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CN1098407A - 用作治疗爱滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents

用作治疗爱滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 Download PDF

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CN1098407A
CN1098407A CN93112961A CN93112961A CN1098407A CN 1098407 A CN1098407 A CN 1098407A CN 93112961 A CN93112961 A CN 93112961A CN 93112961 A CN93112961 A CN 93112961A CN 1098407 A CN1098407 A CN 1098407A
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CN
China
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amino
alkyl
hydroxyl
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group
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Pending
Application number
CN93112961A
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English (en)
Inventor
J·E·弗里茨
M·哈蒙
S·W·卡尔达
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

本发明提供了新的HIV蛋白酶抑制剂、含有这 些化合物的药物制剂及治疗和/或预防HIV感染和 /或爱滋病的方法。

Description

本发明是关于下述式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐，它们可抑制由人免疫缺陷病毒（HIV）1型（HIV-1）或2型（HIV-2）编码的蛋白酶。所述化合物可用于治疗或预防HIV感染或者治疗或预防产生的获得性免疫缺陷综合征（AIDS），即爱滋病。本发明化合物、它们的药学上适用的盐及本发明的药用组合物可以单独地应用，或者与其他的抗病毒剂、免疫调节剂、抗菌素或疫苗合并使用。本发明公开了治疗或预防爱滋病的方法、治疗或预防HIV感染的方法以及抑制HIV复制的方法。
一种称为人免疫缺陷病毒（HIV）的逆转录病毒是名为获得性免疫缺陷综合征的复杂疾病的致病因子，并且它是逆转录病毒慢病毒家族的一个成员。M.A.Gonda，F.Wong-Staal，R.C.Gallo，“Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV Ⅲ and Visna Virus，A Pathogenic Lentivirus”，Science，227，173，（1985）;P.Sonigo，N.Alizon等，“Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus：Relationship to the AIDS Virus”，Cell，42，369，（1985）。复杂疾病爱滋病包括进行性的免疫系统的破坏和中枢及外周神经系统的变性。HIV病毒早先称为或被认为是LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。
逆转录病毒复制的一般特征是，由病毒编码的蛋白酶对前体聚蛋白进行翻译后加工生成病毒装配和作用所需要的成熟的病毒蛋白。打断该过程看来可以阻止通常具有传染性的病毒的产生。在从病人分离出的无传染性的HIV株的克隆中也观察到未加工的结构蛋白。该结果提示，抑制HIV蛋白酶能为爱滋病的治疗或预防，和/或治疗或预防HIV感染提供一种可行的方法。
HIV基因组编码称为gag和pol的结构蛋白前体，它们经加工提供蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶。这些蛋白酶进一步切割gag和gag-pol聚蛋白，得到病毒核成熟的结构蛋白。
人们尽了相当大的努力用结构蛋白前体控制HIV，结构蛋白前体经加工得到逆转录病毒蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶。例如，现今应用的治疗药AZT是病毒逆转录酶的抑制剂。H.Mitsuya，NS.Broder，“Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV Ⅲ”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911（1986）。
人们的研究工作还针对HIV蛋白酶抑制剂方面。例如欧洲专利申请346847公开了一些化合物，据说这些化合物可用作HIV蛋白酶抑制剂。
不幸的是许多已知化合物存在毒性问题、缺乏生物利用度或在体内半衰期短。因此，尽管已认识到治疗作用与蛋白酶抑制剂有关，并且研究工作迄今还在进行，但是仍未找到可用的治疗药物。
因此，本发明的主要目的是，提供可用于治疗或预防HIV感染和/或治疗或预防产生的获得性免疫缺陷综合征（爱滋病）的新的 HIV蛋白酶抑制剂。
本发明提供了式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐：
其中
R是芳基、杂环或不饱和杂环;
A是直键、-（CH2）v-、-（CH2）m-O-（CH2）n-或-（CH2）mNR0-（CH2）n-，其中
m和n分别是0、1或2;
v是0、1、2或3;
R0是氢或C1-C4烷基;
q是0、1或2;
R1是芳基或C5-C7环烷基;
R2是氨基酸侧链、-CH2-R2a、-CH2-C（O）-NR0-A-R2a或-CH2-C（O）-OR2a，其中
R2a是芳基、杂环或不饱和杂环;
X是具有下述结构的基团，
Figure 931129613_IMG14
Y是芳基或不饱和的杂环;
Y1为杂环;
R3a为具有下述结构的基团，
1）-C（O）-NR4R4，
Figure 931129613_IMG15
R3b为具有下述结构的基团，
Figure 931129613_IMG16
p为4或5;
l为3、4或5;
各个R4独立地为氢、C1-C6烷基或羟基（C1-C4）烷基;
R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羟基（C1-C4）烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-（C1-C4）烷基氨基甲酰基、芳基、杂环或不饱和的杂环。
本发明的另一方案是制备式Ⅰ化合物的一类新的中间体。中间体具有式ⅠA或其药物适用的盐：
其中：R1和X如上面对式Ⅰ的定义。
本文中叙述的所有温度是指摄氏度（℃）。除了液体以体积单位表示外，本申请中应用的所有度量单位均以重量单位表示，
本文所应用的术语“C1-C6烷基”是指有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。常用的C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、已基等。在术语“C1-C6”烷基的定义中包括术语“C1-C4”烷基。
“卤素”是指氯、氟、溴或碘。
“卤素（C1-C4）烷基”是指有1-4个碳原子并有1-3个卤原子与其连接的直链或支链烷基。常用的卤素（C1-C4）烷基实例包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘-叔丁基、三氟甲基等。
“氰基（C1-C4）烷基”是指有1-4个碳原子并有一氰基与其连接的直链或支链的烷基。常用的氰基（C1-C4）烷基包括氰甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基异丙基、4-氰基丁基等。
“C1-C4烷硫基”是指有1-4个碳原子并有一硫原子与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C4烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等。
“C1-C4烷硫基（C1-C4）烷基”代表含有1至4个碳原子并有C1-C4烷硫基连于其上的直链或支链烷基。典型的C1-C4烷硫基（C1-C4）烷基包括甲硫基乙基、乙硫基丁基、丙硫基异丙基、异丙硫基甲基、丁硫基乙基等。
“C1-C4烷氨基”是指有1-4个碳原子并有一氨基与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C4烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“二（C1-C4）烷氨基”是指各有1-4个碳原子与一公用氨基连接的两个烷基构成的直链或支链的烷基氨基。常用的二（C1-C4）烷氨基包括二甲氨基、乙基甲基氨基、甲基异丙基氨基、叔丁基异丙基氨基、叔丁基异丙基氨基、二叔丁基氨基等。
“C1-C4烷氧基”是指有1-4个碳原子并有一氧原子与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
“C1-C4烷氧基羰基”是指有1-4个碳原子并有一羰基与其连接的直链或支链的烷氧基。常用的C1-C4烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧羰基等。
“氨基甲酰基（C1-C4）烷基”是指有1-4个碳原子并有一氨基甲酰基与其相连的直链或支链的烷基。常用的氨基甲酰基（C1-C4）烷基包括氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基异丙基、氨基甲酰基丁基和氨基甲酰基叔丁基等。
C5-C7环烷基”是指含5-7个碳原子的饱和烃环结构，它可以是未被取代的，或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、卤素（C1-C4）烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、（C1-C4）烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二（C1-C4）烷氨基或具有-（CH2）a-R7结构的基团，这里a为1、2、3或4;R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二（C1-C4）烷氨基。常用的环烷基包括环戊基、环已基、环庚基、3-甲基环戊基、4-乙氧基环已基、5-羧基环庚基、6-氯环已基等。
术语“杂环”是指稳定的未被取代或取代的五至七元单环或七至十元双环杂环，它们可以是饱和的，并且由碳原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子组成，这里杂原子氮和硫可以任意地被氧化，杂原子氮也可以任意地被季铵化，并且所述杂环还包括其中以上定义的任一杂环与苯环稠合的双环基。所述杂环可以连接在任一能提供稳定结构的杂原子或碳原子上。所述杂环可以是未被取代的、或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、卤素（C1-C4）烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、（C1-C4）烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二（C1-C4）烷氨基或具有-（CH2）a-R7结构的基团，这里a为1、2、3或4，R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4 烷氨基、吡啶基或二（C1-C4）烷氨基。
术语“不饱和的杂环”是指有1或多个双键并且由碳原子和选自以下1至3个杂原子组成的稳定的未被取代或取代的五至七元单环或七至十元双环杂环，杂原子系选自氮、氧或硫，并且其中杂原子氮和硫可以任意地被氧化，杂原子氮也可以任意地被季铵化，所述不饱和的杂环还包括其中以上定义的任一杂环与苯环稠合的双环基。不饱和的杂环可以与能提供稳定结构的任一杂原子或碳原子相连。该不饱和的杂环是未被取代的，或由独立地选自以下1、2或3个取代基取代：卤素、卤素（C1-C4）烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-（C1-C4）烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二（C1-C4）烷氨基或具有-（CH2）a-R7的基团，这里a为1、2、3或4，R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二（C1-C4）烷氨基。
上述杂环和不饱和的杂环的实例包括：哌啶基、哌嗪基、氮杂＊基、吡咯基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基-亚砜、硫杂吗啉基-砜、噁二唑基、三唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、3-甲基咪唑基、3-甲氧基吡啶基、4-氯喹啉基、4-氨基噻唑基、8-甲基喹啉基、6-氯喹喔啉基、3-乙基吡啶基、6-甲氧基苯并咪唑基、4-羟基呋喃基、4 -甲基异喹啉基、6，8-二溴喹啉基、4，8-二甲基萘基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、N-甲基-喹啉-2-基、2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、4-甲基哌嗪基等。
“芳基”是指由独立地选自以下的1、2或3个取代基任意取代的苯基或萘基环，取代基系选自卤素、吗啉代（C1-C4）烷氧基羰基、吡啶基（C1-C4）烷氧基羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基（C1-C4）烷基、氨基、C1-C4烷氨基、二（C1-C4）烷氨基或式-（CH2）a-R7基团，这里a为1、2、3或4，R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二（C1-C4）烷氨基。典型芳基包括4-甲基苯基、3-乙基萘基、2，5-二甲基苯基、8-氯萘基、3-氨基萘基、4-羧基苯基等。
术语“氨基酸侧链”代表键连到α-碳原子上的特殊的原子或基团，所述α-碳原子还键连有羧基和氨基。这类侧链选自通过下列氨基酸形成的侧连：
丙氨酸-Ala
精氨酸-Arg
天冬酰胺-Asn
天冬氨酸-Asp
半胱氨酸-Cys
谷氨酰胺-Gln
谷氨酸-Glu
甘氨酸-Gly
组氨酸-His
异亮氨酸-Ile
亮氨酸-Leu
赖氨酸-Lys
甲硫氨酸-Met
苯丙氨酸-Phe
脯氨酸-Pro
丝氨酸-Ser
