，可通过技术人员熟知的方法转化为另一种式(1)、(1a)或(1b)的化合物。将一个官能团转化为另一个官能团的合成方法的实例示于标准教科书，诸如Advanced Organic Chemistry和OrganicSyntheses(参见上述引用)或Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷，John Wiley，Mary Fieser编(ISBN：0-471-58283-2)。这些转化的实例包括酰胺键形成、脲形成、氨基甲酸酯形成、烷基化反应、N-芳基化反应和C-C键偶合反应。
在上述的许多反应中，可能需要保护一个或多个基团来防止反应发生在分子上不希望的位置。保护基团的实例以及保护官能团和脱保护官能团的方法可见于ProtectiveGroups in Organic Synthesis(T.Greene和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons，1999)。
通过上述方法制备的化合物可通过本领域技术人员熟知的多种方法的任一种分离和纯化，此类方法的实例包括重结晶和色谱技术诸如柱色谱(例如快速色谱)和HPLC。
药物制剂
虽然单独施用活性化合物为可能的，但是优选的是将其提供为药物组合物(例如，制剂)。
因此，在本发明的另一个实施方案(实施方案4.1)中，提供包含至少一种如实施方案1.1至1.180中任一项所定义的式(1)、(1a)或(1b)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案(实施方案4.2)中，组合物为片剂组合物。
在另一实施方案(实施方案4.3)中，组合物为胶囊组合物。
药学上可接受的赋形剂可以选自，例如，载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂诸如填充剂或增量剂；和液体稀释剂诸如溶剂和共溶剂)、成粒剂、粘合剂、助流剂、包衣剂、控释剂(例如延迟释放或延迟聚合物或蜡)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、色素、增塑剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中常规使用的任何其它赋形剂。
本文所用的术语“药学上可接受的”意指在合理的医疗判断范围内适用于与受试者(例如人类受试者)的组织接触，而没有过度的与合理的利益/风险比相称的毒性、刺激性、过敏性响应或其它问题或并发症的化合物、物质、组合物和/或剂型。从与制剂的其它成分相容的意义上说，每种赋形剂也必须是“可接受的”。
可以按照已知技术配制包含式(1)、(1a)或(1b)的化合物的药物组合物，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。
药物组合物可为适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼、耳、直肠内、阴道内或经皮施用的任何形式。
适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、膜片(wafer)或片如口腔贴剂。
片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物和惰性稀释剂或载体诸如糖或糖醇；如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物诸如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉诸如玉米淀粉。片剂还可以含有此类标准成分如粘合剂和成粒剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如溶胀的交联聚合物诸如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)和泡腾剂诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐的混合物。此类赋形剂为已熟知的并且在此不需要详细讨论。
片剂可被设计为在与胃液接触时释放药物(即释片剂)或者持续长时间段或在胃肠道的特定区域内以受控的方式释放药物(控释片剂)。
药物组合物通常包含约1％(w/w)至约95％，优选％(w/w)活性成分和约99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如如上文所定义)或此类赋形剂的组合。优选地，该组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)活性成分和80％(w/w)至10％的药学赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是，例如，单位剂量形式，诸如以安瓿、小瓶、栓剂、预充注射器、糖衣丸、粉剂、片剂或胶囊的形式。
片剂和胶囊可含有，例如，0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％流动助剂和/或0-99％(w/w)填充剂/或增量剂(取决于药物剂量)。它们还可含有0-10％(w/w)聚合物粘合剂、0-5％(w/w)抗氧化剂、0-5％(w/w)色素。缓释片另外通常含有0-99％(w/w)控制(例如延迟)释放的聚合物(取决于剂量)。所述片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)色素和/或0-2％(w/w)增塑剂。
胃肠外制剂通常含有0-20％(w/w)缓冲剂、0-50％(w/w)共溶剂和/或0-99％(w/w)注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内缓释的制剂还可含有0-99％(w/w)油。
所述药物制剂可以在单个包装、通常泡罩包装内含有整个治疗过程的“患者包”的形式提供给患者。
式(1)、(1a)或(1b)的化合物通常将以单位剂量形式呈现并且同样地，通常将含有足够的化合物以提供所需的生物学活性水平。例如，制剂可含有1纳克至2克的活性成分，例如1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的具体亚范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物，单位剂量形式可含有1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将以足以达到所需疗效的量(有效量)施用于有需要的患者(例如人或动物患者)。所施用的化合物的精确量可由指导医师根据标准程序决定。
实施例
本发明现在将通过参考以下实施例中所述的特定实施方案进行阐述，但不限于这些实施方案。
实施例1-1至5-2
已经制备了下面表1中显示的实施例1-1至5-2的化合物。它们的NMR和LCMS性质以及用于制备它们的方法列于表3。
表1
Figure BDA0001934156160000681
Figure BDA0001934156160000691
Figure BDA0001934156160000701
Figure BDA0001934156160000711
Figure BDA0001934156160000721
Figure BDA0001934156160000731
Figure BDA0001934156160000741
Figure BDA0001934156160000751
Figure BDA0001934156160000761
Figure BDA0001934156160000771
Figure BDA0001934156160000781
一般程序
其中不包括制备途径，相关中间体可商购获得。使用商业试剂而不经过进一步纯化。室温(rt)是指约20-27℃。在Bmker或Jeol仪器上、在400MHz下记录1H NMR光谱。化学位移数值表示为百万分率(ppm)，即(δ：)-数值。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰、br＝宽峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quint＝五重峰、td＝三重双重峰、tt＝三重三重峰、qd＝四重双重峰、ddd＝双重双重双重峰、ddt＝双重双重三重峰、m＝多重峰。偶合常数以J数值列出，按Hz计量。对NMR和质谱结果加以校正，以便将背景峰考虑在内。色谱是指使用60-120目硅胶进行并且在氮气压力(快速色谱)条件下实施的柱色谱。用于监测反应的TLC是指使用特定流动相和硅胶F254(Merck)作为固定相的TLC运行。微波介导的反应在Biotage Initiator或CEM Discover微波反应器中实施。
LCMS实验通常使用如对每种化合物特定的电喷雾条件，在以下条件下进行：
LCMS方法A和B
仪器：Waters Alliance 2795，Waters 2996 PDA检测器，Micromass ZQ；柱：Waters X-Bridge C-18，2.5微米，2.1x20mm或Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(min)/溶剂D的C溶液(％)]：方法A：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2或方法B：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶剂：溶剂C＝2.5L H2O+2.5mL氨水；溶剂D＝2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL氨溶液)；进样体积3μL；UV检测230至400nM；柱温45℃；流速1.5mL/min。
LCMS方法C
仪器：Agilent 1260 Infinity LC，具有二极管阵列检测器，Agilent 6120B单四极杆MS，具有API-ES源；柱：Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：方法：0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5；溶剂：溶剂A＝2.5L H2O+2.5mL(28％NH3的H2O溶液)；溶剂B＝2.5L MeCN+129mL H2O+2.7mL(28％NH3的H2O溶液)；进样体积0.5μL；UV检测190至400nM；柱温40℃；流速1.5mL/min。
LCMS方法D和E
仪器：HP 1100，具有G1315A DAD，Micromass ZQ；柱：Waters X-Bridge C-18，2.5微米，2.1x20mm或Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(min)/溶剂D的C溶液(％)]：方法D：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2或方法E：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶剂：溶剂C＝2.5L H2O+2.5mL 28％氨的H2O溶液；溶剂D＝2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL 28％氨的H2O溶液)；进样体积1μL；UV检测230至400nM；质量检测130至800AMU(+ve和-ve电喷雾)；柱温45℃；流速1.5mL/min。
LCMS方法F：
仪器：Waters Acquity H级，光电二极管阵列，SQ检测器；柱：BEH C18，1.7微米，2.1x50mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.00/5、0.40/5、0.8/35、1.20/55、2.50/100、3.30/1004.00/5；溶剂：溶剂A＝5mM乙酸铵和0.1％甲酸的H2O溶液；溶剂B＝0.1％甲酸的MeCN溶液；进样体积2μL；UV检测200至400nM；质量检测100至1200AMU(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速0.5mL/min。
LCMS方法G：
仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，5微米，150x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.00/10、5.00/90、7.00/100、11.00/100、11.01/1012.00/10；溶剂：溶剂A＝0.1％氨的H2O溶液；溶剂B＝0.1％氨的MeCN溶液；进样体积10μL；UV检测200至400nM；质量检测60至1000AMU(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速1.0mL/min。
LCMS方法H：
仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，5微米，150x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.00/100、7.00/50、9.00/0、11.00/0、11.01/100、12.00/100；溶剂：溶剂A＝0.1％氨的H2O溶液；溶剂B＝0.1％氨的MeCN溶液；进样体积10μL；UV检测200至400nM；质量检测60至1000AMU(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速1.0mL/min。
LCMS方法I
仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，3.5微米，150x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.00/5、5.00/90、5.80/95、10/95；溶剂：溶剂A＝0.1％氨的H2O溶液；溶剂B＝0.1％氨的MeCN溶液；进样体积10μL；UV检测200至400nM；质量检测60至1000AMU(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速1.0mL/min。
LCMS方法J：
仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，5微米，150x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.01/10、5.00/90、7.00/100、11.00/100、11.01/10、12.00/10；溶剂：溶剂A＝20mM乙酸铵的H2O溶液；溶剂B＝MeOH；进样体积10μL；UV检测200至400nM；质量检测60至1000AMU(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速1.0mL/min。
LCMS方法K：
仪器：Waters 2695，光电二极管阵列，ZQ-2000检测器；柱：X-Bridge C18，3.5微米，50x4.6mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.0I/0、0.20/0、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100；溶剂：溶剂A＝0.1％氨的H2O溶液；溶剂B＝0.1％氨的MeCN溶液；进样体积10μL；UV检测200至400nM；质量检测60至1000AMU(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速1.0mL/min。
LCMS方法L
仪器：Waters Acquity UPLC，Waters 3100PDA检测器，SQD；柱：Acquity BEH C-18，1.7微米，2.1x100mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.00/2、2.00/2、7.00/50、8.50/80、9.50/2、10.0/2；溶剂：溶剂A＝5mM乙酸铵的水溶液；溶剂B＝乙腈；进样体积1μL；检测波长214nm；柱温30℃；流速0.3mL/min。
LCMS方法M
仪器：Agilent 1260 Infinity系列UHPLC；ELSD：Agilent 1260 infinity；柱：Acquity C-18，1.7微米，2.1x50mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.00/10、1.00/10、2.00/15、4.50/55、6.00/90、8.00/90、9.00/10、10.00/10；溶剂：A＝5mM乙酸铵的水溶液，B＝乙腈；进样体积：1μL；通过ELSD检测；柱温：40℃；流速：0.6mL/min。
LCMS方法N
仪器：Waters Acquity UPLC，Waters 3100PDA检测器，SQD；柱：Acquity BEH C-18，1.7微米，2.1x100mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.00/2、0.50/2、1.50/20、4.00/92、5.00/92、5.50/50、6.00/2；溶剂：溶剂A＝5mM乙酸铵的水溶液；溶剂B＝乙腈；进样体积1μL；检测波长214nm；柱温35℃；流速0.6mL/min。
LCMS方法O
仪器：Waters Acquity UPLC，Waters 3100PDA检测器，SQD；柱：Acquity HSS-T3，1.8微米，2.1x100mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]：0.00/10、1.00/10、2.00/15、4.50/55、6.00/90、8.00/90、9.00/10、10.00/10；溶剂：溶剂A＝0.1％三氟乙酸的水溶液；溶剂B＝乙腈；进样体积1μL；检测波长214nm；柱温30℃；流速0.3mL/min。
实验部分的LCMS数据按以下形式给出：质量离子，滞留时间，UV活性。
缩写
AcOH＝醋酸
CDI＝1，1′-羰基二咪唑
d＝天
DAST＝三氟化二乙氨基硫
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙胺
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
DMP＝戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)
DMSO＝二甲亚砜
ES＝电喷雾电离
EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC＝高效液相色谱
LC＝液相色谱
LiAlH4/LAH＝氢化铝锂
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
min＝分钟
MS＝质谱
Et3N＝三乙胺
NMR＝核磁共振
rt＝室温
sat.＝饱和的
sol.＝溶液
STAB＝三乙酰氧基硼氢化钠
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有它们的常规含义：正、仲、异和叔。
中间体的合成：
用于制备中间体2，2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的程序
Figure BDA0001934156160000841
将6-Boc-2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷(3.37g，15mmol)分批加至氯化氢(4M二噁烷溶液，50mL，210mmol)。注意：泡腾。24h后，将反应物真空浓缩，并将残留固体溶解于Et3N(4.18ml，30mmol)和DCM(66mL)的混合物。完成溶解后，立即将溶液冷却至0℃，然后滴加氯甲酸乙酯(1.57mL，16.5mmol)。18h后，将混合物倾入二氯甲烷(100mL)和NaHCO3(水溶液)(100mL)，并萃取(2×100mL)。收集有机层，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后将残余物在蒸发后通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 100g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160000852
50mL/min，梯度0％至4％MeOH的DCM溶液])纯化，得到呈无色油状物的中间体2，2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(2.47g，83％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体3，2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯的程序
Figure BDA0001934156160000851
将6-Boc-2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷(5.00g，22.2mmol)分批加至氯化氢(4M二噁烷溶液，45mL，180mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。注意：泡腾。2h后，真空浓缩反应物，并将1.29g残余固体溶解于三乙胺(2.23ml，16.0mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物。完成溶解后，立即将溶液冷却至0℃，然后滴加氯甲酸甲酯(0.68mL，8.83mmol)。3h后，将混合物倾入二氯甲烷(50mL)，用NaHCO3(水溶液)(2×50mL)洗涤并用DCM(50mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，通过Biotage相分离器，真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 50g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160000853
40mL/min，梯度0％至10％MeOH的DCM溶液])纯化，得到呈橙色油状物的中间体3，2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯(0.93g，66％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体4，2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸2-氟乙酯的程序
Figure BDA0001934156160000861
将2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(5g，22.19mmol)在HCl的1，4-二噁烷(25mL)溶液中、在室温下搅拌10h。将反应混合物真空浓缩并用丙酮(3x50mL)研磨，得到呈棕色胶状物的6-氮杂螺[3.4]辛-2-酮(2.77g，55.4％)。将残余物溶解于无水DCM(20mL)中，并加入Et3N(0.7mL，4.8mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并加入氯甲酸2-氟乙酯(0.45g、3.6mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌5h，然后用水(50mL)稀释，用DCM(2x100mL)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(正相，60-120目硅胶，0至10％EtOAc的己烷溶液)，得到呈棕色胶状物的中间体4，2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸2-氟乙酯(0.2g，38.8％)。标题化合物的数据在表2中。
分别用于制备中间体20和21，4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶三氟乙酸盐和4-(4，5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶三氟乙酸盐的程序
Figure BDA0001934156160000862
将4-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(1g，4.96mmol)悬浮于无水DCM(20mL)和Et3N(2.1mL，15.1mmol)的混合物中，并在冰水浴中冷却。经5min分批加入(BOC)2O(1.19g，5.45mmol)，将混合物升温至室温并搅拌48h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤，然后通过相分离器并真空浓缩，得到呈固体的4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.34g，定量)。
LCMS(方法C)：m/z 266(M+H)+(ES+)，在1.43min时，UV活性。
将4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.250g，0.942mmol)溶解于MeCN(7.5mL)中，用NCS(0.314g，2.35mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在快速硅胶(～15mL)上真空浓缩。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 50g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160000871
40mL/min，梯度2％至10％溶剂A的DCM溶液，经15个柱体积，其中溶剂A为10％的(7M NH3/MeOH)的MeOH溶液])纯化，得到含有4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4，5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和琥珀酰亚胺的混合物(0.495g)。
LCMS(方法C)：单氯：m/z 300/302(M+H)+(ES+)，在1.68min时，UV活性；二氯：m/z334/336/338(M+H)+(ES+)，在1.87min时，UV活性。单氯；二氯的比率～16∶1，通过LC-UV。
将含有4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4，5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和琥珀酰亚胺的混合物(0.495g)溶解于DCM(5mL)，用TFA(5mL)处理，并在室温下搅拌6h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物与甲苯(x2)共沸，得到以下两者的粗品混合物：中间体20，4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶三氟乙酸盐，以及与琥珀酰亚胺混合的中间体21，4-(4，5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶三氟乙酸盐。假定定量产率。不经过进一步纯化即使用。标题化合物的数据在表2中。
分别用于制备中间体22和25，4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)哌啶二氢溴酸盐和4-(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)哌啶二氢溴酸盐的程序
Figure BDA0001934156160000881
将4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.40g，1.79mmol)溶解于MeCN(12mL)中，用NCS(0.360g，2.70mmol)处理，并在室温下搅拌5.5h。将反应混合物在快速硅胶(～10mL)上真空浓缩。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 50g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160000883
Figure BDA0001934156160000882
40mL/min，梯度0％至5％溶剂A的DCM溶液，经15个柱体积，然后5％溶剂A的DCM溶液，经5个柱体积，其中溶剂A为10％的(7M NH3/MeOH)的MeOH溶液])纯化，得到分离的4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸乙酯和4-(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸乙酯，将两者与琥珀酰亚胺混合。分别溶解于DCM中，用H2O(x3)洗涤，通过相分离器并真空浓缩以去除琥珀酰亚胺。
4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.12g，26％)，LCMS(方法C)：m/z 258/260(M+H)+(ES+)，在1.34min时，UV活性。
4-(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.24g，45％)，LCMS(方法C)：m/z292/294/296(M+H)+(ES+)，在1.24min时，UV活性。
将4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.12g，0.47mmol)溶解于AcOH(2mL)中，用48％水性HBr(2mL)处理，并在～120°下加热回流2h。将反应混合物真空浓缩，将残余物与甲苯(x1)共沸并真空浓缩，得到固体。假定为定量产率的中间体22，4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)哌啶二氢溴酸盐。立即使用。
将4-(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸乙酯(0.24g，0.82mmol)溶解于AcOH(2mL)中，用48％水性HBr(2mL)处理并～120℃加热2h。将反应混合物真空浓缩，将残余物与甲苯(x1)共沸并真空浓缩，得到固体。假定为定量产率的中间体25，4-(4，5-二氯-1H-咪唑-2-基)哌啶二氢溴酸盐。立即使用。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体46，4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以及中间体33，4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶的程序
Figure BDA0001934156160000891
将4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，9.4mmol)溶解于MeOH(10mL)中，随后加入在0℃下冷却30min的7M甲醇氨，随后分批加入3，3-二溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(5.07g，18.5mmol)。将所得到的反应混合物在25℃下搅拌2h，真空去除溶剂，并将残余物分配于H2O(80mL)和EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(2×50mL)萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(活化的碱性氧化铝，0.5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈白色固体的中间体46，4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.80g，60％)。
副标题化合物的数据在表2中。
将4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g、3.13mmol)溶解于1，4-二噁烷(5mL)中，随后滴加HCl的1，4-二噁烷溶液(20mL，3M溶液)。将所得到的反应混合物在30℃下搅拌16h，真空去除溶剂并将残余物通过用二乙醚(3x5mL)研磨纯化，得到呈白色固体的中间体33，4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(650mg，95％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体37，4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160000901
将4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.63mmol)溶解于THF(5mL)中，并在0℃下加入60％氢化钠(74mg，1.88mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后加入甲基碘(0.06mL，0.96mmol)，并将所得到的反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物分配于H2O(60mL)和EtOAc(45mL)之间，用EtOAc(2x45mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相硅胶，目数：60-120，0％至2.0％至3.5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈黄色胶状物的4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg，91％)。
LCMS(方法F)：m/z 334(M+H)+(ES+)，在2.31min时，UV活性
将4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.6mmol)溶解于1，4-二噁烷(5mL)中，随后滴加HCl的1，4-二噁烷溶液(20mL，4M溶液)。所得到的反应混合物在30℃下搅拌16h，真空去除溶剂并将残余物通过用二乙醚(3x5mL)研磨纯化，得到呈白色固体的中间体37，4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶盐酸盐(140mg，86.8％)。标题化合物的数据在表2中
用于制备中间体43，4-(1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶的程序
Figure BDA0001934156160000911
将哌啶-4-羧酸乙酯(3.0g，19.1mmol)溶解于THF(15mL)中，并在0℃下加入Cs2CO3(7.4g，22.9mmol)。将所得到的反应混合物在0-5℃下搅拌10min，然后滴加氯甲酸苄酯(3.2g，19.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物分配于H2O(100mL)和EtOAc(200mL)之间，用EtOAc(2×200mL)萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相硅胶，目数：60-120，0％至10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈黄色固体的哌啶-1，4-二羧酸1-苄基4-乙酯(4.2g，76.4％)。
LCMS(方法F)：m/z 292(M+H)+(ES+)，在2.35min时，UV活性
将哌啶-1，4-二羧酸1-苄基4-乙酯(4.2g，14.43mmol)溶解于EtOH(10mL)中，加入一水合肼(10mL，5.41mmol)，并将所得到的反应混合物在90℃下搅拌过夜。真空去除溶剂，并将粗产物用戊烷和己烷研磨，得到呈白色固体的4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸苄酯(3.8g，95％)。
LCMS(方法H)：m/z 278(M+H)+(ES+)，在1.76min时，UV活性
将4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.5g，1.79mmol)溶解于原甲酸三乙酯(8mL)中，然后加入TFA(0.1mL)。将所得到的反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物分配于H2O(50mL)和EtOAc(100mL)之间，用EtOAc(2×100mL)萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相硅胶，目数：60-120，50％至60％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈黄色固体的4-(1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.19g，38％)。
LCMS(方法H)：m/z 288(M+H)+(ES+)，在2.03min时，UV活性
