[go: up one dir, main page]

CN109810065B - 一种恶拉戈利的合成方法 - Google Patents

一种恶拉戈利的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109810065B
CN109810065B CN201910121555.4A CN201910121555A CN109810065B CN 109810065 B CN109810065 B CN 109810065B CN 201910121555 A CN201910121555 A CN 201910121555A CN 109810065 B CN109810065 B CN 109810065B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
formula
tert
methyl
dihydropyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910121555.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109810065A (zh
Inventor
胡志刚
许良志
何大荣
杜小鹏
钱祝进
何勇
陈越磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Nature Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Anhui Huasheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Huasheng Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Anhui Huasheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN201910121555.4A priority Critical patent/CN109810065B/zh
Publication of CN109810065A publication Critical patent/CN109810065A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109810065B publication Critical patent/CN109810065B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种恶拉戈利的合成方法，包括以下步骤：(1)将如式II所示的(R)‑(2‑(5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑4‑甲基‑2,6‑二氧代‑3,6‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑1‑苯乙基)氨基甲酸叔丁酯与如式IV所示的4‑溴丁酸乙酯经N‑烷基化得到如式VI所示中间体；
Figure DDA0001972060960000011
(2)将如式VI所示的中间体经脱N‑BOC和O‑Et后得到如式(I)所示的Elagolix；

