CN109776300B - 洛索洛芬钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种洛索洛芬钠的合成方法，包括步骤1)的N‑(1‑环戊烯基)吗啉的制备以及步骤2)的2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸甲酯的制备，还包括以下步骤3)、烯胺烷化法制备洛索洛芬钠：先将2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸甲酯溶于溶剂，在容器中加入N‑(1‑环戊烯基)吗啉和溶剂，于回流条件下滴加2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液；滴加完毕后于回流条件下继续反应；所得的反应液冷却后加入碱溶液进行水解，分液，分别得有机相和水相，水相经萃取剂萃取后分别得萃取液和萃取后水相，萃取后水相经后处理，得到洛索洛芬钠。采用上述方法制备洛索洛芬钠，具有反应步骤简单、洛索洛芬钠收率高、生产成本低等特点。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种洛索洛芬钠的合成方法。
背景技术
洛索洛芬钠，化学名为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠，CAS号为80382-23-6，分子式为C15H17O3·2H2O，分子量为304.32，结构式如式1所示，具有明显的镇痛、解热及抗炎症作用，是一种良好的非甾体消炎药。
当前，生产洛索洛芬钠主要通过有以下方法：
文献1(Synthetic Communications,1984,14(14):1365-1371)将2-苄基环戊酮与乙酰氯在三氯化铝的催化下，生成2-[(4-乙酰基苯基)甲基]环戊酮，其与氰化锂、氰代磷酸二乙酯(DEPC)作用生成化合物1，化合物1经钯碳催化加氢得到化合物2，化合物2在碱性条件下水解成盐，得到洛索洛芬钠，收率63％，反应方程式如式2所示。改法需要用到毒性较大的试剂，并且原料2-苄基环戊酮价格昂贵，导致工艺经济性较差。
文献2(中国医药工业杂志,2015,46(08):806-808.)将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯与2-乙氧羰基环戊酮混合，以碳酸钾为缚酸剂，以甲苯为溶剂，回流条件下反应12h，缩合生成2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸甲酯，其在氢溴酸中水解、脱羧得到2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸，即洛索洛芬，再用氢氧化钠溶液中和成盐、结晶，得到产品洛索洛芬钠，收率70％，反应方程式如式3所示，该法所用的缩合试剂2-乙氧羰基环戊酮价格偏高，使得工艺经济性较差。
文献3(非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成研究[D])将吗啉与环戊酮制成N-(1-环戊烯基)吗啉，然后与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯发生烯胺烷化反应(将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯缩合至环戊酮α位)，经过三乙胺中和(中和缩合形成溴盐)、过滤、滤液盐酸水解、成盐制备得到洛索洛芬钠，收率42.7％。反应方程式如式4所示，该法实现了廉价的环戊酮作为缩合试剂，但存在工艺路线复杂、物料消耗高、产品收率低的问题。该方法使用三乙胺作为缚酸剂，中和反应中间的溴离子，形成的三乙胺溴盐，需要在反应过程中过滤除去，滤液经过盐酸水解得到洛索洛芬，这两个过程中，缚酸剂三乙胺和吗啉都以盐的形式分离于反应体系，后续回收利用需要通过加碱中和。该方法中的盐酸水解，一方面是将环戊基吗啉水解，另一方面是将酯水解成酸。
当前生产洛索洛芬钠的工艺，存在成本较高、收率较低的缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备洛索洛芬钠的方法，该法具有反应步骤简单、洛索洛芬钠收率高、生产成本低的特点。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种洛索洛芬钠的合成方法，包括步骤1)的N-(1-环戊烯基)吗啉的制备以及步骤2)的2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的制备，还包括以下步骤：
3)、烯胺烷化法制备洛索洛芬钠：
先将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶于溶剂，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液(例如为甲苯溶液)；
在容器中加入N-(1-环戊烯基)吗啉和溶剂，于回流条件下滴加2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液；滴加完毕后，于回流条件下继续反应8～12h；N-(1-环戊烯基)吗啉与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的摩尔比为1.1～1.3:1；