将4-(1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.15g，0.52mmol)溶解于MeOH(10mL)中。加入无水10％Pd/碳催化剂(20mg)，并在室温下用H2气体吹扫反应混合物。将反应混合物在室温下、在H2气氛下搅拌12h。将反应物经硅藻土过滤并真空去除溶剂，得到呈无色胶状物的中间体43，4-(1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶(0.078g，99％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体44，4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶的程序
Figure BDA0001934156160000921
将乙腈(40.0mL)和50％羟基胺的水溶液(4.20mL)在90℃下回流加热24h。将反应混合物冷却至0℃并过滤。将残余物干燥，得到呈白色结晶固体的(Z)-N-羟基乙脒(2.1g，＞100％)。
LCMS(方法H)：m/z 74(M+H)+(ES+)，在1.86min时，UV非活性
将(Z)-N-羟基乙脒(0.50g，6.75mmol)和哌啶-4-羧酸甲酯(1.17g，7.42mmol)溶解于乙醇(20mL)中。滴加将21％乙醇钠的乙醇溶液(0.92mL，13.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30min，然后在100℃下搅拌16h。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相硅胶，0至12％甲醇的DCM溶液)纯化，得到呈黄色胶状物的中间体44，4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶(380mg，34％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体47，4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-4-醇盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160000931
将1H-咪唑(8.0g，117.5mmol)溶解于DMF(100mL)中，在室温下加入氢化钠(4.7g，117.5mmol，60％于油中)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在室温下，向反应混合物中滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(20.5g，123.38mmol)，加入后，将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倾于冰冷的水(1000mL)中，并用EtOAc(500mL)萃取，用EtOAc(2x500mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相硅胶，0至1％甲醇的DCM溶液)纯化，得到呈浅绿色胶状物的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(16.2g，68.6％)。
LCMS(方法F)：m/z 199(M+H)+(ES+)，在1.73min时，UV活性
将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(5.0g，25.0mmol)溶解于THF(50mL)中并冷却至-78℃。在-78℃下滴加n-BuLi(19.0mL，30mmol，1.6M的己烷溶液)，然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.53g，27mmol)的THF溶液(10mL)至反应混合物。使反应混合物经2h升温至室温。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭，用EtOAc(50mL)萃取，用EtOAc(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相硅胶，0至20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈淡黄色胶状物的4-羟基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8g，80.0％)。
LCMS(方法F)：m/z 398(M+H)+(ES+)，在2.16min时，UV活性
将4-羟基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.0mmol)溶解于4M HCl的1，4-二噁烷溶液(20mL)中，将反应混合物在室温下搅拌10h。真空去除溶剂，并将残余物用丙酮(3x20mL)研磨，得到呈棕色胶状物的中间体47，4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-4-醇(0.5g，60.2％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体48，4-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160000941
将4-羟基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.0mmol)溶解于DMF(20mL)中。将溶液在N2下冷却至0℃，并加入NaH(0.24g，10.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后加入甲基碘(1.07g，7.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物分配于水(50mL)和EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(3x100mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相，60-120目硅胶，0至10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈黄色胶状物的4-甲氧基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，75.0％)。
将4-甲氧基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.6mmol)溶解于4M HCl在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌10h。真空去除溶剂，并将残余物用丙酮(3x20mL)研磨，得到呈棕色固体的中间体48，4-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶(0.5g，76.0％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体49，4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-醇盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160000951
将1-甲基咪唑(6.0g，73.0mmol)在室温下溶解于THF(100mL)中，并将反应混合物在氮气下冷却至-78℃，缓慢加入n-BuLi的己烷溶液(45.4mL，73.0mmol)。将反应混合物逐渐升温至40℃并搅拌4h，然后冷却至-78℃。加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.56g，73.0mmol)的THF溶液(100mL)。将反应混合物逐渐升温至40℃并搅拌10h，然后用水(50mL)猝灭。将反应混合物分配于EtOAc(200mL)和水(150mL)之间，用EtOAc(2x200mL)萃取水层，合并有机层并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并将残余物用甲醇洗涤，得到呈固体的4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.0g，68.1％)，将其粗品用于后续反应。
LCMS(方法F)：m/z 282(M+H)+(ES+)，在2.05min时，UV活性
将4-羟基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.7mmol)在室温下溶解于1，4二噁烷(30mL)中，并将反应混合物在氮气下冷却至0℃，缓慢加入HCl的二噁烷溶液(15mL，4M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌6h，真空去除溶剂，并将残余物通过由戊烷(10mL)和二乙醚(10mL)研磨纯化，得到呈棕色固体的中间体49，4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-醇(0.2g，62.5％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体50，4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160000961
将4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，10.6mmol)在室温下溶解于DMF(50mL)中，并将反应混合物在氮气下冷却至0℃，加入NaH(0.64g，16.0mmol，60％在油中的分散体)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后滴加甲基碘(1.8g，128mmol)。将反应混合物升温室温并搅拌10h，然后用水(50mL)猝灭。将反应混合物用EtOAc(3x200mL)萃取，并合并有机层并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，硅胶，60-120目，梯度0％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈淡黄色固体的4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，41.3％)。
LCMS(方法F)：m/z 296(M+H)+(ES+)，在2.36min时，UV活性
将4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.3mmol)在室温下溶解于1，4二噁烷(30mL)中，并将反应混合物在氮气下冷却至0℃，缓慢加入HCl的二噁烷溶液(15mL，4M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌6h，真空去除溶剂，并将残余物通过由戊烷(10mL)和二乙醚(10mL)研磨纯化，得到呈灰白色固体的中间体50，4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶(0.80g，94.1％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体111，4-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯的程序
Figure BDA0001934156160000971
将(2S，4R)-1-Boc-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(25g，101.93mmol)和咪唑(34.687g，509.5mmol)溶解于DMF(100mL)中，并将反应物冷却至0℃。然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(36.86g，244.56mmol)，将反应物升温至室温并搅拌18h。在旋转蒸发仪上去除挥发物，并将反应混合物用DCM(250mL)稀释。将混合物用H2O(2x250mL)洗涤，将合并的水层用DCM(250mL)洗涤，将合并的有机层用饱和NH4Cl(水溶液)(250mL)和盐水(250mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，得到(2S，4R)-1-Boc-4-叔丁基二甲基甲硅烷基醚-吡咯烷-2-羧酸甲酯(35.812g，99％)。
LCMS(方法D)：m/z 260(M+H-Boc)+(ES+)，在2.64min时，UV非活性
将(2S，4R)-1-Boc-4-叔丁基二甲基甲硅烷基醚-吡咯烷-2-羧酸甲酯(42.7g，118.76mmol)溶解于THF(100mL)中，并将反应物冷却至0℃。然后加入氢化铝锂(120mL的1.0M的THF溶液，120.0mmol)，并将反应物在0℃下搅拌1h。将反应物用H2O(4.5mL)、15％NaOH溶液(4.5mL)和H2O(13.5mL)猝灭，并通过硅藻土塞过滤。真空去除挥发物，得到(2S，4R)-1-Boc-4-叔丁基二甲基甲硅烷基醚-吡咯烷-2-羟甲基(30.320g，77％)。
LCMS(方法D)：m/z 232(M+H-Boc)+(ES+)，在2.00min时，UV非活性
将(2S，4R)-1-Boc-4-叔丁基二甲基甲硅烷基醚-吡咯烷-2-羟甲基(10.050g，30.362mmol)溶解于DCM(100mL)中，并加入戴斯-马丁氧化剂(15.371g，36.253mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后在旋转蒸发仪上去除挥发物，并将粗产物直接加载于Biotage SNAP柱(100g)上进行纯化(10％至50％EtOAc的正己烷溶液梯度)，得到(2S，4R)-1-Boc-4-叔丁基二甲基甲硅烷基醚-吡咯烷-2-甲醛(2.150g，22％)。
在0℃下，向氢化钠(135mg 60％在油中的分散体，3.338mmol)在THF中的悬浮液(8mL)中加入膦酰基乙酸三乙酯(0.665mL，3.338mmol)。10min后，加入(2S，4R)-1-Boc-4-叔丁基二甲基甲硅烷基醚-吡咯烷-2-甲醛(1.002g、3.034mmol)的THF溶液(2mL)，并将反应物在0℃下搅拌30min。在旋转蒸发仪上去除挥发物，并将反应混合物用DCM(20mL)稀释。用H2O(2x20mL)洗涤混合物，将合并的水层用DCM(20mL)洗涤，将合并的有机层用盐水洗涤(20mL)并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，粗品混合物加载于Biotage SNAP柱(100g)上，并通过柱色谱(0至30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈无色油状物的(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(545mg，45％)。
LCMS(方法D)：m/z 300(M+H-Boc)+(ES+)，在2.85min时，UV非活性。
向叔丁醇钾(421mg、3.753mmol)和氰基乙酸乙酯(0.399mL，3.753mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.251mmol)，并将反应物在78℃下搅拌18h。加入AcOH(0.200mL)，并在旋转蒸发仪上去除挥发物。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用H2O(2x50mL)洗涤，将合并的水层用DCM(50mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，将粗品混合物加载于Biotage SNAP柱(100g)上，并通过柱色谱(0至30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈黄色油状物的3-[(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2-基]-2-氰基戊烷二酸二乙酯(567mg，89％)。
向氯化钠(71mg，1.212mmol)和DMSO(0.040mL，2.204mmol)的H2O溶液(3mL)中加入3-[(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2-基]-2-氰基戊烷二酸二乙酯(565mg，1.102mmol)，并将反应物在145℃下搅拌2h。加入冰水(50mL)，随后加入EtOAc(50mL)，并用H2O(2x50mL)洗涤有机层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，将粗品混合物加载于Biotage SNAP柱(50g)上，并通过柱色谱(0至30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈黄色油状物的(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-氰基-4-乙氧基-4-氧代丁烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(351mg，72％)。
LCMS(方法D)：m/z 341(M+H-Boc)+(ES+)，在2.77min时，UV非活性
向含有NiEnCatTM(65g湿珠粒，～0.25当量)的烧瓶中加入(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-氰基-4-乙氧基-4-氧代丁烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.700g，19.7mmol)的EtOH溶液(75mL)，并将反应物在78℃下、在氢气球气氛下搅拌96h。将反应混合物经硅藻土塞过滤，并真空去除挥发物，将粗品混合物加载于Biotage SNAP柱(340g)上，并通过柱色谱(2.5至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈黄色油状物的(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氧代哌啶-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.665g，59％)。
LCMS(方法D)：m/z 399(M+H)+(ES+)，在1.90min时，UV非活性
在0℃下，向(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氧代哌啶-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.850g，4.648mmol)的THF溶液(30mL)中加入硼烷：四氢呋喃(9.3mL1.0M的THF溶液，9.300mmol)，并将反应物在60℃下搅拌30min。将反应物冷却至室温，用MeOH(10mL)猝灭，并在旋转蒸发仪上去除挥发物。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用1MNaOH(水溶液)(2x100mL)洗涤，将合并的水层用DCM(100mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，得到呈黄色油状物的(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.830g，＞99％)。
LCMS(方法D)：m/z 285(M+H-Boc)+(ES+)，在3.00min时，UV非活性
在0℃下，向(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.830g，4.766mmol)的DCM溶液(20mL)中加入二异丙基乙胺(1.814mL，10.484mmol)和氯甲酸苄酯(0.816mL，5.719mmol)。将反应物升温至室温并搅拌18h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用1M NaOH(水溶液)(2x100mL)洗涤，将合并的水层用DCM(100mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，将粗品混合物加载于Biotage SNAP柱(100g)上，并通过柱色谱(10至40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈无色油状物的4-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(700mg，28％)。
向4-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(0.780g，1.504mmol)的THF溶液(5mL)中加入四丁基氟化铵(1.800mL的1.0M THF溶液，1.800mmol)，并将反应物在室温下搅拌1h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用H2O(2x100mL)洗涤，将合并的水层用DCM(100mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，得到呈无色油状物的中间体111，4-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(500mg，82％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体112，(2S，4S)-4-氟-2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的程序
Figure BDA0001934156160001011
将4-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.247mmol)在-40℃下溶解于DCM(1mL)中，并加入DAST(0.049mL，0.371mmol)。将反应物升温至室温并搅拌2h。将反应混合物用DCM(25mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2x25mL)洗涤，将合并的水层用DCM(25mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，得到4-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(0.090g，90％)。
LCMS(方法D)：m/z 307(M+H-Boc)+(ES+)，在2.31min时，UV非活性
向4-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(0.090g，0.221mmol)溶解于EtOH(2mL)中的溶液中加入10％Pd/C(10mg)和1，4环己二烯(0.147mL，1.530mmol)，并将反应物在70℃下搅拌1h。将反应物经硅藻土塞过滤，并真空去除挥发物，得到中间体112，(2S，4S)-4-氟-2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55mg，92％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体113，(2S)-4，4-二氟-2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的程序
Figure BDA0001934156160001021
将草酰氯(0.065mL，0.741mmol)在-78℃下溶解于DCM(1mL)中，并加入DMSO(0.100mL)。在-78℃下5分钟后，加入4-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(200mg，0.494mmol)的DCM溶液(2mL)，随后在-78℃下再过5min后加入三乙胺(0.345mL，2.47mmol)。将反应物升温至室温，并搅拌30min。将反应混合物用DCM(25mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2x25mL)洗涤，将合并的水层用DCM(25mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，得到4-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(0.170g，85％)。
LCMS(方法D)：m/z 303(M+H-Boc)+(ES+)，在2.15min时，UV非活性
在-78℃下，将4-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(170mg，0.422mmol)溶解于DCM(1mL)中，并加入DAST(0.167mL，1.267mmol)。将反应物升温至室温并搅拌18h。将反应混合物用DCM(25mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2x25mL)洗涤，将合并的水层用DCM(25mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，得到4-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(0.070g，39％)。
LCMS(方法D)：m/z 325(M+H-Boc)+(ES+)，在2.41min时，UV非活性
向4-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯(0.067g，0.158mmol)溶解于EtOH(2mL)中的溶液中加入10％Pd/C(10mg)和1，4环己二烯(0.105mL，1.105mmol)，并将反应物在70℃下搅拌1h。将反应物经硅藻土塞过滤，并真空去除挥发物，得到中间体113，(2S)-4，4-二氟-2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，65％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体125，(2S)-4，4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的程序
Figure BDA0001934156160001031
在0℃下，向(2R)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲酯(2g，7.5mmol)的THF溶液(20mL)中加入硼氢化锂的THF溶液(2.0M，7.5mL，15mmol)，将反应物升温至室温并搅拌2h。分批加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应物，一旦泡腾停止，即将混合物浓缩以去除THF。将含水混合物分配于饱和NaHCO3水溶液和DCM(x2)之间，将有机相通过相分离器并浓缩，得到呈油状物的粗品(2R)-4，4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.98g，＞100％)。
LCMS(方法C)：m/z 260(M+Na)+(ES+)，在1.09min时，UV非活性。
在0℃下，向(2R)-4，4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，4.2mmol)在DCM(10mL)和三乙胺(1.5mL，11mmol)中的溶液中分批加入MsCl(0.42mL，5.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌100min，然后分配于冰冷的饱和NaHCO3水溶液和冰冷的DCM(x2)之间，将有机相通过相分离器并浓缩，得到呈油状物的粗品(2R)-4，4-二氟-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.55g，＞100％)。
LCMS(方法C)：m/z 338(M+Na)+(ES+)，在1.28min时，UV非活性。
在0℃下，向(2R)-4，4-二氟-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.55g，4.9mmol)的THF溶液(15mL)中经10min分批加入LiBHEt3的THF溶液(1.0M，9.8mL，9.8mmol)。然后，将混合物搅拌3天，使冷却浴失效。将混合物冷却回0℃，加入H2O猝灭，然后浓缩以去除THF。将含水混合物分配于饱和NaHCO3水溶液和DCM(x2)之间，将有机相通过相分离器并浓缩，得到呈油状物的粗品中间体125，(2S)-4，4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.89g，82％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体126，(2R)-4，4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的程序
Figure BDA0001934156160001041
将(R)-4-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲酯(1.00g，4.111mmol)在-78℃下溶解于DCM(10mL)中，并加入DAST(1.629mL，12.332mmol)。将反应物升温至室温并搅拌2h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2x100mL)洗涤，将合并的水层用DCM(100mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除溶剂，得到橙色油状物(0.957g，90％)。
在0℃下，向(R)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲酯(500mg，1.885mmol)的THF溶液(5mL)中加入硼氢化锂的2.0M THF溶液(1.90mL，3.80mmol)，并将反应物升温至室温并搅拌1h。真空去除溶剂，并将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2x50mL)洗涤，将合并的水层用DCM(50mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，得到中间体126，(2R)-4，4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(452mg，92％)。
用于制备中间体132，3-(哌啶-4-基)-1，3-噁嗪烷-2-酮盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001051
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.796g，4.00mmol)和3-氨基丙-1-醇(0.330g，4.4mmol)在室温下在CH2Cl2(20mL)中混合，加入AcOH(0.68mL，12.0mmol)并搅拌3h。加入STAB(2.34g，10.0mmol)，并将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入NaHCO3(饱和水溶液)(40mL)猝灭，用CH2Cl2(4x45mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。真空去除溶剂，得到粗品4-[(3-羟基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.03g，4.00mmol)，将其使用而不经过纯化。
LCMS(方法B)：m/z 259(M+H)+(ES+)，在0.24min时，UV非活性。
将4-[(3-羟基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.03g，4.00mmol)，CDI(1.36g，8.4mmol)和DBU(0.24mL，1.60mmol)溶解于THF(40mL)，将混合物加热至回流并保持72h。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001052
50mL/min，梯度0％至10％MeOH的DCM溶液])纯化，得到呈无色油状物的4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.60g，53％)。
LCMS(方法B)：m/z 307(M+Na)+(ES+)，在0.16min时，UV非活性。
将4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.60g，2.11mmol)溶解于CH2Cl2(21mL)中，加入4M氯化氢的二噁烷溶液(2.64mL，10.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，用CH2Cl2(2x20mL)洗涤并干燥，得到中间体132，3-(哌啶-4-基)-1，3-噁嗪烷-2-酮盐酸盐(0.352g，76％)，为无色固体。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体151，2-(4-氧代哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001061
将2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.985g，5.00mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.715g，5.00mmol)在CH2Cl2(50mL)中、在室温下混合，加入AcOH(0.31mL，5.50mmol)并搅拌3h。加入STAB(2.65g，12.5mmol)，并将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入NaHCO3(饱和水溶液)(40mL)猝灭，用CH2Cl2(4x45mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。真空去除溶剂，得到呈非对映体的混合物的粗品2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，将其不经过进一步纯化而使用。
LCMS(方法D)：m/z 325(M+H)+(ES+)，在1.11min和1.16min时，UV非活性。
将粗品2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.62g，5.00mmol)溶解于THF(10mL)中，加入水(10mL)和浓盐酸(10mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，并残余物由Et2O研磨，得到呈无色固体的中间体151，2-(4-氧代哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯盐酸盐(1.30g，82％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体164，4-(1，3-噻唑-4-基)哌啶氢溴酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001071
通过将氮气流穿过烧结玻璃管进入液体中，将碳酸钠水溶液(2M)和1，4-二噁烷脱气15min。将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(250mg，0.73mmol)、4-溴-1，3-噻唑(119mg，0.73mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(32mg，0.044mmol)、脱气的碳酸钠水溶液(2M，1.1mL，2.2mmol)和脱气的1，4-二噁烷(3mL)置于氮气冲洗的管中，密封并在压力下、在90℃下加热2.5h。将冷却的反应混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相通过相分离器并在快速硅胶(15mL)上浓缩。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 50g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001072
]，40mL/min，65％Et2O的异己烷溶液等度)纯化，得到4-(1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(173mg，79％)。
LCMS(方法C)：m/z 301(M+H)+(ES+)，在1.46min时，UV活性。
使用H-Cube装置，通过10％钯/碳催化剂在100巴压力和50℃下、在1mL/min流速下，将4-(1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(150mg，0.50mmol)的EtOAc溶液(10mL)氢化。将溶液浓缩，得到4-(1，3-噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(143mg，95％)。
LCMS(方法A)：m/z 303(M+H)+(ES+)，在1.92min时，UV活性。
将4-(1，3-噻唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(127mg，0.42mmol)在AcOH(1mL)和48％HBr水溶液(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后，浓缩混合物并将残余物与甲苯共沸，得到中间体164，4-(1，3-噻唑-4-基)哌啶氢溴酸盐(160mg，＞100％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体172，(1R，5S)-3-苯基-2，4-二氧杂-3-硼二环[3.3.1]壬-7-酮的程序