苏氨酸-Thr
色氨酸-Trp
酪氨酸-Tyr
缬氨酸-Val
本文中所用的术语“氨基保护基”是指当化合物上的其他官能团进行反应时，通常用于屏蔽或保护氨基官能团的氨基取代基。所述氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、或氨基甲酸乙酯类型的保护基团，如苄氧基羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、2-（4-联苯基）异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-（对甲苯甲酰基）丙-2-基氧羰基、环戊烷基氧羰基、1-甲基环戊烷基氧羰基、环已烷基氧羰基、1-甲基环已烷基氧羰基、2-甲基环已烷基氧羰基、2-（4-甲苯甲酰基磺酰基）乙氧基羰基、2-（甲基磺酰基）乙氧基羰基、2-（三苯膦）乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基（“FMOC”）、2-（三甲基硅烷基）乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-（三甲基硅烷基甲基）丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-（癸氧基）苄氧基羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等，或者为苯甲酰基甲基磺酰基、2-硝基苯基亚磺酰基、氧化二苯基膦以及类似的氨基保护基。应用的氨基保护基的种类并不严格，只要该衍生的氨基对中间体分子其他位置的反应条件是稳定的，并且在适当的时候能够有选择地脱去而不破坏分子的其余部分（包括任何其他的氨基保护基）即可。优选的氨基保护基有叔丁氧基羰基（t-Boc）和苄氧基羰基（CbZ）。适用于上述术语的其他基团的实例见J.W.Barton，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7。
本文中所用的术语“羧基保护基”是指当化合物上的其他官能团进行反应时，通常用于屏蔽或保护羧基官能团的羧基的取代基。所述羧基保护基的实例包括甲基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基-二氧苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-（二（正丁基）甲基硅烷基）乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-（三甲基硅烷基甲基）丙-1-烯-3-基等。优选的羧基保护基是烯丙基、苄基和叔丁基。上述基团的其他实例可以在以下书中找到：E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Sythesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 5。本发明化合物至少有三个不对称中心，它们在下式中以星号表示：
由于上述的不对称中心，因此本发明化合物可以非对映异构的体混合物形式、外消旋体混合物以及各个单一对映体的形式存在。所有的不对称形式、各个单一异构体及其它们的组合物均在本发明的范围内。
如以上所述，本发明包括式Ⅰ所定义化合物的药学上适用的盐。虽然本发明化合物通常为中性，但是本发明化合物具有充足的酸性基团、碱性基团或两性的官能团，因此它可以与许多无机碱、无机和有机酸反应，形成可药用的盐。
本文中所用的术语“药学上适用的盐”是指上式化合物的盐，该盐对活的有机体实质上是无毒的。常用的药学上适用的盐包括通过本发明化合物与无机或有机酸或者与无机碱反应制得的盐。该盐称作为酸加成盐或碱加成盐。
形成酸加成盐通常应用的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。
上述药学上适用的盐的实例有硫酸盐，焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、已酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、已炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上适用的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括由无机碱如氢氧化铵、或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等得到的碱加成盐。因此用于制备本发明该类盐的上述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。尤其优选钾和钠盐形式。
应该认识到，形成本发明任一盐部分的具体相反离子不是关键性的，只要该盐作为一个整体来说是药学上适用的，以及作为一个整体来说只要该相反离子不将非所要求的性质提供给盐。
本发明优选的化合物是下述的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐：其中R是芳基或不饱和杂环;
A是直键;
R1是芳基;
q是0;
R2是-CH2-C（O）NH2、-CH（CH3）2或-CH2-C（O）-NR0-A-R2a;
X是
Figure 931129613_IMG19
并且R3a是-C（O）NR4R4，其中R4分别且每次出现时为氢或C1-C6烷基。
在这些化合物中，较优选的化合物是式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，其中：
R是萘基、喹啉基或喹喔啉基，每一所述基团为未取代的，或被一个或两个选自下列基团的取代基取代：氢、卤素、C1-C4烷基或卤代（C1-C4）烷基：
Y是苯基;
Y1是十氢-（4aS，8aS）-异喹啉基;
R1是苯基或萘-2-基;
R2是-CH2-C（O）NH2;
R3a是-C（O）-NH（叔丁基）。
在这些化合物中，更优选的是下述式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，其中：
R1是苯基;
R是喹啉基，它为未取代的或被一个或两个选自下列基团的取代基取代：氢、卤素、C1-C4烷基或卤代（C1-C4）烷基。
最优选的化合物是：
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′-N-（苄氧羰基）氨基-8′-氨基]辛基苯甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
或这些化合物的药学上适用的盐。
给出下列化合物进一步说明包括在本发明范围之内的式Ⅰ化合物：
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-异丙基-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基萘-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹喔啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基8″″-甲基喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基6″″-甲基喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基4″″-氯喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-咪唑-1-基甲基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-咪唑-1-基甲基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基吲哚-3-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-咪唑-1-基甲基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基苯并噻吩-3-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-甲基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基-8′-氨基]辛基苯甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-1-基硫甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基-8′-羟基]辛基苯甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′-氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基]辛基苯甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′-氧代-6′-（N-（苯基乙氧羰基）氨基]辛基苯甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′，9′-二氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基-9-氨基]壬基苯甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′，9′-二氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基-9-羟基]壬基苯甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′，9′-二氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基-9-氨基]壬基苯甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′-氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基-7′-苯基]庚基苯甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′-氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基-7′-噻吩基]庚基苯甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′-氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基-7′-呋喃基]庚基苯甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹喔啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基萘-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基异喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基6″″-甲基喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基8″″-氯喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-异丙基-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（3′-氨基-3′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-呋喃甲基-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基苯并噻吩-2-基甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-喹喔啉-2-基]辛基-2-十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-异丙基-8-喹啉-2-基]辛基-2-十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-苯并噻吩-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-异丙基-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（咪唑-4-基甲基）-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-萘-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″，2″-二甲基乙基）-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-喹啉-8-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-异喹啉-1-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-甲基-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-萘-1-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-（6″′-甲基喹啉-2-基）]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-（4″′-氯萘-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-苯并咪唑-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-苯并呋喃-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
或这些化合物的药学上适用的盐。
本发明的化合物可以按照下面反应流程Ⅰ中所示方法制备：
Figure 931129613_IMG20
其中q是1或2;
R、A、R2、R1和X如上面对式Ⅰ的定义。
上面反应流程Ⅰ是按顺序方式通过进行上面的化学反应完成的。当反应完成时，如果需要，可以通过本领域已知的方法分离中间体化合物，例如，可将化合物结晶然后过滤收集，或通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行反应流程的下一步骤之前，如果需要，可以通过常规方法如结晶法或经固体载体如硅胶或氧化铝的层析法，将中间体化合物进一步纯化。
