CN109689674A - 从生物溶液中的单体蛋白质分离聚集蛋白质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种从生物溶液中的单体蛋白质分离聚集蛋白质的方法，所述方法包括：提供至少一个具有接触表面的过滤元件，其中所述过滤元件包括过滤介质，所述过滤介质包括：多孔基材；以及设置在所述多孔基材上的聚合物，所述聚合物包含烃主链和连接到所述烃主链的多个侧基，其中第一多个侧基中的每一个包括：(1)至少一个酸性基团或其盐；以及(2)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链将至少一个酸性基团或其盐直接连接至烃主链；以及在有效地从所述单体蛋白质分离所述聚集蛋白质的条件下使初始生物溶液与所述过滤元件的接触表面接触，使得最终的生物溶液包括纯化的单体蛋白质。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月9日提交的美国临时专利申请62/385385的权益，该专利申请的公开内容以引用方式全文并入本文。
背景技术
靶生物材料，特别是单体蛋白质，诸如单体抗体(特别是单体单克隆抗体)的分离和纯化对于多种疾病的治疗用途是重要的，所述疾病包括类风湿性关节炎、克罗恩病、高胆固醇血症和多种癌症。例如，单克隆抗体优于常规疗法，因为它们可以针对特定靶标而对健康组织没有显著的不利影响。从单体蛋白质中去除聚集蛋白质对于此类治疗用途尤其重要。
聚合物材料已广泛用于多种目标生物材料的分离和纯化。此类分离和纯化方法可基于多个结合因子或机制中的任何一者，该多个结合因子或机制包括离子基团的存在、目标生物材料的尺寸、疏水相互作用、亲和相互作用、氢键合相互作用、共价键的形成等。
基于膜的技术，尤其是一次性的形式，在生物医药和疫苗制造工艺中变得越来越重要。膜已用于无源的、基于尺寸的分离，并且最近已用于有源过滤(例如，在纯化工艺的后期用于清除微小污染物)。
然而，官能化膜(包括官能的承载聚合物的膜)通常具有相对较低的生物材料结合容量，这通常限制它们在大规模纯化中的使用。因此，多孔珠粒色谱树脂(承载离子交换或其他交互官能团)已替代官能化膜，标准化地用于“捕集和洗脱”或“结合和洗脱”型蛋白纯化工艺。
因此，需要相对简单，成本有效和/或有效的方法(例如，涉及相对容易获得的起始物质和/或相对较少的工艺步骤)用于分离和纯化单体蛋白质，特别是从单体蛋白质(特别是单体单克隆抗体)聚集蛋白质。
发明内容
本公开内容提供了一种从生物溶液中的单体蛋白质分离聚集蛋白质的方法。所述方法包括：提供至少一个具有接触表面(例如，上游或上表面)的过滤元件；以及在有效地从单体蛋白质分离聚集蛋白质的条件下使初始生物溶液与过滤元件的接触表面(例如，上游或上表面)接触，使得最终的生物溶液包括纯化的单体蛋白质。
在此类方法的一个实施方案中，过滤元件包括过滤介质，所述过滤介质包括：多孔基材；和设置在所述多孔基材上的聚合物，所述聚合物包含烃主链和连接到烃主链的多个侧基，其中第一多个侧基中的每一个包括：
(1)至少一个酸性基团或其盐；以及
(2)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链将至少一个酸性基团或其盐直接连接至烃主链。
在此类方法的另一个实施方案中，过滤元件包括过滤介质，所述过滤介质包括：多孔基材；和设置在所述多孔基材上的聚合物，所述聚合物包括至少一种单体的间聚单元，所述单体包括：
(1)至少一个烯属不饱和基团；
(2)至少一个酸性基团或其盐；以及
(3)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链直接连接至少一个烯属不饱和基团和至少一个酸性基团或其盐。
定义
如本专利申请中所使用的：
“聚集蛋白质”或“蛋白质聚集体”是指关注产物，例如治疗性蛋白质(例如抗体)的至少两种分子(即单体)的缔合。感兴趣的产物的至少两个分子的缔合可以通过任何方式产生，包括但不限于共价、非共价、二硫化物或不可还原的交联；
“硼酸根基”是指式-B(OH)2的基团；
“羰基亚氨基”是指式-(CO)NR-的二价基团或部分，其中R为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地R为氢)；
“羧基”是指式-COOH的基团；
“链中原子”是指处于链中的原子(而不是链取代基的原子)；
“链中杂原子”是指代替碳链中的一个或多个碳原子的非碳(例如氧、氮或硫)的原子(例如，以便形成碳-杂原子-碳链或碳-杂原子-杂原子-碳链)；
“烯属不饱和”是指式-CY＝CH2的基团，其中Y为氢、烷基、环烷基、或芳基；
“接枝密度”是通过测量基材转化为最终过滤元件后的质量增加除以所用单体混合物的理论分子量来确定的，并以mmol/g表示，即每克原始基材接枝的毫摩尔(或毫当量)配体基团；
“杂原子”是指除碳或氢之外的原子；
“氢键受体”是指选自具有孤电子对的氧、氮和硫的杂原子；
“氢键供体”是指由共价键合到杂原子的氢原子组成的部分，所述杂原子选自氧、氮和硫；
“氢键合部分”是指包含至少一个氢键供体和至少一个氢键受体的部分；
“羟基”是指式-OH的一价基团；
“亚氨基羰基亚氨基”是指式-N(R)-C(O)-N(R)-的二价基团或部分，其中每个R独立地为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，至少一个R为氢；更优选地，两者均为氢)；
“亚氨基硫代羰基亚氨基”是指式
-N(R)-C(S)-N(R)-的二价基团或部分，其中每个R独立地为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，至少一个R为氢；更优选地，两者均为氢)；
“异氰酸根基”是指式–N＝C＝O的基团；
“氧羰基亚氨基”是指式-O-C(O)-N(R)-的二价基团或部分，其中R为氢、烷基(例如，选自具有一至约四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，R为氢)；
“氧硫代羰基亚氨基”是指式-O-C(S)-N(R)-的二价基团或部分，其中R为氢、烷基(例如，选自具有一至约四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，R为氢)；
“磷酸根基”是指式–OPO3H2的基团；
“膦酰基”是指式–PO3H2的基团，其中该基团不与氧原子连接；
在生物溶液中的单体蛋白质(例如，抗体)的背景下“纯化”意指相对于最终生物溶液中的聚集蛋白质(例如，抗体)的量的单体蛋白质(例如，抗体)的量与初始生物溶液相比增加；
“硫酸根基”是指式–OSO3H的基团；
“磺酰基”是指式–SO3H的基团，其中该基团不与氧原子连接；
“硫代羰基亚氨基”是指式–(CS)NR-的二价基团或部分，其中R为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，R为氢)。
在本文中，术语“包括”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。此类术语将理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其它步骤或要素或者步骤或要素的组。所谓“由……组成”是指包括并且限于短语“由……组成”随后的内容。因此，短语“由……组成”指示所列的要素为所需的或强制性的，并且不可存在其它要素。所谓“基本上由……组成”是指包括在该短语之后所列出的任何要素，并且限于不妨碍或有助于本公开中对所列要素规定的活性或作用的其它要素。因此，短语“基本上由……组成”指示所列要素为所需的或强制性的，但其它要素为任选的并且可存在或可不存在，取决于它们是否实质上影响所列要素的活性或作用。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而，其他实施方案在相同或其他情况下也可能是优选的。此外，对一个或多个优选的实施方案的表述并不暗示其它实施方案为不可用的，并且并不旨在将其它实施方案排除在本公开的范围之外。
在本申请中，术语诸如“一个”、“一种”、“该”和“所述”并非仅旨在指单一实体，而是包括一般类别，其具体示例可用于举例说明。术语“一个”、“一种”、“该”和“所述”与术语“至少一个/种”互换使用。后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中的任一项以及列表中两项或更多项的任意组合。
后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中的任一项以及列表中两项或更多项的任意组合。
如本文所用，术语“或”一般按其通常的意义使用，包括“和/或”，除非该上下文另外清楚地指出。