反应结束，所得的反应液冷却后(冷却至室温后)加入碱溶液，于80±10℃水解反应2±0.5h后分液(分层)，分别得有机相和水相，所述氢氧化钠与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的摩尔比需≥2.5(优选氢氧化钠与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的摩尔比为2.5～3:1)；
所述水相经萃取剂萃取后分别得萃取液和萃取后水相，所述萃取后水相经后处理，得到洛索洛芬钠。
注：N-(1-环戊烯基)吗啉作为缩合试剂；碱溶液作为缚酸剂和水解试剂。此步骤中，中和和水解合为一步，因此碱过量。
作为本发明的洛索洛芬钠的合成方法的改进：步骤3)碱溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾；碱溶液中碱的质量浓度为(30±5)％。
作为本发明的洛索洛芬钠的合成方法的进一步改进：步骤3)中的溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷；萃取剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷。
注：当溶剂为甲苯时，反应温度约为110℃(回流)。
作为本发明的洛索洛芬钠的合成方法的进一步改进：所述步骤3)的后处理为：在所得萃取后水相中加入酸(例如为15wt％稀盐酸)调节pH为1±0.2，析出固体(白色固体)，过滤，滤饼重结晶(例如为用乙腈重结晶)后，得洛索洛芬；
洛索洛芬成盐(与氢氧化钠的乙醇溶液成盐)，得到洛索洛芬钠。
作为本发明的洛索洛芬钠的合成方法的进一步改进：
所述步骤3)中，2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液的滴加时间为1～3h；
每0.148mol的2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯配用50±10mL的溶剂；
每0.178mol的N-(1-环戊烯基)吗啉配用80±10mL的溶剂。
作为本发明的洛索洛芬钠的合成方法的进一步改进：
步骤1)、N-(1-环戊烯基)吗啉的制备：
将吗啉与环戊酮混合后，加入带水剂以及加入对甲苯磺酸，升温至回流后共沸带水，至不再带出水后，先常压蒸馏，随后减压蒸馏，收集108～115℃的馏分(20mmHg)，得N-(1-环戊烯基)吗啉；
吗啉与环戊酮的摩尔比为3：1；每0.6mol的吗啉配用0.2g对甲苯磺酸；
注：常压蒸馏收集的前馏分，主要成分为吗啉和带水剂；
步骤2)、2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的制备：
将2-(4-溴甲基苯基)丙酸与甲醇混合(甲醇过量，甲醇兼做溶剂)，于0～10℃加入浓硫酸(98％浓硫酸)进行保温催化反应(反应温度为0～10℃)，反应时间为5～8h；所述浓硫酸为2-(4-溴甲基苯基)丙酸质量的5％～15％；
每0.2mol 2-(4-溴甲基苯基)丙酸配用100ml的甲醇；
反应结束后，调节pH至9～10(碳酸钠或碳酸钾)、过滤，所得滤液脱甲醇，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯。
作为本发明的洛索洛芬钠的合成方法的进一步改进：所述步骤1)中的带水剂、步骤3)中的溶剂、步骤3)中的萃取剂均相同(例如为甲苯)。
作为本发明的洛索洛芬钠的合成方法的进一步改进：步骤3)所得的萃取液、有机相以及步骤1)常压蒸馏收集的前馏分合并后，精馏回收溶剂(例如为甲苯)和吗啉。
回收的溶剂可继续用于步骤3)中的溶剂和步骤1)的带水剂，吗啉可继续用于步骤1)的原料；从而实现吗啉回收。
在本发明的步骤1)中，带水剂为环戊酮的3～6体积倍。当为甲苯时，此条件下，反应温度约为110℃(回流)，反应时间为4～8h。常压蒸馏温度为110～130℃，减压蒸馏压力为20mmHg，减压蒸馏温度为108～115℃。
本发明的洛索洛芬钠的合成方法，反应方程式如式5所示，工艺流程图如图1所述，
本发明通过吗啉，实现了环戊酮与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的缩合，环戊酮的价格低，更适合工业化生产。
本发明使用氢氧化钠同时作为缚酸剂和水解试剂，其优点在于可以将中间体一步水解为产物洛索洛芬钠，避免不必要的操作，水解的产物之一吗啉可以循环使用(即，吗啉可以通过简单的萃取分离于反应体系进行回收利用)。而现有技术则是先使用三乙胺中和，再用盐酸水解，期间需要过滤等操作出去中和形成的盐，形成的三乙胺盐和吗啉若要回收需要再进行中和，后续还需要盐酸水解，反应步骤繁琐。因此选用氢氧化钠作为缚酸剂，并不是简单的替代三乙胺，而是从反应本质上优化反应，减少原料消耗与反应步骤。
综上所述，本发明的采用烯胺烷化工艺制备洛索洛芬钠，使用氢氧化钠溶液中和中间产物，精简了反应步骤，可提高产物收率，对吗啉进行回收可降低吗啉单耗，从而具有反应步骤简单、洛索洛芬钠收率乐观、生产成本低的特点。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为本发明的烯胺烷化法工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1、洛索洛芬钠的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、缩合反应制备N-(1-环戊烯基)吗啉：