反应式Ⅰ.1是通常用于合成肽的一般性的偶合反应，它可以按下法进行：使合适的取代胺式ⅠA与合适的反应物取代羧酸式ⅠB或其活性衍生物于非质子传递溶剂或溶剂混合物中反应。反应最好在偶合试剂存在下进行。该反应常用的非质子传递溶剂是四氢呋喃和二甲基甲酰胺，最好是所述溶剂的混合液。反应在约-30℃至约25℃进行。相对于反应物羧酸，通常应用等摩尔比例的反应物胺，而所用的偶合剂为等摩尔量至稍微过量。常用的偶合剂包括碳二亚胺类;如二环已基碳二亚胺（DCC）和N，N′-二乙基碳二亚胺;咪唑类，如羰基二咪唑;以及试剂如双（2-氧-3-唑烷基）膦酰氯（Bop-Cl）或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ）。该反应较好的偶合剂是DCC。该反应还可以包括增进剂，较好的增进剂为羟基苯并三唑水合物（HOBT·H2O）。
在反应Ⅰ.2中，将反应Ⅰ.1中制备的化合物用本领域已知的通用方法氧化。例如，在有机或含水溶剂中在约-78℃至约50℃的温度下，使反应Ⅰ.1中制备的化合物与氧化剂混合。典型的氧化剂包括过氧化氢、碘酸钠、高锰酸钾、四氧化锇和过酸如过乙酸或间氯过苯甲酸。典型的溶剂包括水或卤代烃，如二氯甲烷或氯仿。溶剂的选择并非关键，只要所用溶剂对正在进行的反应呈惰性，并且使反应物充分溶解以便进行所需反应。该反应优选在二氯甲烷中在约-25℃至约25℃的温度下进行。优选的氧化剂是间氯过苯甲酸。
如上所述，式ⅠA化合物可用于制备Ⅰ化合物。其中X为下式基团的式ⅠA化合物可以按下面反应式A所示方法制备：
Figure 931129613_IMG22
其中Rb为氨基保护基，
R1、R3a和Y的定义同上。
上面反应式A可以按1-6反应顺序完成。在一个反应完成之后，如果需要，可通过本技术领域已知的方法将中间体化合物进行分离，例如可以将化合物结晶，然后过滤收集，或者可以通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行下一步反应之前，如果需要，可以用一般的技术如结晶或在固体载体（如硅胶或氧化铝）上进行层析，将中间体化合物进一步纯化。
在反应式A.1中，反应一般进行活化，即按照本技术领域已知的方法和已知的条件，通过与亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五溴化磷或五氯化磷反应，将适当取代的芳基或不饱和的杂环羧酸转变为相应的酰基氯或酰基溴。合适的芳基、杂环或不饱和的杂环羧酸类化合物是市场上可以买得到的，或者可以用本技术领域已知的一般方法制得。
在反应式A.2中，将反应式A.1中制得的酰基氯或酰基溴于非极性的非质子传递溶剂或溶剂混合物中，在有酸消除剂或无酸清除存在下与氨或具有下式的伯胺或仲胺反应，得到相应的酰胺
Figure 931129613_IMG23
其中R4、R5、R6和p与上述式Ⅰ中的定义相同。反应通常在约-20℃～约25℃进行。该反应常用的试剂包括醚类和氯代烃类，最好是乙醚、氯仿或二氯甲烷。该反应最好在酸消除剂如叔胺（三乙胺较好）存在下进行。
在反应式A.3中，将反应A.2中制备的酰胺与强碱于加溶剂存在下进行反应，得到相应的阴离子，然后在反应A.4中使其与Weinreb酰胺反应，得到酮。反应A.3在非质子传递溶剂中于约-78℃～约0℃进行。反应A.3中常用的碱包括氨基化锂和烷基锂，最好是C1-C4烷基锂和二（C1-C4）烷基氨基化锂。反应3常用的加溶剂为四甲基（C1-C4）亚烷基二胺，最好为四甲基二乙胺。
反应A.4在非质子传递溶剂中于约-80℃至约-40℃进行。反应A.3和A.4常用的溶剂包括醚类，最好为四氢呋喃。在反应A.4中，相对于Weinreb酰胺反应物，阴离子一般应用的量在约等摩尔比例至约过量3摩尔的范围内，最好阴离子过量约2摩尔。
在反应式A.5中，用合适的还原剂将反应A.4中得到的酮还原为相应的醇。反应在质子溶剂中于约-25℃～约25℃进行。该反应常用的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝和氢化双（2-甲氧基乙氧基）钠铝。较好的还原剂是硼氢化钠。该反应常用的质子溶剂包括醇类，最好是乙醇。
反应A.6是一般的氨基脱保护反应，可按本技术领域中已知的方法进行，得到用于上述反应式ⅠA相应的胺。该胺然后可按上述反应式Ⅰ详细说明的方法进行反应。该胺可以不经纯化进行反应，但是最好首先将其纯化。
其中X具有下述结构的式ⅠA化合物可按下述反应路线B所示的方法制备：
Figure 931129613_IMG24
Figure 931129613_IMG25
其中Rb、R1、Y和R3b的定义同上。
上面反应式B可以按1-7反应顺序完成。在一个反应完成之后，可通过本技术领域已知的方法将中间体化合物进行分离，例如可以将化合物结晶，然后过滤收集，或者可以通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行下一步反应之前，如果需要，可以用一般的技术如结晶或在固体载体（如硅胶或氧化铝）上进行层析，将中间体化合物进一步纯化。
在反应式B.1中，可用本技术领域已知的氨基保护基，按一般的条件将合适取代的芳基或不饱和的杂环胺进行保护。反应B.2～B.5基本上按以上反应式A.3～A.6所述的方法进行，但在反应式B中，反应B.5需要进行另外的脱保护反应，以便脱去反应B.1中引入的氨基保护基。这是一般的氨基脱保护反应，可用本技术领域中已知的方法进行。例如用强酸，最好是三氟乙酸，可以将反应式B.1中叙述的t·Boc基团脱去。
在反应B.6中，用合适的酰基卤、异氰酸酯或氰甲酸酯，最好在酸消除剂如叔胺（最好是三乙胺）存在下，将所述中间体进行酰化。反应在约-20℃～约25℃下进行。该反应常用的溶剂包括醚类如氯代烃类，最好用乙醚、氯仿或二氯甲烷。
反应B.7是一般的氨基脱保护反应，可用本技术领域已知的方法进行，得到用于以上反应式Ⅰ相应的胺。该胺可以不经纯化进行反应，但是最好首先将其进行纯化。
其中X为下述结构的式Ⅰ化合物可以按下述反应式C所示的方法制备：
Figure 931129613_IMG27
其中R1、Y1、R3a和Rb的定义同上，
G为卤素。
上面反应式C可以按1-9反应顺序完成。在一个反应完成之后，如果需要，可通过本技术领域已知的方法将中间体化合物进行分离，例如可以将化合物结晶，然后过滤收集，或者可以通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行下一步反应之前，如果需要，可以用一般的方法如结晶或在固体载体（如硅胶或氧化铝）上进行层析，将中间体化合物进一步纯化。
在反应C.1中，β-内酯的制备是在非质子传递溶剂中在约-80℃至0℃的温度下，使氨基保护的丝氨酸与三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）反应。该反应优选在醚如四氢呋喃中在约-80℃至-50℃的温度下进行。
在反应C.2中，通过使内酯与式-S-R1（其中R1如上面对式Ⅰ的定义）的适当取代的硫阴离子反应，将在反应C.1中制备的内酯环打开。硫阴离子化合物优选通过使相应的硫醇与强碱如氢化钠或氢化钾反应来制备。该反应通常在非质子传递溶剂中在约0℃至约40℃的温度下并在惰性气氛如氮气氛下进行。用于该反应的典型溶剂包括醚，优选四氢呋喃。
反应C.3是进行活化，即按照本技术领域已知的条件，将反应C.2制备的适当取代的化合物转变为相应的混合酸酐。例如最好在酸消除剂存在下，将氨基受保护的羧酸反应物与C1-C6烷基氯甲酸（如异丁基氯甲酸酯）反应。较好的酸消除剂是三烷基胺类，最好是三乙胺。反应通常在非质子传递溶剂如乙酸乙酯中进行。溶剂的选择不是关键性的，只要所应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需的反应。生成的混合酸酐反应物最好不经进一步分离或纯化用于反应C.4中。
反应C.4以两步完成。首先，将用醚溶剂（最好是乙醚）层复盖的氢氧化钠溶液与大量过量的N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍反应，生成反应物重氮甲烷。氢氧化钠最好应用约4～6摩尔氢氧化钠/升的水溶液。在该反应实质上完成之后，有机层经干燥剂如氢氧化钾干燥。然后将该溶液与由上述反应C.3得到的混合酸酐反应，得到相应的α-重氮基羰基化合物。在该反应中最好应用未经分离或纯化的反应物重氮甲烷。反应通常在约-50℃～约-20℃，最好在约-30℃进行。
在反应C.5中，将反应C.4中制备的α-重氮基羰基化合物与式H-G（其中G为卤素）的酸于非质子传递溶剂（如乙醚）中反应，生成α-卤素羰基化合物。较好的反应物酸是可得到相应的α-氯羰基化合物的氢氯酸，反应通常在约-30℃～约0℃进行。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需的反应。反应物酸通常以小的增加量，以无水的气体形式加入，直至反应基本完成。该反应可以用薄层层析（TLC）监测。
在反应C.6中，将反应C.5中制得化合物上的羰基用本技术领域已知的一般条件进行还原，得到相应的α-氯羟基化合物。例如，将反应C.5中制得的化合物与还原剂于混合溶剂中进行反应。一般的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、二异丁基氢化铝和氢化双（2-甲氧基乙氧基）钠铝。较好的还原剂是硼氢化钠。常用的溶剂混合液包括质子溶剂和非质子传递溶剂的混合液，如四氢呋喃/水。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需要的反应。该反应通常在约-10℃～约10℃，最好在约0℃进行。
在反应C.7中，将反应C.6制得的α-氯羟基化合物按本技术领域已知的一般条件与强碱反应，生成相应的环氧化物。例如可以将α-氯羟基化合物与氢氧化钾/乙醇混合物于有机溶剂如乙酸乙酯中反应。溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应物充分地溶解，以便完成所需的反应。反应通常在约0℃～溶剂的回流温度下进行。最好使该反应在室温下进行。
在反应C.8中，将反应C.5中制得的环氧化物与下式的杂环反应物在质子溶剂中，于约70℃～100℃反应。
Figure 931129613_IMG28
溶剂的选择不是关键性的，只要应用的溶剂对进行的反应呈惰性，并且使反应充分地溶解，便完成所需的反应。该反应常用的溶剂包括醇类，最好是乙醇。反应最好在约80℃进行。
反应C.9是一般的氨基脱保护反应，可按本技术领域已知的方法进行，得到用于上述反应式ⅠA相应的胺，该胺可应用于反应式Ⅰ。
在反应A.4和B.3中用作反应物的Weinreb酰胺可以按下法制备：上述反应C.2中制成的化合物与N-甲氧基-N-甲基胺于增进剂、酸消除剂和偶合剂存在下进行反应。反应在非质子传递溶剂或混合溶剂中，于约-25℃～25℃进行。该反应较好的增进剂是HOBT·H2O。较好的酸消除剂是叔烷基胺类，最好是三乙胺或N-甲基吗啉。较好的偶合剂是乙基二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐。在上述反应提供的Weinreb酰胺用于反应A.4和B.3之前，最好将其进行分离。
用于上述反应C.8具有下式的杂环反应物可以用本技术领域已知的方法进行制备。
例如，该杂环反应物通常从相应的氨基受保护的氨基酸，通过酸活化，然后再用烷基胺处理制备。反应通常在酸消除剂如N-甲基吗啉存在下进行。然后应用常用的化学脱保护技术脱去氨基保护基，得到以上反应C.8中应用的杂环反应物。
例如可按下述方法，应用（2S）-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸，制备[3S-（3R＊，4aR＊，8aR＊）-十氢异喹啉-3-N-叔丁氧基甲酰胺;
1）保护氨基（t-Boc）;
2）酸活化/与叔丁胺反应;
3）催化氢化;
4）氨基脱保护。
在反应Ⅰ.1中所述的偶合反应中所用的羧酸反应剂，在不能从市场上买到的情况下，是用本领域已知的方法制备的。
本领域的技术人员应当认识到，在进行上述方法时可以向反应物中引入化学保护基团，以便防止副反应的发生。可存在于反应物上的任何胺、烷基胺或羧基都可以用任意的常规氨基或羧基保护基加以保护，这些保护基对能按所需方式反应的分子的其余部分无不利影响。然后用本领域已知的方法同时或依次除去各种保护基。
如以上所述，所有的不对称形式、各个异构体以及它们的组合物均被认为是本发明的部分。所述异构体可以由它们各自的前体用上面所述方法制得，或者用拆分外消旋体制得，或者用分离非对映体的方法制得。拆分可以在拆分剂存在下通过层析，或通过重复结晶，或通过结合本技术领域已知的各种方法进行。有关拆分的进一步叙述见Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley  & Sons 1981。
合成本发明化合物中应用的起始物质是已知的，并且市场上买不到的起始物质可以用本技术领域通常应用的一般方法容易地进行合成。
本发明的药学上适用的盐通常按下法制备：使式Ⅰ化合物与等摩尔或过量摩尔的酸或碱反应。通常将反应物于互溶剂中进行反应，对于酸加成盐，互溶剂为例如乙醚或苯;对于碱加成盐，互溶剂为水或醇。盐通常在约1小时～约10天内从溶液中析出，然后可以用过滤的方法或其他常用的方法进行分离。
下面的制备和实例进一步叙述本发明具体的情况。但是，应该明白，被包括在内的这些实例仅是为了叙述的目的，不应被认为是在任何方面限制本发明的范围。
在下面的制备和实例中，术语熔点、核磁共振谱、电子撞击质谱、场解吸质谱、快速原子轰击质谱、红外光谱、紫外光谱、元素分析、高效液相色谱和薄层层析的缩写分别如下：m.p.;NMR;EIMS;MS（FD）;MS（FAB）、IR、UV、Analysis、HPLC和TLC。此外，所列红外光谱的最大吸收值仅是重要的部分，不是所有的最大吸收值。
有关核磁共振谱还应用以下的缩写：S表示单峰，d表示二重峰，dd表示双二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，dm表示双多重峰，br.s、br.d、br.t和br.m分别表示宽单峰、宽双峰、宽三重峰和宽多重峰。“J”表示偶合常数，以赫兹（Hz）表示。除非另有说明，否则NMR谱的数据是指所属化合物的游离碱。
NMR谱是在BruKer公司270 MHz仪器上测得的，或是在General Electric公司QE-300型300 MHz仪器上测得的。化学位移以δ值表示（以四甲基硅为内标，以百万分之一为单位）。场解吸质谱是Varian-MAT 731质谱仪上用碳树枝状晶体发射体测定的。电子撞击质谱是用Consolidated Electrodynamics公司的CEC 21-110仪测得的。快速原子轰击质谱是用VG ZAB-3质谱仪测得的。红外光谱是用Perkin-Elmer 281红外仪测得的。紫外光谱是用Cary 118紫外仪测得的。薄层层析是在E.Merck硅胶板上进行的。熔点未经校正。
制备1
A.（2R）-2-N-（叔丁氧羰基）氨基-3-萘-2-基硫基丙酸
在室温下，向2.14g（13.4mmol）2-萘硫酚的40ml无水四氢呋喃溶液中加入0.54g（13.5mmol）氢化钠的矿物油悬浮液。约15分钟后，滴加2.5g（13.4mmol）（S）-N-（叔丁氧羰基）-丝氨酸-β-内酯的30ml四氢呋喃溶液。使得到的反应混合物反应约1小时，然后减压浓缩得到胶状固体。该固体用快速层析纯化（洗脱剂为1%甲醇的乙酸乙酯溶液），得到4.35g白色固体。
产率：94%
1H NMR（CDCl3）：δ10.25（s，1H），7.89（s，1H），
7.78（m，3H），7.46（m，3H），5.39（d，1H），
4.61（m，1H），3.49（m，2H），1.37（s，9H）.