Figure BDA0001934156160001081
将(1S，3S，5S)-环己烷-1，3，5-三醇(1.0g，6.0mmol)和苯基硼酸(0.72g，6.0mmol)溶解于甲苯(35mL)中，并在120℃下在回流下加热16h。将反应混合物浓缩，得到呈固体的粗品(1R，5S，7R)-3-苯基-2，4-二氧杂-3-硼二环[3.3.1]壬-7-醇(1.43g，87％)，将其立即使用。将(1R，5S，7R)-3-苯基-2，4-二氧杂-3-硼二环[3.3.1]壬-7-醇(1.4g，6.4mmol)溶解于DCM(50mL)中。加入乙酸钠(1.31g，16mmol)和氯铬酸吡啶鎓(12.9g，11mmol)，并将反应混合物搅拌16h。将反应混合物经硅藻土过滤，并浓缩滤液，得到粗产物，将所述粗产物由DCM∶己烷(1∶4)重结晶，得到呈固体的中间体172，(1R，5S)-3-苯基-2，4-二氧杂-3-硼二环[3.3.1]壬-7-酮(0.65g，38％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体174，4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶三氟乙酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001091
将(2R)-4，4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.63mmol)的THF溶液(5mL)在冰水中冷却，并用60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(30mg，0.75mmol)处理。将混合物在冰中搅拌30min，然后在室温下搅拌1.5h，然后加入甲基碘(0.118mL，1.9mmol)，并在室温下搅拌过夜。将混合物用一滴H2O猝灭，然后浓缩以去除THF。将残余物分配于饱和NaHCO3水溶液和DCM(x2)之间，将有机相通过相分离器并浓缩，得到呈油状物的粗品(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg，69％)。
LCMS(方法C)：m/z 274(M+Na)+(ES+)，在1.35min时，UV非活性。
将粗品(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.44mmol)在DCM(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在室温下搅拌40min然后用甲苯稀释并浓缩。将残余物与甲苯(x2)共沸，得到呈油状物的粗品(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷三氟乙酸盐(172mg，＞100％)。
LCMS(方法C)：m/z 152(M+H)+(ES+)，在0.73min时，UV非活性。
将粗品(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷三氟乙酸盐(172mg，假定0.44mmol)溶解于DMF(5mL)中。向溶液中依次加入DIPEA(0.38mL，2.2mmol)、AcOH(0.038mL，0.66mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.087g，0.44mmol)和STAB(0.278g，1.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2天，然后浓缩以去除DMF。将残余物分配于饱和NaHCO3水溶液和DCM(x2)之间，并将有机相通过相分离器并浓缩，得到呈油状物的粗品4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.241g，＞100％)。
LCMS(方法C)：m/z 335(M+H)+(ES+)，在1.43min时，UV非活性。
将粗品4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.241g，假设0.44mmol)在DCM(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在室温下搅拌45min，然后用用甲苯稀释并浓缩。将残余物与甲苯(x2)共沸，得到呈油状物的粗品中间体174，4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶三氟乙酸盐。
标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体179，1-[(2R)-4，4-二氟-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-基]乙醇三氟乙酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001111
将(2R)-4，4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.63mmol)的DCM溶液(5mL)在冰水中冷却，并用戴斯-马丁氧化剂(402mg，0.95mmol)处理。移除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌3h。加入饱和水溶液NaHCO3(5mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)和EtOAc(10mL)，并将混合物剧烈搅拌30min。将相分离并且用EtOAc重新萃取水溶液。合并的有机相通过相分离器并浓缩，得到粗品醛，将其立即溶解于THF(5mL)中，冷却至-78℃，并用甲基溴化镁的乙醚溶液(3M，0.42mL，1.3mmol)处理。从冷却浴移除混合物，搅拌2.75h，然后加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将混合物浓缩以去除THF，然后分配于NH4Cl和DCM(x2)之间。将有机相通过相分离器并在快速硅胶(10mL)上浓缩。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[BiotageSNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001112
]，30mL/min，20至50％EtOAc的异己烷溶液纯化，得到呈油状物的(2R)-4，4-二氟-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.106g，67％)。
LCMS(方法C)：m/z 152(M-BOC+H)+，196(M-tBu+H)+(ES+)，在1.24min时，UV非活性。
将(2R)-4，4-二氟-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(102mg，0.41mmol)在DCM(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在室温下搅拌30min，然后用甲苯稀释并浓缩。将残余物与甲苯共沸，得到呈胶状物的粗品1-[(2R)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]乙醇三氟乙酸盐。立即使用。
LCMS(方法C)：m/z 152(M+H)+(ES+)，在0.27min时，UV非活性。
将上述粗品1-[(2R)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]乙醇三氟乙酸盐(假定0.41mmol)溶解于DMF(5mL)中。向溶液中依次加入DIPEA(0.38mLm，2.0mmol)、AcOH(0.035mL，0.61mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.081g，0.41mmol)和STAB(0.258g，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，然后浓缩以去除DMF。将残余物与甲苯共沸，溶解于MeOH中，并浓缩于快速硅胶(5mL)上。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001122
]，30mL/min，0至15％溶剂A的DCM溶液，其中溶剂A为10％的(7M NH3/MeOH)的MeOH溶液)纯化，得到呈油状物的4-[(2R)-4，4-二氟-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.301g，＞100％)。
LCMS(方法C)：m/z 335(M+H)+(ES+)，在1.41min时，UV非活性。
将4-[(2R)-4，4-二氟-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.301g，假设0.41mmol)在DCM(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在室温下搅拌30min，然后用甲苯稀释并浓缩。将残余物与甲苯共沸，得到呈油状物的粗品中间体179，1-[(2R)-4，4-二氟-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-基]乙醇三氟乙酸盐(0.553g，＞100％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体215，4-(1H-四唑-1-基)哌啶盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001121
将原甲酸三乙酯(3.5g，23mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g、3.9mmol)和叠氮化钠(1.52g，23mmol)溶解于醋酸(50mL)中。将所得到的反应混合物在100℃下搅拌6h，然后冷却至室温。浓缩去除挥发物，并将残余物分配于H2O(100mL)和乙酸乙酯(150mL)之间。用乙酸乙酯(2x100mL)进一步萃取水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩去除溶剂，得到粗产物，用二乙醚研磨所述粗产物，得到呈固体的4-(1H-四唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.51g，9％)。
LCMS(方法F)：m/z 254(M+H)+(ES+)，在1.92min时，弱UV活性。
将4-(1H-四唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.51g，2.0mmol)溶解于1，4-二噁烷(10mL)中。滴加HCl在1，4-二噁烷中的溶液(4M，5mL，20mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌16h。浓缩去除溶剂，并将残余物通过用二乙醚(3x10mL)研磨纯化，得到呈固体的中间体215，4-(1H-四唑-1-基)哌啶盐酸盐(0.30g，97％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体218，4-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)哌啶盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001131
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(2.0g，8.7mmol)和环丙基胺(0.6mL，8.7mL)溶解于DMF(45mL)中。在室温下加入HATU(3.3g，8.7mmol)，随后加入DIPEA(3.1mL，17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用冷水(250mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，通过柱色谱(正相，中性硅胶，60-120目，0至35％EtOAC的己烷溶液)纯化所述粗产物，得到呈固体的4-(环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，64％)。
LCMS(方法F)：m/z 269(M+H)+(ES+)，在1.80min时，弱UV活性。
将4-(环丙基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，5.6mmol)和三苯基膦(2.9g，11mmol)溶解于THF(160mL)中。在室温下经15min加入DIAD(2.26g，11mmol)。加入三甲代甲硅烷基叠氮化物(1.3g，11mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用水(250mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，通过柱色谱(正相，中性硅胶，60-120目，0至30％EtOAC的己烷溶液)纯化所述粗产物，得到呈固体的4-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，24％)。
LCMS(方法F)：m/z 294(M+H)+(ES+)，在1.96min时，弱UV活性。
将4-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.4mmol)溶解于二噁烷(5mL)中。在0℃下加入HCl的二噁烷溶液(4M，5mL，20mmol)，并将混合物在室温下搅拌5h。浓缩去除溶剂，并将残余物用二乙醚(10mL)研磨，得到呈固体的中间体218 4-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)哌啶盐酸盐(260mg，98％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体193，1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2，5-二酮三氟乙酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001141
将琥珀酰亚胺(0.099g，1.0mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.221g，1.10mmol和三苯基膦(0.314g，1.20mmol)溶解于THF(5mL)中，然后用偶氮二甲酸二异丙酯(0.236mL，1.20mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在快速硅胶(5mL)上浓缩。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，60
Figure BDA0001934156160001152
]，30mL/min，20％至100％EtOAc的异己烷溶液)纯化，得到呈固体的4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.253g，90％)。
LCMS(方法C)：m/z 305(M+Na)+(ES+)，在1.11min时，UV非活性
将4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.141g，0.50mmol)在DCM(3mL)和TFA(3mL)中的溶液在室温下搅拌30min，然后用甲苯稀释并浓缩。将残余物与甲苯共沸，得到呈胶状物的中间体193，1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2，5-二酮三氟乙酸盐。立即使用。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体229，2-([2，4′-双哌啶]-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的程序
Figure BDA0001934156160001151
向2-溴吡啶(10.0g，63.3mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中，在-78℃下缓慢加入n-BuLi(79.1mL，2.5M的己烷溶液，126mmol)。在该温度下搅拌30min后，缓慢加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.8g，69.6mmol)的THF溶液(40mL)。将反应温度逐渐升至室温，并搅拌2h。冷却至0℃后，将反应混合物小心地用冰冷的水(50mL)猝灭。去除挥发物后，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水层。合并有机层，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱[正相，硅胶(100-200目)，梯度0％至30％乙酸乙酯的己烷溶液]纯化，得到呈黄色油状物的4-羟基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.4g，65％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.48(s，9H)，1.56-1.63(m，2H)，1.90-2.0(m，2H)，3.25-3.46(m，2H)，4.05-4.22(m，2H)，5.29(br.s.，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.32(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.73(dt，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)。
向4-羟基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.4g，41.0mmol)在吡啶中的溶液(100mL)中，加入POCl3(5.7mL，61.5mmol)，并在室温下搅拌20h。真空去除吡啶后，将反应混合物用NaOH水溶液(10％，30mL)猝灭，并用氯仿(2x30mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱[正相，硅胶(100-200目)，梯度0％至30％乙酸乙酯的己烷溶液]纯化，得到呈黄色油状物的3′，6′-二氢-[2，4′-双吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯(2.3g，21％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.48(s，9H)，2.61-2.70(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.10-4.19(m，2H)，6.58-6.62(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.36(d，J＝7.88Hz，1H)，7.62-7.66(m，1H)，8.55(d，J＝4.4Hz，1H)。
向3′，6′-二氢-[2，4′-双吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯(2.3g，8.84mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中，加入PtO2(200mg，0.88mmol)，并将反应混合物在室温下、在H2气氛下搅拌2d。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱[正相，硅胶(100-200目)，梯度0％至15％MeOH的DCM溶液，含0.1％氨水]纯化，得到呈无色油状物的[2，4′-双哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.05g，44％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.30-1.40(m，1H)，1.48(s，9H)，1.60-1.91(m，8H)，2.45-2.55(m，2H)，2.58-2.75(m，4H)，3.24-3.31(m，1H)，4.14-4.24(m，2H)。
向[2，4′-双哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.05g，3.91mmol)的THF溶液(5mL)中，加入Cbz-OSu(975mg，3.91mmol)的THF溶液(5mL)，并在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。合并有机层，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱[正相，硅胶(100-200目)，梯度0％至20％乙酸乙酯的己烷溶液]纯化，得到呈无色油状物的[2，4′-双哌啶]-1，1′-二羧酸1-苄基1′-(叔丁)酯(840mg，53％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.50-1.63(m，2H)，1.68-1.92(m，4H)，1.95-2.14(m，2H)，2.55-2.80(m，2H)，2.81-2.95(m，4H)，2.98-3.10(m，1H)，3.75-4.24(m，3H)，5.11(s，2H)，7.34-7.37(m，5H)。]
在0℃下，向[2，4′-双哌啶]-1，1′-二羧酸1-苄基1′-(叔丁)酯(840mg，2.1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中缓慢加入HCl在二噁烷中的溶液(10mL，4M)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)猝灭，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱[正相，硅胶(100-200目)，梯度0％至15％MeOH的DCM溶液，含0.1％氨水]纯化，得到呈无色粘性固体的[2，4′-双哌啶]-1-羧酸苄酯(570mg，90％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.35-1.70(m，6H)，1.71-1.98(m，4H)，2.46-2.63(m，2H)，2.68-2.73(m，1H)，3.03-3.18(m，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.86-4.16(m，2H)，5.11(s，2H)，7.34-7.37(m，5H)。
向[2，4′-双哌啶]-1-羧酸苄酯(520mg，1.72mmol)和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(305mg，1.55mmol)在CH2Cl2中的溶液(15mL)中，加入Ti(OiPr)4(1.6mL，5.16mmol)，并在0℃下搅拌40min。向该反应混合物中加入NaBH4(1.1g，5.16mmol)，并在该温度下持续搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)猝灭，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(反相，X BRIDGE，C-18，19x250mm，5μ，梯度68％至90％ACN的水溶液，含有0.1％NH4OH，214nm，室温：异构体-1为7.45min，且异构体-2为8.37min，得到呈无色粘性固体的2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯异构体1，(120mg，15％)和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯异构体-2，(160mg，19％)。
异构体-1：
LCMS(方法L)：m/z 484(M+H)+(ES+)，在5.70min时，UV活性。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.10-1.32(m，6H)，1.36-1.95(m，14H)，2.00-2.18(m，2H)，2.52-3.05(m，4H)，3.20-3.45(m，4H)，3.87-4.18(m，4H)，5.11(s，2H)，7.30-7.35(m，5H)。
异构体-2：
LCMS(方法L)：m/z 484(M+H)+(ES+)，在5.81min时，UV活性。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.10-1.32(m，6H)，1.35-1.53(m，5H)，1.62-1.80(m，5H)，1.81-1.97(m，4H)，2.00-2.18(m，2H)，2.52-3.00(m，4H)，3.18-3.52(m，4H)，3.88-4.20(m，4H)，5.11(s，2H)，7.32-7.37(m，5H)。
向2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的异构体的混合物(1.0g，2.06mmol)的MeOH溶液(20mL)中，加入10％Pd/木炭(320mg，50％润湿)，并将反应混合物在室温下、在H2气氛下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤并真空浓缩，并用戊烷研磨，得到呈无色液体的中间体229，2-([2，4′-双哌啶]-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(445mg，92％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体243，1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯的程序
Figure BDA0001934156160001191
向异吲哚啉-1-羧酸盐酸盐(5.0g，25.0mmol)的甲醇溶液(60mL)中，在0℃下缓慢加入SOCl2(2.7mL，37.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。完成后，真空浓缩反应混合物。将残余物用二乙醚研磨，得到呈灰白色固体的异吲哚啉-1-羧酸甲酯盐酸盐(4.9g，92％)。将残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：3.81(s，3H)，4.52-4.63(m，2H)，5.70(s，1H)，7.44-7.50(m，4H)，9.77(br.s.，2H)。
在0℃下，向异吲哚啉-1-羧酸甲酯盐酸盐(4.9g，23.0mmol)的DCM溶液(50mL)中依次加入Et3N(9.9mL，69.0mmol)和(Boc)2O(8.0mL，34.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(20mL)猝灭。分离有机层后，用CH2Cl2(3x15mL)萃取水层。合并有机层，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗品残余物通过快速柱色谱[正相，硅胶(100-200目)，梯度10％至30％乙酸乙酯的己烷溶液]纯化，得到呈无色液体的异吲哚啉-1，2-二羧酸2-(叔丁基)1-甲酯(6.5g，90％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.52(s，9H)，3.75(s，3H)，4.65-4.85(m，2H)，5.45(s，1H)，7.25-7.43(m，4H)。
在0℃下，向溶液异吲哚啉-1，2-二羧酸2-(叔丁基)1-甲酯(6.5g，23.0mmol)在THF中的溶液(60mL)中，缓慢加入LAH(2M，11.5mL，23.0mmol)，并搅拌30min。完成后，将反应混合物用饱和Na2SO4水溶液(20mL)猝灭。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈灰白色固体的1-(羟甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(5.2g，91％)。将粗品残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.52(s，9H)，3.70-3.78(m，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，4.70-4.85(m，2H)，5.22(br.s.，1H)，7.25-7.40(m，4H)。
在0℃下，向1-(羟甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(5.2g，20.0mmol)的DCM溶液(100mL)中分批加入戴斯-马丁氧化剂(27g，62.0mmol)，并在室温下搅拌48h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用二乙醚(3x20mL)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈棕色液体的1-甲酰基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(4.5g，88％)。将粗品残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.48(s，9H)，4.65-4.90(m，2H)，5.29-5.35(s，1H)，7.25-7.35(m，4H)，9.51(s，1H)。
向NaH(874mg，18.2mmol)在THF中的溶液中，在-78℃下加入膦酰基乙酸三甲酯(3.3mL，18.2mmol)。在-78℃下搅拌1h后，缓慢加入1-甲酰基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(4.5g，18.2mmol)，并将反应混合物升温至0℃。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈棕色液体的(E)-1-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(5.2g，92％)。将残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
MS(ESI+ve)：304
在室温下，向(E)-1-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(5.2g，17.2mmol)的MeCN溶液(20mL)中分批加入Cs2CO3(11.1g，34.4mmol)。搅拌20min后，缓慢加入氰基乙酸甲酯(3.0mL，34.4mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用己烷(3x20mL)充分洗涤。将滤液真空浓缩，得到呈棕色粘性固体的二甲基3-(2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-1-基)-2-氰基戊烷二酸酯)(5.5g，粗品)。将粗品残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
MS(ESI+ve)：403
向3-(2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-1-基)-2-氰基戊烷二酸二甲酯)(1.6g，粗品)的DMSO溶液(15mL)中，加入LiCl(500mg，11.7mmol)，随后加入水(0.1mL，cat.)，并将反应混合物在135℃下搅拌16h。完成后，将反应混合物用水(20mL)猝灭，并用二乙醚(3x20mL)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈棕色半固体的1-(1-氰基-4-甲氧基-4-氧代丁烷-2-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(1.5g，粗品)。将粗品残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
MS(ESI+ve)：345
向1-(1-氰基-4-甲氧基-4-氧代丁烷-2-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(300mg，0.8mmol)的MeOH溶液(30mL)中，加入雷尼镍(0.30g，湿)，并将反应混合物在50psiH2气氛下加热至50℃持续2h。然后将反应温度升至70℃，并搅拌3h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH(25mL)洗涤并真空浓缩。将残余物用二乙醚(30mL)研磨，得到呈棕色固体的1-(2-氧代哌啶-4-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(0.21g，76％)。
MS(ESI+ve)：317
在0℃下，向1-(2-氧代哌啶-4-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(210mg，0.60mmol)的THF溶液(5mL)中缓慢加入BH3-DMS(0.5mL，6.60mmol)，并将反应混合物在78℃下搅拌8h。在0℃下冷却后，将反应物用甲醇(0.5mL)猝灭，随后用水(1mL)猝灭。向粗品反应物中加入5％MeOH/DCM(30mL)，并过滤。真空浓缩滤液。将残余物用二乙醚(20mL)研磨，得到呈棕色固体的1-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯，中间体243(200mg，99％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体247，4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶的程序
Figure BDA0001934156160001221
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.500g，2.4mmol)溶解于CH2Cl2中，然后在0℃下滴加DMAP(0.302g，2.4mmol)和甲烷磺酰氯(0.284g，2.48mmol)。所得到的反应混合物在室温下搅拌6h，然后分配于H2O(70mL)和CH2Cl2(70mL)之间，用CH2Cl2(2x70mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空去除溶剂，得到呈白色固体的粗品4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.520g，75.0％)，将其直接使用而不经过任何进一步纯化。
1H-NMR(400MHz；DMSO)δ：1.23(d，J＝9.38Hz，2H)1.54-1.69(m，4H)1.86-1.96(m，2H)2.35(s，1H)2.85-3.00(m，2H)3.18(d，J＝5.42Hz，5H)3.54-3.67(m，4H)4.83(s，1H)。
将1H-1，2，3-三唑(0.098g，1.4mmol)溶解于DMF(5mL)中，加入NaH(0.037g，1.5mmol)，并在0℃下搅拌30min。加入4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.400g，1.4mmol)，并在150℃下搅拌1h。将反应混合物分配于H2O(50mL)和EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空去除溶剂，得到呈无色胶状物的粗品4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.350g，97.0％)，将其直接使用而不经过任何进一步纯化。
LCMS(方法F)：m/z 253(M+H)+(ES+)，在1.95min时，UV活性。
将4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.500g，1.9mmol)溶解于1，4-二噁烷(10mL)中，随后滴加HCl的1，4-二噁烷溶液(5mL，4M)。将所得到的反应混合物在25℃下搅拌16h，真空去除溶剂并将残余物通过用二乙醚(3x10mL)研磨纯化，得到呈浅白色固体的4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶盐酸盐，中间体247(0.290g，96.3％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体255，4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001241