术语“和/或”意指所列出的要素中的一个或全部或所列出的要素中的任意两个或更多个(如，预防和/或处理苦恼意指预防苦恼、处理苦恼或既处理又还预防苦恼)。
本文中，描述了各组数值范围(例如，特定部分中的碳原子数的数值范围、特定组分的量的数值范围等等)，并且在每组数值范围内，范围的任何下限都可与范围的任何上限配对。此类数值范围另外旨在包括包含在该范围内的所有数值(例如，1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等等)。
同样，本文所有数值假定被术语“约”且优选地被术语“精确地”修饰。如本文所用，关于所测量的量，术语“约”是指所测量的量方面的偏差，这个偏差为如一定程度地小心进行测量的技术人员应当能预期的那种与测量的目标和所用测量设备的精确度相称的偏差。本文，“多至”某数字(例如，多至50)包括该数字(例如，50)。
贯穿本说明书的对“一个实施方案”、“实施方案”、“某些实施方案”或“一些实施方案”等的引用，意指结合实施方案描述的具体特征、构型、组合物或特性包括在本公开的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各处出现的此类短语不一定是指本公开中的相同实施方案。此外，具体特征、构型、组合物或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。
当基团多于一次出现在本文所述的式中时，无论是否明确陈述，每个基团都是“独立”选择的。例如，当式中存在多于一个R2基团时，每个R2基团都被独立地选择。此外，这些基团内包含的子基团也是独立选择的。
上述发明内容部分并非意图描述本公开的每个实施方案或每种实施方式。以下具体实施方式更具体地描述示例性实施方案。在整个具体实施方式中，通过实施例的列表提供指导，这些实实施例可以各种组合使用。在每种情况下，所述列表仅用作代表性的组类，并且不应解释为排他性列表。
具体实施方式
本公开提供了一种从生物溶液中的单体蛋白质分离聚集蛋白质的方法。所述方法包括：提供至少一个具有接触表面(例如，上游或上表面)的过滤元件；以及在有效地从单体蛋白质分离聚集蛋白质的条件下使生物溶液与过滤元件的接触表面(例如，上游或上表面)接触。
在此类方法的某些实施方案中，过滤元件包括过滤介质，所述过滤介质包括：多孔基材；和设置在所述多孔基材上的聚合物，所述聚合物包含烃主链和连接到烃主链的多个侧基，其中第一多个侧基中的每一个包括：
(1)至少一个酸性基团或其盐；以及
(2)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链将至少一个酸性基团或其盐直接连接至烃主链。
设置在多孔基材上的聚合物可以在设置在其上之前形成。例如，可以形成聚合物，然后涂覆在基材表面上。在一个替代实施方案中，聚合物可以在基材存在下由单体形成并接枝到其上。例如，包含酸性基团或其盐的单体可在基材存在下进行电子束辐射，以接枝和聚合此类单体。在另一个实施方案中，包含酸性基团或其盐的化合物可以与先前接枝到基材表面的单体单元反应。
在此类方法的某些实施方案中，设置在多孔基材上的聚合物包括至少一种单体的间聚单元，所述单体包括：
(1)至少一个烯属不饱和基团(在一些实施方案中，为末端烯属不饱和基团)；
(2)至少一个酸性基团或其盐；以及
(3)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链直接连接至少一个烯属不饱和基团和至少一个酸性基团或其盐。
在某些实施方案中，多孔基材是多孔膜，并且在某些实施方案中，是多孔聚合物膜。
在某些实施方案中，聚合物的多个侧基中或单体中的酸性基团或其盐选自羧基、膦酰基、磷酸根基、磺酰基、硫酸根基、硼酸根基以及它们的组合。
在某些实施方案中，聚合物的多个侧基中或单体中的间隔基团包括至少一个氢键合部分。
令人惊讶的是，相对于单体蛋白质，此类聚合物的酸性基团或其盐在与聚集蛋白质相互作用方面特别有效。带有聚合物(在某些实施方案中，带有接枝聚合物)的多孔基材可以表现出比带有具有较短连接链的聚合物的相应多孔基材出乎意料地更高的聚集蛋白质结合能力。通过在连接链中包含至少一个氢键合部分，可以令人惊讶地进一步增强聚集蛋白质结合能力。
在某些实施方案中，相对于单体蛋白质，用于结合聚集蛋白质的相对高结合能力的官能化底物可以通过使用在单体的烯属不饱和基团和酸性基团或其盐之间具有多原子间隔基团的某些单体来制备。单体包括其中至少一个酸性基团或其盐通过至少六个链中原子的连接链与至少一个烯属不饱和基团分开或隔开的化合物。当自由基聚合时，此类单体提供带有酸性基团或其盐的聚合物，其通过至少六(6)个链中原子的连接链与所得聚合物链或聚合物主链间分开或隔开。
含有蛋白质的多种生物溶液可用于本公开的方法中。含有蛋白质的溶液可包括例如发酵液或细胞培养物或鼠腹水液。蛋白质可以是本领域已知的任何蛋白质或其片段。蛋白质可以源自天然来源或来自重组来源。蛋白质可具有天然序列或非天然序列。在一些实施方案中，蛋白质是酶。在一些实施方案中，蛋白质是激素。在一些实施方案中，蛋白质是抗体。在一个具体实施方案中，蛋白质是单克隆抗体或其片段。抗体片段包括F(ab)、F(ab’)、F(ab’)2、Fv和单链抗体。在一些情况下，蛋白质可以是人单克隆抗体。在其他情况下，蛋白质为免疫球蛋白G(IgG)抗体。在其他情况下，蛋白质为融合蛋白，如Fc融合蛋白。
从生物溶液中的单体蛋白质分离聚集蛋白质的方法是由于聚集蛋白质与过滤介质结合，同时允许单体蛋白质通过。在低测试用负荷分离的早期阶段，单体蛋白质可以与过滤介质结合；然而，随着测试用负荷的增加，聚集蛋白质的优先结合取代了单体蛋白质。因此，尽管该方法可能涉及在低测试用负荷下单体蛋白质与过滤介质结合，但该过程最终导致聚集蛋白质与单体蛋白质分离，从而使得最终生物溶液(即通过使初始生物溶液与过滤元件接触而获得的产物)包括纯化的单体蛋白质。
在该方法的某些实施方案中，允许生物溶液接触过滤元件的接触表面(例如，上游或上表面)是通过使生物溶液穿过过滤介质或通过允许生物溶液流过过滤介质，或两者来进行的。在某些实施方案中，允许生物溶液接触所述接触表面(例如，上游或上表面)包括允许生物溶液流过过滤介质。
在某些实施方案中，该方法包括纯化单体蛋白质而无需洗脱步骤。也就是说，该方法不结合单体蛋白质并通过聚集蛋白质洗涤；相反，它结合聚集蛋白质并允许单体蛋白质经过。这是有利的，至少因为它避免了单体蛋白质的稀释，这防止了随后浓缩洗脱的单体蛋白质的需要，从而提供了加工效率和减少了加工时间。这也是有利的，因为它允许捕获和处置结合过滤介质的聚集蛋白质，这在过滤介质封闭在一次性过滤器制品中时是期望的。此外，可能不需要缓冲液交换和pH调节。
在某些实施方案中，所述方法包括在最终溶液中回收至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或单体蛋白质的至少60％，或至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％存在于初始生物溶液(即，在进行如本文所述的方法之前的生物溶液)中的单体蛋白质。
在某些实施方案中，所述方法包括除去至少5％，或至少10％，或至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或至少60％，或至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的聚集蛋白质。
所述方法包括在有效地从单体蛋白质分离聚集蛋白质的条件下使生物溶液与过滤元件的接触表面(例如，上游或上表面)接触，以提供所需的结果。
在某些实施方案中，此类条件包括生物溶液的pH低于9，或低于8.5，或低于8，或低于7.5，或低于7，或低于6.5。在某些实施方案中，此类条件包括生物溶液的pH为至少4，或至少4.5，或至少5。
在某些实施方案中，此类条件包括生物溶液的电导率为至少1毫西门子/厘米(mS/cm)，或至少2mS/cm，或至少3mS/cm，或至少4mS/cm，或至少5mS/cm，或至少6mS/cm，或至少7mS/cm，或至少8mS/cm，或至少9mS/cm，或至少10mS/cm。在某些实施方案中，此类条件包括生物溶液的电导率不大于110mS/cm，或不大于100mS/cm，或不大于50mS/cm，或不大于40mS/cm，或不大于30mS/cm。
在某些实施方案中，生物溶液的此类电导率由包含无机盐、有机盐或它们的组合的缓冲液提供。在某些实施方案中，此类缓冲盐包括氯化物(例如NaCl)、磷酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、乙酸盐或它们的组合。