B.（2R）-N-甲氧基-N-甲基-[2-N-（叔丁氧羰基）氨基-3-萘-2-基硫基]丙酰胺
向含有4.3g（12.4mmol）制备例1A的小标题中间体、1.58g（16.15mmol）N，O-二甲基羟胺盐酸盐、2.18g（16.15mmol）1-羟基苯并三唑水合物（HOBT·H2O）、2.24ml（16.15mmol）三乙胺和2.73ml（24.86mmol）N-甲基吗啉的100ml二氯甲烷冷（0℃）溶液中加入2.62g（13.67mmol）1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）。所得反应混合物在室温下反应过夜。反应混合物用100ml已烷稀释，依次用200ml饱和碳酸氢钠溶液和200ml盐水洗涤。分层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到清亮的黄色油状物。
1H NMR（CDCl3）：δ7.90（s，1H），7.80（m，3H），
7.49（m，3H），5.41（d，1H），4.92（m，1H），
3.59（s，3H），3.18-3.46（m，2H），
3.05（s，3H），1.42（s，9H）.
MS（FD）：m/e 391（M+），390（100）.
C.（3R）-N-叔丁基-2-[2′-氧代-3′-N-（叔丁氧羰基）氨基-4′-萘-2-基硫基]丁基苯甲酰胺
在惰性气氛中，向含有8.60g（45mmol）N-叔丁基-2-甲基苯甲酰胺和14.2ml（95mmol）N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的100ml无水四氢呋喃冷（-78℃）溶液中，通过注射器缓慢地加入111ml（95mmol）0.85M仲丁基锂已烷溶液。在加入仲丁基锂过程中控制反应器的内部温度，以确保该温度不超过-57℃。使所得反应混合物在-78℃下反应约1小时后，滴加7.90g（20mmol）制备例1B的小标题中间体的80ml四氢呋喃溶液。滴加完毕时，将反应物温热至-20℃，然后通过加入饱和氯化铵溶液处理。所得混合物用600ml乙醚稀释。分层，有机层依次用1M硫酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到黄色油状物。将该油状物用快速层析纯化（梯度洗脱剂为10-50%乙酸乙酯的已烷溶液），得到8.5g所需的小标题中间体。
产率：82%。
1H NMR（CDCl3）：δ7.90（s，1H），7.79（t，3H），
7.48（m，3H），7.40（d，1H），7.29（m，2H），
7.05（d，1H），5.94（br.s，1H），
5.65（m，1H），4.65（d，1H），
4.24（d，J＝17  Hz，1H），
3.86（d，J＝17  Hz，1H），3.66（m，1H），
3.40（m，1H），1.42（s，9H），1.39（s，9H）.
MS（FD）：m/e 521（M+），521（100）.
D.[（2R-（2R＊，3R＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-N-（叔丁氧羰基）氨基-4′-萘-2-基硫基]丁基苯甲酰胺
向3.49g（6.7mmol）制备例1C的小标题中间体的150ml无水乙醇溶液中加入0.51g（13mmol）硼氢化钠，所得反应混合物在室温下反应过夜。然后将反应液冷却到0℃，用饱和氯化铵溶液处理并用550ml二氯甲烷稀释。分层，有机层依次用1N盐酸、2N氢氧化钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到无色泡沫状物。该泡沫状物用快速层析纯化（梯度洗脱剂为10-25%已烷的乙酸乙酯溶液），得到2.78g所需的小标题中间体。
产率：78%
1H NMR（CDCl3）：δ7.84（s，1H），7.73（m，3H），
7.41（m，3H），7.29（t，2H），7.16（t，2H），
6.53（s，1H），5.32（d，1H），3.86（m，2H），
3.33（m，2H），2.83（m，2H），1.40（s，9H）.
MS（FD）：m/e 523（M+），522（100）.
元素分析 C30H38N2O4S：
计算值 C，68.94;H，7.33;N，5.36;
实测值 C，68.65;H，7.34;N，5.15.
E.[（2R-（2R＊，3R＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-氨基-4′-萘-2-基硫基]丁基苯甲酰胺
将18ml三氟乙酸加入2.89g（5.53mmol）制备例1D的小标题中间体的100ml二氯甲烷冷（0℃）溶液中。使所得反应混合物反应约1小时。然后将反应混合物减压浓缩，得到泡沫状物。将其悬浮于甲苯中然后减压浓缩，所得泡沫状物用快速层析纯化（洗脱剂为5%甲醇的二氯甲烷溶液），得到1.71g白色泡沫状物。
产率：74%
1H NMR（CDCl3）：δ7.75-7.85（m，4H），7.24-7.51（m，7H），
6.06（s，1H），3.75（m，1H），3.61（m，1H），
3.07（m，2H），2.95（m，2H），1.47（s，9H）.
MS（FD）：m/e 423（M+），422（100）.
制备2
A.（2R）-2-N-（叔丁氧羰基）氨基-3-苯硫基丙酸
基本上按照制备例1A所述方法制备所需的小标题化合物。
产率：5.1g（95%）
1H NMR（CDCl3）：δ7.43（m，2H），7.22-7.34（m，3H），
5.31（m，1H），4.54（m，1H），
3.37-3.48（m，2H），1.43（s，9H）.
MS（FD）：m/e 297（M+），297（100）.
B.（2R）-N-甲氧基-N-甲基-[2-N-（叔丁氧羰基）氨基-3-苯硫基]丙酰胺
基本上按照制备例1B所述方法制备所需的小标题化合物。
产率：4.40g（79%）
1H NMR（CDCl3）：δ7.33（m，2H），7.17（m，2H），
7.09（m，1H），5.53（d，J＝9 Hz，1H），
4.73（m，1H），3.45（s，3H），3.19（m，1H），
2.95-3.06（m，4H），1.33（s，9H）.
MS（FD）：m/e 341（M+），340（100）.
C.（3R）-N-叔丁基-2-[2′-氧代-3′-N-（叔丁氧羰基）氨基-4′-苯硫基]丁基苯甲酰胺
基本上按照制备例1C所述方法制备所需的小标题化合物。
产率：2.20g（58%）
1H NMR（CDCl3）：δ7.39（m，3H），7.18-7.35（m，5H），
7.09（d，J＝6 Hz，1H），6.00（s，1H），
5.63（d，J＝7 Hz，1H），4.56（m，1H），
4.20（d，J＝17 Hz，1H），
3.84（d，J＝17 Hz，1H），3.54（m，1H），
3.26（m，1H），1.41（s，9H）.
D.[（2R-（2R＊，3R＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-N-（叔丁氧羰基）氨基-4′-苯硫基]丁基苯甲酰胺
基本上按照制备例1D所述方法制备所需的小标题化合物。
产率：1.85g（80%）
1H NMR（CDCl3）：δ7.17-7.45（m，9H），6.04（br.s，1H），
5.08（m，1H），3.87（m，2H），3.32（m，2H），
2.90（m，3H），1.47（d，18H）.
MS（FD）：m/e 473（M+），472（100）.
元素分析 C26H36N2O4S：
计算值 C，66.07;H，7.68;N，5.93;
实测值 C，66.09;H，7.75;N，5.86.
E.[（2R-（2R＊，3R＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-氨基-4′-苯硫基]丁基苯甲酰胺
基本上按照制备例1E所述方法制备所需的小标题化合物。
产率：1.00g（81%）
1H NMR（CDCl3）：δ7.19-7.43（m，9H），6.04（br.s，1H），
5.43（br.s，1H），3.71（m，1H），
3.47（m，1H），2.83-3.01（m，4H），
1.47（s，9H）.
MS（FD）：m/e 373（M+），372，373（100）.
制备3
A.2R-N（苄氧基羰基）氨基-3-萘-2-基硫基丙酸
在氮气下，向1.28g（8.00mmol）萘-2-硫醇的30ml四氢呋喃溶液中缓慢地加入1.77g（8.16g）60%氢化钠。搅拌约15分钟后，缓慢地加入N（苄氧基羰基）丝氨酸-β-内酯的20ml四氢呋喃溶液。反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯中，并依次用0.5N硫酸氢钠饱和盐水溶液洗涤。分离形成的两层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析纯化，得到2.08g淡黄色固体。
产率：68%。
1H NMR（CDCl3）：δ3.42-3.61（br.m，2H），
5.53-5.76（br.s，1H），
4.85-5.08（br.m，2H），
5.54-5.76（br.s，1H），
7.06-7.97（m，12H）.
[α]D-55.72°（c 1.0，MeOH）.
IR（KBr）：3348，3048，1746，1715，1674，1560，1550，1269，
1200，1060 cm-1.
MS（FD）：m/e 381（M+），381（100）.
元素分析 C20H19NO4S：
计算值 C，66.12;H，5.02;N，3.67;
实测值 C，66.22;H，5.04;N，3.86.
B.3R-2-氮杂-3-（萘-2-基硫基甲基）-4-氧代-5-重氮基戊酸苄基酯
在氮气下，向15.38g（40.3mmol）制备1A小标题中间体的230ml乙酸乙酯的冷溶液（-30℃）中通过注射器缓慢地加入5.62ml（40.3mmol）三乙胺。然后向得到的溶液中通过注射器加入7.84ml（60.5mmol）异丁基氯甲酸酯。在另一个烧瓶中，向170ml乙醚和170ml 5N氢氧化钠溶液的两层混合物中细心地加入10g N（甲基）-N（硝基）-N（亚硝基）胍，生成大量挥发性气体。当该反应实质上完成时，从水层中将有机层滗入氢氧化钾中并干燥。形成重氮甲烷并重复加入相等量的乙醚、氢氧化钠和30g N（甲基）-N（硝基）-N（亚硝基）胍这一过程。然后将生成的重氮甲烷反应物加到上面制备的混合酸酐溶液中，使反应混合物在冷却（-30℃）下反应约20分钟。当反应经TLC监测实质上已完成时，用火抛光的巴斯德吸液管将氮气成泡吹过溶液，以除去过量的重氮甲烷，溶液再在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析（用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱）纯化，得到13.62g黄色油状物。
产率：83%。
1H NMR（CDCl3）：δ3.32-3.46（m，2H），4.40-4.67（m，1H），
5.00-5.09（m，2H），5.44（s，1H），
5.76（d，J＝7.8 Hz，1H），
7.25-7.86（m，12H）.
C.3R-2-氮杂-3-（萘-2-基硫甲基）-4-氧代-5-氯-戊酸苄基酯
将无水氢氯酸（气体）短时间（约2秒钟）通过13.62g（33.59mmol）制备1B小标题中间体的230ml乙醚的冷溶液（-20℃）中，产生挥发性气体。重复该步骤，但注意不要加过量的氢氯酸。当反应经TLC监测实质上完成时，溶液在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经快速层析（用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱）纯化，得到12.05g淡褐色固体。
产率：87%。
1H NMR（CDCl3）：δ3.41（dd，J＝12，6 Hz，1H），
3.53（dd，J＝12，6 Hz，1H），
4.18（AB q，J＝41.9 Hz，J＝15.9 Hz，2H），
4.77（dd，J＝9，3 Hz，1H），
5.04（AB q，J＝12 Hz，J＝10.4 Hz，2H），
5.59（d，J＝7 Hz，1H），
7.24-7.85（复杂峰，12H）.
[α]D-80.00°（c 1.0，MeOH）.