将5-甲基-2H-四唑(0.500g，5.9mmol)和4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.29g，4.8mmol)溶解于DMF中。加入K2CO3(1.64g，11.8mmol)，将所得到的反应混合物在100℃下搅拌6h，然后分配于H2O(100mL)和乙酸乙酯(150mL)之间。将水层用乙酸乙酯(2x100mL)进一步萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空去除溶剂。将残余物通过combi-flash柱色谱(正相，中性硅胶，60-120目，10至20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.280g，34.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：1.43(s，9H)，1.73-1.88(m，2H)，2.01(br.s.，2H)，2.68-2.75(m，3H)，2.88-2.91(m，2H)，4.03-4.10(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)。
将4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.280g，1.04mmol)溶解于1，4-二噁烷(10mL)中，随后滴加HCl的1，4-二噁烷溶液(5mL，4M)。将所得到的反应混合物在25℃下搅拌16h，真空去除溶剂并将残余物通过用二乙醚(3x10mL)研磨纯化，得到呈白色固体的4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶盐酸盐，中间体255(0.170g，97.6％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体258，得到(R)-2-(4，4-二氟-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001251
向(R)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲酯(500mg，1.89mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中，在0℃下缓慢加入HCl的二噁烷溶液(4M，15mL)，并在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用己烷(10mL)研磨。将该残余物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化，并浓缩。向粗品反应物中加入CDM(30mL)，并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈棕色液体的(R)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(2，320mg，84％)。将该粗品残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.51(m，1H)，2.58-2.84(m，3H)，3.52-3.62(m，1H)，3.84(s，3H)，4.40-4.52(m，1H)。
向(R)-4，4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(200mg，1.21mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，1.21mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中，加入10％钯/碳(300mg，50％润湿)，并将反应混合物在H2(1个大气压)下、在室温下搅拌24h。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇充分洗涤并真空浓缩，得到呈无色液体的(R)-4-(4，4-二氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32-1.45(m，1H)，1.45(s，9H)，1.61-1.80(m，4H)，2.39-2.49(m，1H)，2.50-2.83(m，2H)，3.19(s，3H)，3.35-3.49(m，2H)，3.61-3.82(m，3H)，3.94-4.05(m，1H)。
向(R)-4-(4，4-二氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(375mg，1.07mmol)的THF溶液(10mL)中，在0℃下缓慢加入MeMgBr(3M，1.07mL，3.21mmol)，并在室温下搅拌4h。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗品残余物通过快速柱色谱[正相，硅胶(100-200目)，梯度10％至30％乙酸乙酯的己烷溶液]纯化，得到呈无色液体的(R)-4-(4，4-二氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(s，3H)，1.21(s，3H)，1.21-1.40(m，2H)，1.46(s，9H)，1.61-1.80(m，2H)，2.15-2.30(m，3H)，2.50-2.83(m，3H)，3.02-3.23(m，2H)，4.09-4.30(m，2H)。未观察到O-H。
向(R)-4-(4，4-二氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯(240mg，0.69mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，在0℃下缓慢加入HCl的二噁烷溶液(4M，10mL)，并在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用己烷(10mL)研磨。向粗品反应物中加入CH2Cl2(30mL)，并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈棕色液体的(R)-2-(4，4-二氟-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-基)丙-2-醇盐酸盐，中间体258(150mg，87％)。标题化合物的数据在表2中。
用于制备中间体282，(2R)-2-(二甲基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的程序
Figure BDA0001934156160001261
将(R)-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(0.500g，2.18mmol)溶解于无水DCM(8mL)中，并将反应混合物在氮气下冷却至0℃。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺HCl(0.628g，3.275mmol)、羟基苯并三唑(0.334g，2.183mmol)、N-甲基吗啉(1.104g，10.915mmol)和二甲胺盐酸盐(0.356g，4.36mmol)，并将反应混合物在室温下、在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)以及饱和NaCl(水溶液)(20mL)洗涤。将有机层通过Biotage相分离器柱体，并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001272
25mL/min，梯度0％至10％MeOH/DCM])纯化，得到呈琥珀色油状物的(2R)-2-(二甲基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，中间体282，(0.241g，43％)。标题化合物的数据在表2中
用于制备中间体295，(2R)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的程序
Figure BDA0001934156160001271
将(2R)-(+)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇(0.300g，1.49mmol)溶解于DCM(8mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。向反应混合物中滴加N，N-二乙基氨基三氟化硫(0.360g 2.24mmol)，将反应混合物在-78℃下、在氮气下搅拌4h，然后升温至室温过夜。将反应混合物加入饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)猝灭，并用DCM(2x15mL)萃取，合并有机层并通过Biotage相分离器柱体干燥，并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 10g40-63μm，
Figure BDA0001934156160001273
12mL/min，梯度0％至4％MeOH/DCM])纯化，得到呈琥珀色油状物的(2R)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，中间体295，(0.104g，34％)。标题化合物的数据在表2中
用于制备中间体285，(4S)-1，3-噻唑烷-4-羧酸甲酯盐酸盐的程序
Figure BDA0001934156160001281
将(S)-3-Boc-噻唑烷-4-羧酸(1.00g，4.29mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，加入碳酸钾(2.372g，17.16mmol)和碘甲烷(0.730g，5.14mmol)。将反应混合物在室温下、在氮气下搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残余物溶解于EtOAc(40mL)中，并用水(3x20mL)以及饱和NaCl(水溶液)(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，得到呈淡黄色油状物的(4S)-1，3-噻唑烷-3，4-二羧酸3-叔丁基-4-甲酯，中间体285，(0.812g，77％)。标题化合物的数据在表2中
用于制备中间体297，(2R)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的程序
Figure BDA0001934156160001282
在-78℃下、在氮气下，向草酰氯(0.566g，2.93mmol)的无水DCM(12mL)溶液中滴加DMSO(0.698g，8.94mmol)。将反应混合物在-78℃下、在氮气下搅拌15min，然后滴加(2R)-(+)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇(0.600g，2.98mmol)的无水DCM溶液(4mL)。将反应混合物在-78℃下、在氮气下搅拌15min，然后加入Et3N(1.06g，11.92mmol)，并将反应混合物在0℃下、在氮气下搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)猝灭，并用DCM(2x20mL)萃取，合并有机层并通过Biotage相分离器柱体干燥，并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 10g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001283
12mL/min，梯度0％至4％MeOH/DCM])纯化，得到(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.435g，73％)。
将(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.435g，2.19mmol)溶解于无水DCM(8mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。向反应混合物中滴加N，N-二乙基氨基三氟化硫(0.528g，3.28mmol)，将反应混合物在-78℃下、在氮气下搅拌3h，然后升温至室温过夜。将反应混合物加入饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)猝灭，并用DCM(2x15mL)萃取，合并有机层并通过Biotage相分离器柱体干燥，真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 10g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001292
12mL/min，梯度0％至4％MeOH/DCM])纯化，得到呈琥珀色油状物的(2R)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，中间体297，(0.217g，45％)。标题化合物的数据在表2中
中间体的一般合成程序：
途径1
用于经由Suzuki反应、氢化和Boc-脱保护制备哌啶的典型程序，如由中间体30，5-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑的制备所例证
Figure BDA0001934156160001291
将2-5-溴-1，2，4-噻二唑(108mg，0.65mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)和Cs2CO3(632mg，1.94mmol)溶解于二噁烷∶水(10∶2mL)。将反应混合物脱气30min，随后添加PdCl2dppf(24mg，0.03mmol)，然后在90℃下搅拌16h。将反应混合物分配于H2O(80mL)和EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱纯化(正相硅胶，目数：60-120，16％至20％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(1，2，4-噻二唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(158mg，92.0％)，为灰白色固体。
LCMS(方法F)：m/z 212(M+H-56)+(ES+)，在2.37min时，UV活性
将4-(1，2，4-噻二唑-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.74mmol)溶解于MeOH(15mL)，并加入10％Pd/C(20mg)。将反应混合物用H2气体吹扫，并在25℃下、在H2压力下搅拌8h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将残余物用MeOH洗涤，真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱纯化(正相硅胶，目数：60-120，20％至24％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，74.6％)，为深绿色胶状物。
LCMS(方法F)：m/z 214(M+H)+(ES+)，在2.14min时，UV活性
将4-(1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.56mmol)溶解于1，4-二噁烷(5mL)，滴加HCl的二噁烷溶液(10mL，3.0M溶液)，并将反应在30℃下搅拌16h。真空去除溶剂，并将残余物通过用乙醚(3x3mL)研磨纯化，得到中间体30，5-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑(102mg，89.5％)，为深绿色胶状物。标题化合物的数据在表2中。
途径2
用于制备中间体34，4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶的程序
Figure BDA0001934156160001301
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.0g，6.55mmol)、2-溴-1，5-二甲基-1H-咪唑(1.13g，6.45mmol)和CsF(2.9g，1.85mmol)溶解于DME∶MeOH(2∶1，30mL)。将反应混合物脱气5min，然后加入Pd(PPh3)4(73mg，0.064mmol)，并将所得到的反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物分配于H2O(100mL)和EtOAc(100mL)之间，用EtOAc(2x100mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(正相硅胶，目数：60-120，13％至17％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1g，55％)，为黄色胶状物。
LCMS(方法F)：m/z 278(M+H)+(ES+)，在1.70min时，UV活性
将4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.0g、3.61mmol)溶解于1，4-二噁烷(20mL)，随后滴加HCl的1，4-二噁烷溶液(20mL，3M溶液)。将所得到的反应混合物在30℃下搅拌16h，真空去除溶剂，并将残余物通过用乙醚(3x5mL)研磨纯化，得到中间体34，4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(0.5g，65％)，为白色固体。标题化合物的数据在表2中。
途径3
用于经由Suzuki反应、氢化和Boc-脱保护制备哌啶的典型程序，如由中间体65，3-(哌啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备所例证
Figure BDA0001934156160001311
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.5g，10.0mmol)、3-碘-2-甲氧基吡啶(8.21g，26.0mmol)和K2CO3(4.3g，31.8mmol)溶解于1-4二噁烷(10mL)和水(5mL)。将反应混合物使用N2脱气15min；加入Pd-132(0.376g，0.53mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(2x100mL)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空去除溶剂，并将粗产物通过柱色谱纯化(正相，60-120目硅胶，0至20％EtOAc的己烷溶液)，得到2-甲氧基-3′，6′-二氢-[3，4′-双吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯(2.0g，69.0％)，为灰白色固体。
LCMS(方法F)：m/z 291(M+H)+(ES+)，在2.39min时，UV活性
将2-甲氧基-3′，6′-二氢-[3，4′-双吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯(1.89g，6.51mmol)溶解于MeOH(10mL)，并加入10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物用H2气体吹扫，并在室温下在H2下搅拌12h。将反应混合物经硅藻土过滤，并真空去除溶剂，得到4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.91g，47.9％)，为无色胶状物。
LCMS(方法F)：m/z 293(M+H)+(ES+)，在2.50min时，UV活性
将4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.6mmol)溶解于1，4-二噁烷(4.0mL)，加入水(2.0mL)和浓HCl，将反应混合物在100℃下搅拌10h。真空去除溶剂，并将残余物用丙酮(3x10mL)研磨，得到中间体65，3-(哌啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.100g，82.6％)，为棕色固体。标题化合物的数据在表2中。
途径4
用于经由Suzuki反应、氢化和Boc-脱保护制备哌啶的典型程序，如由中间体66，2-甲氧基-3-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐的制备所例证
Figure BDA0001934156160001331
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.5g，10.0mmol)、3-碘-2-甲氧基吡啶(8.21g，26.0mmol)和K2CO3(4.3g，31.8mmol)溶解于1-4二噁烷(10mL)和水(5mL)。将反应混合物使用N2脱气15min；加入Pd-132(0.376g，0.53mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(2x100mL)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空去除溶剂，并将粗产物通过柱色谱纯化(正相，60-120目硅胶，0至20％EtOAc的己烷溶液)，得到2-甲氧基-3′，6′-二氢-[3，4′-双吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯(2.0g，69.0％)，为灰白色固体。
LCMS(方法F)：m/z 291(M+H)+(ES+)，在2.39min时，UV活性
将2-甲氧基-3′，6′-二氢-[3，4′-双吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯(1.89g，6.51mmol)溶解于MeOH(10mL)，并加入10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物用H2气体吹扫，并在室温下在H2下搅拌12h。将反应混合物经硅藻土过滤，并真空去除溶剂，得到4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.91g，47.9％)，为无色胶状物。
LCMS(方法F)：m/z 293(M+H)+(ES+)，在2.50min时，UV活性
将4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8g，2.7mmol)在HCl的1，4-二噁烷溶液(4.0mL，4.0M溶液)中、在室温下搅拌10h。真空去除溶剂，并将残余物通过丙酮(3x10mL)研磨，得到中间体66，2-甲氧基-3-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐(0.135g，25.7％)，为白色固体。标题化合物的数据在表2中。
途径5
用于经由氢化制备哌啶的典型程序，如由中间体69，3，4′-双哌啶-2-酮的制备所例证
Figure BDA0001934156160001341
将3-(哌啶-4-基)-1，6-二氢吡啶-2-醇(0.5g，2.8mmol)溶解于MeOH(10mL)，并加入PtO2(0.2g)。将反应混合物用H2气体吹扫，并在室温下在H2气体下搅拌12h。将反应混合物经硅藻土过滤，并真空去除溶剂，得到中间体69，3，4′-双哌啶-2-酮(0.4g，78.3％)，为棕色胶状物。标题化合物的数据在表2中。
途径6
用于经由还原胺化和Boc-脱保护制备吡咯烷的典型程序，如由中间体127，2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体混合物的制备所例证
Figure BDA0001934156160001342
将(S)-2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.24g，6.29mmol)和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.60g，6.29mmol)在室温下溶解于DMF(15mL)中，并加入醋酸(0.54mL，9.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后加入STAB(2.67g，12.6mmol)，并将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 340g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001343
80mL/min，梯度0％至10％7N NH3的MeOH溶液在DCM中的溶液])纯化，得到呈黄色固体的2-{4-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的异构体的不可分离的混合物(2.46g，90％)。
LCMS(方法D)：m/z 436(M+H)+(ES+)，在2.36min时，UV非活性。
将2-{4-[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(0.6g，1.4mmol)溶解于1，4-二噁烷(10mL)中，并用HCl的1，4-二噁烷溶液(4M，15mL，60mmol)逐滴处理。将所得到的反应混合物在25℃下搅拌16h，去除溶剂，并将残余物通过用二乙醚研磨纯化(3x10mL)，得到呈固体的2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物，中间体127(0.45g，97％)。标题化合物的数据在表2中。
途径7
用于经由还原胺化、Boc-脱保护、脲形成和氢解制备哌啶的典型程序，如由中间体137，1-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮的制备所例证
Figure BDA0001934156160001351
将4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(0.932g，4.00mmol)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.766g，4.4mmol)在CH2Cl2(20mL)中、在室温下混合，加入AcOH(0.68mL，12.0mmol)并搅拌3h。加入STAB(2.59g，12.0mmol)，并将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入NaHCO3(饱和水溶液)(40mL)猝灭，用CH2Cl2(4x45mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001361
50mL/min，梯度0％至10％MeOH的DCM溶液])纯化，得到呈无色油状物的4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.54g，98％)。
LCMS(方法B)：m/z 392(M+H)+(ES+)，在1.73min时，UV活性。
将4-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.54g，3.92mmol)溶解于CH2Cl2(19.5mL)中，加入4M氯化氢的二噁烷溶液(4.90mL，19.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，将残余物用CH2Cl2(2x20mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的粗品4-[(3-氨基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯二盐酸盐(1.41g，99％)。
LCMS(方法B)：m/z 292(M+H)+(ES+)，在1.46min时，UV活性。
将粗品4-[(3-氨基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯二盐酸盐(1.41g，3.88mmol)，CDI(0.778g，4.80mmol)和吡啶(0.24mL，12.0mmol)溶解于THF(39mL)中，将混合物加热至回流并保持18h。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱纯化[Biotage SNAP柱体KP-sil 50g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001362
50mL/min，梯度0％至10％MeOH的DCM溶液])，得到呈无色固体的4-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.82g，65％)。
LCMS(方法B)：m/z 318(M+H)+(ES+)，在2.62min时，UV活性。
将4-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.82g，2.59mmol)溶解于EtOH(100mL)中，并使用H-Cube装置，在50℃、40巴H2下、在1mL/min下通过10％Pd/C柱体。将洗脱的溶液真空浓缩，得到呈无色固体的中间体137，1-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.470g，99％)。标题化合物的数据在表2中。
途径8
用于经由还原胺化和Boc-脱保护制备哌啶的典型程序，如由中间体139，(2S)-N-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备所例证
Figure BDA0001934156160001371
将(S)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(0.5g、3.8mmol)、NEt3(1.5mL，11.0mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g、3.9mmol)和ZnCl2(0.15g，4.5mmol)在氮气下溶解于MeOH(15mL)中，并在50-60℃下搅拌1h。在0-10℃下分批加入NaCNBH3(0.16g，0.67mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物分配于EtOAc(2x100mL)和水(50mL)之间，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空去除溶剂，并将粗产物通过柱色谱(正相硅胶，0至20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈淡棕色液体的(S)-4-(2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，25.0％)。
TLC观察：RF值：0.5(EA∶Hex，5∶5)。
LCMS(方法G)：m/z 312(M+H)+(ES+)，在1.61min时，UV非活性。
将(S)-4-(2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.96mmol)在HCl的1，4-二噁烷(5.00mL)溶液中、在室温下搅拌10小时。将反应混合物在高真空下浓缩，并通过丙酮(3x10mL)研磨，得到呈无色固体的中间体139，(S)-N-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(0.135g，67.16％)。标题化合物的数据在表2中。
途径9
用于经由还原烷基化和脱保护制备在4-位具有N-连接的环胺的哌啶的一般程序，如由中间体181，4-[2-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶三氟乙酸盐的制备所例证
Figure BDA0001934156160001381
将5-(吡咯烷-2-基)-1H-吡唑二盐酸盐(0.105g，0.50mmol)溶解于DMF(5mL)中。向溶液中依次加入DIPEA(0.435mL，2.5mmol)、AcOH(0.043mL，0.75mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.100g，0.50mmol)和STAB(0.318g，1.50mmol)。将混合物在室温下搅拌2天，然后浓缩以去除DMF。将残余物分配于饱和NaHCO3水溶液和DCM(x2)之间，并将有机相通过相分离器并浓缩，得到呈油状物的粗品4-[2-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.271g，＞100％)。
LCMS(方法C)：m/z 321(M+H)+(ES+)，在1.18min时，UV活性
将粗品4-[2-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.271g，假设0.50mmol)在DCM(3mL)和TFA(3mL)中的溶液在室温下搅拌110min，然后用甲苯稀释并浓缩。将残余物与甲苯共沸，得到呈油状物的粗品中间体181，4-[2-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶三氟乙酸盐(0.598g，＞100％)。立即使用。标题化合物的数据在表2中。
途径10
用于经由铜催化偶合到吡啶随后氢化制备含有吡咯烷酮或噁二唑酮的哌啶的一般程序，如由中间体184，5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸盐的制备所例证
Figure BDA0001934156160001391
将5-甲基吡咯烷-2-酮(0.050g，0.50mmol)、4-碘吡啶(0.103g，0.50mmol)、(反式)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.016mL，0.10mmol)、CuI(0.019g，0.10mmol)和K2CO3(0.209g，1.5mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物密封于氮气冲洗的玻璃管中，并在150℃下加热搅拌过夜。将冷却的反应混合物在快速硅胶(5mL)上浓缩。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001392
]，30mL/min，0至5％溶剂A的DCM溶液，其中溶剂A为10％的(7M NH3/MeOH)的MeOH溶液)纯化，得到呈油状物的5-甲基-1-(吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.088g，99％)。
LCMS(方法C)：m/z 177(M+H)+(ES+)，在0.69min时，UV活性
将5-甲基-1-(吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.080g，0.45mmol)溶解于AcOH(8mL)中，并使用H-Cube，通过10％Pt/C催化剂在80巴压力和100℃下、在1mL/min流速下氢化。然后将溶液浓缩，并将残余物与甲苯(x2)共沸，得到呈油状物的粗品中间体184，5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸盐(0.166g，＞100％)。标题化合物的数据在表2中。
途径11
用于经由铜催化偶合到吡啶随后氢化制备哌啶的典型程序，如由中间体199，(5R)-5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸盐和中间体200，(5R)-5-乙基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸盐的制备所例证
Figure BDA0001934156160001401
中间体199，(5R)-5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸盐：
向(5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(2.0g，17mmol)和4-甲基苯磺酰氯(5.3g，28mmol)在DCM(24mL)中的溶液中加入三乙胺(12mL，86mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶解于DCM中并用1M HCl水溶液(x3)和盐水(x1)洗涤，然后通过相分离器并浓缩，得到棕色固体。将固体由DCM/异己烷重结晶，得到棕褐色固体，过滤去除所述固体，用DCM/异己烷混合物洗涤并在空气中干燥，得到4-甲基苯磺酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯(3.13g，67％)。
LCMS(方法C)：m/z 270(M+H)+(ES+)，在0.97min时，UV活性
将4-甲基苯磺酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯(0.50g，1.9mmol)和溴化锂(0.484g，5.6mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在N2下回流加热过夜，然后使其冷却。浓缩去除溶剂，将残余物分配在DCM和H2O之间，并分离各相。用DCM(x3)萃取水相，然后将有机相通过相分离器并浓缩，得到呈胶状物的(5S)-5-(溴甲基)吡咯烷-2-酮(0.284g，86％)。
LCMS(方法C)：m/z 178/180(M+H)+(ES+)，在0.37min时，弱UV活性
使用H-Cube，通过10％Pd/C催化剂在50巴压力下和室温下、在1mL/min流速下，将(5S)-5-(溴甲基)吡咯烷-2-酮(0.284g，1.6mmol)在三乙胺(0.267mL，1.9mmol)和乙醇(32mL)中的溶液氢化。将溶液浓缩，得到呈粘性固体的粗品(5R)-5-甲基吡咯烷-2-酮(0.445g，＞100％)。