在某些实施方案中，此类条件包括至少1克/升(g/L)过滤介质，或至少10g/L过滤介质，或至少25g/L过滤介质，或至少50g/L过滤介质，或至少75g/L过滤介质，或至少100g/L，或至少500g/L，或至少1000g/L，或至少2000g/L过滤介质的测试用负荷。在本文中，“测试用负荷”是指每体积过滤介质的蛋白质(聚集和单体)的量，以克/升计。测试用负荷的上限由许多因素决定，包括聚集蛋白质优于单体蛋白质的选择性，初始生物溶液中聚集蛋白质的实际量，初始生物溶液中的总蛋白质浓度等。理想地，测试用负荷在千克到数千克的范围内，并且测试用负荷尽可能高。
在某些实施方案中，使用样品容器的阵列方便地进行该方法的最佳条件的评估，其中每个容器包括本公开的过滤器元件。特别可用的容器阵列是例如96孔过滤板，其中每个孔包括本公开的过滤元件。单个板的每个孔可以包括相同的过滤元件，也就是说，过滤元件可以用相同的聚合物组合物官能化。另选地，可以将两种或更多种不同的过滤元件(即，用不同的聚合物组合物官能化)设置在单个板的孔内。每个孔可以包括单层过滤元件，或者另选地可以包含多于一层的过滤元件。在后一种情况下，多层过滤元件可以用相同的聚合物或用不同的聚合物官能化。然后可以利用各种缓冲盐、缓冲液pH值、缓冲液电导率和/或蛋白质浓度来制备蛋白质溶液。然后可以将这些初始溶液施加到板的孔中，以便接触过滤器元件的接触表面(例如，上表面)。在预定的接触时间之后，蛋白质溶液可以经过过滤元件，例如通过离心或通过真空过滤，并且可以收集在收集板的孔中。如此收集的滤液(最终溶液)可以分析单体蛋白质和聚集蛋白质的浓度，例如通过HPLC分析，并与初始溶液的浓度进行比较。以这种方式，可以在单个高通量实验的背景下评估用于去除聚集蛋白质而具有最小单体蛋白质损失的最佳条件(就缓冲液、pH、电导率等而言)。此类技术是本领域技术人员所熟知的。
单体
适用于制备本公开方法中的过滤介质中的聚合物的单体包括包含以下(或由以下组成)的那些：(a)至少一个烯属不饱和基团；(b)至少一个酸性基团或其盐；和(c)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链直接连接至少一个烯属不饱和基团和至少一个酸性基团或其盐。
单体可以处于中性状态，但在某些pH条件下也可以带负电。
单体的烯属不饱和基团(如上文所定义)可由式-CY＝CH2表示，其中Y为氢、烷基、环烷基或芳基。在某些实施方案中，烯属不饱和基团包括乙烯基、1-烷基乙烯基以及它们的组合(即，Y优选为氢或烷基；更优选地，Y为氢或C1-C4烷基；并且甚至更优选地，Y为氢或甲基)。
单体可包含单个烯属不饱和基团或多个烯属不饱和基团(例如，两个或三个或最多至6个)，其性质可以相同或不同(优选地相同)。单体优选地只具有一个烯属不饱和基团。
单体的合适酸性基团包括表现出至少一定酸度(范围可以从相对弱到相对强)的那些，以及它们的盐。这些酸性基团或其盐包括通常用作离子交换或金属螯合型配体的那些。
在某些实施方案中，至少一个酸性基团或其盐是含杂原子的基团。可用的酸性基团包括杂烃基基团和其他包含杂原子的基团。例如，可用的酸性基团可包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自氧、硫、磷、硼等以及它们的组合。可用的酸性基团的盐包括具有抗衡离子的那些，所述抗衡离子选自碱金属(例如，钠或钾)、碱土金属(例如，镁或钙)、铵和四烷基铵离子等，以及它们的组合。
单体可包含单个酸性基团或多个酸性基团(例如，两个或三个或最多至6个)，或其盐，其性质可以相同或不同(优选地相同)。在某些实施方案中，酸性基团选自羧基、膦酰基、磷酸根基、磺酰基、硫酸根基、硼酸根基以及它们的组合。在某些实施方案中，酸性基团包括羧基、膦酰基、磺酰基以及它们的组合。在某些实施方案中，酸性基团是羧基基团。
单体的间隔基团可以通过至少6个链中原子的链直接与至少一个烯属不饱和基团和至少一个酸性基团或其盐连接。因此，链可包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或更多个链中原子(例如，包括最多至40或50个)。在某些实施方案中，链包括至少7个链中原子(更优选地，至少8个，并且甚至更优选地，至少9个，至少10个，至少11个，或至少12个链中原子)和/或不包括超过30个链中原子(更优选不超过25个，甚至更优选不超过20个，并且甚至更优选不超过16个链中原子)。
尽管不希望受理论的约束，但链的长度可有助于使聚合物主链(通过单体聚合反应形成)采用螺旋状或部分螺旋状构象。当链相对较短时(例如，少于六个链中原子)，酸性基团之间的离子排斥可迫使聚合物主链形成无规卷曲型构象。随着链长的增加，螺旋构象的采用可能成为可能，并且可以在8至14个链中原子的链长处最大化。底物接枝的聚合物的螺旋构象可以促进酸性基团或其盐的呈递，以与聚集蛋白质，特别是聚集单克隆抗体相互作用。
在某些实施方案中，间隔基团包含至少一个氢键合部分，其在上文中被定义为包含至少一个氢键供体和至少一个氢键受体(两者均为含杂原子)的部分。因此，优选的间隔基团包括含杂原子的烃基(更优选地，含链中杂原子的烃基)。更优选的间隔基团包含至少两个氢键合部分或包含至少一个氢键合部分和至少一个与氢键合部分不同的氢键受体(不是氢键合部分的一部分)。
在某些实施方案中，氢键合部分包括含有至少两个氢键供体(例如，诸如亚氨基、巯基或羟基的供体)、至少两个氢键受体(例如，羰基、羰氧基或醚氧形式的受体)或两者的那些。例如，亚氨基羰基亚氨基部分(具有两个N-H供体和至少两个受体，所述受体为羰基上的两个孤电子对的形式)有时可优于单个亚氨基羰基部分。在某些实施方案中，间隔基团包括含有至少一个亚氨基羰基亚氨基部分(更优选地，与至少一个诸如羰氧基的受体结合)、至少两个亚氨基羰基部分或它们的组合的那些。
氢键合部分的氢键供体和氢键受体可彼此相邻(直接键合)或可以不相邻(优选地，相邻或被具有不超过4个链中原子的链分离；更优选地，相邻)。氢键供体和/或氢键受体的杂原子可位于间隔基团的链中原子的链中，或者另选地，可位于链取代基中。
尽管氢键供体也可用作氢键受体(通过供体的杂原子的孤电子对)，但氢键合部分优选地包含不同的供体和受体部分。这可有利于分子内(单体内)氢键形成。尽管不希望受理论束缚，但聚合物分子中相邻单体或邻近重复单元之间的这种分子内氢键可有助于至少一定程度的间隔基团硬化，这可促进酸性基团或其盐的呈递，以与聚集蛋白质，特别是聚集单克隆抗体相互作用。
令人惊讶的是，相对于单体蛋白质，此类聚合物的酸性基团或其盐在与聚集蛋白质相互作用方面可特别有效。通过在单体的连接链中包含至少一个氢键合部分，可以令人惊讶地进一步增强聚集蛋白质结合能力。
在某些实施方案中，氢键合部分包括羰基亚氨基、硫代羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基、亚氨基硫代羰基亚氨基、氧羰基亚氨基、氧硫代羰基亚氨基等，以及它们的组合。在某些实施方案中，氢键合部分包括羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基、氧羰基亚氨基以及它们的组合(更优选地，羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基以及它们的组合)。在某些实施方案中，间隔基团包括二价、三价或四价(更优选二价或三价；并且甚至更优选二价)的那些。
一类可用的单体包括由以下通式I表示的那些：
CH2＝CR1-C(＝O)-X-R2-[Z-R2]n-L (I)
其中：
R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、以及它们的组合；
每个R2独立地选自亚烃基、杂亚烃基以及它们的组合；
X为-O-或-NR3-，其中R3选自氢、烃基、杂烃基以及它们的组合；
Z为杂亚烃基，其包含至少一个氢键供体、至少一个氢键受体或它们的组合；
n为整数0或1；并且
L为包含至少一个酸性基团或其盐的官能团。
在式I的某些实施方案中，R1为氢或烷基(更优选地，为氢或C1-C4烷基；并且甚至更优选地，为氢或甲基)。
在某些实施方案中，每个R2独立地为亚烃基或杂亚烃基。在某些实施方案中，每个R2独立地为亚芳烷基(即，被芳基取代的亚烷基)、杂亚芳烷基、羟基取代的亚烷基或羟基取代的亚芳烷基。在某些实施方案中，每个R2独立地为亚烃基。在某些实施方案中，每个R2独立地为亚烷基)。
在某些实施方案中，X为-O-或-NR3-，其中R3为氢。
在某些实施方案中，Z为包括至少一个部分的杂亚烃基，所述至少一个部分选自：羰基、羰基亚氨基、羰氧基、醚氧、硫代羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基、亚氨基硫代羰基亚氨基、氧代羰基亚氨基、氧硫代羰基亚氨基以及它们的组合(更优选地，选自羰基、羰基亚氨基、羰氧基、醚氧、亚氨基羰基亚氨基、氧代羰基亚氨基、以及它们的组合；甚至更优选地，选自羰基亚氨基、羰氧基、醚氧、亚氨基羰基亚氨基以及它们的组合；并且甚至更优选地，选自羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基以及它们的组合)。