IR（CDCl3）：3426，3031，3012，1717，1502，1340，1230，
1228，1045 cm-1.
MS（FD）：m/e 413（M+），413（100）.
元素分析 C22H20NO3SCl：
计算值： C，63.84;H，4.87;N，3.38;
实测值： C，64.12;H，4.95;N，3.54.
D.[3R-（3R＊，4S＊）]-2-氮杂-3-（萘-2-基硫甲基）-4-羟基-5-氯戊酸苄基酯
向530mg（1.28mmol）制备1C小标题中间体在10ml四氢呋喃和1ml水的冷溶液（0℃）中加入73mg（1.92mmol）硼氢化钠。当反应经TLC检查实质上完成时，溶液用10ml饱和氯化铵水溶液和500μl 5N盐酸溶液调节至pH3。得到的溶液用二氯甲烷萃取2次，合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析（用二氯甲烷洗脱）纯化，得到212mg褐色固体。
产率：40%
1H NMR（CDCl3）：δ3.40（s，2H），3.61-3.71（m，2H），
3.97-3.99（m，2H），4.99（s，2H），
5.16（br.s，1H），7.21-7.83（复杂峰，12H）.
MS（FD）：m/e 415（M+），415（100）.
[α]D-47.67°（c 0.86，MeOH）.
IR（CHCl3）：3630，3412，3011，1720，1502，1236，1044 cm-1.
元素分析 C22H22NO3ClS：
计算值： C，63.53;H，5.33;N，3.37;
实测值： C，63.72;H，5.60;N，3.64.
E.[3R-（3R＊，4S＊）]-2-氮杂-3-环氧乙烷基-4-萘-2-基硫基丁酸苄基酯
向190mg（0.46mmol）制备1D小标题中间体在6ml 1∶2乙醇/乙酸乙酯的溶液中加入31mg（0.55mmol）氢氧化钾的1ml乙醇溶液。当反应经TLC监测实质上完成时，将反应混合物倒入水/二氯甲烷的混合液中。分离形成的两层，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析（用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱）纯化，得到172mg淡褐色固体。
产率：99%。
1H NMR（CDCl3）：δ2.76（br.s，2H） 3.01（br.s，1H），
3.31（d，J＝5 Hz，2H），3.77（br.s，1H），
5.05（s，2H），5.22（d，J＝6 Hz，1H），
7.25-7.85（复杂峰，12H）.
[α]D-125.42°（c 0.59，MeOH）.
MS（FD）：m/e 379（M+），379（100）.
IR（CHCl3）：3640，3022，2976，1720，1502，1235，1045 cm-1.
元素分析 C22H21NO3S：
计算值： C，69.63;H，5.58;N，3.69;
实测值： C，69.41;H，5.53;N，3.64.
F.[3R-（3R＊，4R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-[2-氮杂-3-（萘-2-基硫基甲基）-4-羟基-5-（3′-（1″-N（叔丁基）氨基-1″-氧代甲基）八氢异喹啉-2′-基）]戊酸苄基酯
制备含有165mg（0.40mmol）制备1E小标题中间体和94mg（0.43mmol）3-（1-N（叔丁基）氨基-1-氧甲基）-十氢-（2H）-异喹啉的5ml乙醇溶液。所得的反应混合物于80℃反应约19小时。然后将溶液冷至室温，并在减压下浓缩，得到残余物。该残余物经径向层析（用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱）纯化，得到103mg类白色泡沫状物。
产率：42%。
1H NMR（CDCl3）：δ1.10-1.73（m，20H），2.13-2.31（m，2H），
2.44-2.53（m，1H），2.56-2.68（m，1H），
2.86-2.97（m，1H），3.52（br.s，2H），
4.02（br.s，2H），4.98（s，2H），
5.65（s，1H），5.94（s，1H），
7.25-7.83（复杂峰，13H）.
MS（FD）：m/e 629（M+），138（100）.
[α]D-92.45°（c 1.06，MeOH）.
IR（CHCl3）：3429，3010，2929，1713，1670，1514，1455，1047 cm-1.
元素分析 C35H47N3O4S：
计算值： C，69.98;H，7.67;N，6.80;
实测值： C，69.86;H，7.78;N，6.58.
G.[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N（叔丁基）-2′-[2-羟基-3-氨基-4-（萘-2-基硫基）]丁基八氢异喹啉-3′-甲酰胺
制备含有50mg（0.081mmol）制备1F小标题中间体和1ml 38%氢溴酸水溶液的乙酸溶液。所得的反应混合物于室温反应约1小时，然后在减压下浓缩，得到残余物。该残余物与甲苯一起变成泥浆，然后在减压下浓缩，得到61mg所需小标题中间体。在实例9中应用的该化合物是未经进一步纯化的粗品。
1H NMR（CDCl3）：δ1.14（s，1H），1.17-2.07（复杂峰，15H），
2.66-2.87（m，2H），3.21-3.25（m，2H），
3.75（d，J＝12 Hz，1H），
3.85（d，J＝6 Hz，1H），4.36-4.47（m，1H），
6.73（s，1H），7.39-7.90（复杂峰 7H）.
MS（FD）：483（M+），483（100）.
制备4
A.2R-2-N-（苄氧基羰基）氨基-3-苯硫基丙酸
基本上按步骤1A中详述的方法制备所需的小标题中间体，用13.1ml（127mmol）苯硫酚、4.6g（117mmol）60%氢化钠溶液和25.6g（116mmol）（L）-N-（苄氧基羰基）丝氨酸β-内酯在450ml四氢呋喃中的溶液，得到残余物。该残余物经快速层析（用0-2%乙酸在4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯混合液中的溶液进行梯度洗脱）纯化，得到27.9g白色固体。
产率：72%。
1H NMR（CDCl3）：δ7.55-7.18（m，10H），
5.55（d，J＝7 Hz，1H），5.08（s，2H），
4.73-4.60（m，1H），3.55-3.30（m，2H）.
IR（KBr）：3304，3035，1687，1532，736 cm-1.
MS（FD）：m/e 332，288，271，181.
元素分析 C17H17NO4S：
计算值： C，61.61;H，5.17;N，4.23;
实测值： C，61.69;H，5.22;N，4.47.
B.3R-2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-氧代-5-重氮基戊酸苄基酯
基本上按步骤1B中详述的方法制备所需的小标题化合物，用12.1g（37mmol）制备2A小标题化合物、5.09ml（37mmol）三乙胺、7.13ml（55mmol）异丁基氯甲酸酯、146mmol重氮甲烷溶液得到残余物。重氮甲烷溶液按制备1B中所述的方法，用100ml乙醚、150ml 5N氢氧化钠溶液和21g（146mmol）N（甲基）-N（硝基）-N（亚硝基）-胍制备。该残余物经快速层析（用0-5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱）纯化，得到黄色油状物。
产率：73%。
1H NMR（CDCl3）：δ7.50-7.19（m，10H），
5.62（d，J＝7 Hz，1H），5.47（br.s，1H），
5.11（s，2H），4.50-4.32（m，1H），
3.33（d，J＝6 Hz，1H）.
IR（KBr）：3012，2115，1720，1501，1367，1228 cm-1.
MS（FD）：m/e 356，328，242.
C.3R-2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-氧代-5-氯戊酸苄基酯
基本上按步骤1C中详述的方法制备所需的小标题化合物，用22.3g（63mmol）制备2B小标题化合物和小量氢氯酸（气体）的400ml乙醚溶液得到21g白色固体。应用该固体未经进一步纯化。
1H NMR（CDCl3）：δ7.50-7.15（m，10H），
5.56（dd，J＝2，6.7 Hz，1H），5.11（s，2H），
4.78-4.67（m，1H），
4.20（d，J＝15.9 Hz，1H），
4.12（d，J＝15.9 Hz，1H），
3.48-3.23（m，2H）.
IR（KBr）：3349，1732，1684，1515，1266 cm-1.
MS（FD）：m/e 363（M+）.
元素分析 C18H18NO3SCl：
计算值： C，59.42;H，4.99;N，3.85;
实测值： C，59.57;H，5.09;N，4.13.
D.[3R-（3R＊，4S＊）]-2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-羟基-5-氯戊酸苄基酯
基本上按步骤1D中详述的方法制备小标题化合物，用21g（58mmol）制备2C小标题化合物、2.4g（63mmol）硼氢化钠的300ml四氢呋喃溶液得到残余物。该残余物经快速层析（用0-2%甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱）纯化，随后再经快速层析（用0-2%乙酸乙酯的氯仿溶液进行梯度洗脱），并于-78℃用二氯甲烷重结晶，得到8.3g所需的小标题化合物。
产率：39%。
1H NMR（CDCl3）：δ7.47-7.19（m，10H），5.22-5.03（m，1H），
5.09（s，2H），4.01-3.89（m，2H），
3.75-3.58（m，2H），3.32（d，J＝4 Hz，2H）.
IR（KBr）：3321，2951，1688，1542，1246，738 cm-1.
MS（FD）：m/e 366（M+），119.
元素分析 C18H20NO3SCl：
计算值： C，59.09;H，5.51;N，3.83;
实测值： C，59.03;H，5.50;N，3.96.
E.[3R-（3R＊，4S＊）]-2-氮杂-3-环氧乙烷基-4-苯硫基丁酸苄基酯
基本上按步骤1E中详述的方法制备所需的小标题化合物，用8.3g（23mmol）制备2D小标题化合物、1.4g（25mmol）氢氧化钾的400ml乙醇溶液得到残余物。该残余物经快速层析（用0-2%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱）纯化，得到6.4g白色固体。
产率：85%。
1H NMR（CDCl3）：δ7.45-7.15（m，10H），5.12（s，1H），
5.08（s，2H），3.77-3.62（m，1H），
3.21（d，J＝6 Hz，2H），2.99（m，1H），
2.77（m，2H）.
IR（KBr）：3303，3067，1694，1538，1257，741 cm-1.
MS（FD）m/e 329.
元素分析 C32H45N3O4S：
计算值： C，65.63;H，5.81;N，4.25;
实测值： C，65.48;H，5.82;N，4.29.
F.[3R-（3R＊，4R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-[2-氮杂-3-苯硫基甲基-4-羟基-5-（3′-（1″-N（叔丁基）氨基-1″-氧代甲基）八氢异喹啉-2′-基）]戊酸苄基酯
基本上按步骤1F中详述的方法制备所需的小标题化合物，用6.3g（19mmol）制备2E小标题化合物，用6.3g（19mmol）制备4E小标题化合物、5g（21mmol）3-[N（叔丁基）氨基羰基]十氢-（2H）-异喹啉的300ml乙醇溶液得到残余物。该残余物经快速层析（用0-20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱）纯化，得到4.3g白色固体。
产率：40%。
1H NMR（CDCl3）：δ7.41-7.11（m，10H），
5.90（d，J＝5 Hz，1H），5.64（s，1H），
5.05（d，J＝4 Hz，2H），4.08-3.90（m，2H），
3.40（d，J＝6，2H），3.05（s，1H），
2.95-2.85（m，1H），2.62-2.45（m，2H），
2.28-2.15（m，2H），2.05-1.88（m，2H），
1.78-1.10（m，7H），1.29（s，9H）.
IR（KBr）：3330，2925，2862，1706，1661，1520，1454，1246，738，694 cm-1.
MS（FD）：m/e 568（M+），467.