取环戊酮16.8g(0.2mol，18ml)、吗啉52.3g(0.6mol)，于250mL三口烧瓶中，加入0.2g对甲苯磺酸，100mL甲苯，加热至回流(约110℃)，共沸带水，将反应生成的水实时移出反应体系，以促进反应进行，反应8h后，带出3.4g水；此时不再有水被带出；所得反应液常压蒸馏(110～130℃)，收集前馏分约116.6g，随后减压蒸馏，收集108～115℃的馏分(20mmHg)，得到产品N-(1-环戊烯基)吗啉27.3g，收率为89.3％。
前馏分的主要成分为甲苯和吗啉，其中吗啉约含32.9g(29.5wt％)。
2)、酯化反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯：
取2-(4-溴甲基苯基)丙酸46.6g(0.2mol)于250mL三口烧瓶中，加入100mL无水甲醇，于冰浴下，缓慢加入4.6g 98％浓硫酸，加完后，于冰浴下继续反应6h，TLC分析，原料点消失后，停止反应，反应液中加入碳酸钾，调节至碱性(pH＝10)，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥后，旋蒸除去甲醇，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯47.2g，收率为92.2％。
3)、烯胺烷化法制备洛索洛芬：
将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯38.0g(0.148mol)溶于50mL甲苯中待用；随后在500mL三口烧瓶中加入甲苯80mL，加入N-(1-环戊烯基)吗啉27.3g(0.178mol)，升温至回流(约110℃)，缓慢滴加上述2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的甲苯溶液，滴加时间为2小时，滴加完毕后于回流条件下继续反应10h后，TLC检测，原料2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯点消失；结束反应。
所得的反应液冷却至常温，加入30wt％氢氧化钠水溶液约40mL(0.4mol氢氧化钠)，加热至80℃水解反应2h，分液，分别得水相和有机相。
水相用50mL甲苯萃取后，萃取液与有机相合并，所得的合并液约为178.1g，其主要成分为甲苯和吗啉，其中吗啉约含14.8g(8.3wt％)。
萃取后水相加入15wt％稀盐酸调节pH为1，可见有白色固体析出，过滤，滤饼用乙腈(30ml)重结晶后，得到洛索洛芬28.4g，熔点为108.5～110.7℃，收率为78.1％。
将洛索洛芬27.5g(0.112mol)溶于50mL无水乙醇中，将氢氧化钠4.6g(0.115mol)溶于50mL无水乙醇中，于50℃将上述氢氧化钠乙醇溶液滴入至洛索洛芬的乙醇溶液中，1h后滴完，继续保温反应1h，随后过滤，滤饼烘干(100℃烘干至恒重)后，得到白色固体27.1g，熔点为199.1～200.3℃，收率为90.3％，纯度为99％。
上述由2-(4-溴甲基苯基)丙酸经酯化、烯胺烷化、成盐的总收率为65.0％。
4)、吗啉回收：
将步骤1)所收集的前馏分(约116.6g)和步骤3)所得的合并液(约178.1g)合并后，蒸馏回收，得到甲苯230.5g，吗啉46.3g，吗啉回收率为88.5％。
回收所得的甲苯纯度为98％，回收所得的吗啉纯度为98％。
实施例2～5、对比例1～7、相对于实施例1而言，作如下改动：
步骤3)中，2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的用量保持不变；改变步骤3)的N-(1-环戊烯基)吗啉与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的摩尔比、反应温度、反应时间等条件，其余内容等同于实施例1，从而相应得到实施例2～5和对比例1～7，工艺参数与结果与实施例1的对比如表1所示。
表1
| 实例 | 摩尔比 | 反应温度℃ | 反应时间h | 收率％ |
| 实施例1 | 1.2:1 | 回流(约110℃) | 10 | 78.1 |
| 实施例2 | 1.1:1 | 回流(约110℃) | 10 | 72.1 |
| 实施例3 | 1.3:1 | 回流(约110℃) | 10 | 75.4 |
| 对比例1 | 1.4:1 | 回流(约110℃) | 10 | 75.3 |
| 对比例2 | 1.0:1 | 回流(约110℃) | 10 | 63.5 |
| 对比例3 | 1.2:1 | 70℃ | 10 | 51.2 |
| 对比例4 | 1.2:1 | 90℃ | 10 | 64.9 |
| 实施例4 | 1.2:1 | 回流(约110℃) | 8 | 72.8 |
| 实施例5 | 1.2:1 | 回流(约110℃) | 12 | 74.5 |
| 对比例6 | 1.2:1 | 回流(约110℃) | 6 | 66.7 |
| 对比例7 | 1.2:1 | 回流(约110℃) | 14 | 73.1 |
注：表1中的收率为洛索洛芬收率，即，2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯与N-(1-环戊烯基)吗啉反应的收率。
实施例6、
将实施例1步骤1)所用的吗啉改成实施例1步骤4)回收所得的吗啉，摩尔用量保持不变；将步骤1)和步骤3)中所用的甲苯均改成实施例1步骤4)回收所得的甲苯，体积用量保持不变；其余等同于实施例1。
步骤3)所得的洛索洛芬收率为77.2％。
实施例7、改变实施例1步骤3)中氢氧化钠水溶液的用量，从而改变氢氧化钠与N-(1-环戊烯基)吗啉的摩尔比；其余等同于实施例1；工艺参数与结果与实施例1的对比如表2所示。