Description

一种恶拉戈利的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成和医药中间体技术领域，具体涉及一种恶拉戈利的合成方法。
背景技术
正常情况下，子宫内膜覆盖于子宫体腔面，如因某种因素，使子宫内膜在身体其他部位生长，即可成为子宫内膜异位症。这种异位的内膜在组织学上不但有内膜的腺体，且有内膜间质围绕；在功能上随雌激素水平而有明显变化，即随月经周期而变化，但仅有部分受孕激素影响，能产生少量“月经”而引起种种临床现象。
患者如受孕，异位内膜可有蜕膜样改变。这种异位内膜虽在其他组织或器官内生长，但有别于恶性肿瘤的浸润。本病发生的高峰在30～40岁。子宫内膜异位的实际发生率远较临床所见为多。如在因妇科其他病行剖腹探查时及对切除的子宫附件标本仔细作病理检查，可发现约20～25％患者有异位的子宫内膜。
恶拉戈利英文名为Elagolix，是一种口服GnRH拮抗剂，其获得美国食品和药物管理局的批准，用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。Elagolix的结构如式I所示：
Figure GDA0003576638610000011
根据美国专利WO2009062087的记载，Elagolix可采用下述路线合成：
Figure GDA0003576638610000021
然而，该合成路线不仅收率低，且其中的第二步反应易出现N-多烷基化的副反应，从而引入难以去除的杂质，导致目标产物的纯度不足。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：现有恶拉戈利的合成方法收率低，还会引入杂质，降低目标产物的纯度。
本发明通过采用以下技术方案解决上述技术问题：
一种恶拉戈利的合成方法，包括以下步骤：
(1)将如式II所示的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯与如式IV所示的4-溴丁酸乙酯经N-烷基化得到如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯；
Figure GDA0003576638610000022
(2)将如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯脱N-BOC和O-Et得到如式(I)所示的Elagolix；
Figure GDA0003576638610000031
优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，所示步骤(1)的具体操作如下：将如式II所示的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯用于有机溶剂，向其中加入如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、碱和催化剂，随后发生N-烷基化反应；反应结束后，将反应混合物浓缩至干，浓缩物经洗涤、干燥、纯化后得到如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯。
优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，所述步骤(2)的具体操作如下：将如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于溶剂，向其中加入碱，随后反应；反应结束后，混合物经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的Elagolix。
优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(1)中使用的有机溶剂选自DMF、DMAc、THF、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷中的任一种；和/或
步骤(1)中所述的碱为DIPEA、三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钾、DMAP中的任一种；和/或
步骤(1)中所述的催化剂为TBAB、TBAOTf或TBAI。
优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(1)中浓缩物的洗涤步骤如下：先将浓缩物置于二氯甲烷与冰冷的盐水水溶液的混合物中洗涤，分离有机相后，再依次使用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相。
优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(2)所述的溶剂为有机溶剂与水的混合物。
优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，所述有机溶剂选自THF、DMF、DMAc、2-甲基四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇；和/或
步骤(2)中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸氢二钾、碳酸氢钾、氨、氢氧化钾、氢氧化钙中的任一种。
优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(2)中所述的洗涤方法如下：先将反应混合物置于乙酸乙酯和盐水水溶液的混合物中洗涤，分离有机相，再依次采用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机相。
优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，步骤(1)中，每1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)-λ2-氨基甲酸叔丁酯对应1.0-2.2equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、1.0-4.0equiv.的碱、0.1-0.2equiv.的催化剂；和/或
步骤(1)中N-烷基化反应的过程为升温至90℃反应6-32h；或加热至回流反应18h。
优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，每1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯与2.0-10.0equiv.的碱反应；和/或
步骤(2)的反应过程为升温至25-50℃反应2-24h，或加热至回流反应6h。
本发明技术有益效果：
本发明技术方通过商品化的原料经两步反应合成Elagolix，极大的简化了Elagolix的合成路线，该路线合成目标产物时，每一步反应的收率均较高，并且有效减少了不必要的副反应的发生，产物易纯化，提高目标化合物的纯度。
具体实施方式
为便于本领域技术人员理解本发明技术方案，现结合说明书具体实施例对本发明技术方案做进一步的说明。
本发明实施例用以合成Elagolix的路线如下所示：
Figure GDA0003576638610000051
。下面通过具体实施例对制备过程进行详尽说明。
实施例1
(1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000061
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL1,2-二氯乙烷中，向其中加入1.5equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、2.0equiv.的吡啶、0.1equiv.的TBAI，将体系加热至90℃，搅拌下反应18h；反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N盐酸水溶液混合物作为洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.74equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为74％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3022；M+H+的高分辨质谱计算值为760.3016；经比对，可确认产物结构。
(2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000062
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于10mLTHF与2mL水的组成的混合溶剂中，向其中加入5equiv.的碳酸钾，将体系加热至50℃，搅拌下反应6h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.82equiv.的如式I所示的Elagolix，其收率为82％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2041，M-H-的高分辨质谱计算值为630.2033；经比对，可确认产物结构。
实施例2
(1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000071
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于15mLDMAc中，向其中加入1.0equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、2.0equiv.的DIPEA、0.2equiv.的TBAI，将体系加热至90℃，搅拌下反应6h；反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N盐酸水溶液混合物作为洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.59equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为59％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3021。
(2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000081
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于10mLDMF与5mL水的组成的混合溶剂中，向其中加入2.0equiv.的碳酸铯，将体系加热至50℃，搅拌下反应6h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.80equiv.的如式I所示的Elagolix，其收率为80％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2039。
实施例3
(1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000091
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于12mLDMF中，向其中加入2.2equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、2.0equiv.的三乙胺、0.1equiv.的TBAB，将体系加热至90℃，搅拌下反应18h；反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N盐酸水溶液混合物作为洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.76equinv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为76％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3023。