元素分析 C32H45N3O4S：
计算值： C，67.69;H，7.99;N，7.40;
实测值： C，67.64;H，8.20;N，7.45.
G.[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N（叔丁基）-2′-[2-羟基-3-氨基-4-（萘-2-硫基）]丁基八氢异喹啉-3′-甲酰胺
基本上按步骤1G中详述的方法制备所需的小标题化合物，用1g（1.8mmol）制备2F小标题化合物和40ml 30%氢溴酸的乙酸溶液，但将粗品溶于30ml甲醇中。向所得的溶液中加入2ml二乙胺和2ml浓氢氧化铵，然后混合物在减压下浓缩得到残余物。该残余物再溶于水和乙酸乙酯中。分离形成的两层，有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到残余物。该残余物经快速层析[用0-10%甲醇的氯仿（每1000ml氯仿含3滴氢氧化铵）溶液进行梯度洗脱]纯化，得到0.54g白色泡沫状物。
产率：71%。
1H NMR（CDCl3）：δ7.41-7.16（m，5H），6.07（s，1H），
3.78-3.70（m，1H），3.45-3.38（m，1H），
3.03-2.84（m，3H），2.38-2.20（m，3H），
2.00-1.05（m，12H），1.33（s，9H）.
IR（KBr）：2924，2862，1660，1517，1454，1439，737，691 cm-1.
MS（FD）：m/e 434（M+），293.
实施例1
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-叔丁基氨基-1″′-氧代甲基）苯基]已基喹啉-2-基甲酰胺
向100mg（0.237mmol）制备例1E的小标题中间体的2.5ml 4∶1四氢呋喃/二甲基甲酰胺溶液中加入71.5mg（0.249mmol）（S）-2-（2-N-喹啉基羧基）-2，4-二氨基-1，4-丁二酸和32.5mg（0.241mmol）HOBT·H2O。将混合物冷却到-10℃后加入49.6mg（0.241mmol）二环已基碳二亚胺（DCC）。约1小时后，将反应混合物温热至室温并反应过夜。然后将反应物冷却到0℃并过滤除去白色沉淀。将滤液减压浓缩，得到的残余物再溶于25ml乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、5%柠檬酸溶液和盐水洗涤。分层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到无色泡沫状物。将此泡沫状物用快速层析纯化（洗脱剂为5%甲醇的二氯甲烷溶液），然后用高效液相层析纯化（洗脱剂为20-25%水的甲醇溶液），得到93mg白色固体。
产率：71%。
1H NMR（CDCl3）：δ9.29（d，J＝7 Hz，1H），8.10（m，3H），
7.54-7.77（m，8H），7.15-7.33（m，7H），
6.60（br.s，1H），6.30（s，1H），
5.92（br.s，1H），4.95（m，1H），
4.27（m，1H），3.93（m，1H），3.47（m，1H），
3.30（m，1H），2.76-3.02（m，4H），
1.42（s，9H）.
MS（FD）：m/e 692（M+），691（100）.
元素分析 C39H41N5O5S：
计算值 C，67.71;H，5.97;N，10.12;
实测值 C，67.97;H，5.94;N，9.96.
实施例2
A.[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′-（N-（叔丁氧羰基）氨基-8′-氨基]辛基苯甲酰胺
基本上按照实施例1中说明的方法制备小标题化合物，用0.50g（1.18mmol）制备例1E的小标题中间体、0.289g（1.24mmol）（2S）-2-N-叔丁氧羰基-3-氨基甲酰基丙酸、0.163g（1.21mmol）HOBT·H2O和0.249g（1.21mmol）DCC的11.5ml 10∶1.5四氢呋喃/二甲基甲酰胺溶液，得到白色固体。该固体用快速层析纯化（梯度洗脱剂为1-5%甲醇的二氯甲烷溶液），得到0.64g所需的小标题化合物。
产率：85%。
1H NMR（CDCl3）：δ7.71-7.81（m，4H），7.17-7.48（m，7H），
6.38（br.s，1H），6.25（br.s，1H），
5.98（m，1H），5.81（br.s，1H），
4.41（m，1H），4.19（m，1H），3.87（m，1H），
3.44（m，1H），3.27（m，1H），
2.52-2.91（m，4H），1.43（s，9H）.
MS（FD）：m/e 637（M+），636（100）.
元素分析 C34H44N4O6S：
计算值 C，64.13;H，6.96;N，8.80;
实测值 C，64.09;H，6.90;N，8.81.
B.[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′，8′-二氨基]辛基苯甲酰胺
基本上按照制备1E中说明的方法，用0.64g（1.00mmol）实施例2A的小标题中间体的10ml 15%三氟乙酸的二氯甲烷溶液制备小标题化合物，得到白色泡沫状物。将其用快速层析纯化（梯度洗脱剂为5-10%甲醇的二氯甲烷溶液），得到白色固体。
1H NMR（CDCl3）：δ7.71-7.93（m，4H），7.17-7.47（m，7H），
6.18-6.39（m，2H），5.71（m，1H），
4.23（m，1H），3.89（m，1H），3.59（m，1H），
3.33-3.45（m，3H），2.76-2.97（m，2H），
2.60（m，1H），1.80-2.26（m，4H），
1.45（s，9H）.
MS（FD）：m/e 537（M+），536（100）.
C.[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′-（N-苄氧羰基）氨基-8′-氨基]辛基苯甲酰胺
将0.032g（0.19mmol）氯甲酸苄基酯的1ml二氯甲烷溶液滴加到含有0.10g（0.19mmol）实施例2B的小标题中间体和0.026ml（0.19mmol）三乙胺的5ml二氯甲烷冷（0℃）溶液中。使所得反应混合物在0℃下反应约1小时，然后在室温下反应过夜。反应液用水稀释，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、5%柠檬酸溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到白色泡沫状物。将其用快速层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯），得到34mg所需的小标题化合物。
产率：29g
1H NMR（CDCl3）：δ7.71-7.82（m，4H），7.17-7.48（m，12H），
6.22（m，3H），5.74（m，1H），5.08（s，2H），
4.47（m，1H），4.21（m，1H），3.87（m，1H），
3.23-3.47（m，4H），2.80（m，3H），
2.62（m，1H），1.46（s，9H）.
MS（FD）：m/e 671（M+），670（100）.
元素分析 C37H42N4O6S：
计算值 C，66.25;H，6.31;N，8.35;
实测值 C，66.06;H，6.37;N，8.08.
实施例3
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺
基本上按照实施例1中说明的方法制备所需的标题化合物，用制备例2E的小标题中间体和（S）-2-N-（喹啉-2-基羰基）氨基-3-氨基甲酰基丙酸，得到116mg所需标题化合物。
产率：58%
1H NMR（CDCl3）：δ9.33（d，J＝8 Hz，1H），
8.29（q，J＝9 Hz，2H），
8.18（d，J＝9 Hz，1H），
7.88（d，J＝8 Hz，1H），7.79（m，1H），
7.64（m，1H），7.08-7.42（m，9H），
6.03（m，2H），5.89（d，J＝6 Hz，1H），
5.47（m，1H），4.93（m，1H），4.23（m，1H），
3.90（m，1H），3.32（m，2H），
2.79-3.03（m，4H），1.47（s，9H）.
MS（FD）：m/e 642（M+），642（100）.
元素分析 C35H39N5O5S：
计算值 C，65.50;H，6.12;N，10.91;
实测值 C，65.25;H，6.13;N，10.80.
实施例4
A.[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′-（N-（叔丁氧羰基）氨基-8′-氨基]辛基苯甲酰胺
所需小标题化合物的制备基本上是按照实施例2A中说明的方法，用0.545g（1.47mmol）制备例1E的小标题中间体、0.202g（1.50mmol）HOBT·H2O、0.309g（1.50mmol）DCC和0.358g（1.54mmol）2-N-（叔丁氧羰基）-3-氨基甲酰基丙酸。
产率：64%
1H NMR（CDCl3）：δ7.16-7.43（m，9H），5.84-5.99（m，4H），
5.41（m，1H），4.39（m，1H），4.18（m，1H），
3.84（m，1H），3.23-3.38（m，2H），
2.78-2.97（m，3H），2.59（m，1H），
1.47（s，9H）.
MS（FD）：m/e 587（M+），587（100）.
元素分析 C30H42N4O6S：
计算值 C，61.41;H，7.22;N，9.55;
实测值 C，61.49;H，7.18;N，9.26.
B.[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′，8′-二氨基]辛基苯甲酰胺
基本上按照实施例2B中说明的方法，用0.381g（0.65mmol）实施例4A的小标题化合物和2.25ml三氟乙酸制备上述小标题化合物。
产率：99%。
MS（FD）：m/e 487（M+），487（100）.
C.[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-苯硫基甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′-（N-（苄氧羰基）氨基-8′-氨基]辛基苯甲酰胺
基本上按照实施例2C中说明的方法，用实施例4B分离出的小标题化合物制备上述小标题化合物。
产率：82mg（50%）。
1H NMR（CDCl3）：δ7.12-7.40（m，14H），
6.18（d，J＝7 Hz，1H），5.99（s，1H），
5.91（d，J＝6 Hz，2H），5.45（br.s，1H），
5.12（m，2H），4.44（m，1H），4.15（m，1H），
3.84（m，1H），3.20-3.35（m，2H），
2.78-2.96（m，3H），2.59（m，1H），
1.47（s，9H）.
MS（FD）：m/e 621（M+），621（100）.
元素分析 C33H40N4O6S：
计算值 C，63.85;H，6.50;N，9.03;
实测值 C，63.67;H，6.34;N，8.91.
实施例5
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺
向含有0.48mmol制备例3G的小标题中间体、146mg（0.51mmol）（S）-2-N-（喹啉-2-基羰基）氨基-3-氨基甲酰基丙酸、69mg（0.51mmol）1-羟基苯并三唑水合物（HOBT·H2O）和160ml（1.45mmol）N-甲基吗啉（NMM）的10ml无水四氢呋喃冷（-10℃）溶液中加入102mg（0.49mmol）1，3-二环已基碳二亚胺（DCC）。使所得反应混合物在室温下反应约72小时，然后在冰-丙酮浴中再冷却并过滤。将滤液减压浓缩至干得到残余物。将此残余物再溶于乙酸乙酯中，依次用水、10%柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到残余物。将其用径向展开层析纯化（洗脱剂为5%甲醇的二氯甲烷溶液），得到11mg无色泡沫状物。
1H NMR（CDCl3）：δ1.08-2.48（复合峰，27H），
2.64-2.81（m，1H），2.82-2.95（m，1H），
2.99-3.07（m，1H），3.31-3.45（m，2H），
4.07-4.14（m，1H），4.20-4.26（m，1H），
4.94-4.98（m，1H），6.03（br.s，1H），
6.37（br.s，1H），7.29-7.36（m，3H），
7.56-7.81（m，8H），8.09-8.91（m，3H），
9.19（d，J＝7 Hz，1H）.
[α]D-79.49°（c 0.78，MeOH）.
IR（CHCl3）：3328，3055，2924，2861，1661，1521，1500 cm-1.
MS（FD）：m/e 652（M+），652（100）.
元素分析 C42H52N6O5S：
计算值 C，66.99;H，6.96;N，11.16;
实测值 C，66.80;H，6.98;N，10.91.