LCMS(方法C)：m/z 100(M+H)+(ES+)，在0.34min时，弱UV活性
将粗品(5R)-5-甲基吡咯烷-2-酮(0.445g，假定1.5mmol)根据途径10反应(与中间体183偶合)，得到呈油状物的粗品中间体199，(5R)-5-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸盐(0.125g，46％)。标题化合物的数据在表2中。
中间体200，(5R)-5-乙基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸盐：
向在冰水中、在N2下预冷却的碘化亚铜(1.06g，5.6mmol)在THF中的悬浮液(6mL)中，在搅拌下迅速加入甲基锂(1.5M的醚溶液，7.4mL，11mmol)。将浅褐色溶液在冰水中搅拌45min，然后冷却至-20℃。经2min分批加入4-甲基苯磺酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯(0.50g，1.9mmol)的THF溶液(6mL)，并将所得到的溶液在-20℃下搅拌45min，然后在冰水中过夜，使冷却浴缓慢失效。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)猝灭，并搅拌几小时。将两相混合物用醚(x3)萃取，将有机相用盐水洗涤，通过相分离器并浓缩，得到呈油状物的粗品(5R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(0.124g，59％)。
LCMS(方法C)：m/z 114(M+H)+(ES+)，在0.50min时，弱UV活性
将粗品(5R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(0.124g，1.10mmol)根据途径10反应(与中间体183偶合)，得到呈胶状物的粗品中间体200，(5R)-5-乙基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮乙酸盐(0.156g，72％)。标题化合物的数据在表2中。
途径12
用于经由氨基甲酸酯形成、铜催化偶合到吡啶随后氢化制备哌啶的典型程序，如由中间体205，(4R)-4-甲基-3-(哌啶-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮乙酸盐的制备所例证
Figure BDA0001934156160001421
向在冰水中预冷却的(2R)-2-氨基丙-1-醇(0.156mL，2.0mmol)和三乙胺(0.56mL，4.0mmol)的DCM溶液(5mL)中，经1h分批加入三光气(0.297g，1.0mmol)的DCM溶液(5mL)。将混合物在冰水中再搅拌2h，然后加入醚(6mL)。将粘稠悬浮液通过烧结物(sinter)过滤，用更多醚(6mL)洗涤固体。将滤液在快速硅胶(5mL)上浓缩，并将所得到的粉末通过柱色谱纯化(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001422
]，30mL/min，100％EtOAc)，得到呈固体的(4R)-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(192mg，95％)。
LCMS(方法C)：m/z 102(M+H)+(ES+)，在0.14min时，UV非活性
将(4R)-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(0.188g，1.9mmol)根据途径10反应(与中间体183偶合)，得到呈固体的粗品中间体205，(4R)-4-甲基-3-(哌啶-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮乙酸盐(0.343g，100％)。标题化合物的数据在表2中。
途径13
用于经由还原胺化制备哌啶的典型程序，如由中间体159，4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001431
将D-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.200g，1.208mmol)和1-Boc-4-哌啶酮(0.24g，1.208mmol)在室温下溶解于DMF(2mL)中，并加入二异丙基乙胺(0.209mL，1.208mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后加入STAB(0.512g，2.416mmol)，并将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残余物分配于H2O(15mL)和EtOAc(25mL)之间，用EtOAc(2×25mL)萃取水层，合并有机层，经Na2SO4干燥并真空去除溶剂，得到呈白色固体的4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，中间体159(393mg，＞99％)。标题化合物的数据在表2中
途径14
用于经由还原胺化制备哌啶的典型程序，如由中间体271，3，3-二氟-1，4′-双哌啶-1′-羧酸叔丁酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001432
将3，3-二氟哌啶.HCl(0.30g，1.90mmol)和1-Boc-4-哌啶酮(0.379g，1.90mmol)在室温下溶解于DMF(8mL)中，并加入二异丙基乙胺(0.246g，1.90mmol)。将反应混合物在50℃下、在氮气下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，然后加入冰醋酸(0.114g，1.90mmol)，然后加入STAB(1.01g，4.76mmol)，并将反应混合物在50℃下、在氮气下搅拌过夜。向冷却的反应混合物中加入水(2mL)，并真空去除溶剂。将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)稀释，并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层通过Biotage相分离器柱体以干燥，并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001442
25mL/min，梯度0％至10％MeOH/DCM])，得到呈琥珀色油状物的3，3-二氟-1，4′-双哌啶-1′-羧酸叔丁酯，中间体271，(0.347g，60％)。标题化合物的数据在表2中
途径15
用于经由四唑形成、随后烷基化制备哌啶的典型程序，如由中间体195，4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶盐酸盐的制备所例证
Figure BDA0001934156160001441
将4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，10mmol)、叠氮化钠(1.95g，30mmol)和氯化铵(1.6g，30mmol)溶解于DMF(20mL)中。将反应混合物在100℃下搅拌24h，然后用水(250mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，通过柱色谱(正相，中性硅胶，60-120目，0至5％MeoH的DCM溶液)纯化所述粗产物，得到呈固体的4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.25g，50％)。
LCMS(方法F)：m/z 198(M-tBu+H)+(ES+)，在1.69min时，UV非活性
将4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，4.7mmol)、碘甲烷(2.0g，14mmol)和Cs2CO3(9.6g，28mmol)溶解于无水DMF(36mL)中。将反应混合物在100℃下搅拌2h，然后用水(250mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，通过柱色谱(正相，中性硅胶，60-120目，0至35％EtOAc的己烷溶液，然后45至60％EtOAc的己烷溶液纯化所述粗产物，以分离两种区域异构体。所需的区域异构体，4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.160g，13％)第二个从柱上洗脱，并获得其固体形式。
LCMS(方法F)：m/z 212(M-tBu+H)+(ES+)，在1.79min时，UV非活性
将4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.160g，0.60mmol)溶解于二噁烷(3mL)中。在0℃下加入HCl的二噁烷溶液(4M，3mL，12mmol)，并将混合物在室温下搅拌5h。去除溶剂，并将混合物用二乙醚(5mL)研磨，得到呈固体的4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶盐酸盐，中间体195(0.130g，＞100％)。标题化合物的数据在表2中。
途径16
用于经由还原胺化、酰胺形成和Boc-脱保护制备哌啶的典型程序，如由中间体223，(2R)-N-甲基-1，4′-双哌啶-2-甲酰胺的制备所例证
Figure BDA0001934156160001451
向R-哌啶酸(1g，7.75mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.31g，11.6mmol)的MeOH溶液(40mL)中，加入10％Pd/炭(1g，50％润湿)，并将反应混合物在室温下、在H2(1个大气压)下搅拌48h。将反应混合物经硅藻土床层过滤，并真空蒸发滤液。将该粗品残余物在DCM(50mL)中研磨，得到呈白色固体的(R)-1′-(叔丁氧基羰基)-[1，4′-双哌啶]-2-羧酸(1.2g，50％)。将该粗品残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.46(s，9H)，1.50-1.59(m，1H)，1.75-1.91(m，4H)，1.93-2.05(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.35-2.41(m，1H)，2.51-2.69(m，3H)，3.41-3.49(m，1H)，3.55-3.61(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，4.25-4.36(m，2H)。
向(R)-1′-(叔丁氧基羰基)-[1，4′-双哌啶]-2-羧酸(1.0g，3.20mmol)和MeNH2(2M的THF溶液，3.2mL，6.41mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，在0℃下加入DIPEA(1.75mL，9.60mmol)。搅拌10min后，加入1-丙烷膦酸酐[50％的乙酸乙酯溶液(4.07mL，6.41mmol)]，并在室温下搅拌3h。完成后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液猝灭，并用DCM(3x30mL)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈无色胶状液体的(R)-2-(甲基氨甲酰基)-[1，4′-双哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(4，1g，97％)。将该粗品残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：1.46(s，9H)，1.61-1.80(m，4H)，1.91-2.08(m，4H)，2.25-2.33(m，2H)，2.61-2.71(m，4H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，3.32-3.45(m，2H)，4.25-4.36(m，2H)，6.85(br.s.，1H)。
向(R)-2-(甲基氨甲酰基)-[1，4′-双哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(700mg，2.15mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，在0℃下缓慢加入HCl的二噁烷溶液(4M，10mL)，并在室温下搅拌3h。真空浓缩反应混合物。将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化，并浓缩。向粗品反应物中加入5％MeOH/DCM(30mL)，搅拌10min，并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈棕色粘性液体的中间体223，(R)-N-甲基-[1，4′-双哌啶]-2-甲酰胺(400mg，83％)。标题化合物的数据在表2中。
途径17
用于经由桑德迈尔反应(sandmeyer reaction)制备碘吡唑的典型程序，如由中间体250，4-乙基-5-碘-1-甲基-1H-吡唑的制备所例证
Figure BDA0001934156160001471
将1-乙基4-甲基-1H吡唑胺(0.5g，3.932mmol)在0-5℃下、在氮气气氛下溶解于二碘甲烷(9.0mL)中，随后滴加亚硝酸异戊酯，并将混合物在80℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h。将反应混合物分配于H2O(100mL)和EtOAc(250mL)之间，用EtOAc(2x250mL)进一步萃取水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相，中性硅胶，60-120目，30至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈淡黄色胶状物的4-乙基-5-碘-1-甲基-1H-吡唑中间体250(0.5g，53.23％)。标题化合物的数据在表2中。
途径18
用于经由脱保护、氨基甲酸酯形成随后还原胺化制备活化的氨基甲酸酯的典型程序，如由中间体中间体302，(2R)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001472
将6-Boc-2-氧代-6-氮杂-螺[3.4]辛烷(4.00g，0.017mol)溶解于4MHCl的二噁烷溶液(25mL)中，并在室温下、在氮气下搅拌过夜。真空去除溶剂，得到灰白色固体，将所述固体悬浮于DCM(40mL)中，将反应混合物在氮气下冷却至0℃。加入Et3N(3.60g，0.036mol)和氯甲酸4-硝基苯酯(3.767g，0.0187mol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)猝灭，并用DCM(3x20mL)萃取。合并有机层，并通过Biotage相分离器柱体干燥，并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 50g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001481
50mL/min，梯度0％至6％MeOH/DCM])纯化，得到呈黄色固体的2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸4-硝基苯酯(1.40g，27％)。
LCMS(方法C)：m/z 291(M+H)+(ES+)在1.167min时
将2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸4-硝基苯酯(0.700g，2.41mmol)溶解于DMF(15mL)中。加入4-(1H-吡唑-1-基)哌啶(0.365g，2.41mmol)、冰醋酸(0.144g，2.41mmol)和STAB(1.535g，7.24mmol)，将反应混合物在50℃下、在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用水(2mL)猝灭，并真空去除溶剂。将残余物分配于DCM(20mL)以及饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)之间，用DCM(2x20mL)萃取水层，合并有机层并通过Biotage相分离器柱体干燥，并真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001482
25mL/min，梯度0％至10％MeOH/DCM])纯化，得到2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸4-硝基苯酯，中间体302，(0.738g，72％)。标题化合物的数据在表2中
实施例的一般合成程序：
途径a
用于经由三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例1-1，2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001491
将4-(1H-咪唑-2-基)哌啶二盐酸盐(1.43g，7.1mmol)和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.60g，7.1mmol)在室温下溶解于DCM(60mL)中，并加入异丙醇钛(2.31mL，7.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-5℃，然后加入STAB(3.01g，14.2mmol)和醋酸(350μL，4.26mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌过夜，同时升温至室温。将反应混合物加入NaHCO3(饱和水溶液)(10mL)猝灭，用DCM稀释，然后通过硅藻土垫过滤。分离各层，并用DCM萃取水层。将合并的DCM层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 50g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001492
50mL/min，梯度1％至10％MeOH的DCM溶液，含0.5％NEt3])纯化，得到呈白色固体的2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的不可分离的混合物(2.645g，98.3％)。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-N C18柱，150x21mm，用28至38％MeCN/H2O在18mL/min下洗脱，并通过在218nm下监测收集级分，得到呈无色固体的异构体1 2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.338g，14％)和呈无色固体的异构体2 2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.369g，16％)。异构体2的数据在表3中。
途径b
用于经由氰基硼氢化钠和氯化锌还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例1-3，2-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001501
将4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶(100mg，0.46mmol)、2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(89mg，0.46mmol)、ZnCl2(2mg，0.01mmol)和三乙胺(0.3mL，2.28mmol)溶解于MeOH(5mL)中，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，并分批加入NaBH3CN(114mg，1.83mmol)。将所得到的反应混合物在25℃下搅拌7h，并真空去除溶剂。将残余物分配于H2O(50mL)和EtOAc(35mL)之间，用EtOAc(2×35mL)萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空去除溶剂。将残余物经制备型HPLC[反相(X-BRIDGE，C-18，250×19mm，5um，18mL/min，梯度28.0％(经40.0min)，100％(经3.0min)然后28.0％(经5.0min)，0.1％NH3的MeCN/水溶液]纯化，得到呈黄色固体的2-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例1-3异构体1，(15mg，8.24％)，以及呈黄色固体的2-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例1-3异构体2，(12mg，6.6％)。异构体2的数据在表3中
途径c
用于三氟甲基取代的咪唑转化为氰基取代的咪唑的典型程序，如由实施例1-4，2-[4-(4-氰基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001502
将2-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(200mg，0.50mmol)溶解于NH3溶液(20mL)中，并在60℃下搅拌8h。真空去除溶剂，并将残余物分配于H2O(60mL)和EtOAc(40mL)之间，用EtOAc(2×40mL)萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，并将残余物经制备型HPLC[反相(DURASHELL，C-18，250×21.2mm，5um，22mL/min，梯度25.0％(经30.0min)，100％(经3.0min)然后25.0％(经7.0min)，0.1％NH3的MeCN/水溶液]纯化，得到呈黄色固体的2-(4-(4-氰基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-4异构体1，(26mg，14.6％)，以及呈黄色固体的2-[4-(4-氰基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-4异构体2，(25mg，14.06％)。异构体2的数据在表3中。
途径d
用于经由三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化、Boc-脱保护和乙基氨基甲酸酯形成制备哌啶的典型程序，如由实施例1-7，2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001511
将4-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(0.244g，1.21mmol)和6-Boc-2-氧代-6-氮杂螺[3，4]辛烷(0.273g，1.21mmol)在室温下溶解于DCM(10mL)中，并加入异丙醇钛(0.4mL，2.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-5℃，然后加入STAB(0.513g，2.42mmol)和醋酸(27μL，480μmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌过夜，同时升温至室温。将反应混合物加入NaHCO3(饱和水溶液)(10mL)猝灭，用DCM稀释，然后通过硅藻土垫过滤。分离各层，并用DCM萃取水层。将合并的DCM层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001521
50mL/min，梯度1％至10％MeOH的DCM溶液])纯化，得到呈黄色胶状物的2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯的异构体的不可分离的混合物(0.330g，72％)。
LCMS(方法A)：m/z 374(M+H)+(ES+)，在1.68min时，UV非活性。
将2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(0.326g，0.87mmol)溶解于4M氯化氢的二噁烷溶液(1.2mL，5.2mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌18h。然后真空去除挥发物，并将残余物溶解于DCM(17mL)和三乙胺(0.49mL，3.49mmol)中。滴加氯甲酸乙酯(125μL，1.31mmol)，并将溶液在室温下搅拌18h。然后将混合物倾入NaHCO3(水溶液)(75mL)和DCM(75mL)，萃取(2x75mL)，并将合并的DCM萃取物用盐水(20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩后，将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001522
50mL/min，梯度1％至10％MeOH的DCM溶液])纯化，得到呈棕色油物呈非对映体的混合物的2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.25g，83％)。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-N C18柱，150x21mm，用38至48％MeCN/H2O在18mL/min下洗脱，并通过在218nm下监测收集级分，得到呈无色油状物的2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-7异构体1，(0.044g，15％)，以及呈无色油状物的2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-7异构体2(0.031g，10％)。异构体2的数据在表3中
途径e
用于含有3，6-二氢吡啶-1(2H)-基的化合物的氢化得到含有哌啶基的化合物的典型程序，如由实施例1-9，2-[4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯的制备所例证，
Figure BDA0001934156160001531
将2-(4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯(102mg，0.29mmol)[经由途径d以及中间体3和34合成]溶解于MeOH(10mL)中，并加入10％Pd/C(25mg)。将反应混合物用H2气体吹扫，然后在25℃下、在H2气球下搅拌20h。将反应混合物经硅藻土过滤并用MeOH洗涤，真空去除滤液中的溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(X Bridge，C-18，150×30mm，5um，40mL/min，梯度30％(经12.00min)，100％(经14.00min)，然后30％(经14.01min)，0.1％氨的乙腈/水溶液]纯化，得到呈无色胶状物的2-[4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯，实施例1-9异构体1，(5.6mg，5.8％)，以及呈无色胶状物的2-[4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯，实施例1-9异构体2，(11.6mg，11.7％)。异构体2的数据在表3中。
途径f
用于经由三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化、Boc-脱保护和乙基氨基甲酸酯形成制备哌啶的典型程序，如由实施例1-36，2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001541
将4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶(0.152g，1.0mmol)和6-Boc-2-氧代-6-氮杂螺[3，4]辛烷(0.222g，1.05mmol)在N2下、在室温下溶解于DCM(10mL)中，并加入醋酸(0.13mL，2.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，加入STAB(0.53g，2.50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入NaHCO3(饱和水溶液)(30mL)猝灭，用DCM(4x25mL)萃取，并将合并的DCM层通过Biotage相分离器。真空去除溶剂，得到2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯的非对映体的粗品混合物，将其使用而不经过纯化。
LCMS(方法C)：m/z 362(M+H)+(ES+)，在1.58min和1.61min时，UV非活性。
将粗品2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(假设1.0mmol)溶解于4M氯化氢的二噁烷溶液(1.2mL，5.2mmol)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除挥发物，将残余物溶解于DCM(10mL)中，并加入NEt3(0.70mL，5.0mmol)。滴加氯甲酸乙酯(0.14mL，1.5mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倾入NaHCO3(水溶液)(40mL)，用DCM(4x40mL)萃取，并将合并的DCM层通过Biotage相分离器。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001543
Figure BDA0001934156160001542
40mL/min，梯度0％至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的不可分离的混合物。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用25至55％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色固体的2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-36异构体1，(0.026g，8％)，以及呈无色固体的2-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-36异构体2，(0.026g，8％)。异构体2的数据在表3中。
途径g
用于使用氢化钠的DMF溶液进行的含咪唑化合物的烷基化的典型程序，如由实施例1-51，2-{4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001551
将2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(150mg，0.45mmol)溶解于无水DMF(3mL)中，用氢化钠在矿物油中的60％悬浮液(27mg，0.68mmol)处理，并在室温下搅拌2h。加入2-溴乙基甲醚(0.051mL，0.54mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除DMF。将残余物溶解于MeOH中，并在快速硅胶(5mL)上浓缩。所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001552
]，30mL/min，0至20％溶剂A的DCM溶液，其中溶剂A为10％的(7M NH3/MeOH)的MeOH溶液)纯化，得到2-{4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(159mg，90％)。将该混合物溶解于MeOH中，并将溶液通过制备型反相HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用15至45％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分，得到2-{4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-51异构体1，(54mg，31％)，以及2-{4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-51异构体2，(27mg，15％)。
异构体2的数据在表3中
途径h
用于使用碳酸钾的DMF溶液进行的含咪唑化合物的烷基化的典型程序，如由实施例1-52，2-{4-[1-(氰甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001561
将2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(150mg，0.45mmol)溶解于无水DMF(3mL)中。加入碳酸钾(187mg，1.4mmol)和溴乙腈(0.114mL，1.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌过两夜。将混合物浓缩以去除DMF。将残余物溶解于MeOH中，并在快速硅胶(5mL)上浓缩。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001562
]，30mL/min，0至20％溶剂A的DCM溶液，其中溶剂A为10％的(7M NH3/MeOH)的MeOH溶液)纯化，得到2-{4-[1-(氰甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(91mg，54％)。将该混合物溶解于MeOH中，并将溶液通过制备型反相HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用15至45％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分，得到2-{4-[1-(氰甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-52异构体1，(8mg，5％)，以及2-{4-[1-(氰甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-52异构体2，(5mg，3％)。异构体2的数据在表3中
途径i
用于制备实施例1-53，(2-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-1-基)乙酸和实施例1-54，2-(4-{1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的程序
Figure BDA0001934156160001571
使用途径g的方法，将2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(500mg，1.5mmol)与60％氢化钠在矿物油中的分散体(90mg，2.3mmol)以及溴乙酸甲酯(0.171mL，1.8mmol)的DMF溶液(10mL)反应，得到2-{4-[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(393mg，65％)。
LCMS(方法C)：m/z 405(M+H)+(ES+)，在1.12和1.17min时，弱UV活性。
在室温下，将2-{4-[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(180mg，0.45mmol)与氢氧化锂一水合物(75mg，1.8mmol)在THF(4mL)和H2O(1mL)中搅拌5天。将混合物浓缩以去除THF，用1M HCl水溶液酸化并浓缩，得到(2-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-1-基)乙酸的非对映体的粗品混合物(0.4g，＞100％)。将约0.2g该混合物溶解于MeOH中，并将溶液通过制备型反相HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用5至15％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分，得到(2-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-1-基)乙酸，实施例1-53异构体1，(30mg，17％)和(2-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-1-基)乙酸，实施例1-53异构体2，(22mg，13％)。
异构体2的数据在表3中。
将(2-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-1-基)乙酸的非对映体的剩余粗品混合物，实施例1-53，(0.2g，假定0.22mmol)溶解于DMF(3mL)中，并用二异丙基乙胺(0.155mL，0.89mmol)和甲胺的甲醇溶液(2M，0.33mL，0.66mmol)处理。然后加入HATU(0.127g，0.33mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除DMF，将残余物溶解于DCM和MeOH的混合物中，并在快速硅胶(10mL)上浓缩。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001581