(2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000092
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于15mLDMF与1mL水的组成的混合溶剂中，向其中加入5.0equiv.的磷酸氢二钾，将体系加热至回流，搅拌下反应6h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.75equiv.的如式I所示的Elagolix，其收率为75％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2042。
实施例4
(1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000101
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于12mL甲基叔丁基醚中，向其中加入1.5equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、4.0equiv.的碳酸钾、0.2equiv.的TBAI，将体系加热至90℃，搅拌下反应32h；反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N盐酸水溶液混合物作为洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.78equinv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为78％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3022。
(2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000111
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于10mL二乙二醇二甲醚与2mL水的组成的混合溶剂中，向其中加入5.0equiv.的氢氧化钾，将体系加热至50℃，搅拌下反应24h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.71equiv.的如式I所示的Elagolix，其收率为71％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2037。
实施例5
(1)如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000121
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL乙二醇二甲醚中，向其中加入2.0equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、1.0equiv.的DIPEA、0.1equiv.的TBAI，将体系加热至回流，搅拌下反应18h；反应结束后，将混合物浓缩物至干；采用二氯甲烷和冰冷的1N盐酸水溶液混合物作为洗涤剂，洗涤浓缩物，分取有机相后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.61equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯的制备，其收率为61％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为760.3021。
(2)如式I所示的Elagolix的制备，其合成路线如下：
Figure GDA0003576638610000122
操作步骤：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯溶于15mL甲醇中，向其中加入10.0equiv.的氢氧化钙，将体系加热至50℃，搅拌下反应2h；反应结束后，采用乙酸乙酯和1N盐水水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤反应混合物，分取有机相后，再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.59equiv.的如式I所示的Elagolix，其收率为59％。采用高分辨质谱(ESI-)检测，实测值为630.2040。
上述实施例中所使用的各种反应原料和试剂均为市售产品。当然，在实际生产的过程中，也可以通过相应合成方法来获得相关有机化合物。
本发明技术方案在上面结合具体实施例对发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性改进，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种恶拉戈利的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将如式II所示的（R）-（2-（5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-3-（2-氟-6-（三氟甲基）苄基）-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1（2H）-基）-1-苯乙基）氨基甲酸叔丁酯与如式IV所示的4-溴丁酸乙酯经N-烷基化得到如式VI所示的（R）-4-（（叔丁氧羰基）（2-（5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-3-（2-氟-6-（三氟甲基）苄基）-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1（2H）-基）-1-苯乙基）-氨基）丁酸酯乙酯；
Figure 230984DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）将如式VI所示的（R)-4-（（叔丁氧羰基）（2-（5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-3-（2-氟-6-（三氟甲基）苄基）-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-（2H）-基）-1-苯基乙基）氨基）丁酸乙酯脱N-BOC和O-Et得到如式I所示的Elagolix；
Figure 148124DEST_PATH_IMAGE002
；
所述步骤（1）的具体操作如下：将如式II所示的（R）-（2-（5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-3-（2-氟-6-（三氟甲基）苄基）-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1（2H）-基）-1-苯乙基）氨基甲酸叔丁酯溶于有机溶剂，向其中加入如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、碱和催化剂，随后发生N-烷基化反应；反应结束后，将反应混合物浓缩至干，浓缩物经洗涤、干燥、纯化后得到如式VI所示的（R)-4-（（叔丁氧羰基）（2-（5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-3-（2-氟-6-（三氟甲基）苄基）-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-（2H）-基）-1-苯基乙基）氨基）丁酸乙酯；
所述步骤（2）的具体操作如下：将如式VI所示的（R)-4-（（叔丁氧羰基）（2-（5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-3-（2-氟-6-（三氟甲基）苄基）-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-（2H）-基）-1-苯基乙基）氨基）丁酸乙酯溶于溶剂，向其中加入碱，随后反应；反应结束后，混合物经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的Elagolix；
步骤（1）中使用的有机溶剂选自DMF、DMAc、THF、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷中的任一种；和/或步骤（1）中所述的碱为DIPEA、三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钾、DMAP中的任一种；和/或步骤（1）中所述的催化剂为TBAB、TBAOTf或TBAI；
步骤（1）中浓缩物的洗涤步骤如下：先将浓缩物置于二氯甲烷与冰冷的盐水水溶液的混合物中洗涤，分取有机相后，再依次使用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相；
步骤（2）所述的溶剂为THF、甲醇或有机溶剂与水的混合物；
所述有机溶剂选自THF、DMF、DMAc、2-甲基四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇；和/或步骤（2）中所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸氢二钾、氢氧化钾、氢氧化钙中的任一种；
步骤（2）中所述的洗涤方法如下：先将反应混合物置于乙酸乙酯和盐水水溶液的混合物中洗涤，分取有机相，再依次采用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机相；
步骤（1）中，每1.0equiv.的如式II所示的（R）-（2-（5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-3-（2-氟-6-（三氟甲基）苄基）-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1（2H）-基）-1-苯乙基）氨基甲酸叔丁酯对应1.0-2.2equiv.的如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、1.0-4.0equiv.的碱、0.1-0.2equiv.的催化剂；和/或步骤（1）中N-烷基化反应的过程为升温至90℃反应6-32h；或加热至回流反应18h；
步骤（2）中，每1.0equiv.的如式VI所示的（R)-4-（（叔丁氧羰基）（2-（5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-3-（2-氟-6-（三氟甲基）苄基）-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-（2H）-基）-1-苯基乙基）氨基）丁酸乙酯与2.0-10.0equiv.的碱反应；和/或步骤（2）的反应过程为升温至25-50℃反应2-24h，或加热至回流反应6h。
CN201910121555.4A 2019-02-16 2019-02-16 一种恶拉戈利的合成方法 Active CN109810065B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910121555.4A CN109810065B (zh) 2019-02-16 2019-02-16 一种恶拉戈利的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910121555.4A CN109810065B (zh) 2019-02-16 2019-02-16 一种恶拉戈利的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109810065A CN109810065A (zh) 2019-05-28
CN109810065B true CN109810065B (zh) 2022-07-15