实施例6
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺
所需标题化合物的制备基本上是按照实施例1中说明的方法，用溶于20ml四氢呋喃中的0.5g（1.16mmol）制备例4G的小标题中间体、0.37g（1.37mmol）（S）-2-N-（喹啉-2-基羰基）氨基-3-氨基甲酰基丙酸、0.17g（1.27mmol）HOBT·H2O、0.25ml（1.24mmol）N-甲基吗啉和0.26g（1.26mmol）DCC，得到残余物。将其用快速层析纯化（梯度洗脱剂为0-5%甲醇的氯仿溶液），然后用高效液相层析纯化，得到0.51g白色固体。
产率：63%
1H NMR（CDCl3）：δ9.22（d，J＝7.5 Hz，1H），
8.30-7.05（m，12H），6.13（br.s，1H），
5.85（s，1H），5.65（br.s，1H），
5.00-4.96（m，1H），4.30-3.80（m，3H），
2.39-3.28（m，2H），3.02-2.85（m，3H），
2.65-2.60（m，1H），2.57（d，J＝7 Hz，1H），
2.35-2.20（m，2H），2.00-1.15（m，17H），
1.38（s，9H）.
IR（KBr）：3009，2929，2867，1673，1549，1500，1222 cm-1.
MS（FAB）：m/e 703（M+），602.
元素分析 C38H50N6O5S：
计算值 C，64.93;H，7.17;N，11.96;
实测值 C，64.81;H，7.29;N，11.71.
如以上所述，本发明化合物可用于抑制HIV蛋白酶，HIV蛋白酶是与病毒成分产生和装配有关的酶。本发明的一个具体实施例是提供治疗或预防HIV感染的方法，该方法包括给需要的灵长类动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。本发明的另一个具体实施例是提供治疗或预防爱滋病的方法，该方法包括给需要的灵长类动物服用的效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。本发明的又一具体实施例是提供抑制HIV复制的方法，该方法包括给受HIV感染的细胞、对HIV感染敏感的细胞或需要的灵长类动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
本文中所用的术语“有效剂量”是指能够抑制引起病毒成分产生和装配的HIV蛋白酶。本发明方法所涉及的HIV蛋白酶抑制作用包括治疗或者预防处理，当然，为了获得治疗或预防作用，需服用本发明化合物的具体剂量将取决于有关病例的具体情况，例如包括服用的化合物、给药途径、需治疗的病情以及需治疗的个体的具体情况。通常每天的剂量约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重本发明有效化合物。每天的优选剂量一般为约0.05mg/kg至约20mg/kg，理想的剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。
本发明化合物可以通过多种途径服用，包括口服、直肠给药、经皮给药、皮下给药、静脉给药、肌内给药和经鼻给药。本发明化合物最好在服用之前配制。因此，本发明的另一具体实施例是提供药用组合物，该组合物包括有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂。
在所述组合物中，有效成分占组合物重量的0.1%～99.9%。“药学上适用的”是指所述载体、稀释剂或赋形剂与组合物的其它成分是可配伍的，并且对接受者是无害的。
本发明药用组合物可以按已知的方法，应用已知的和容易得到的成分配制。在配制本发明组合物中，通常将有效成分与载体混合，或者用载体进行稀释，或者将有效成分包括在胶囊、小药囊、纸或其它包装物形式的载体内。当所述载体作为稀释剂用时，该稀释剂可以是固体、半固体或液体物质，它们可作为有效成分的媒介物、赋形剂或介质。因此，所述组合物可以是片剂、小药丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂（作为固体或在液体介质中）、含有例如直到10%重量有效成分的软膏剂、软或硬胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂、无菌包装的粉剂等形式。
下述制剂实施例仅是为了详细叙述本发明，无论如何不是限制本发明的范围。术语“有效成分”是指式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
制剂1
用下述成分制备硬胶囊剂：
量（mg/胶囊）
有效成分    250
经干燥的淀粉    200
硬脂酸镁    10
总计    460mg
制剂2
用下述成分制备片剂：
量（mg/片）
有效成分    250
微晶纤维素    400
二氧化硅（烟熏的）    10
硬脂酸    5
总计    665mg
将上述成分混合并压制成片剂，每片重665mg。
制剂3
制备含有以下成分的气雾剂：
重量
有效成分    0.25
乙醇    25.75
推进剂22（氯二氟甲烷）    74.00
总计    100.00
将有效成分与乙醇混合，混合物加到部分推进剂22中，冷至-30℃，并移至装填装置中。将所需的量装入不锈钢容器内，并加入剩余量的推进剂进行稀释。再将阀门装配到该容器上。
制剂4
按下法制备每片含有60mg有效成分的片剂：
量（mg/片）
有效成分    60
淀粉    45
微晶纤维素    35
聚乙稀吡咯烷酮（为10%水溶液）    4
羧甲基淀粉钠    4.5
硬脂酸镁    0.5
滑石粉    1
总计    150mg
将有效成分、淀粉和纤维素通过美国标号45目筛，并充分地混合。使含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的粉末状物混合，然后将混合物过美国标号14目筛。得到的颗粒于50℃干燥，并通过美国标号18目筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先通过美国标号60目筛，然后将其加到上述颗粒中，混合之后在压片机上压制成片剂，得到每片重150mg的片剂。
制剂5
每粒含80mg有效成分的胶囊剂制备如下：
量（mg/胶囊）
有效成分    80mg
淀粉    59mg
微晶纤维素    59mg
硬脂酸镁    2mg
总计    200mg
将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国标号45目筛，以200mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂6
每粒含225mg有效成分的栓剂制备如下：
有效成分    225mg
饱和脂肪酸甘油酯    2，000mg
总计
2，225mg
将有效成分通过美国标号60目筛，并将其混悬于预先用最小需要的热使其熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定的2g容量的栓剂模中，并使其冷却。
制剂7
每5ml剂量含50mg有效成分的混悬剂制备如下：
有效成分    50mg
羧甲基纤维素钠    50mg
糖浆    1.25ml
苯甲酸溶液    0.10ml
调味香料    适量
色素    适量
纯化水至    5ml
将有效成分通过美国标号45目筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，生成调匀的糊剂。苯甲酸溶液、调味香料和着色剂用部分水稀释，并于搅拌下加入。然后加入足够量的水至所需体积。
制剂8
静脉注射剂配制如下：
有效成分    100mg
等渗盐水    1000ml
通常以每分钟1ml的速度给受试者静脉注射上述成分构成的溶液。
进行下面的试验（荧光HIV-1蛋白酶抑制试验），以说明本发明化合物抑制HIV蛋白酶的能力。
本文所用的缩写定义如下：
BSA-牛血清白蛋白
BOC-叔丁氧基羰基
Brz-2-溴苄氧基羰基
2-Clz-2-氯苄氧基羰基
DCC-二环已基碳化二亚胺
DIEA-二异丙基乙胺
DTT-二硫苏糖醇
EDTA-乙二胺四乙酸
FITC-异硫代氨基甲酰荧光素
HEPES-4-（2-羟乙基）-1-哌嗪乙磺酸
MES-4-吗啉乙磺酸
PAM-苯基乙酰亚氨基甲基
TAPS-3-[三（羟甲基）甲基]氨基-1-磺酸
TRIS-三（羟甲基）氨基甲烷
TOS-对甲苯磺酰基（tosyl）
Ⅰ.蛋白酶和Gag组份的制备
A.大肠杆菌K12 L507/pHP10D的培养
大肠杆菌K12 L507/pHP10D的冻干制剂获自Northern Regional Research Laboratory（伊利诺斯州，Peoria 61604），登记号为NRRL B-18560（冻存日期：1989，11，14）。将此冻干制剂转种至含有10ml LB培养基（含10g Bacto-胰蛋白酶水解产生的胨、5g Bacto-酵母提取物、NaCl 10g/L）的试管内，pH调至7.5，32℃培养过夜。
取小量经过夜培养的菌液置于含有12.5μg/ml四环素的LB琼脂（LB培养基加15g/L Bacto-琼脂）平板上，以便获得大肠杆菌K12 L507/pHP10D的单个菌落。将得到的单个菌落种入含四环素（12.5μg/ml）的10ml LB培养基内，于32℃强烈振荡培养过夜。将此10ml过夜培养物再转种到含四环素（12.5μg/ml）的LB培养基内，并于32℃强烈振荡培养，直至细菌生长繁殖至半对数期为止。
B.大肠杆菌K12 L507/pHGAG的培养
冻干的大肠杆菌K12 L507/pHGAG获自NRRL，登记号为NRRL B-18561（冻存日期1989，11，14）。分离经纯化的大肠杆菌K12 L507/pHGAG菌落，并基本上按上述步骤A培养大肠杆菌K12 L507/pHP10D的方法，将细菌培养至半对数生长繁殖期用作接种物。
C.蛋白酶组份的制备
大肠杆菌K12 L507/pHP10D，用含四环素（12.5μg/ml）的LB培养基于32℃培养至半对数繁殖期后，将培养温度快速升至40℃诱发基因表达，在将培养物置冰上迅速冷却之前，使细胞于40℃保温2.5小时。离心细胞，并使细胞重新悬浮于20ml 50mmol MES缓冲液（pH 6.0，含1 mmol EDTA，1 mmol DTT，1 mmol PMSF和10%甘油-缓冲液A）中。用Fischer 300型粉碎仪和一小探头，通过超声使细胞破碎溶解。随后，以27，000×g离心，上清液用缓冲液A稀释至总体积为60ml，并加入经缓冲液A平衡的2.0×19cm QAE-Sepharose柱中（1ml/分钟，4℃）。等浓度地洗柱180分钟，然后在120分钟内用0-1.0M氯化钠在缓冲液A中的水溶液进行梯度洗脱。用合成多肽SQNYPIV，通过HPLC法测定酶活性（Margolin等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，167，554-560（1990））;同时测定生成的多肽P1（SQNY）。
合并活性组份，配制1.2M硫酸铵溶液，并加到经缓冲液A（含1.2M硫酸铵）平衡的2.0×18cm已基琼脂糖柱中。于4℃以1ml/分钟的流速装填样品，随后用平衡缓冲液洗涤240分钟（1ml/分钟），再用1.2～0M硫酸铵在缓冲液A中的溶液以相同的流速反相线性梯度洗脱120分钟。用缓冲液A等浓度洗柱120分钟。
合并活性组份，用带有YM-10膜的Amicon搅拌容器浓缩至10ml，然后加到经缓冲液A平衡的MonoS阳离子交换柱（1.0×10cm）中。于25℃以1ml/分钟的流速装填样品。等浓度洗涤30分钟后，在40分钟内用0～0.45M氯化钠在缓冲液A中的水溶液进行线性梯度洗脱，使蛋白酶洗脱下来。最后，用0.45M氯化钠在缓冲液A中的水溶液等浓度地洗柱30分钟。
合并活性组份，并用Amicon搅拌器和YM-10膜浓缩至200μl，然后将蛋白酶加到经缓冲液A（含0.1M氯化钠水溶液）平衡的Superose 6号筛析柱中。用上述缓冲液以0.5ml/分钟的流速等浓度地洗涤柱子，随后HIV蛋白酶被洗脱下来，呈一单峰。
QAE-Sepharose和已基琼脂糖购自Sigma化学公司。Superose 6和MonoS购自Pharmacia。缓冲液和试剂获自Sigma。
D.Gag组份的制备
按类似方法将大肠杆菌K12 507/pHGAG于32℃培养至半对数繁殖期，然后移至40℃处培养约4-5小时。随后在冰上冷却，离心，沉积细菌重新悬浮于含5mg/ml溶菌酶的8ml溶胞缓冲液中。该溶胞缓冲液的组成为：50mM Tris-HCl（pH 7.8）、5mM EDTA、1mM DTT、100mM NaCl、1μg/ml E64和2μg/ml抑肽酶。培养物置于4℃保温约30-60分钟后，用Branson＊细胞粉碎仪进行短暂的超声波破碎（用60%功率），每次20秒钟，共3次，每次破碎之间均需冷却。然后将培养物以15，000×g离心。含未处理gag蛋白的上清液在Sephadex G-50柱上筛析层析后而部分纯化，纯化物于-20℃在50%甘油和溶胞缓冲液中贮藏。