]，30mL/min，0至20％溶剂A的DCM溶液，其中溶剂A为10％的(7M NH3/MeOH)的MeOH溶液)纯化，得到2-(4-{1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物。该混合物溶解于MeOH中，并将溶液通过制备型反相HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用15至45％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分，得到2-(4-{1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-54异构体1，(9mg，4％)，以及2-(4-{1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例1-54异构体2，(6mg，3％)。异构体2的数据在表3中
途径j
用于经由氨基甲酸酯形成制备哌啶的典型程序，如由实施例1-70，2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001591
将2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸4-硝基苯酯(0.125g，0.294mmol)悬浮于无水THF(4mL)中，并超声处理使其溶解。加入60％氢化钠在矿物油中的分散体(0.026g，0.647mmol)，并将反应混合物在室温下、在氮气下搅拌10min。加入乙醇-1，1-2，2，2-d5(0.150g，2.94mmol)，并将反应混合物在室温下、在氮气下搅拌过夜。向反应混合物加入水(1mL)，并真空去除溶剂。将残余物分配于DCM(20mL)以及饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)之间，用DCM(2x10mL)萃取水层。合并有机层，并通过Biotage相分离器柱体干燥。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 10g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001592
12mL/min，梯度0％至10％MeOH/DCM])纯化。将残余物通过制备型反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用20至50％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分)进一步纯化，得到呈白色固体的2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸(2H5)乙酯，实施例1-70异构体1，(0.017g，17％)，以及呈白色固体的2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸(2H5)乙酯，实施例1-70异构体2，(0.013g，13％)。异构体2的数据在表3中。
途径k
用于经由甲酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-2，2-[4-(1-甲酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001601
甲酸(2mL)和乙酸酐(0.1mL，1.43mmol)的混合物在60℃下搅拌1h，然后将反应物冷却至0℃，并滴加2-(4-(吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(100mg，0.30mmol)的THF溶液(2mL)。将所得到的反应混合物在60℃下搅拌8h，调节至碱性pH，然后将反应混合物分配于H2O(40mL)和EtOAc(25mL)之间。用EtOAc(2x25mL)进一步萃取水层，合并有机层并经Na2SO4干燥。真空去除溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(X Bridge，C-18，150×30mm，5um，40mL/min，梯度30％(经12.00min)，100％(经14.00min)，然后30％(经14.01min)，0.1％氨的乙腈/水溶液]纯化，得到呈黄色胶状物的2-[4-(1-甲酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-2异构体1(14.6mg，13.0％)，以及呈黄色胶状物的2-[4-(1-甲酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-2异构体2(12.5mg，11.1％)。异构体2的数据在表3中
途径L
用于经由酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-4，2-{4-[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001611
将2-(4-(吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(50mg，0.15mmol)和NEt3(0.06mL，0.45mmol)在室温下溶解于THF(3mL)中。滴加2，2，2-三氟乙酸乙酯(0.03mg，0.22mmol)，并将所得到的反应混合物在室温下搅拌8h。将反应混合物分配于H2O(40mL)和EtOAc(25mL)之间，用EtOAc(2x25mL)进一步萃取水层，合并有机层，且经Na2SO4干燥。真空去除溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(X Bridge，C-18，150×30mm，5um，40mL/min，梯度30％(经12.00min)，100％(经14.00min)，然后30％(经14.01min)，0.1％氨的乙腈/水溶液]纯化，得到呈黄色胶状物的2-{4-[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-4异构体-1(5.5mg，8.0％)，以及呈黄色胶状物的2-{4-[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-4异构体-2(6.2mg、9.7％)。异构体2的数据在表3中
途径m
用于经由酰胺/氨基甲酸酯/脲形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-17，2-{4-[(2S)-1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001621
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(2.10g，5.65mmol)溶解于DCM(20mL)和三乙胺(1.54mL，11.1mmol)中。加入甲基氨基甲酰氯(620mg，6.63mmol)，并将溶液在室温下搅拌2h。然后将混合物倾入1MNaOH(水溶液)(50mL)，用DCM(2x50mL)萃取，然后将用盐水(50mL)洗涤的合并的DCM萃取物通过Biotage相分离器并真空浓缩，得到呈黄色固体且呈非对映体的混合物的2-{4-[(2S)-1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.79g，82％)。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-NX C18柱，100x30mm，用25至35％MeCN/0.2％氨的H2O溶液(v/v)在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色油状物的实施例2-17异构体1，2-{4-[(2S)-1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.78g，36％)，以及呈无色油状物的实施例2-17异构体2，2-{4-[(2S)-1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.67g，31％)。异构体2的数据在表3中
途径n
用于经由脲/氨基甲酸酯形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-19，2-{4-[1-(乙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001622
将2-(4-(吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(100mg，0.30mmol)、二乙胺(0.3mL，0.60mmol)和NEt3(0.1mL，0.90mmol)在室温下溶解于DCE(5mL)中。加入CDI(145mg，0.60mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15h。将反应混合物分配于H2O(40mL)和EtOAc(25mL)之间，用EtOAc(2x25mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空去除溶剂，并将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(X-BRIDGE，C-18，250×19mm，5um，15mL/min，梯度30.0％至38.0％(经25.0min)，100.0％(经3.0min)然后30.0％(经2.0min)，0.1％NH3的MeCN/水溶液]纯化，得到呈黄色胶状物的2-(4-(1-(乙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例219异构体-1，(7.5mg，6.20％)，以及呈黄色胶状物的2-(4-(1-(乙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-19异构体2，(8.1mg，6.60％)。异构体2的数据在表3中
途径o
用于经由烷基化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-22，2-[4-(1-甲基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001631
将2-(4-(吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(200mg，0.60mmol)和甲醛(40％溶液，1.01mL，3.60mmol)在25℃下溶解于H2O(2mL)中。滴加甲酸(0.303mL，0.90mmol)，并将所得到的混合物在70℃下搅拌14h。将反应混合物用NaHCO3溶液(5mL)猝灭，然后将反应混合物分配于H2O(50mL)和EtOAc(35mL)之间。将水层用EtOAc(2x35mL)进一步萃取，合并有机层，并经Na2SO4干燥。真空去除溶剂，并将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(X-Bridge，C-18，250×19.0mm，5um，14mL/min，梯度37％(经28.0min)，100％(经4.0min)，然后37％(经3.0min)，0.1％NH3的MeCN/水溶液]纯化，得到呈黄色胶状物的2-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-22异构体1(12mg，5.80％)，以及呈黄色胶状物的2-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-22异构体2(11mg，5.30％)。异构体2的数据在表3中
途径p
用于经由酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-23，2-{4-[1-(N-甲基甘氨酰)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001641
将N-[(苄氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸(73mg，0.33mmol)溶解于乙腈(5mL)中，随后加入HATU(170mg，0.45mmol)和DIPEA(0.2mL，0.90mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，随后加入2-(4-(吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(100mg，0.30mmol)，并将所得到的反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物分配于H2O(50mL)和EtOAc(35mL)之间，用EtOAc(2x35mL)进一步萃取水层，合并有机层，经Na2SO4干燥并真空去除溶剂。最后，将残余物通过柱色谱(正相碱性氧化铝，活化，0.5％至1.0％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈棕色胶状物的2-(4-(1-(N-((苄氧基)羰基)-N-甲基甘氨酰)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(130mg，80.74％)。将2-(4-(1-(N-((苄氧基)羰基)-N-甲基甘氨酰)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(130mg，0.24mmol)溶解于MeOH(10mL)中，随后加入Pd/C(按干物质计，13mg)。然后用H2气体吹扫反应物，并将所得到的反应混合物在25℃下搅拌10h。将反应混合物经硅藻土塞过滤并用甲醇洗涤，然后将滤液经Na2SO4干燥并真空去除溶剂。将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(X-BRIDGE，C-18，250×19mm，5um，15mL/min，梯度20.0％至35.0％(经30.0min)，100.0％(经3.0min)，然后20.0％(经2.0min)，0.1％NH3的MeCN/水溶液]纯化，得到呈黄色胶状物的2-(4-(1-(甲基甘氨酰)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-23异构体1，(9.0mg、9.27％)，以及呈黄色胶状物的2-(4-(1-(乙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-23异构体2，(8.0mg，8.50％)。异构体2的数据在表3中
途径q
用于经由脲形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-27，2-{4-[(2S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001651
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(100mg，0.291mmol)溶解于DCM(5mL)和二异丙基乙胺(0.099mL，0.58mmol)中。在0℃下加入三光气(88mg，0.291mmol)，并将溶液升温至室温并搅拌1h。然后用DCM(50mL)稀释混合物，并用H2O(70mL)洗涤。用DCM(2x50mL)萃取水层，将合并的DCM萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(5mL)中，并加入氮杂环丁烷(0.020mL，0.291mmol)和二异丙基乙胺(0.256mL，1.48mmol)。将反应物在室温下搅拌1h。然后用DCM(50mL)稀释混合物，并用H2O(70mL)洗涤。用DCM(2x50mL)萃取水层，并将合并的DCM萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体且呈非对映体的混合物的2-{4-[(2S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯。将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(CHIRALPAK AD-H，C-18，250×20mm，5um，18.0mL/min，梯度0％至50％(经15.0min)，0.1％氨的乙腈溶液和0.1％氨的H2O溶液纯化，得到呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-27异构体1(20mg，16.12％)，，以及呈无色胶状物的实施例2-27异构体2(20mg，16.12％)。异构体2的数据在表3中
途径r
用于经由脲形成和脱水制备哌啶的典型程序，如由实施例2-42，2-(4-{(2S)-1-[乙基(丙烷-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯和实施例2-138，2-{4-[(2S)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001661
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(164mg，0.403mmol)溶解于DCM(2mL)和二异丙基乙胺(0.209mL，1.21mmol)中。在0℃下加入三光气(43mg，0.145mmol)，并将溶液升温至室温并搅拌18h。向该混合物中加入肼基甲酸叔丁酯(108mg，0.82mmol)和二异丙基乙胺(0.142mL，0.82mmol)，并将反应物在室温下搅拌18h。然后用DCM(20mL)稀释混合物，并用饱和NaHCO3(水溶液)(2x20mL)洗涤。用DCM(20mL)萃取水层，将合并的DCM萃取物用盐水(50mL)洗涤，然后通过Biotage相分离器并真空浓缩，得到呈黄色油状物且呈非对映体的混合物的2-{4-[(2S)-1-(叔丁基咔唑基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(192mg，97％)。
LCMS(方法D)：m/z 494(M+H)+(ES+)，在1.83和1.87min时，UV非活性。
将粗产物溶解于4M氯化氢在二噁烷(2.0mL，8.0mmol)和DCM(1mL)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后真空去除挥发物，然后将反应混合物重新溶解于DCM(2mL)和二异丙基乙胺(0.142mL，0.82mmol)中。在0℃下加入乙酰氯(0.031mL，0.428mmol)，并将溶液升温至室温并搅拌2h。真空去除挥发物，并进行下一步骤而不经过进一步纯化。将残余物溶解于甲苯(2mL)和二异丙基乙胺(0.135mL，0.78mmol)中，并冷却至0℃。加入磷酰氯(0.182mL，1.945mmol)，将反应物在110℃下搅拌30分钟，然后将反应物冷却至室温并用冰水(20mL)猝灭。然后用DCM(20mL)稀释混合物，并用1M NaOH(水溶液)(2x20mL)洗涤。用DCM(3x20mL)萃取水层，并将合并的DCM萃取物用盐水(50mL)洗涤，然后通过Biotage相分离器并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX C18柱，100x30mm，用25至45％MeCN/0.2％氨的H2O溶液(v/v)在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色油状物的实施例2-42异构体1，2-(4-{(2S)-1-[乙基(丙烷-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.7mg，1％)，，呈无色油状物的实施例2-42异构体2，2-(4-{(2S)-1-[乙基(丙烷-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1.6mg，1％)，呈无色油状物的实施例2-138异构体1，2-{4-[(2S)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(3.9mg，2.5％)，以及呈无色油状物的实施例2-138异构体2，2-{4-[(2S)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(3.0mg，2％)。异构体2的数据在表3中
途径s
用于经由氨基甲酸酯形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-47，2-(4-{(2S)-1-[(2-氟乙氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001681
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.15g，0.44mmol)和二异丙基乙胺(0.152mL，0.89mmol)溶解于DCM(5mL)中，然后将反应混合物冷却至0℃。加入氯甲酸2-氟乙酯(0.062g，0.492mmol)，并将所得到的反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物分配于H2O(70mL)和DCM(50mL)之间，用DCM(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，经Na2SO4干燥，并真空去除溶剂。将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(CHIRALPAK AD-H，C-18，250×20mm，5um，18.0mL/min，梯度0％至35％(经52min)，0.1％氨的乙腈溶液和0.1％氨的水溶液纯化，得到呈黄色胶状物的2-(4-{(2S)-1-[(2-氟乙氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-47异构体-1(17mg，8.9％)，以及呈黄色胶状物的2-(4-{(2S)-1-[(2-氟乙氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-47异构体-2(19mg，10％)。异构体2的数据在表3中
途径t
用于经由酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-52，2-{4-[(2S)-1-(羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001691
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.2g，0.541mmol)和三乙胺(0.152mL，1.1mmol)溶解于DCM(5mL)中，然后将反应混合物冷却至0℃并加入乙酰氧基乙酰氯(0.080g，0.591mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。真空去除挥发物，然后将残余物溶解于乙腈(25mL)和20％NaOH的水溶液(10mL)中，并将其在室温下搅拌1h。将反应混合物分配于H2O(70mL)和DCM(50mL)之间，用DCM(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，经Na2SO4干燥，真空去除溶剂，并将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(CHIRALPAK AD-H，C-18，250×20mm，5um，18.0mL/min，梯度0％至30％(经35.0min)，0.1％氨的乙腈溶液和0.1％氨的水溶液纯化，得到呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-52异构体1(8mg，8.3％)，以及呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-52异构体2(12mg，12.24％)。异构体2的数据在表3中
途径u
用于经由酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-53，2-{4-[(2S)-1-(3，3，3-三氟丙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001701
将(2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.12g，0.36mmol)和二异丙基乙胺(0.123mL，0.71mmol)溶解于DCM(10mL)，随后加入三氟丙酸(0.045g，0.394mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入丙基膦酸酐(0.140g，0.462mmol 50％EtOAc溶液)，并将所得到的反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物分配于H2O(20mL)和DCM(50mL)之间，用DCM(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，经Na2SO4干燥，并真空去除溶剂。将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(CHIRALPAKAD-H，C-18，250×20mm，5um，18.0mL/min，梯度0％至30％(经27.0min)，0.1％氨的乙腈溶液和0.1％氨的水溶液纯化，得到呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(3，3，3-三氟丙酰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-53异构体1(9mg，6.0％)，以及呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(3，3，3-三氟丙酰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-53异构体2(9mg，6.0％)。异构体2的数据在表3中
途径v
用于经由劳森试剂制备硫代酰胺的典型程序，如由实施例2-58，2-{4-[(2S)-1-丙烷硫代基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001711
将2-{4-[(2S)-1-丙酰基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.341g，0.87mmol)溶解于THF(4mL)中，随后加入劳森试剂(0.265g，0.65mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌24小时。真空去除挥发物，并将反应混合物分配于1M NaOH(水溶液)(50mL)和DCM(30mL)之间，用DCM(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，用5％焦亚硫酸钠(水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX C18柱，100x30mm，用25至45％MeCN/0.2％氨的H2O溶液(v/v)在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈黄色油状物的实施例2-58异构体1 2-{4-[(2S)-1-丙烷硫代基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(14.1mg，4％)以及呈黄色油状物的实施例2-58异构体2，2-{4-[(2S)-1-丙烷硫代基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(7.6mg，2％)。异构体2的数据在表3中
途径w
用于经由烷基化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-61，2-{4-[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001712
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.100g，0.29mmol)和碳酸钾(0.123mg，0.89mmol)溶解于DMF(5mL)中，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。然后加入碘乙烷(0.049g，0.31mmol，并将反应混合物在100℃下搅拌62小时。将反应混合物分配于H2O(70mL)和EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，经Na2SO4干燥，并真空去除溶剂。将残余物经制备型HPLC(X Bridge，C-18，150×19mm，5um，20mL/min，梯度35％(经0.01min)，100％(经25.01min)，然后35％(经30.00min)，0.1％氨的乙腈/水溶液]纯化，得到呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-61异构体1(43mg，38.8％)，以及呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-61异构体2(26mg，23.1％)。异构体2的数据在表3中
途径x
用于经由酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-62，2-(4-{(2S)-1-[3-(吡啶-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001721
在0℃下，向草酰氯(0.065mL，0.768mmol)的DCM(2mL)中的溶液中加入2-吡啶丙酸(106mg，0.704mmol)和DMF(1滴)。将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(262mg，0.640mmol)溶解于DCM(1mL)和二异丙基乙胺(0.355mL，2.049mmol)中，并加入溶液，将其在室温下搅拌2h。然后将混合物倾入1MNaOH(水溶液)(50mL)，用DCM(2x50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤的合并的DCM萃取物，然后通过Biotage相分离器并真空浓缩，得到呈黑色油状物且呈非对映体的混合物的2-(4-{(2S)-1-[3-(吡啶-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.245g，82％)。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-NX C18柱，100x30mm，用25至45％MeCN/0.2％氨的H2O溶液(v/v)在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色油状物的实施例2-62异构体1，2-(4-{(2S)-1-[3-(吡啶-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.042g，14％)，以及呈无色油状物的实施例2-62异构体2，2-(4-{(2S)-1-[3-(吡啶-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.030g，10％)。2的数据在表3中
途径y
用于经由酰胺形成和CBZ-脱保护制备哌啶的典型程序，如由实施例2-65，2-{4-[(2S)-1-{N-[(苄氧基)羰基]-β-丙氨酰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯和实施例2-66，2-{4-[(2S)-1-(β-丙氨酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001731
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(100mg，0.298mmol)和DIPEA(0.102mL，0.597mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中，冷却至0℃并加入Z-β-ala-OH(0.066g，0.298mmol)，随后加入丙烷膦酸酐(0.123g，0.388mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。将所得到的反应混合物在25℃下搅拌3h，分配于H2O(70mL)和CH2Cl2(50mL)之间，并用CH2Cl2(2x50mL)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空去除溶剂，得到呈无色胶状物的2-{4-[(2S)-1-{N-[(苄氧基)羰基]-β-丙氨酰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(100mg，71.4％)，将其直接用于实施例2-66的合成而不经过纯化。
LCMS(方法I)：m/z 541(M+H)+(ES+)在4.38 and 4.51min时，UV非活性。
残余物可通过制备型HPLC纯化[反相HPLC(CHIRALPAK AD-H，C-18，250×20mm，5um，18.0mL/min，梯度0％至50％(经15.0min)，0.1％氨的乙腈溶液和0.1％氨的水溶液，得到呈无色胶状物的2-{4-[(2S)-1-{N-[(苄氧基)羰基]-β-丙氨酰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-65异构体1(20mg，12.5％)，以及呈无色胶状物的2-{4-[(2S)-1-{N-[(苄氧基)羰基]-β-丙氨酰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-65异构体2(20mg，12.5％)。异构体2的数据在表3中。
将2-{4-[(2S)-1-{N-[(苄氧基)羰基]-β-丙氨酰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(100mg，0.185mmol)溶解于TFA(2.0mL)中。将所得到的溶液在80℃下搅拌3h，真空浓缩并将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(CHIRALPAK AD-H，C-18，250×19mm，5um，13.0mL/min，梯度0％至30％(经30.0min)，0.1％氨的乙腈溶液和0.1％氨的水溶液纯化，得到呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(3-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-66异构体1(2mg，2.63％)，以及呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(3-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-66异构体2(3mg，4.0％)。异构体2的数据在表3中。
途径z
用于经由烷基化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-68，2-{4-[(2S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001751
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(100mg，0.27mmol)溶解于MeCN(5mL)中，加入CS2CO3(290mg，0.89mmol)，随后加入2-碘-1-氟乙烷(56mg g，0.32mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物分配于H2O(70mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，用乙酸乙酯(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空去除溶剂。将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(CHIRALPAK AD-H，C-18，250×19mm，5um，15.0mL/min，梯度0％至40％(经19.0min)，0.1％氨的乙腈溶液和0.1％氨的水溶液]纯化，得到呈浅黄色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-68异构体1(25mg，25％)，以及呈浅黄色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-68异构体2(20mg，20.3％)。异构体2的数据在表3中。
途径aa
用于经由烷基化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-69，2-{4-[(2S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001761