对比例8、改变实施例1步骤3)中氢氧化钠水溶液的用量，从而改变氢氧化钠与N-(1-环戊烯基)吗啉的摩尔比；其余等同于实施例1；工艺参数与结果与实施例1的对比如表2所示。
表2
实施例8、将实施例1步骤3)的“加入30wt％氢氧化钠水溶液40ml(0.4mol氢氧化钠)”改成“加入30wt％氢氧化钾水溶液60mL(含0.4mol mol氢氧化钾)”；其余等同于实施例1。
所得结果为77.2％，使用氢氧化钾与氢氧化钠本质上无区别，但是氢氧化钾价格高。
对比例9、将实施例1步骤3)的“加入30wt％氢氧化钠水溶液40mL(0.4mol氢氧化钠)”改成如同文献3所述的“三乙胺中和”；即，加入30wt％的三乙胺溶液130ml(0.4mol)；其余等同于实施例1。收率仅为24.2％。
三乙胺只能是缚酸剂，碱性较弱，不足以使得水解完全。而本发明中，氢氧化钠不仅仅是缚酸剂，还起到水解试剂的作用。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (8)
1.洛索洛芬钠的合成方法，包括步骤1)的N-(1-环戊烯基)吗啉的制备以及步骤2)的2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的制备，其特征是还包括以下步骤：
3)、烯胺烷化法制备洛索洛芬钠：
先将2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶于溶剂，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液；
在容器中加入N-(1-环戊烯基)吗啉和溶剂，于回流条件下滴加2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液；滴加完毕后，于回流条件下继续反应8～12h；N-(1-环戊烯基)吗啉与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的摩尔比为1.1～1.3:1；
反应结束，所得的反应液冷却后加入氢氧化钠溶液，于80±10℃水解反应2±0.5h后分液，分别得有机相和水相，所述氢氧化钠与2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的摩尔比需≥2.5；
所述水相经萃取剂萃取后分别得萃取液和萃取后水相，所述萃取后水相经后处理，得到洛索洛芬钠。
2.根据权利要求1所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：
步骤3)氢氧化钠溶液的质量浓度为(30±5)％。
3.根据权利要求2所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：
步骤3)中的溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷；萃取剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷。
4.根据权利要求1～3任一所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：
所述步骤3)的后处理为：在所得萃取后水相中加入酸调节pH为1±0.2，析出固体，过滤，滤饼重结晶后，得洛索洛芬；
洛索洛芬成盐，得到洛索洛芬钠。
5.根据权利要求1～3任一所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：
所述步骤3)中，2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯溶液的滴加时间为1～3h；
每0.148mol的2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯配用50±10mL的溶剂；
每0.178mol的N-(1-环戊烯基)吗啉配用80±10mL的溶剂。
6.根据权利要求1～3任一所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：
步骤1)、N-(1-环戊烯基)吗啉的制备：
将吗啉与环戊酮混合后，加入带水剂以及加入对甲苯磺酸，升温至回流后共沸带水，至不再带出水后，先常压蒸馏，随后减压蒸馏，收集108～115℃的馏分，得N-(1-环戊烯基)吗啉；
吗啉与环戊酮的摩尔比为3：1；每0.6mol的吗啉配用0.2g对甲苯磺酸；
步骤2)、2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯的制备：
将2-(4-溴甲基苯基)丙酸与甲醇混合，于0～10℃加入浓硫酸进行保温催化反应，反应时间为5～8h；所述浓硫酸为2-(4-溴甲基苯基)丙酸质量的5％～15％；
每0.2mol 2-(4-溴甲基苯基)丙酸配用100ml的甲醇；
反应结束后，调节pH至9～10、过滤，所得滤液脱甲醇，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯。
7.根据权利要求6所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：
所述步骤1)中的带水剂、步骤3)中的溶剂、步骤3)中的萃取剂均相同。
8.根据权利要求7所述洛索洛芬钠的合成方法，其特征是：
步骤3)所得的萃取液、有机相以及步骤1)常压蒸馏收集的前馏分合并后，精馏回收溶剂和吗啉。
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