CN109693324A - 一种聚合物微针模具的制作方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚合物微针模具的制作方法，包括以下步骤：以刚性的微型椎体列阵的针体作为阳模；根据所需针体不同长度的需求加入不同体积的PDMS预聚物；将PDMS预聚物进行烘烤，使PDMS聚合固化；然后在固化的PDMS上方加入一定浓度的PVA或普朗尼克F127溶液，然后进行烘烤；在微孔板上加入PDMS预聚物，将经过处理的针体插入到微孔板中；将整个微孔板放置于烘箱烘烤；最后将针体从微孔板上取下，将置于针体末端的PDMS聚合物垂直于针体拔出，即为PDMS聚合物微针的模具。本发明微针模具的制备过程中不需要定制阳模，因此能降低成本，且制作方法简单，可调节性强，可根据不同需求制作不同长度的微针模具。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种聚合物微针模具的制作方法。
背景技术
微针是由许多突起组成的小的微米级设备，其中这样的突起的高度和形状由制造工艺决定。微针以类似于经皮贴片的方式应用到皮肤，并且在角质层中产生微米级范围的孔隙，从而允许亲水性以及大分子药物通过皮肤并且模仿皮下注射针的过程。因此，微针可以被认为是一种介于安全且方便的经皮贴片与高效的皮下注射之间的混合药物输送系统。
目前用于制作微针的材料有金属、硅及其氧化物、玻璃和聚合物等。硅和金属微针的易碎性质限制了这两种材质微针的应用，且金属、硅及氧化物、玻璃均是生物不可降解材料，对人体表现出不友好的现象，例如材料容易断裂和沉积在皮肤中，扎针的过程容易产生红肿等现象。另外，药物主要通过涂敷到硅及其氧化物、金属、玻璃微针的轴上而输送，这种方法只有有限数量的药物可以被装载到微针轴上，显著地缩减药物剂量。另一种方法是利用微针对皮肤预处理以便产生暂时的孔隙，然后将药物溶液涂抹在皮肤上进行给药。但是，这种给药方法相对复杂，且很难精确控制给药的剂量。因此，金属、硅及氧化物、玻璃微针的应用具有一定局限性。
近年来，针对以上问题，科学家对聚合物微针广泛关注，由此开发了由聚合物制造微针的若干方法。各种不同的聚合物被使用，包括聚乙烯吡咯烷酮、它与甲基丙烯酸的共聚合物以及聚交酯共乙醇酸。糖和糖的衍生物(比如右旋糖、麦芽糖、半乳糖、羧甲基纤维素和支链淀粉)也用于制造微针。使用的这些材料是生物相容、成本有效的，并且不生成生物危害性废物。
聚合物微针除了药物涂敷以及利用其前驱预处理皮肤之外，也用来封装药物。大多数这些先前开发的聚合物微针着眼于诸如胰岛素、肝素和疫苗之类的蛋白质药物。它们被证明在插入到皮肤中时释放负载。从微针释放的药物可以形成储存库，它们可以从那里吸收到体循环或者淋巴管。
可见，聚合物微针较金属、硅等其他材料制备的微针具有生物相容性和载药量更高并且方便省略多个步骤的配方等优点。由于聚合物微针在材料上的优越性，目前需使用微针进行给药，基本采用聚合物微针。可见，聚合物微针微米级药物输送系统具有一定的重要性，具有广阔的前景。
现有的聚合物微针模具的制作方法一般首先需要有一个阳模，大多为金属材料，其结构为多个锥形的突起阵列(结构类似美容微针)，然后再利用PDMS聚合物(或者有机玻璃、PMMA等)进行浇筑，翻模后形成微针的模具。例如专利CN201610882818.X中采用激光刻蚀技术制备微针阵列模板，这种方法需要使用激光雕刻机，还需要设计模板图样，这种制备微针列阵模板的过程复杂、价格昂贵、结构设计性差，同时还需要专业人员进行操作，不利于微针模具制备工艺的发展。
因此，寻求一种制作简单，成本低廉，精度较高的微针模具的制备方法成为现下亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种低成本、高精度的微针模具，提高微针模具制作的可调节性，解决聚合物微针产业制作的瓶颈，为微针透皮给药领域和美容产业新产品的研发提供一种新的技术平台。制作聚合物微针，首先考虑其模具的制作和成型。PDMS作为一种高分子材料，具有较高的生物相容性、弹性、透明度、透气性以及化学物理稳定性等优点，是一种理想的聚合物微针模具的材料。本发明利用刚性的微型椎体列阵的针体作为阳模，以PDMS作为材料制备聚合物微针的模具。
为实现本发明的目的，本发明采用的技术方案为：一种聚合物微针模具的制作方法，包括以下步骤：
(1)以刚性的微型椎体列阵的针体作为阳模，将所述列阵的针体包围起来，防止滴加的聚合物发生泄漏，
(2)根据所需微型椎体列阵的针体不同长度的需求，在所述步骤(1)的针体中加入不同体积的PDMS预聚物；
(3)将步骤(2)的PDMS预聚物进行烘烤，使PDMS聚合物固化；