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.100g，0.29mmol)和DIPEA(0.112g，0.87mmol)溶解于THF(5mL)中，并在60℃下搅拌2小时。在0℃下滴加三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.067g，0.29mmol)，并将所得到的反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物分配于H2O(70mL)和EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物经制备型HPLC(X Bridge，C-18，250×19mm，5um，12mL/min，梯度45％(经0.01min)，100％(经30.00min)，然后45％(经32.00min)，0.1％氨的乙腈/水溶液纯化，得到呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-69异构体1(0.003g，2.4％)，以及呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-69异构体2(0.002mg，1.6％)。异构体2的数据在表3中。
途径ab
用于经由烷基化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-70，2-{4-[(2S)-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001762
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.100g，0.29mmol)和K2CO3(0.123g，0.89mmol)溶解于MeCN(5mL)中，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。在0℃下滴加1，1，1-三氟-3-碘丙烷(0.066g，0.29mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌8h。将反应混合物分配于H2O(70mL)和EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空去除溶剂。将残余物经制备型HPLC(X Bridge，C-18，250×19mm，5um，15mL/min，梯度60％(经0.01min)，100％(经14.01min)纯化，然后60％(经23.00min)，0.1％氨的乙腈/水溶液，得到呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-70异构体1(0.005g、3.9％)，以及呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-70异构体2(0.005mg、3.9％)。异构体1和异构体2的数据在表3中。
途径ac
用于经由烷基化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-72，(S)-2-(4-(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3-4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001771
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.100g，0.29mmol)和DIPEA(0.14mL，0.87mmol)溶解于MeCN(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌1h。滴加溴乙酸甲酯(0.044g，0.29mmol)，并将所得到的反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物分配于H2O(70mL)和EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空去除溶剂。将残余物经制备型HPLC(X Bridge，C-18，250×19mm，5um，15mL/min，梯度48％(经0.01min)，100％(经11.1min)，48％(经48.00min)，0.1％氨的乙腈/水溶液]纯化，得到呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-72异构体1(0.012g、9.9％)，以及呈无色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-72异构体2(0.013mg，10.7％)。异构体2的数据在表3中。
途径ad
用于经由烷基化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-72，2-(4-{(2S)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001781
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.100g，0.29mmol)和NEt3(0.087g，0.85mmol)溶解于二噁烷(5mL)中，并将反应混合物在60℃下搅拌30min。在0℃下滴加2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.036g，0.29mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物分配于H2O(70mL)和EtOAc(50mL)之间，用EtOAc(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物经制备型HPLC(X Bridge，C-18，250×19mm，5um，14mL/min，梯度20％(经0.01min)，40％(经36.00min)，100％(经44.00min)，然后20％(经52.00min)，0.1％氨的乙腈/水溶液]纯化，得到呈黄色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-72异构体1(0.002g，1.6％)，以及呈黄色胶状物的(S)-2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-72异构体2(0.002mg，1.6％)。异构体2的数据在表3中。
途径ae
用于经由还原胺化、Boc-脱保护和脲/酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-76，2-{4-[2-(甲基氨甲酰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001791
在0℃下，向1-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(135mg，0.45mmol)和3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(88mg，0.890mmol)的DCM溶液(5mL)中加入Ti(OiPr)4(0.40mL，1.34mmol)，并将反应混合物搅拌1h。向反应混合物中分批加入Na(OAc)3BH(283mg，1.34mmol)，并在0℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液猝灭，并用DCM(3x30mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱[正相，硅胶(100-200目)，梯度5％至10％甲醇的DCM溶液]纯化，得到呈无色液体的1-(1-(6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(35mg，75％)。
MS(ESI+ve)：484
向1-(1-(6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(290mg，0.61mmol)的1，4-二噁烷溶液(10mL)中，在0℃下缓慢加入HCl的二噁烷溶液(4M，5mL)，并将混合物在室温下搅拌5h。真空蒸发溶剂。将固体残余物用二乙醚研磨，得到呈灰白色固体的2-(4-(异吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯盐酸盐(250mg，粗品)。
MS(ESI+ve)：384
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.16-1.26(m，1H)，1.70-1.90(m，5H)，1.95-2.28(m，5H)，3.49-3.72(m，4H)，3.60-3.72(m，4H)，3.98-4.15(m，2H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，4.45-4.59(m，2H)，7.37-7.49(m，5H)，9.54，10.19(2br.s.，2H)。
向2-(4-(异吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯盐酸盐(240mg，0.40mmol)于DCM中的溶液(5mL)，在0℃下加入DIPEA(0.43mL，2.38mmol)。向该反应混合物中加入甲基氯甲酰胺(67mg，0.72mmol)，并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)猝灭，并用DCM(2x20mL)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱[正相，硅胶(100-200目)，梯度5％至10％甲醇的DCM溶液]纯化，得到呈胶状液体的2-(4-(2-(甲基氨甲酰基)-异吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，为非对映体的混合物(130mg，48％)。
LCMS(方法M)：m/z 441(M+H)+(ES+)，在1.97和1.99min时，UV活性。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ：1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.16-1.26(m，4H)，1.49-1.90(m，5H)，1.91-2.01(m，2H)，2.62(d，J＝3.9Hz，3H)，2.70-2.90(m，2H)，3.09-3.25(m，4H)，3.97(q，J＝6.8Hz，2H)，4.45-4.59(m，2H)，5.01-5.09(m，1H)，6.27(br.s.，1H)，7.22-7.32(m，4H)。
非对映体的分离，使用制备型HPLC(提交73.0mg，Gilson半制备型HPLC系统-包括双活塞泵331和332，171二极管阵列检测器和GX-271液体处理器，溶剂：水溶剂＝水+0.2％氨(28％氨溶液)，及有机物＝乙腈，梯度：20-50％有机物的水溶液，流速：30ml/min，柱：Gemini-NX，C18，5μ，100x30mm)，得到呈无色胶状物的2-(4-(2-(甲基氨甲酰基)-异吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-76异构体1(8.99mg，12.3％)，以及呈无色胶状物的2-(4-(2-(甲基氨甲酰基)-异吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-76异构体2(10.9mg，14.9％)。异构体1和异构体2的数据在表3中。
途径af
用于吡咯烷的芳基化的典型程序，如由实施例2-77，2-{4-[(2S)-1-苯基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001811
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.100g，0.27mmol)溶解于DCM(5mL)中，加入三乙胺(54mg，0.54mmol)，随后加入(1R，5S)-3-苯基-2，4-二氧杂-3-硼二环[3.3.1]壬-7-酮(参见J.Luo等人Tetrahedron Letters 54(2013)，4505-4508，58mg，0.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后分配于H2O(70mL)和DCM(100mL)之间。用DCM(2x50mL)进一步萃取水层，并合并有机层，干燥(Na2SO4)，去除溶剂并将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(CHIRALPAK AD-H，C-18，250×19mm，5um，15.0mL/min，梯度0％至30％(经21.0min)，0.1％氨的乙腈溶液和0.1％氨的水溶液纯化，得到呈胶状物的2-{4-[(2S)-1-苯基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-77异构体1(10mg，13％)，以及呈胶状物的2-{4-[(2S)-1-苯基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-77异构体2(10mg，13％)。异构体2的数据在表3中。
途径ag
用于使用碳酸铯和碘化亚铜的DMF溶液进行的含吡咯烷的化合物与杂环的芳基化的典型程序，如由实施例2-78，2-{4-[(2S)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001821
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯.HCl的非对映体的混合物(0.120g，0.37mmol)、Cs2CO3(0.361g，1.1mmol)和CuI(0.105g，0.50mmol)溶解于DMF(5mL)中，并在室温下搅拌30min。然后加入2-溴吡啶(0.058g，0.37mmol)，并将所得到的混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物分配于H2O(70mL)和EtOAc(50mL)之间。将水层用EtOAc(2x50mL)进一步萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩去除溶剂并将残余物通过制备型HPLC(X Bridge，C-18，150×19mm，5um，13mL/min，梯度40％至100％(经20min)，0.1％氨的乙腈/水溶液]纯化，得到呈胶状物的2-{4-[(2S)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯实施例2-78异构体1(0.011g，2％)，以及呈胶状物的2-{4-[(2S)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯实施例2-78异构体2(0.09mg，2％)。异构体2的数据在表3中。
途径ah
用于使用碳酸钠的乙醇溶液进行的含吡咯烷的化合物与杂环的芳基化的典型程序，如由实施例2-81，2-{4-[(2S)-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001831
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl的非对映体的混合物(0.100g，0.29mmol)和Na2CO3(0.092g，0.87mmol)溶解于乙醇(10mL)中，并在室温下搅拌30min。然后在0℃下加入2-氯嘧啶(0.034g，0.29mmol)。将所得到的反应混合物在80℃下搅拌6h。将反应混合物浓缩，并加入二氯甲烷。将混合物过滤，浓缩滤液并通过制备型HPLC(X Bridge，C-18，150×19mm，5um，15mL/min，梯度38％(经0.01min)，42％(经15.00min)，100％(经19.00min)，然后38％(经23.00min)，0.1％氨的乙腈/水溶液]纯化，得到呈胶状物的2-{4-[(2S)-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-81异构体1(0.031g，25％)，以及呈胶状物的2-{4-[(2S)-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-81异构体2(0.017mg，14％)。异构体2的数据在表3中。
途径ai
用于使用碳酸铯和碘化亚铜的DMF溶液进行的含吡咯烷的化合物与杂环的芳基化的典型程序，如由实施例2-82，2-{4-[(2S)-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001841
将2-{4-[(2S)-吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯.HCl中间体127的非对映体的混合物(100mg，0.27mmol)溶解于DMF(5mL)中，并向其中加入CS2CO3(260mg，0.81mmol)，随后加入2-溴噻唑(58mg，0.29mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物分配于H2O(70mL)和EtOAc(50mL)之间。将水层用EtOAc(2x50mL)进一步萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩去除溶剂并将残余物经制备型HPLC[反相HPLC(CHIRALPAKAD-H，C-18，250×19mm，5um，15.0mL/min，梯度0％至30％(经21.0min)，0.1％氨的乙腈溶液和0.1％氨的水溶液纯化，得到呈无色胶状物的2-{4-[(2S)-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-82异构体1(20mg，18％)，以及呈无色胶状物的2-{4-[(2S)-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-82异构体2(6mg，6％)。异构体1和异构体2的数据在表3中。
途径aj
用于经由脱保护和还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-84，2-{4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001851
将4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.396g，1.26mmol)溶解于DCM(1mL)中，随后滴加HCl的二噁烷溶液(3mL，4.0M溶液)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌1h，真空去除溶剂，并将残余物进行下一步骤而不经过进一步纯化。
将1-哌啶-4-基-D-脯氨酸甲酯.HCl(0.358g，1.26mmol)和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.266g，1.26mmol)在室温下溶解于DMF(4mL)中，并加入DIPEA(0.435mL，2.510mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后加入STAB(0.533g，2.518mmol)，并将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，并将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-NX C18柱，100x30mm，用25至45％MeCN/0.2％氨的H2O溶液(v/v)在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色油状物的实施例2-84异构体1 2-{4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(18.4mg，4％)，以及呈无色油状物的实施例2-84异构体2，2-{4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(13.9mg，3％)。异构体2的数据在表3中
途径ak
用于经由还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-85，2-{4-[(2S)-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001861
将(S)-N-甲基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(0.2g，0.94mmol)、NEt3(0.75mL，5.0mmol)、6-(乙氧基羰基)-2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基鎓(0.188g，0.93mmol)和ZnCl2(30mg，0.02mmol)在氮气下溶解于MeOH(15.00mL)中，并在50-60℃下搅拌1h。在0-10℃下分批加入NaCNBH3(0.069g，1.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物分配于EtOAc(2x50mL)和水(30mL)之间，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空去除溶剂，并将粗产物通过制备型HPLC[反相HPLC(X-Bridge PREP C18，250×19mm，5um，15mL/min，梯度30％至100％(经22min)，然后100％(2min)，0.1％NH3的乙腈溶液纯化，得到呈白色固体的实施例2-85异构体1，(S)-2-(4-(2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.09g，24.32％)，以及呈白色固体的实施例2-85异构体2，(S)-2-(4-(2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.089g，24.10％)。异构体2的数据在表3中。
途径ap
用于经由脱保护和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-87，2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001871
将4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.36g，1.03mmol)溶解于4.0M HCl的二噁烷溶液(10mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌6h。真空去除溶剂，并将残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。将粗品反应混合物和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.243g，1.233mmol)在室温下溶解于DCE(10mL)中，并加入Et3N(0.249g，2.47mmol)。将反应混合物在50℃下、在氮气下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，加入冰醋酸(0.114g，1.90mmol)和STAB(0.784g，3.69mmol)，并将反应混合物在50下、在氮气下搅拌过夜。向冷却的反应混合物中加入水(2mL)，并真空去除溶剂。将残余物分配于DCM(15mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(15mL)之间，用DCM(2x15mL)洗涤水层。合并有机层，并通过Biotage相分离器柱体干燥。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[BiotageSNAP柱体KP-sil 10g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001872
12mL/min，梯度1％至10％MeOH/DCM])纯化。将残余物通过制备型反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用20至50％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分)进一步纯化，得到2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-87异构体1(0.020g，4.5％)，以及2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-87异构体2(0.020g，4.5％)。异构体2的数据在表3中。
途径am
用于经由脱保护和酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-88，2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001881
将2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-87的非对映体的混合物(0.400g，0.932mmol)溶解于THF(8mL)中并加入1M LiOH(水溶液)(1.9mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用2.0M HCl溶液中和反应混合物，并真空去除溶剂。将残余物与甲苯共沸，得到呈黄色玻璃状物的1-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-4，4-二氟-D-脯氨酸(0.440g，100％)。
LCMS(方法C)：m/z 416(M+H)+(ES+)在0.71min时，UV非活性
将1-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-4，4-二氟-D-脯氨酸(0.193g，0.466mmol)溶解于无水DMF(5mL)中，并加入HATU(0.533g，1.398mmol)、2.0M甲胺的THF溶液(2.3mL，2.33mmol)和DIPEA(0.301g，2.33mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残余物分配于DCM(20mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)水层之间，用DCM(2x15mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤并通过Biotage相分离器柱体干燥。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 10g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001882
12mL/min，梯度0％至10％MeOH/DCM])纯化。将残余物通过制备型反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用20至50％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分)进一步纯化，得到呈无色油状物的2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-88异构体1，(0.038g，18％)，以及呈无色油状物的2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-88异构体2，(0.037g，18％)。异构体2的数据在表3中。
途径an
用于经由酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-90，2-{4-[(2R)-2-氨甲酰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001891
将2-{4-[(2R)-2-甲氧基羰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(456mg，1.062mmol)在60℃下溶解于THF(1mL)和28％NH3溶液(9mL)中，并将反应物搅拌18h。将反应混合物用1M HCl(水溶液)中和，用DCM(25mL)稀释并用H2O(2x25mL)洗涤，将合并的水层用DCM(25mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，得到橙色油状物(0.290g，65％)。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-NX C18柱，100x30mm，用20至45％MeCN/0.2％氨的H2O溶液(v/v)在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色油状物的实施例2-90异构体12-{4-[(2R)-2-氨甲酰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(16.8mg，4％)，以及呈无色油状物的实施例2-90异构体2，2-{4-[(2R)-2-氨甲酰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(12.4mg，3％)。异构体2的数据在表3中
途径ao
用于经由水解和酰胺形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-91，2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001901
将2-{4-[(2R)-2-甲氧基羰基-4，4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(230mg，0.536mmol)在室温下溶解于THF(6.5mL)和1.0M LiOH溶液(1.1mL，1.1mmol)中，并将反应物搅拌18h。真空去除挥发物，继续使用化合物而不经过进一步纯化。
将1-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-4，4-二氟-D-脯氨酸(125mg，0.300mmol)溶解于DMF(1mL)中，随后加入HATU(228mg，0.60mmol)和DIPEA(0.260mL，1.50mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，随后加入甲氧胺盐酸盐(25mg，0.30mmol)，并将所得到的反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，然后分配于饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)和DCM(50mL)之间，用DCM(2x50mL)进一步萃取水层，合并有机层，用盐水(50mL)洗涤并通过Biotage相分离器。真空去除挥发物，得到橙色油状物(0.102g，77％)。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-NX C18柱，100x30mm，用20至50％MeCN/0.2％氨的H2O溶液(v/v)在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色油状物的实施例2-91异构体1 2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(12.2mg，4％)，以及呈无色油状物的实施例2-91异构体2，2-{4-[(2R)-4，4-二氟-2-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(7.2mg，3％)。异构体2的数据在表3中
途径ap
用于经由脱保护和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例2-111，2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001911
将1-哌啶-4-基吡咯烷-2-酮(0.200g，1.19mmol)和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.212g，1.14mmol)在室温下溶解于DMF(6mL)中，将反应混合物在40℃下、在氮气下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，加入STAB(0.630g，2.97mmol)和冰醋酸(0.071g，1.189mmol)，并将反应混合物在40℃下、在氮气下搅拌过夜。向冷却的反应混合物中加入水(2mL)，并真空去除溶剂。将残余物分配于DCM(15mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(15mL)之间，用DCM(2x15mL)洗涤水层。合并有机层，并通过Biotage相分离器柱体干燥。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 10g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001912
12mL/min，梯度1％至10％MeOH/DCM])纯化。将残余物通过制备型反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μmC18 110A Axia柱，100x30mm，用20至35％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分)进一步纯化，得到呈无色油状物的2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-111异构体1(0.008g，2％)，以及呈无色油状物的2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-111异构体2，(0.009g，2％)。异构体2的数据在表3中。
如果还原胺化中使用的胺含有(用标准胺保护基例如BOC或Cbz)保护的仲胺基。然后用于脱保护的标准方法可用于在一旦实施还原胺化后即去除这些保护基，以使靶标进一步官能化。
途径aq
用于经由还原胺化、Boc脱保护和脲形成制备哌啶的典型程序，如由实施例2-124，2-[4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001921
将2-(4-氧代哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯盐酸盐(0.316g，1.00mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.320g，2.00mmol)在N2下、在室温下溶解于DCM(10mL)中，加入NEt3(0.15mL，1.10mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌0.5h。加入醋酸(0.13mL，2.20mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h，加入STAB(0.530g，2.50mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物加入NaHCO3(饱和水溶液)(30mL)猝灭，用DCM(4x25mL)萃取，将合并的DCM层通过Biotage相分离器并真空浓缩，得到呈非对映体的混合物的粗品2-[4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，将其使用而不经过任何进一步纯化。
LCMS(方法D)：m/z 425(M+H)+(ES+)，在1.30和1.35min时，UV非活性。
将粗品2-[4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.424g，1.00mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中，加入4M氯化氢的二噁烷溶液(1.25mL，5.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除挥发物，将残余物溶解于EtOH(10mL)中，加入NEt3(1.40mL，10.0mmol)和CDI(0.244g，1.50mmol)，将混合物加热至回流并保持过夜。真空去除溶剂，将残余物分配于CH2Cl2(20mL)和水(20mL)之间，并用CH2Cl2(4x20mL)萃取水层。将合并的有机层真空浓缩，得到呈非对映体的混合物的粗品2-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-N C18柱，150x21mm，用25至45％MeCN在0.2％NH3/H2O中的溶液在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色固体的2-[4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-124异构体1，(0.008g，2.3％)，以及呈无色固体的2-[4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例2-124异构体2，(0.008g，2.3％)。异构体2的数据在表3中。
途径ar
用于经由酯还原制备哌啶的典型程序，如由实施例2-136，2-{4-[(2R，4R)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001941