在某些实施方案中，n为整数1。
在某些实施方案中，L为包含至少一个酸性基团或其盐的官能团，所述酸性基团或其盐选自羧基、膦酰基、磷酸根基、磺酰基、硫酸根基、硼酸根基以及它们的组合(更优选地，选自羧基、膦酰基、磺酰基以及它们的组合)。
此类单体可通过已知的合成方法或通过类似于已知合成方法的方法制备。例如，含有氨基基团的羧酸、磺酸或膦酸可与包含至少一个可与氨基基团反应的烯属不饱和化合物发生反应。类似地，还包含羟基基团的含酸性基团化合物可与包含至少一个可与羟基基团反应的基团的烯属不饱和化合物发生发应，任选地在催化剂存在的情况下发生反应。
优选的单体为(甲基)丙烯酰官能的。如本文所用，术语“(甲基)丙烯酰基-官能的”是指丙烯酰基官能的和/或甲基丙烯酰氧基官能的；类似地，术语“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯。在此类单体中，羰基基团是间隔基团的一部分。
可用单体的代表性示例包括那些衍生自通式II的烯基吖内酯：
或通式III的烯属不饱和异氰酸酯：
CH2＝C(R1)-C(＝O)-X-R2-N＝C＝O (III)
与通式IV的含酸性基团的化合物(或其盐)的反应的单体：
H-X-R2-L (IV)
以生成通式I的单体(其中式II、III和/或IV中的R1、X、R2和L如上文针对式I所定义)。
在某些实施方案中，本公开方法中使用的过滤介质可以通过在合适的底物存在下使通式I的单体混合物例如经受辐射(例如电子束辐射)来制备。来自单体混合物的第一单体附接到基材的表面，产生自由基，该自由基与第二单体反应以形成与第三单体反应的另一自由基等。以此方式，聚合物可以接枝到基材表面。
在另选方案中，尽管不一定是优选的，如本文所述的制备过滤介质的方法，多孔基材可以在第一步中用通式II或通式III的单体接枝。然后，在第二步中，接枝的基材可以与通式IV的含酸性基团的化合物反应。第一步可以使用任何已知的将单体接枝到基材上的常规方法(例如，通过使用UV、γ和/或电子束辐射)进行，预防措施为使用不与式II和III的单体反应的溶剂。在第二步中，选择不与接枝的聚合物的吖内酯基团或异氰酸酯基团反应但确实溶解式IV的含酸性基团的化合物的溶剂。采取这些预防措施以使极具反应性的吖内酯和异氰酸酯基团的竞争性水解或溶剂分解最小化。任选地，可以在反应之前或之后将含酸性基团的化合物中和(转化成盐形式)。
可用的式II的烯基吖内酯的代表性示例包括4,4-二甲基-2-乙烯基-4H-恶唑-5-酮(乙烯基二甲基吖内酯，VDM)、2-异丙烯基-4H-恶唑-5-酮、4,4-二甲基-2-异丙烯基-4H-恶唑-5-酮、2-乙烯基-4,5-二氢-[1,3]恶嗪-6-酮、4,4-二甲基-2-乙烯基-4,5-二氢-[1,3]恶嗪-6-酮、4,5-二甲基-2-乙烯基-4,5-二氢-[1,3]恶嗪-6-酮等以及它们的组合。
通式III的烯属不饱和异氰酸酯的代表性示例包括(甲基)丙烯酸2-异氰基乙基酯(IEM或IEA)、(甲基)丙烯酸3-异氰基丙基酯、(甲基)丙烯酸4-异氰基环己基酯等以及它们的组合。
可用的通式IV的化合物的代表性示例包括含氨基基团的羧酸、磺酸、硼酸和膦酸以及它们的组合，或其盐。可用的氨基羧酸包括α-氨基酸(L-、D-或DL-α-氨基酸)，诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、N-苄基甘氨酸、N-苯基甘氨酸、肌氨酸等；β-氨基酸，诸如β-丙氨酸、高亮氨酸、高谷氨酰胺、高苯丙氨酸等；其它α,ω-氨基酸，诸如γ-氨基丁酸、6-氨基己酸、11-氨基十一酸、肽(诸如二甘氨酸、三甘氨酸、四甘氨酸，以及包含不同氨基酸的混合物的其它肽)等；以及它们的组合。可用的氨基磺酸包括氨基甲磺酸、2-氨基乙磺酸(牛磺酸)、3-氨基-1-丙磺酸、6-氨基-1-己磺酸等以及它们的组合。可用的氨基硼酸包括m-氨基苯基硼酸、p-氨基苯基硼酸等以及它们的组合。可用的氨基膦酸包括1-氨基甲基膦酸、2-氨基乙基膦酸、3-氨基丙基膦酸等以及它们的组合。
可用的包含多于一个酸性基团的化合物包括天冬氨酸、谷氨酸、α-氨基己二酸、亚氨基二乙酸、Nα,Nα-双(羧甲基)赖氨酸、磺基丙氨酸、N-(膦羧甲基)甘氨酸等以及它们的组合。
其他可用的含酸性基团的化合物的代表性示例包括含羟基和酸性基团的化合物。具体示例包括乙醇酸、乳酸、6-羟基己酸、柠檬酸、2-羟乙基磺酸、2-羟乙基膦酸等以及它们的组合。
许多上述含酸性基团的化合物是可商购获得的。其它可用的含酸性基团的化合物可以通过常规的合成方法制备。例如，各种二胺或氨基醇可与环酐的一种等同物反应，以生成包含羧基基团和氨基基团或羟基基团的含酸性基团的中间体化合物。
可用的单体也可以通过含酸性基团的化合物与烯属不饱和酰卤(例如(甲基)丙烯酰氯)的反应来制备。此外，可用的单体可通过包含羟基或胺的(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺单体与环酐反应生成包含羧基基团的单体来制备。
在某些实施方案中，可用的单体可以由链烯基吖内酯与氨基羧酸的反应制备，由链烯基吖内酯与氨基磺酸的反应制备的单体、由烯属不饱和异氰酸酯与氨基羧酸的反应制备的单体、由烯属不饱和异氰酸酯与氨基磺酸的反应制备的单体，或它们的组合。
在某些实施方案中，可用的单体为如下(其显示为酸，但也可使用此类酸的盐)：
VDM-4-氨基甲基环己烷甲酸：
VDM-2-羟基-4-氨基丁酸：
VDM-2-氨基-3-羟基丙酸(VDM-丝氨酸)：
VDM-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(VDM-酪氨酸)：
VDM-(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(VDM-色氨酸)：
VDM-7-氨基庚酸：
VDM-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(VDM-组氨酸)：
IEM-3-氨基丙酸：
IEM-牛磺酸：
VDM牛磺酸：
VDM-2-(羟乙基)膦酸：
VDM-3-氨基丙酸：
VDM-4-氨基丁酸：
VDM-5-氨基戊酸：
VDM-6-氨基己酸：
VDM-苯丙氨酸：
和
IEM-苯丙氨酸：
上述单体通常(并且优选)可以是均聚的。
然而，本领域技术人员将认识到，单体可以与其他单体共聚(下文称为“改性共聚单体”；例如，具有较短间隔基团的改性共聚单体或包括其他类型的配体的改性共聚单体，或甚至无配体的改性共聚单体)以调节结合能力和/或实现特殊性质，条件是可以实现特定应用所需的结合能力的类型和程度。
例如，单体任选地可与一个或多个包含至少一个烯基基团(优选地，(甲基)丙烯酰基团)和亲水基团(包括例如聚(氧化亚烷基)基团、羟基基团、氨基基团或酰氨基基团)的亲水性改性共聚单体共聚，以便赋予多孔基材一定程度的亲水性。合适的亲水性改性共聚单体包括丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮等以及它们的组合。
任选地，单体可与一个或多个包含至少两个自由基可聚合基团的改性(甲基)丙烯酰共聚单体共聚。可将此类改性多官能(甲基)丙烯酰共聚单体(包括多官能(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酰胺)(通常只以相对较小的量(例如，基于单体和共聚单体的总重量计，0.1重量％至5重量％))结合到可聚合单体的共混物中，以赋予所得的共聚物一定程度的接枝和/或相对较轻的交联。某些应用可使用较高的量，但应当理解，使用较高的量可降低与聚集蛋白质的结合能力。
可用的改性多官能(甲基)丙烯酰共聚单体包括二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸酯、多官能(甲基)丙烯酰胺等以及它们的组合。此类多官能(甲基)丙烯酰共聚单体包括二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸1,6-己二醇酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚丁二烯二(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸聚氨酯、丙氧基化甘油三(甲基)丙烯酸酯、亚甲基二丙烯酰胺、亚乙基二丙烯酰胺、六亚甲基二丙烯酰胺、二丙烯酰基哌嗪等以及它们的组合。
过滤介质