Ⅱ.底物的制备：Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys（Nε-FITC）-OH SEQ ID NO：1。
A.制备Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO：3
在Advanced Chemtech 200型多肽合成仪上用标准的双偶合程序以1.5mmol的规模合成受保护的多肽-树脂Nα-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr（Brz）-Pro-Ile-Val-Gly-Lys（2-ClZ）-OCH2PAM-树脂SEQ ID NO：2。氨基末端的Boc基团用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱去，所得的树脂用5%二（异丙基）乙胺（DIEA）的二氯甲烷溶液中和。然后向多肽树脂中加入1.1g（4.5mmol）生物素的20ml二甲亚砜溶液，接着加入4.5mmol二环已基碳二亚胺（DCC）的9ml二氯甲烷溶液。用11ml二氯甲烷将所得的反应混合物稀释至40ml总体积，并使其反应约5小时。浓缩反应溶液，树脂依次用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤，然后用5%DIEA的二氯甲烷溶液中和。该反应再重复2次，每次反应时间延长至12小时。树脂的茚三酮分析结果表明，生物素和甘氨酸胺基反应完全。最后的多肽树脂用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤并干燥，得4.3g（98%）。
B.脱保护
将上述多肽用50ml氢氟酸/间甲酚溶液于0℃用1小时脱保护并从树脂上裂解下来。经真空蒸馏除去氢氟酸后，用100ml乙醚将间甲酚从反应混合物中萃取出来。然后使多肽溶于50%乙酸水溶液中，经冷冻和冷冻干燥得到2.14g。
C.纯化
将Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO：3粗品溶于200ml 5%乙腈的水溶液（含0.1%三氟乙酸）中，然后经0.22μ滤膜过滤。得到的溶液置于先用相同缓冲液平衡过的2.2×25cm十八烷基硅（Vydac C-18）反相柱上。多肽用7.5-25%乙腈以2ml/分钟的流速进行线性梯度洗脱，时间为855分钟，收集各组份。各组份用相同的缓冲条件在4.6×250 mm Vydac C-18柱上进行HPLC分析。将含有所需物质的各组份合并，经冷冻和冻干得到1.206g多肽产物（62%）。
分离的Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO：3经氨基酸分析得到如下比例：Asn 1.1;Ser 0.96;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.80;Ile 0.78;Tyr 1.1;Lys 1.1;与理论值一致。快速原子轰击质谱分析得到分子离子质谱峰为1288，与理论值一致。
D.标记
纯化的多肽在C-末端用荧光素标记，以便用于Pandex试验。将N1-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO：3（1.206 g，0.936 mmol）溶于100ml 0.1M硼酸钠溶液（pH 9.5）中。然后，向反应混合物中加入3g（7.7mmol）异硫氰酸荧光素的15ml二甲基亚砜溶液，荧光素溶液分10等份，在2小时内加完。加完荧光素溶液后，使生成的混合物反应1小时。用5N盐酸将溶液调至pH 3，产生的沉淀通过离心除去。
然后，用5N氢氧化钠将上述多肽溶液调至pH 7.8，再用0.1M乙酸铵（pH为7.5）稀释至200ml总体积。得到的溶液经0.22μ滤膜过滤，并置于经含5%乙腈的0.1M乙酸铵溶液（pH 7.5）平衡过的2.2×25cm Vydac C-18柱上。用5-25%乙腈以2ml/分钟的流速将多肽从柱上洗脱下来，洗脱855分钟，收集各组份。用HPLC分析各组份。然后将含所需产物的各组分合并，经冷冻和冻干得到190.2mg多肽（12%）。
纯化多肽的氨基酸分析结果如下：Asn 1.1;Ser 1.0;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.8;Ile 0.8;Tyr 1.1;Lys 1.0;与理论值一致。快速原子轰击质谱分析得到分子离子质谱峰为1678，与理论值一致。
E.HIV-1蛋白酶抑制荧光试验
下列缓冲液和溶液用于HIV-1蛋白酶抑制剂荧光试验
MES-ALB缓冲液：
0.05 M 4-吗啉乙磺酸，pH 5.5
0.02 M NaCl
0.002 M EDTA
0.001 M DTT
1.0 mg/ml BSA
TBSA缓冲液：
0.02 M TRIS
0.15 M NaCl
1.0 mg/ml BSA
抗生物素蛋白包被的珠子溶液：
0.1% Fluoricon溶液
抗生物素蛋白试验颗粒（将抗生物素蛋白结合到直径为0.6～0.8μ的固体聚苯乙烯珠上，用TBSA缓冲液配制）。
酶溶液：
27 IU/ml纯化的HIV-1蛋白酶用MES-ALB缓冲液配制（1 IU等于在37℃每分钟水解1微摩尔底物所需要的酶量）。
于圆底96孔板内，每孔加20μl酶溶液，随后加入10μl待评价化合物的20%二甲基亚砜水溶液。按上述方法获得纯化的HIV-1蛋白酶。将得到的溶液于室温培育1小时后，每孔内加入20μl含底物Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys（Nε-FITC）-OH SEQ ID NO：1的MES-ALB缓冲液溶液（1.5μl/ml）。该溶液于室温培育16小时后，每孔加150μl MES-ALB缓冲液进行稀释。
向另一块圆底96孔Pandex板的各孔中加入25μl抗生物素蛋白包被的珠子溶液。再向每孔中加入25μl上面制备的稀释的培育溶液。溶液充分混合，将板放入Pandexo仪内、洗涤、吸干和读数。样品检测用485nm波长的光线激发，并于535nm处读出表荧光强度。
由本发明化合物的荧光试验所获得的IC50值其结果列于下表1。全部数据均用阳性对照物进行标化。阳性对照物是：[1S-（1R＊，4R＊，5S＊）]-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）已基）-2-喹啉基甲酰胺。
表1
式Ⅰ化合物的抑制活性
荧光检测IC50
实施例号    ng/ml
对照    1.0
1  0.6
2  0.99
3  0.88
4  9.8
5  0.16
6  1.5
7  0.72
8  11.2

Claims (10)

1、式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐，
Figure 931129613_IMG1
其中
R是芳基、杂环或不饱和杂环；
A是直键、-(CH2)v-、-(CH2)m-O-(CH2)n-或-(CH2)mNR0-(CH2)n-，其中
m和n分别是0、1或2；
v是0、1、2或3；
R0是氢或C1-C4烷基；
q是0、1或2；
R1是芳基或C5-C7环烷基；
R2是氨基酸侧链、-CH2-R2a、-CH2-C(O)-NR0-A-R2a或-CH2-C(O)-OR2a，其中
R2a是芳基、杂环或不饱和杂环；
X是具有下述结构的基团，
Y为芳基或不饱和的杂环；
Y1为杂环；
R3a为具有以下结构的基团，
1)-C(O)-NR4R4，
Figure 931129613_IMG3
R 3b 为具有以下结构的基团，
Figure 931129613_IMG4
Figure 931129613_IMG5
p为4或5；
l为3、4或5；
各个R4独立地为氢、C1-C6烷基或羟基(C1-C4)烷基；和
R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羟基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、芳基、杂环或不饱和的杂环。
2、权利要求1的化合物或其药学上适用的盐，其中：
R是芳基或不饱和杂环;
A是直键;
R1是芳基;
q是0;
R2是-CH2-C（O）NH2、-CH（CH3）2或-CH2-C（O）-NR0-A-R2a;
X是
Figure 931129613_IMG6
R3a是-C（O）NR4R4，其中R4每次出现时分别为氢或C1-C6烷基。
3、权利要求2的化合物或其药学上适用的盐，其中：
R是萘基、喹啉基或喹喔啉基，所述的每个基团是未取代的或被一个或两个选自下列基团的取代基取代：氢、卤素、C1-C4烷基或卤代（C1-C4）烷基;
Y是苯基，
Y1是十氢-（4aS，8aS）-异喹啉基;
R1是苯基或萘-2-基;
R2是-CH2-C（O）-NH2;
R3是-C（O）-NH（叔丁基）。
4、权利要求3的化合物或其药学上适用的盐，其中：
R1是苯基;
R是喹啉基，它是未取代的或被一个或两个选自下列基团的取代基取代：氢、卤素、C1-C4烷基或卤代（C1-C4）烷基。
5、下列化合物或其药学上适用的盐：
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-萘-2-基硫甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[2′R-（2′R＊，3′R＊，6′S＊）]-N-叔丁基-2-[2′-羟基-3′-萘-2-基硫甲基-4′-氮杂-5′，8′-二氧代-6′-N-（苄氧羰基）氨基-8′-氨基]辛基苯甲酰胺;
[1S-（1R＊，4S＊，5S＊）]-N-[1-（2′-氨基-2′-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯硫基甲基-5-羟基-6-（2″-（1″′-N-（叔丁基）氨基-1″′-氧代甲基）苯基）]已基喹啉-2-基甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-萘-2-基硫甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
[2R-（2R＊，3R＊，3′S＊，4a′S＊，8a′S＊）]-N-叔丁基-2′-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2″-氨基-2″-氧代乙基）-8-喹啉-2-基]辛基十氢异喹啉-3′-甲酰胺;
6、药物制剂，包括作为活性成分的如权利要求1至5的任一权利要求中的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及一种或多种药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂。
7、权利要求1至5的任一权利要求中的化合物用作抗病毒剂。
8、权利要求1至5的任一权利要求中的化合物用于抑制HIV复制。
9、式Ⅰa化合物或其药学上适用的盐：
Figure 931129613_IMG7
其中：
R1是芳基或C5-C7环烷基;
X是下式基团：
Y是芳基或不饱和杂环;
Y1是杂环;
R3a是下式基团：
1）-C（O）-NR4R4，
Figure 931129613_IMG9
R3b是下式基团：
Figure 931129613_IMG10
其中：
p是4或5;
l是3、4或5;
R4每次出现时分别为氢、C1-C6烷基或羟基（C1-C4）烷基;
R5和R6分别选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、羟基（C1-C4）烷基）、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-（C1-C4）烷基氨基甲酰基、芳基、杂环或不饱和杂环。
10、权利要求1至5的任一权利要求中的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐的制备方法，
Figure 931129613_IMG11
包括：
a）使式ⅠA化合物与式ⅠB化合物或其活化衍生物反应
其中R、R1、R2和X如上所定义;
b）任意地氧化所得产物;
c）任意地将所得产物转化为其药学上适用的盐。
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