Family

ID=66606846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910121555.4A Active CN109810065B (zh) 2019-02-16 2019-02-16 一种恶拉戈利的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109810065B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110615768A (zh) * 2019-09-12 2019-12-27 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种GnRHR药物的A晶型及其制备方法
CN112679442B (zh) * 2021-01-08 2022-09-06 浙江乐普药业股份有限公司 一种恶拉戈利钠的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ544747A (en) * 2003-07-07 2009-06-26 Neurocrine Biosciences Inc Pyrimidine-2, 4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
CN106008316B (zh) * 2016-06-17 2018-04-27 成都百事兴科技实业有限公司 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109810065A (zh) 2019-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103108549B (zh) 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法
CN109810065B (zh) 一种恶拉戈利的合成方法
EA031458B1 (ru) Способ получения адамантанамидов
CN114478690A (zh) 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法
CN110655517A (zh) 一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质
CN111333505A (zh) 制备长链脂肪二酸单苄酯的方法及其应用
CN108864084B (zh) 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法
CN113773229B (zh) α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用
JP2004528380A (ja) ゾルピデムの製造方法
JP7433415B2 (ja) オキサゼピン系化合物の調製方法
CN113004245B (zh) 一种地氯雷他定制备方法
CN109734616B (zh) 两步法合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法
CN109666001B (zh) 一种多步法制备Elagolix中间体的方法
CN108484491B (zh) 一种丙烯酸酯化合物及其用途
CN114436880A (zh) 碘普罗胺中间体的制备方法
JPS632274B2 (zh)
CN111943981A (zh) 一种磷丙替诺福韦的制备方法
RU2305100C1 (ru) Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина
CN109705043B (zh) 一种两步法合成多取代嘧啶衍生物的方法
CN111004255A (zh) 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法
CN106995446B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法
EP1523490B1 (de) Verfahren zur einfuehrung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4 -azasteroidverbindungen
CN105330652B (zh) 一种阿法替尼的制备方法
CN112920120B (zh) 一种制备n-甲基氮卓-4-酮盐酸盐的方法
CN109704981B (zh) 取代合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220913

Address after: 246000 No. 88, Huancheng West Road, high tech Zone, Anqing City, Anhui Province

Patentee after: ANHUI NATURE PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Address before: 246000 building 6, No. 8, Huangguan Road, high tech Zone, Anqing City, Anhui Province (anqing Phoenix Science and Technology Industrial Park)

Patentee before: ANHUI HUASHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

TR01 Transfer of patent right