单体的聚合反应可通过使用已知技术进行。例如，聚合反应可利用热引发剂或光引发剂(优选光引发剂)引发。很多种常规的自由基引发剂可用于生成初始自由基。合适的热引发剂的示例包括过氧化物诸如过氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰、过氧化二月桂酰、过氧化环己烷、过氧化甲基乙基酮、氢过氧化物(例如叔丁基氢过氧化物和枯烯氢过氧化物)、过氧化二碳酸二环己酯、过苯甲酸叔丁酯；等等；以及它们的组合。可商购获得的热引发剂的示例包括可以商品名VAZO(包括VAZO 67(2,2'-偶氮-双(2-甲基丁腈))、VAZO 64(2,2'-偶氮-双(异丁腈))和VAZO 52(2,2'-偶氮-双(2,2-二甲基戊腈))得自美国特拉华州威尔明顿的杜邦精细化工公司(DuPont Specialty Chemical(Wilmington,DE))，以及以商品名LUCIDOL 70(过氧化苯甲酰)得自美国宾夕法尼亚州费城的北美埃尔夫阿托化学公司(ElfAtochem North America(Philadelphia,PA))的引发剂。
可用的光引发剂包括苯偶姻醚，诸如苯偶姻甲醚和苯偶姻异丙醚；取代的苯乙酮，例如2,2-二甲氧基苯乙酮(可以商品名IRGACURE 651光引发剂获得(汽巴特殊化学品公司(Ciba Specialty Chemicals)))、2,2-二甲氧基-2-苯基-1-苯乙酮(可以商品名ESACUREKB-1光引发剂获得(美国宾夕法尼亚州西彻斯特沙多玛公司(Sartomer Co.；WestChester,PA))、1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙-1-酮(可以商品名IRGACURE 2959获得(汽巴特殊化学品公司(Ciba Specialty Chemicals)))和二甲氧基羟基苯乙酮；取代的α-酮醇，诸如2-甲基-2-羟基苯丙酮；芳族磺酰氯，诸如2-萘磺酰氯；光敏肟，诸如1-苯基-1,2-丙二酮-2-(O-乙氧基-羰基)肟；等等；以及它们的组合。这些中特别优选的是取代的苯乙酮，(尤其是1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙-1-酮，IRGACURE 2959，由于其水中溶解度)。可用的可聚合光引发剂为2-乙烯基-4,4-二甲基吖内酯和IRGACURE 2959的1:1加合物，该加合物可基本上如美国专利5,506,279(Babu等人)的实施例1中描述的方式进行制备。
其他可用的光引发剂包括夺氢(类型II)光引发剂，如二苯甲酮、4-(3-磺丙基氧)二苯酮钠盐、米氏酮、苯偶酰、蒽醌、5,12-萘并萘醌、醋蒽醌(aceanthracenequinone)、苯甲(A)蒽-7,12-二酮、1,4-屈醌、6,13-并五苯醌、5,7,12,14-并五苯四酮、9-芴酮、蒽酮、氧杂蒽酮、噻吨酮、2-(3-磺丙基氧)噻吨-9-酮、吖啶酮、二苯并环庚酮、苯乙酮、色酮等以及它们的组合。
引发剂可以有效地引发单体的自由基聚合的量使用。此量将根据例如所使用的引发剂的类型和聚合条件而变化。引发剂通常能够以基于100份总单体计范围为0.01重量份至5重量份的量使用。
聚合溶剂可以是可大体上使单体(和共聚单体，如果使用的话)溶解(或，就乳液或悬浮聚合而言，分散或悬浮)的基本上任何溶剂。在多个实施方案中，溶剂可为水或水/水混溶性有机溶剂的混合物。根据单体的溶解度，水与有机溶剂的比率可以有很大变化。在一些单体的情况下，水与有机溶剂的比率通常可大于1:1(体积/体积)(优选地，大于5:1；更优选地，大于7:1)。在其他单体的情况下，高比例的有机溶剂(甚至最高至100％)可为优选的(特别是对于一些醇而言)。
任何此类水混溶性有机溶剂优选地不具有将延迟聚合反应的基团。在一些实施方案中，水混溶性溶剂可为含有质子基团的有机液体，诸如具有1至4个碳原子的低级醇、具有2至6个碳原子的低级二醇以及具有3至6个碳原子和1至2个醚键的低级二醇醚。在一些实施方案中，可以使用高级二醇，诸如聚(乙二醇)。具体示例包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、丙氧基乙醇、丁氧基乙醇、甲基卡必醇、乙基卡必醇等以及它们的组合。
在其他实施方案中，可使用非质子水混溶性有机溶剂。此类溶剂包括脂族酯(例如，甲氧基乙基乙酸酯、乙氧基乙基乙酸酯、丙氧基乙基乙酸酯、丁氧基乙基乙酸酯和三乙基磷酸酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮和甲基丙基酮)，和亚砜(例如，二甲基亚砜)。
聚合溶剂中的单体浓度可变化，这取决于多种因素，多种因素包括但不限于一种或多种单体的性质、所期望的聚合程度、单体的反应性以及所用的溶剂。通常，基于单体和溶剂的总重量计，单体浓度的范围可以为0.1重量％(wt％)至60wt％(优选1重量％至40重量％；更优选5重量％至30重量％)。
水性单体混合物任选地可使用相对较高含量的多官能(交联)单体或改性共聚单体(例如，基于单体和共聚单体的总重量计，约5重量％至90重量％)配制，并任选地在添加的成孔剂存在的情况下作为悬浮液或分散体在非极性、不可混溶的有机溶剂中聚合，从而生成包含瞬时单体的交联的多孔颗粒。此类方法是熟知的并在例如美国专利7,098,253(Rasmussen等人)、7,674,835(Rasmussen等人)、7,647,836(Rasmussen等人)和7,683,100(Rasmussen等人)中有所描述。
如果需要，聚合可在多孔基材存在的情况下进行，以便形成包括承载所得聚合物的多孔基材的制品。例如，包含一种或多种单体、任何一种或多种共聚单体、一种或多种引发剂、和一种或多种溶剂的吸入溶液或涂料溶液可被吸入多孔基材或涂布(或换句话讲沉积)在多孔基材上。
多孔基材可呈基本上任何形式，诸如颗粒、纤维、膜、网、薄膜、海绵或片材。合适的多孔基材可以是有机的、无机的或它们的组合(优选地，为有机的；更优选地，为聚合的)。合适的多孔基材包括多孔颗粒、多孔薄膜、多孔非织造网、多孔织造网、多孔海绵、多孔纤维等、以及它们的组合。优选的多孔基材包括多孔膜(更优选地，多孔聚合物膜；甚至更优选地，多孔聚酰胺膜)以及它们的组合。
例如，多孔基材可由任何合适的热塑性聚合物材料形成。合适的聚合物材料包括聚烯烃、聚(异戊二烯)、聚(丁二烯)、氟化聚合物、氯化聚合物、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚、聚(醚砜)、聚(砜)、聚(乙酸乙烯酯)、聚酯诸如聚(乳酸)、乙酸乙烯酯的共聚物，诸如聚(乙烯)-共-聚(乙烯醇)、聚(磷腈)、聚(乙烯基酯)、聚(乙烯基醚)、聚(乙烯基醇)和聚(碳酸酯)等以及它们的组合。
在一些实施方案中，热塑性聚合物可进行表面处理(诸如通过等离子体放电或通过使用底漆)以向多孔基材的表面提供合适的功能性。表面处理可提供可通过单体溶液改善润湿的官能团，诸如羟基基团。一种此类可用的等离子处理在美国专利7,125,603(David等人)中有所描述。
合适的聚烯烃包括聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(1-丁烯)、乙烯和丙烯的共聚物、α烯烃共聚物(诸如，乙烯或丙烯与1-丁烯、1-己烯、1-辛烯和1-癸烯的共聚物)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)等以及它们的组合。
合适的氟化聚合物包括聚(乙烯基氟化物)、聚(偏二氟乙烯)、偏二氟乙烯的共聚物(诸如，聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯))、三氟氯乙烯的共聚物(诸如，聚(乙烯-共-三氟氯乙烯))等以及它们的组合。
合适的聚酰胺包括聚(亚氨基己二酰亚氨基六亚甲基)、聚(亚氨基己二酰亚氨基十亚甲基)、聚己内酰胺等以及它们的组合。合适的聚酰亚胺包括聚(均苯四酰亚胺)等，以及它们的组合。
合适的聚(醚砜)包括聚(二苯基醚砜)、聚(二苯砜-共-二亚苯基氧化砜)等，以及它们的组合。
合适的乙酸乙烯酯的共聚物包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)，其中乙酸酯基团中的至少一些已被水解而提供多种聚(乙烯醇)的那些共聚物等，以及它们的组合。
优选的多孔基材为微孔膜，诸如热致相分离(TIPS)膜。通常通过形成热塑性材料和具有超出该热塑性材料的熔点的第二材料的溶液来制备TIPS膜。当冷却时，该热塑性材料结晶并与该第二材料发生相分离。经常拉伸结晶的材料。任选地在拉伸之前或之后去除第二材料。微孔膜还描述于美国专利4,539,256(Shipman)、4,726,989(Mrozinski)；4,867,881(Kinzer)、5,120,594(Mrozinski)；5,260,360(Mrozinski)；和5,962,544(Waller，Jr.)中。一些示例性的TIPS膜包含聚(偏二氟乙烯)(PVDF)、聚烯烃诸如聚(乙烯)或聚(丙烯)、含乙烯基的聚合物或共聚物诸如乙烯-乙烯基醇共聚物、以及含丁二烯的聚合物或共聚物、和含丙烯酸酯的聚合物或共聚物。对于一些应用，包含PVDF的TIPS膜可为特别所需的。包含PVDF的TIPS膜还描述于美国专利7,338,692(Smith等人)中。