将2-{4-[(2R，4R)-4-氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的混合物(0.140g，0.341mmol)溶解于无水THF(10mL)中，并在氮气下冷却至0℃。向反应混合物中滴加2.0M硼氢化锂的THF溶液(1.02mL，1.023mmol)，然后将反应混合物升至室温过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(15mL)猝灭，然后用EtOAc(2x15mL)萃取，合并有机层并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 10g 40-63μm，
Figure BDA0001934156160001942
12mL/min，梯度0％至10％MeOH/DCM])纯化。将残余物通过制备反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18110A Axia柱，100x30mm，用20至50％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分)进一步纯化，得到呈白色固体的2-{4-[(2R，4R)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-136异构体1，(2.99mg，0.23％)，以及呈白色固体的2-{4-[(2R，4R)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例2-136异构体2，(3.10mg，0.24％)。异构体2的数据在表3中。
途径as
用于经由三乙酰氧基硼氢化钠在DMF中还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例3-4，2-[4-(3-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001951
将2-(哌啶-4-基)吡啶-3-醇二盐酸盐(0.20g，0.8mmol)和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.157g，0.8mmol)在室温下、在DMF(8mL)中混合。加入DIPEA(0.28mL，1.6mmol)和AcOH(0.07mL，1.2mmol)，随后加入STAB(0.34g，1.6mmol)。将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜，然后加入少量MeOH猝灭，并真空浓缩以去除所有溶剂。将残余物溶解于MeOH和DCM的混合物中，并在快速硅胶(～10mL)上真空浓缩。将所得到的粉末通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001952
30mL/min，梯度0％至15％溶剂A的DCM溶液，经15个柱体积，其中溶剂A为10％的(7M NH3/MeOH)的MeOH溶液])纯化，得到非对映体的粗品混合物(0.258g)。将该混合物溶解于MeOH中，加入少量28％NH3/H2O(～0.1mL)，并将溶液通过制备型反相HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110AAxia柱，100x30mm，用15至25％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在230nm下监测收集级分，得到2-[4-(3-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例3-4异构体1，(0.034g，12％)，以及2-[4-(3-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例3-4异构体2，(0.052g，18％)。异构体2的数据在表3中。
途径at
用于经由三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例3-10，2-[4-氰基-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001961
将4-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(0.187g，1.0mmol)，以及2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.197g，1.0mmol)在N2下、在室温下溶解于DCM(10mL)中，并加入NEt3(0.15mL，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，加入醋酸(0.13mL，2.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。加入STAB(0.636g，3.0mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物加入NaHCO3(饱和水溶液)(30mL)猝灭，用DCM(4x25mL)萃取，并将合并的DCM层通过Biotage相分离器。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001962
40mL/min，梯度0％至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到2-[4-氰基-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的不可分离的混合物。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用Phenomenex Gemini-N C18柱，150x21mm，用25至65％MeOH/H2O在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色固体的2-[4-氰基-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例3-10异构体1，(0.012g，3％)，以及呈无色固体的2-[4-氰基-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例3-10异构体2，(0.014g，4％)。两种异构体的数据在表3中。
途径au
用于经由烷基化制备哌啶的典型程序，如由实施例4-5，2-(1-乙基-2-氧代-3，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001971
将2-(2-氧代-[3，4′-双哌啶]-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例4-1，(0.2g，0.55mmol)，溶解于DMF(3mL)中，并冷却至0-5℃。加入氢化钠(0.080g，1.6mmol)和碘乙烷(0.139g，0.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应物用水(50mL)猝灭，用EtOAc(3x30mL)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到呈非对映体的混合物的粗品2-(1-乙基-2-氧代-3，4′-双哌啶-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯。将粗产物通过制备型HPLC[X-Bridge C18 (150X19mm，5um，17mL/min，梯度27％至100％(经30min)，然后100％(4min)、0.1％NH3的乙腈溶液纯化，得到呈无色胶状物的2-(1-乙基-2-氧代-[3，4′-双哌啶]-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例4-5异构体-1(0.011g，5.11％)，以及呈无色胶状物的2-(1-乙基-2-氧代-[3，4′-双哌啶]-1′-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例4-5异构体-2(0.012g，5.80％)。异构体2的数据在表3中。
途径av
用于经由三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例4-8，2-[4-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001972
将1-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.183g，1.0mmol)，以及2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.197g，1.0mmol)在N2下、在室温下溶解于DCM(10mL)，加入醋酸(0.13mL，2.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3h。加入STAB(0.530g，2.5mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物加入NaHCO3(饱和水溶液)(30mL)猝灭，用DCM(4x25mL)萃取，并将合并的DCM层通过Biotage相分离器。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160001982
40mL/min，梯度0％至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到2-[4-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的非对映体的不可分离的混合物。将制备型HPLC用于分离非对映体，使用PhenomenexGemini-N C18柱，150x21mm，用15至30％MeCN在0.2％NH3/H2O中的溶液在18mL/min下洗脱，并通过在210nm下监测收集级分，得到呈无色固体的2-[4-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例4-8异构体1，(0.028g，7.7％)，以及呈无色固体的2-[4-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例4-8异构体2，(0.025g，6.9％)。
两种异构体的数据在表3中。
途径aw
用于经由脱保护和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例4-13，2-(3，3-二氟-1，4’-双哌啶-1’-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001981
将3，3-二氟-1，4′-双哌啶-1′-羧酸叔丁酯(0.347g，1.14mmol)溶解于4.0M HCl的二噁烷溶液(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残余物用于下一步骤而不经过进一步纯化。将粗品反应混合物和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.212g，1.14mmol)在室温下溶解于DMF(6mL)中，并加入DIPEA(0.295g，2.28mmol)。将反应混合物在50℃下、在氮气下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，加入冰醋酸(0.068g，1.14mmol)和STAB(0.604g，2.85mmol)，并将反应混合物在50℃下、在氮气下搅拌过夜。向冷却的反应混合物中加入水(2mL)，并真空去除溶剂。将残余物分配于DCM(15mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(15mL)之间，用DCM(2x15mL)洗涤水层。合并有机层，并通过Biotage相分离器柱体干燥。真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 10g40-63μm，
Figure BDA0001934156160001992
12mL/min，梯度1％至10％MeOH/DCM])纯化。将残余物通过制备型反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用30至60％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分)进一步纯化，得到呈无色油状物的2-(3，3-二氟-1，4’-双哌啶-1’-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例4-13异构体1，(0.011g，2.6％)，以及呈无色油状物的2-(3，3-二氟-1，4’-双哌啶-1’-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例4-13异构体2，(0.005g，1.3％)。异构体2的数据在表3中。
途径ax
用于经由还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例4-16，2-[(2R)-2-(甲基氨甲酰基)-1，4′-双哌啶-1′-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160001991
向(R)-N-甲基-[1，4′-双哌啶]-2-甲酰胺(200mg，0.890mmol)和3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(175mg，0.890mmol)的DCM溶液(7.5mL)中，在0℃下加入Ti(OiPr)4(0.80mL，2.67mmol)，并将反应混合物搅拌1h。向反应混合物中分批加入Na(OAc)3BH(562mg，2.67mmol)，并在0℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液猝灭，并用DCM(3x30mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(反相，X BRIDGE，C-18，19x250mm，5μ，梯度10％至90％ACN的水溶液，含有5mMNH4OAc纯化，得到25mg(7％)的2-[(2R)-2-(甲基氨甲酰基)-1，4′-双哌啶-1′-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例4-16异构体-1和25mg(7％)的2-[(2R)-2-(甲基氨甲酰基)-1，4′-双哌啶-1′-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯实施例4-16异构体-2，为无色半固体。异构体2的数据在表3中。
途径ay
用于经由烷基化、环化和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备哌啶的典型程序，如由实施例5-1，2-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的制备所例证
Figure BDA0001934156160002001
向4-氨基-1-Boc-哌啶(200mg，1.0mmol)的THF溶液(2mL)中加入三乙胺(0.153mL，1.1mmol)和6-溴己酰氯(0.168mL，1.098mmol)，并将混浊的悬浮液在室温下搅拌2h。真空去除溶剂，并将残余物分配于H2O(15mL)和EtOAc(25mL)之间，用EtOAc(2×25mL)萃取水层，合并有机层，经Na2SO4干燥并真空去除溶剂，得到呈橙色油状物的4-[(6-溴己酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(378mg，＞99％)。
将4-[(6-溴己酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(378mg，1.0mmol)溶解于DMF(25mL)中，并加入氢化钠(48mg，1.2mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h，真空去除溶剂，并将残余物通过柱色谱(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 10g，40-63μm，
Figure BDA0001934156160002012
25mL/min，1％至10％MeOH的DCM溶液])纯化，得到4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(178mg，60％)。将残余物溶解于DCM(1mL)中，随后滴加HCl的二噁烷溶液(3mL，4.0M溶液)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌1h，真空去除溶剂，并将残余物进行下一步骤而不经过进一步纯化。将1-(哌啶-4-基)氮杂环庚烷-2-酮.HCl(0.182g，0.738mmol)和2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(0.155g，0.785mmol)在室温下溶解于DMF(2mL)中，并加入DIPEA(0.136mL，0.790mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后加入STAB(0.332g，1.569mmol)，并将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残余物通过制备反相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia柱，100x30mm，用25至45％MeCN/溶剂B在30mL/min下经14.4min洗脱[其中溶剂B为0.2％的(28％NH3/H2O)的H2O溶液]，并通过在210nm下监测收集级分)纯化，得到呈无色油状物的2-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例5-1异构体1(6.2mg，2％)，以及呈无色油状物的2-[4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯，实施例5-1异构体2(3.9mg，1％)。异构体2的数据在表3中。
表2
原料和中间体的表征数据和商业来源
Figure BDA0001934156160002011
Figure BDA0001934156160002021
Figure BDA0001934156160002031
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Figure BDA0001934156160002601
Figure BDA0001934156160002611
生物活性
实施例A
Phospho-ERK1/2测定
使用Alphascreen Surefire phospho-ERK1/2测定实施功能测定(Crouch和Osmond，Comb.Chem.High Throughput Screen，2008)。ERK1/2磷酸化是Gq/11和Gi/o蛋白偶联受体活化两者的下游后果，使得其非常适用于评估M1、M3(Gq/11偶联)和M2、M4受体(Gi/o偶联)，而不是对不同受体亚型使用不同测定形式。稳定表达人毒蕈碱M1、M2、M3或M4受体的CHO细胞涂铺(25K/孔)在96孔组织培养板上MEM-α+10％透析的FBS中。一旦附着，将细胞血清饥饿过夜。通过向细胞加入5μL激动剂5min(37℃)，实施激动剂刺激。去除培养基，并加入50μL裂解缓冲液。15min后，将4μL样品转移至384孔板，并加入7μL检测混合物。将板在轻轻搅拌下在暗处温育2h，然后在PHERAstar读板器上读数。
由每个受体亚型所得到的数据计算pEC50和Emax数字。
结果列于以下表4中。
每个实例存在已分离的两种非对映体，除非另外指出，并根据它们在LCMS分析踪迹上的滞留时间进行指定。在大多数实例中，异构体1无活性。活性异构体的分析数据报告于表3中。若干弱活性化合物的数据包括在表4中，以突出显示绝对立体化学的倾向。
Figure BDA0001934156160002621
Figure BDA0001934156160002631
Figure BDA0001934156160002641
Figure BDA0001934156160002651
Figure BDA0001934156160002661
Figure BDA0001934156160002671
Figure BDA0001934156160002681
*-变量结果，NT-未测试
实施例B
被动回避
按Foley等人，(2004)Neuropsychopharmacology之前描述进行研究。在被动回避任务中，在训练后6小时的莨菪碱施用(1mg/kg，i.p.)使动物遗忘该范式。检查在训练期之前90分钟通过经口灌胃施用的3、10和30mg/kg(po)游离碱的剂量范围。
发现实施例1-33异构体2以剂量依赖性方式逆转莨菪碱诱导的范式遗忘症，其近似ED50为约10mg/kg(po)。30mg/kg的作用类似于用作阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg，ip)产生的作用(图1)。
实施例C
新型测试化合物和呫诺美林对于大鼠中d-苯丙胺诱导的多动的作用
研究目的是检查新型测试化合物对于大鼠中d-苯丙胺诱导的多动的作用。精神分裂症是一种复杂的多因素疾病，其无法由单一实验程序充分表示。通过d-苯丙胺引发的多动(或快速移动)的抑制，评估了大鼠中的抗精神病样行为。该程序对临床相关多巴胺受体拮抗剂敏感，因此被认为适用于对比影响多巴胺能信号传导的毒蕈碱激动剂。采用之前观察到显著降低d-苯丙胺诱导的多动的剂量的呫诺美林作为阳性对照。统计学分析通常涉及三方协方差分析或稳健的回归(以治疗、日期和架子(rack)作为因素并以治疗前30分钟期间的活性作为协变量)，随后进行适合的多重比较检验。＜0.05的P值被认为具有统计学显著性，因此在所有后续图中均予以标注。
实施例1-21异构体2、1-32异构体2、1-33异构体2、2-7异构体2和2-17异构体2的数据显示于图2中。
实施例D
药物制剂
(i)片剂制剂
通过使50mg化合物与作为稀释剂的197mg乳糖(BP)和作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合并用已知的方式压制成片来制备含有式(1)、(1a)或(1b)的化合物的片剂组合物。
(ii)胶囊制剂
通过使100mg式(1)、(1a)或(1b)的化合物与100mg乳糖和任选地1重量％的硬脂酸镁混合并将所得混合物填充至标准不透明的硬明胶胶囊中来制备胶囊剂。
等效内容
上述实施例用于说明本发明，而不应被解释为对本发明的范围强加任何限制。在不脱离本发明的原理下，对上述的和实施例中说明的本发明的具体实施方案做出各种修改和更改将是显而易见的。所有此类修改和更改均意图由本申请所涵盖。

Claims (16)

1.一种式(1b)的化合物：
Figure FDA0003042076220000011
或其药学上可接受的盐，其中
Q为经任选取代的五元杂环，选自：
Figure FDA0003042076220000012
Figure FDA0003042076220000021
Figure FDA0003042076220000031
Figure FDA0003042076220000041
Figure FDA0003042076220000051
Figure FDA0003042076220000061
Figure FDA0003042076220000071
R3选自氢、氟、羟基、甲氧基、甲基和氰基；
R4为氢或甲基；
并且虚线不存在。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是选自以下化合物的药学上可接受的盐：
2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(4-氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(4-氰基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(4,5-二氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(4,5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(4,5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1,3-噁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-羟基-4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1,2-噁唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1,3-噻唑-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(氰甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
(2-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-1-基)乙酸；
2-(4-{1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1H-四唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
(1,1-2H2)2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
(2,2,2-2H3)2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
(2H5)2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
(1,1-2H2)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
(2,2,2-2H3)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
或
(2H5)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是选自以下化合物的药学上可接受的盐：
2-[4-(吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-甲酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-丙酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-[4-(1-丙酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-{4-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(乙氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-{4-[1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(乙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(1-甲基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(N-甲基甘氨酰)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[1-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(丙-2-基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(环丙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(环丁基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(2-甲氧基乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(3,3-二氟环丁基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-(4-{(2S)-1-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-(4-{(2S)-1-[乙基(丙-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(环丁氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(2-氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(2,2-二氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(2-氟乙氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-三氟乙氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(甲基硫烷基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]羰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(氧杂环丁烷-3-基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-丙烷硫代基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S,4S)-4-氟-1-丙酰基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-4,4-二氟-1-丙酰基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[3-(吡啶-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[(吡啶-2-基甲氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-{N-[(苄氧基)羰基]-β-丙氨酰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(β-丙氨酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-{[2-(甲氨基)乙氧基]羰基}吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2S)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(甲基氨基硫代甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[2-(甲基氨甲酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-苯基吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯；
2-{4-[(2S)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(吡啶-4-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
或
2-{4-[(2S)-1-(5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是选自以下化合物的药学上可接受的盐：
2-{4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]
辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
1-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-4,4-二氟-D-脯氨酸；
2-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-(二甲基氨甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-氨甲酰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-(4-{(2R)-4,4-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-4,4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-2-(二甲基氨甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-(甲氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(6-氧代-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(4S)-4-(甲氧基羰基)-1,3-噻唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2S)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(2,2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(4R)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(4R)-4-乙基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(4R)-2-氧代-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(4S)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(4S)-4-乙基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(4S)-2-氧代-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-[4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[2-(1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[2-(1,2-噁唑-3-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-(噻吩-2-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R)-2-(1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R,4R)-4-氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R,4S)-4-氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
2-{4-[(2R,4R)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯；
或
2-{4-[(2R,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是2-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是2-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是2-{4-[(2S)-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是2-{4-[(2R,4S)-4-氟-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是2-{4-[(2R,4R)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是2-{4-[(2R,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其是2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯的药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗认知障碍或精神障碍或者用于治疗或减轻急性、慢性、神经性或炎性疼痛的严重程度，或用于治疗成瘾，或用于治疗运动障碍。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗阿尔茨海默病、路易体痴呆或精神分裂症。
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