(4)在固化的PDMS聚合物上方加入一定比例的PVA(聚乙烯醇)或普朗尼克F127溶液，然后进行烘烤，使PDMS上形成一层PVA(聚乙烯醇)或者普朗尼克F127薄膜；
(5)另在微孔板上加入PDMS预聚物，真空脱气除去其中的气泡，将步骤(4)制备的针体缓慢地插入到微孔板当中，使PDMS预聚物填充满针体；
(6)将整个微孔板与插入到微孔板的针体一起放置于烘箱烘烤；
(7)将整个针体从微孔板上取下，将置于针体末端的PDMS聚合物垂直于针体拔出，即为PDMS聚合物微针的模具。
优选地，所述步骤(1)中刚性的微型椎体列阵为美容微针。
市场通用的美容微针除了方晶和圆晶外，还有36针、12针、9针等不同针数的微针，其微针长度均达到4mm，这种美容微针的售价较低(均在5元以内)，能够承受较强的机械强度。
优选地，所述步骤(2)中的PDMS预聚物为PDMS与引发剂以10:1的质量比混合而成的混合物。
优选地，所述步骤(3)中的烘烤温度为70-80℃，时间为1-2h。
优选地，所述步骤(4)中加入的PVA(聚乙烯醇)溶液的质量浓度为1％；普朗尼克F127的浓度为10mg/ml，二者加入量均为20μL。
优选地，所述步骤(4)中的烘烤温度为70-80℃，时间为10-30min。
优选地，所述步骤(5)中的真空脱气其真空度为-0.08MPa。
本发明还提供一种如上述制备方法制备而成的微针模具，由PDMS聚合物制备而成。
本发明的另一目的在于还提供一种使用如上所述的微针模具制备聚合物微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将质量浓度为50％的PVP溶液和15-35％PVA溶液混合，形成混合溶液，离心去除所述混合溶液中的气泡；
(2)将权利要求6所述的微针模具用等离子体清洗仪处理后，立即加入所述步骤(1)聚合物混合溶液，30-40℃放置10-12h，形成聚合物固体；
(3)在所述步骤(2)的聚合物底部粘一层海绵胶，垂直拔出，得到聚合物微针。
本发明的有益效果是：本发明微针模具的制备过程中使用美容微针阵列作为阳模，不需要定制阳模，因此能降低成本，且制作方法简单，可以根据需要，调整微针的尺寸大小以及化学组成，可用于制作不同长度、粗细、不同化学组成、不同机械强度的微针阵列的模具以满足不同的需求。
附图说明
图1为本发明微针模具的制备工艺流程图。
图2为本发明经实施例中步骤(4)处理后的美容微针示意图。
图3为本发明微针模具的实物图。
图4为本发明微针模具的截面图。
图5为本发明微针模具制作的可调节性示意图。
图6为使用本发明微针模具所制备的不同长度的聚合物微针图。
图7为本发明聚合物微针的扫描电镜图和明场图。
图8为本发明所制作的多个聚合物微针长度的差异性示意图。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及附图对本发明做进一步的详细描述。
实施例1：制作PDMS微针模具
(1)将42针的美容微针的针体包围起来，防止滴加的聚合物发生泄漏；
(2)在步骤(1)被包围的针体中加入PDMS预聚物100μL；
(3)80℃烘烤1.5h，使聚合物发生固化；
(4)在固化的PDMS聚合物上方加入1％(w/v)PVA溶液20μL，80℃烘烤10min，使PDMS上形成一层PVA薄膜(如图2所示)；
(5)在微孔板上加入PDMS预聚物，真空脱气其中的气泡，将步骤(4)制备的微针缓慢地插入到微孔板当中，使PDMS预聚物填充满微针中；
(6)此时整个微孔板与插入到微孔板的微针一起放置于烘箱烘烤，80℃处理1.5h；
(7)取出微针，将置于微针针体末端的PDMS聚合物垂直于微针针体拔出，即为聚合物微针的模具(如图3所示)，通过切割纵切面(如图4所示)，得到深度为780μm的多个微坑结构的模具。
实施例2
本实施例与实施例1的唯一区别为所述步骤(2)在被包围的针体中加入PDMS预聚物为50μL。
实施例3
本实施例与实施例1的唯一区别为所述步骤(2)在被包围的针体中加入PDMS预聚物为200μL。
实施例4：本发明微针模具用于制作微针的可调节性
将实施例1制备所得的微针模具进行应用，本实施例采用50％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和20％聚乙烯醇(PVA)的混合物制备聚合物微针，具体方法如下：
(1)配置50％PVP和20％PVA的混合物溶液，使其在水中溶解；
(2)7000rmp离心5min去除所述混合液中的气泡；
(3)将实施例1所制备的模具用等离子体清洗仪处理10s后取出，立即加入50μL的聚合物混合溶液，30℃放置10h；