在许多实施方案中，多孔基材可具有通常大于0.2微米的平均孔尺寸以使尺寸排阻分离最小化、使扩散限制最小化以及使基于聚集蛋白质，特别是聚集抗体，并且更特别是聚集单克隆抗体结合的表面积和分离最大化。一般来讲，孔尺寸可在0.1至10微米的范围内(优选0.5至3微米；并且更优选0.8至2微米，在用于结合聚集蛋白质时)。
在示例性实施方案中，多孔基材可包含尼龙微孔膜或片材(例如，微孔薄膜)，诸如美国专利6,056,529(Meyering等人)、6,267,916(Meyering等人)、6,413,070(Meyering等人)、6,776,940(Meyering等人)、3,876,738(Marinaccio等人)、3,928,517(Knight等人)、4,707,265(Barnes,Jr.等人)和5,458,782(Hou等人)中所描述的那些。
在其他实施方案中，多孔基材可为非织造纤维网，其可包括由任何通常已知的用于生产非织造纤维网的工艺制造的非织造纤维网。如本文所用，术语“非织造纤维网”是指这样的织物，该织物具有以毡状方式随机和/或单向插入的单纤维或细丝的结构。
例如，可通过湿法成网技术、梳理成网技术、气纺技术、射流喷网技术、纺粘技术或熔喷技术或它们的组合制备该纤维非织造网。纺粘纤维通常为小直径纤维，它们是通过经由喷丝头的多个细小的、通常为圆形的毛细管将熔融的热塑性聚合物以细丝形式挤出而形成的，其中挤出的纤维的直径迅速减小。熔喷纤维通常通过经由多个细小的、通常圆形的模头毛细管将熔融的热塑性材料以熔融的线或细丝挤出到高速的通常被加热的气体(例如空气)流中而形成，该气体流使熔融的热塑性材料的细丝细化以减小它们的直径。然后，熔喷纤维被高速气体流携带并被沉积在收集面上，以形成随机分散的熔喷纤维的纤维网。任何非织造纤维网均可由单一类型的纤维或在热塑性聚合物的类型和/或厚度方面不同的两种或更多种纤维制成。
可用的非织造纤维网的制造方法的其它细节已描述于Wente的“SuperfineThermoplastic Fibers,”48Indus.Eng.Chem.1342(1956)(Wente，“超细热塑性纤维”，《工业与工程化学》，第48卷，第1342页，1956年)和Wente等人的“Manufacture Of SuperfineOrganic Fibers”,Naval Research Laboratories Report No.4364(1954)(Wente等人，超细有机纤维的制造，《美国海军研究实验室第4364号报告》，1954年)中。
在聚合、洗涤和干燥之后，多孔基材的典型总重量增加通常可在0.5百分比(％)至30％的范围内(优选地，在2％至10％的范围内)。一种或多种单体在多孔基材的存在下的聚合可产生承载聚合物的多孔基材。聚合物可呈涂层的形式，或在一些优选的实施方案中，可将聚合物接枝(共价键合)到多孔基材的表面。如果需要，可单独进行聚合反应，然后将所得的聚合物涂布(任选地在合适交联剂的存在下)或接枝或以其它方式施加到多孔基材上，但这通常不太优选。
在一个示例性方法中，单体在II型光引发剂的存在下可自由基聚合并且接枝到多孔基材的表面，如在专利申请US 2015/0136698(3M创新资产公司(3M InnovativeProperties Co.))中有所描述。另选地，单体可自由基聚合并接枝到多孔基材，所述多孔基材包含交联的共聚物层，所述共聚物包含含光引发剂的单体单元，如在国际公布WO 2014/052215(Rasmussen等人)中有所描述。此外，单体可自由基聚合并接枝到包含交联的聚合物底漆层的多孔基材，如在美国专利申请公布2012/0252091A1(Rasmussen等人)中有所描述。在另一个示例性方法中，单体可自由基聚合并接枝到多孔颗粒上，如在美国专利申请公布2011/0100916A1(Shannon等人)中有所描述。
在某些实施方案中，聚合物的酸性基团或其盐以至少0.02毫摩尔/克(mmol/g)过滤介质，或至少0.03mmol/g过滤介质，或至少0.04mmol/g过滤介质，或至少0.05mmol/g过滤介质的密度设置在多孔基材上。在某些实施方案中，聚合物的酸性基团或其盐以最多至0.6mmol/g过滤介质，或最多至0.5mmol/g过滤介质，或最多至0.4mmol/g过滤介质，最多至0.35mmol/g，或最多至0.3mmol/g过滤介质的密度设置在多孔基材上。
涂覆的聚合物或接枝聚合物(由于存在单体的酸性基团或其盐，所以是官能的聚合物)可改变多孔基材的初始性质。所得的承载聚合物的多孔基材(官能化的多孔基材)可保持初始多孔基材的多个优点(例如，机械和热稳定性、多孔性等)，而且对于聚集蛋白质还可表现出增强的结合能力。带有官能聚合物的多孔基材可特别用作过滤介质，用于相对于单体蛋白质从生物样品中选择性结合和/或去除聚集蛋白质。包括承载聚合物的多孔基材的制品还可包括常规的部件，诸如，外壳、保持器、适配器等，以及它们的组合。
如果需要，可通过使用多个堆叠的或分层的、官能化的多孔基材(例如，官能化的多孔薄膜)作为过滤元件来改善对聚集蛋白质的结合和捕集的效率。因此，过滤元件可包括一层或多层的官能化的多孔基材。过滤元件的单个层可为相同的或不同的。层的孔隙率、接枝度等可以是变化的。过滤元件还可以包括上游预过滤层和/或下游支撑层。根据需要，各个层可为平面的或折叠的。
合适的预过滤器和支撑层材料的示例包括聚丙烯、聚酯、聚酰胺、树脂粘合的或无粘合剂的纤维(例如玻璃纤维)以及其他合成材料(织造和非织造羊毛结构)的任何合适的多孔膜；烧结的材料，例如聚烯烃、金属和陶瓷；纱线；专用滤纸(例如，纤维、纤维素、聚烯烃和粘合剂的混合物)；聚合物膜；等等；以及它们的组合。
用于聚集蛋白质捕集或过滤应用的可用制品包括具有一个或多个上述过滤元件的过滤器滤筒、具有一个或多个上述过滤元件和过滤器外壳的过滤器组件等。其他可用的制品可以是样品容器阵列(例如96孔板)的形式，其中每个容器包括具有接触表面(例如，上游或上表面)的过滤元件。
实施方案
实施方案1是一种从生物溶液中的单体蛋白质分离聚集蛋白质的方法，所述方法包括：
提供至少一个具有接触表面(例如，上游或上表面)的过滤元件，其中所述过滤元件包括过滤介质，所述过滤介质包括：
多孔基材；和
设置在所述多孔基材上的聚合物，所述聚合物包含烃主链和连接到烃主链的多个侧基，其中第一多个侧基中的每一个包括：
(1)至少一个酸性基团或其盐；以及
(2)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链将至少一个酸性基团或其盐直接连接至烃主链；以及
在有效地从单体蛋白质分离聚集蛋白质的条件下使初始生物溶液与过滤元件的接触表面接触，使得最终的生物溶液包括纯化的单体蛋白质。
实施方案2是一种从生物溶液中的单体蛋白质分离聚集蛋白质的方法，所述方法包括：
提供至少一个具有接触表面(例如，上游或上表面)的过滤元件，其中所述过滤元件包括过滤介质，所述过滤介质包括：
多孔基材；和
设置在所述多孔基材上的聚合物，所述聚合物包含至少一种单体的间聚单元，所述单体包含(在一些实施方案中，由以下组成)：
(1)至少一个烯属不饱和基团(在一些实施方案中，为末端烯属不饱和基团)；
(2)至少一个酸性基团或其盐；以及
(3)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链直接连接至少一个烯属不饱和基团和至少酸性基团或其盐；以及
在有效地从单体蛋白质分离聚集蛋白质的条件下使初始生物溶液与过滤元件的接触表面接触，使得最终的生物溶液包括纯化的单体蛋白质。
实施方案3是根据实施方案1或2所述的方法，其还包括回收所述单体蛋白质而无需洗脱。
实施方案4是根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述条件有效地在最终溶液中回收至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或单体的至少60％，或至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％存在于初始生物溶液中的单体蛋白质。
实施方案5是根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述条件从初始生物溶液有效去除至少5％，或至少10％，或至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或至少60％，或至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的聚集蛋白质。
实施方案6是根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述蛋白质包含抗体、酶或激素。