(4)在聚合物底部粘一层海绵胶，垂直拔出，得到聚合物微针，该微针长度为1000μm。
本发明的聚合物微针的长度可根据模具初始阶段加入PDMS预聚物的量决定，如图5所示。具体地说，当PDMS预聚物为50μL时，微针的长度约为1000μm(如图6a所示)；当PDMS预聚物加入量为100μL时，微针的长度约为750μm(如图6b所示)；当PDMS预聚物加入量为200μL时，微针的长度约为600μm，(如图6c所示)。
实施例5：本发明微针模具用于制作微针的高度重现性
将实施例1制备所得的微针模具进行应用，本实施例采用50％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和20％聚乙烯醇(PVA)的混合物制备聚合物微针，具体方法如下：
(1)配置50％PVP和20％PVA的混合物溶液，使其在水中溶解，7000rmp离心5min去除所述混合液中的气泡；
(2)将实施例1所制备的模具用等离子体清洗仪处理10s后取出，立即加入100μL的聚合物混合溶液，40℃放置10h；
(3)在聚合物底部粘一层海绵胶，垂直拔出，得到聚合物微针，该微针长度为750μm(如图7所示，)。
由图7可知，本发明所制作的微针的形状为四棱锥型，针尖为15μm左右，且针体的形貌均一，结构平滑完整，十分适合透皮给药研究。另外，通过重复10次聚合物微针的制作，结果显示其长度均为755μm，不同微针间的误差为±12μm，而选取同一微针上10个不同的针体进行比较，它们的误差均为±25μm左右(如图8所示)。此结果表明了微针制作的稳定性强，重现性高，具有较强的产业化应用前景。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种聚合物微针模具的制作方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以刚性的微型椎体列阵的针体作为阳模，将所述列阵的针体包围起来，防止滴加的聚合物发生泄漏；
(2)根据所需微型椎体列阵的针体不同长度的需求，在所述步骤(1)的针体中加入不同体积的PDMS预聚物；
(3)将步骤(2)的PDMS预聚物进行烘烤，使PDMS聚合物固化；
(4)在固化的PDMS聚合物上方加入一定比例的PVA或普朗尼克F127溶液，然后进行烘烤，使PDMS上形成一层PVA或者普朗尼克F127薄膜；
(5)另在微孔板上加入PDMS预聚物，真空脱气除去其中的气泡，将步骤(4)制备的针体缓慢地插入到微孔板当中，使PDMS预聚物填充满针体；
(6)将整个微孔板与插入到微孔板的针体一起放置于烘箱烘烤；
(7)将整个针体从微孔板上取下，将置于针体末端的PDMS聚合物垂直于针体拔出，即为PDMS聚合物微针的模具。
2.如权利要求1所述的聚合物微针模具的制作方法，其特征在于，所述步骤(1)中刚性的微型椎体列阵为美容微针。
3.如权利要求1所述的聚合物微针模具的制作方法，其特征在于，所述步骤(2)中的PDMS预聚物为PDMS与引发剂以10:1的质量比混合而成的混合物。
4.如权利要求1所述的聚合物微针模具的制作方法，其特征在于，所述步骤(3)中的烘烤温度为70-80℃，时间为1-2h。
5.如权利要求1所述的聚合物微针模具的制作方法，其特征在于，所述步骤(4)中加入的PVA溶液的质量浓度为1％；普朗尼克F127的浓度为10mg/ml，二者加入量均为20μL。
6.如权利要求1所述的聚合物微针模具的制作方法，其特征在于，所述步骤(4)中的烘烤温度为70-80℃，时间为10-30min。
7.如权利要求1所述的聚合物微针模具的制作方法，其特征在于，所述步骤(5)中的真空脱气其真空度为-0.08MPa。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的聚合物微针模具的制作方法制备而成的微针模具，其特征在于，所述微针模具由PDMS聚合物制备而成。
9.一种使用如权利要求8所述的微针模具制备聚合物微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将质量浓度为50％的PVP溶液和15-35％PVA溶液混合，形成混合溶液，离心去除所述混合溶液中的气泡；
(2)将权利要求8所述的微针模具用等离子体清洗仪处理后，立即加入所述步骤(1)的聚合物混合溶液，30-40℃放置10-12h，形成聚合物固体；
(3)在所述步骤(2)的聚合物底部粘一层海绵胶，垂直拔出，得到聚合物微针。
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