实施方案7是根据实施方案6所述的方法，其中所述蛋白质包含抗体。
实施方案8是根据实施方案7所述的方法，其中所述抗体包含单克隆抗体或其片段。
实施方案9是根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述条件包括所述生物溶液的pH低于9，或低于8.5，或低于8，或低于7.5，或低于7，或低于6.5。
实施方案10是根据实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述条件包括所述生物溶液的pH为至少4，或至少4.5，或至少5。
实施方案11是根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述条件包括所述生物溶液的电导率为至少1mS/cm，或至少2mS/cm，或至少3mS/cm，或至少4mS/cm，或至少5mS/cm，或至少6mS/cm，或至少7mS/cm，或至少8mS/cm，或至少9mS/cm，或至少10mS/cm。
实施方案12是根据实施方案11所述的方法，其中所述生物溶液的电导率由包含无机盐、有机盐或它们的组合的缓冲液提供。
实施方案13是根据实施方案12所述的方法，其中缓冲盐包含氯化物(例如NaCl)、磷酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、乙酸盐或它们的组合。
实施方案14是根据实施方案1至13中任一项所述的方法，其中所述条件包括所述生物溶液的电导率不大于110mS/cm，或不大于100mS/cm，或不大于50mS/cm，或不大于40mS/cm，或不大于30mS/cm。
实施方案15是根据实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述条件包括至少1g/L的过滤介质，或至少10g/L的过滤介质，或至少25g/L的过滤介质，或至少50g/L的过滤介质，或至少75g/L的过滤介质，或至少100g/L，或至少500g/L，或至少1000g/L，或至少2000g/L的过滤介质的测试用负载。
实施方案16是根据实施方案1至15中任一项所述的方法，其中所述多孔基材是聚合物。
实施方案17是根据实施方案1至16中任一项所述的方法，其中所述多孔基材是多孔膜。
实施方案18是根据实施方案1至17中任一项所述的方法，其中设置在所述多孔基材上的聚合物的至少一个酸性基团或其盐以至少0.02mmol/g过滤介质，或至少0.03mmol/g过滤介质，或至少0.04mmol/g过滤介质，或至少0.05mmol/g过滤介质的密度存在。
实施方案19是根据实施方案1至18中任一项所述的方法，其中设置在所述多孔基材上的聚合物的至少一个酸性基团或其盐以最多至0.6mmol/g过滤介质，或最多至0.5mmol/g过滤介质，或最多至0.4mmol/g过滤介质，最多至0.35mmol/g，或最多至0.3mmol/g过滤介质的密度存在。
实施方案20是根据实施方案2至19中任一项所述的方法，其取决于实施方案2，其中所述至少一个单价烯属不饱和基团选自乙烯基基团、1-烷基乙烯基基团以及它们的组合。
实施方案21是根据实施方案20所述的方法，其中所述至少一种单体包含(甲基)丙烯酰基单体。
实施方案22是根据实施方案1至21中任一项所述的方法，其中所述至少一个酸性基团或其盐选自羧基、膦酰基、磷酸根基、磺酰基、硫酸根基、硼酸根基以及它们的组合。
实施方案23是根据实施方案22所述的方法，其中所述至少一个酸性基团或其盐选自羧基、膦酰基、磺酰基以及它们的组合。
实施方案24是根据实施方案23所述的方法，其中所述至少一个酸性基团或其盐为羧基。
实施方案25是根据实施方案1至24中任一项所述的方法，其中所述间隔基团是含链中杂原子的烃基。
实施方案26是根据实施方案1至25中任一项所述的方法，其中所述间隔基团包含至少一个氢键合部分。
实施方案27是根据实施方案26所述的方法，其中所述氢键合部分选自羰基亚氨基部分、硫代羰基亚氨基部分、亚氨基羰基亚氨基、亚氨基硫代羰基亚氨基部分、氧羰基亚氨基部分、氧硫代羰基亚氨基部分以及它们的组合。
实施方案28是根据实施方案27所述的方法，其中所述氢键合部分选自羰基亚氨基部分、亚氨基羰基亚氨基、氧羰基亚氨基部分以及它们的组合。
实施方案29是根据实施方案1至28中任一项所述的方法，其中所述间隔基团的链具有至少7个链中原子。
实施方案30是根据实施方案29所述的方法，其中所述间隔基团的链具有至少8个链中原子。
实施方案31是根据实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述间隔基团的链具有不超过50个链中原子。
实施方案32是根据实施方案30或31所述的方法，其中所述间隔基团的链具有9至16个链中原子。
实施方案33是根据实施方案2至32中任一项所述的方法，其取决于实施方案2，其中所述至少一种单体是由以下通式表示的类别之一：
CH2＝CR1-C(＝O)-X-R2-[Z-R2]n-L (I)
其中：
R1选自氢、烷基基团、环烷基基团、芳基基团、以及它们的组合；
每个R2独立地选自亚烃基、杂亚烃基以及它们的组合；
X为-O-或-NR3-，其中R3选自氢、烃基基团、杂烃基基团以及它们的组合；
Z为杂亚烃基，其包含至少一个氢键供体、至少一个氢键受体或它们的组合；
n为整数0或1；并且
L为包含至少一个酸性基团或其盐的官能团。
实施方案34是根据实施方案33所述的方法，其中R1选自氢、甲基或它们的组合。
实施方案35是根据实施方案34所述的方法，其中所述至少一种单体选自：
VDM-4-氨基甲基环己烷甲酸：
VDM-2-羟基-4-氨基丁酸：
VDM-2-氨基-3-羟基丙酸(VDM-丝氨酸)：
VDM-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(VDM-酪氨酸)：
VDM-(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(VDM-色氨酸)：
VDM-7-氨基庚酸：
VDM-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(VDM-组氨酸)：
IEM-3-氨基丙酸：
IEM-牛磺酸：
VDM-牛磺酸：
VDM-2-(羟乙基)膦酸：
VDM-3-氨基丙酸：
VDM-4-氨基丁酸：
VDM-5-氨基戊酸：
VDM-6-氨基己酸：
VDM-苯丙氨酸：
和
IEM-苯丙氨酸：
实施方案36是根据实施方案1至35中任一项所述的方法，其中将所述聚合物接枝到所述多孔基材上。
实施方案37是根据实施方案1至35中任一项所述的方法，其中将所述聚合物涂覆在所述多孔基材上。
实施方案38是根据实施方案2至37中任一项所述的方法，其取决于实施方案2，其中设置在所述多孔基材上的是包含改性共聚单体的间聚单元的聚合物，所述改性共聚单体选自包含至少一个链烯基基团和至少一个亲水基团的亲水性共聚单体。
实施方案39是根据实施方案38所述的方法，其中所述亲水性改性共聚单体选自丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸聚乙二醇、2-羟乙基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮以及它们的组合。
实施方案40是根据实施方案2至39中任一项所述的方法，其取决于实施方案2，其中设置在所述多孔基材上的是包含改性多官能(甲基)丙烯酰基共聚单体的间聚单元的聚合物，所述改性多官能(甲基)丙烯酰基共聚单体包含至少两个可自由基聚合的基团。
实施方案41是根据实施方案40所述的方法，其中所述改性多官能(甲基)丙烯酰基共聚单体选自二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸酯、多官能(甲基)丙烯酰胺以及它们的组合。
实施方案42是根据实施方案41所述的方法，其中所述改性多官能(甲基)丙烯酰基共聚单体选自乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚(乙二醇)二(甲基)丙烯酸酯、聚丁二烯二(甲基)丙烯酸酯、聚氨酯二(甲基)丙烯酸酯、丙氧基化甘油三(甲基)丙烯酸酯、亚甲基双丙烯酰胺、亚乙基双丙烯酰胺、六亚甲基双丙烯酰胺、二丙烯酰基哌嗪、以及它们的组合。
实施例
虽然通过以下实施例进一步说明了本公开的目的和优点，但在这些实施例中列举的具体材料及其量以及其它的条件和细节不应理解为是对本公开的不当限制。这些实施例仅为了进行示意性的说明，并非意在限制所附权利要求书的范围。
材料：
表1.材料
IgG抗体溶液制备：
用柠檬酸盐(pH 5和6)、MES(pH 6)、Bis-Tris(pH 6)、磷酸钠(pH 7)或Tris(pH 8)的20mM缓冲液将单克隆抗体IgG(33.2mg/mL，3-4％聚集体含量，pI>8，pH 5.3，3.0mS/cm)稀释10倍或40倍。用氯化钠调节所得缓冲溶液以具有范围介于1.5-105mS/cm之间的电导率。分别使用Accumet Excel XL50电导率仪(新罕布什尔汉普顿的飞世尔科技公司(FisherScientific,Hampton,NH))和VWR sympHonyTM台式pH计(宾夕法尼亚拉德诺郡的VWR公司(VWR,Radnor,PA))测定含IgG缓冲溶液的电导率和pH测量值。在表2中，记录了每种含IgG缓冲溶液(IgG溶液编号1-27)的缓冲液、pH和电导率。
表2
单体制备：
单体实施例A：
4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸钠盐
(VDM-4-氨基甲基环己烷甲酸钠盐)
将反式-4-氨基甲基环己烷甲酸(2.00g，0.013mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，13mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。用注射器加入2-乙烯基-4,4-二甲基吖内酯(VDM)(1.77g，1.7mL，0.013mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR证实4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸钠盐的形成。1H-NMR(D2O,500MHz)δ0.89(q,2H),1.27(q,2H),1.42(s,6H),1.43(m,1H),1.69(d,2H),1.82(d,2H),2.03(m,1H),2.98(d,2H),5.72(m,1H),6.14(m,1H),6.23(m,1H)。
单体实施例B：
2-羟基-4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐
(VDM-2-羟基-4-氨基丁酸钠盐)
将2-羟基-4-氨基丁酸(5.00g，0.042mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，42mL)，并搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。用注射器加入VDM(5.84g，5.6mL，0.042mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。等分试样的1H-NMR证实2-羟基-4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐的形成。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.43(s,6H),1.71(m,1H),1.89(m,1H),3.22(m,1H),3.29(m,1H),3.99(m,2H),5.73(m,1H),6.15(m,1H),6.23(m,1H)。
单体实施例C：
3-羟基-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐
(VDM-丝氨酸钠盐)
将L-丝氨酸(5.00g，0.048mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，48mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。用注射器加入VDM(6.62g，6.4mL，0.048mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR证实形成3-羟基-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.48(s,6H),3.79(m,2H),4.22(m,1H),5.74(m,1H),6.16(m,1H),6.25(m,1H)。
单体实施例D：
3-(4-羟基苯基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐
(VDM-酪氨酸钠盐)
将DL-酪氨酸(5.00g，0.028mol)加入到250mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(0.5N，150mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。用注射器加入VDM(3.84g，3.7mL，0.028mol)，并将反应搅拌2小时，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。等分试样的1H-NMR证实形成3-(4-羟基苯基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.39(s,6H),2.70(m,1H),2.84(m,1H),3.42(m,1H),5.67(m,1H),6.11(m,1H),6.22(m,1H),6.58(m,2H),6.95(m,2H)。
单体实施例E：
3-(1H-吲哚-3-基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐
(VDM-色氨酸钠盐)
将DL-色氨酸(5.00g，0.025mol)加入到250mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(0.5N，100mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。用注射器加入VDM(3.40g，3.5mL，0.025mol)，并将反应搅拌3小时，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。等分试样的1H-NMR证实形成3-(1H-吲哚-3-基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.39(s,6H),3.01(m,1H),3.13(m,1H),3.54(m,1H),5.67(m,1H),6.11(m,1H),6.21(m,1H),7.12(m,1H),7.19(m,2H),7.46(m,1H),7.70(m,1H)。
单体实施例F：
7-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]庚酸钠盐
(VDM-7-氨基庚酸钠盐)
将7-氨基庚酸(5.00g，0.035mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，35mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。用注射器加入VDM(4.79g，4.6mL，0.035mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR证实形成7-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]庚酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.24(s,6H),1.41(m,8H),1.49(m,2H),2.11(m,2H),3.11(m,2H),5.72(m,1H),6.15(m,1H),6.22(m,1H)。
单体实施例G：
3-(1H-咪唑-5-基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐
(VDM-组氨酸钠盐)
将L-组氨酸(2.00g，0.013mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，13mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。用注射器加入VDM(1.79g，1.72mL，0.013mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。等分试样的1H-NMR证实形成3-(1H-咪唑-5-基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。1H-NMR(D2O,500MHz)1.30(d,6H),2.87(dd,1H),3.04(dd,1H),4.24(q,1H),5.61(d,1H),6.01(d,1H),6.12(dd,1H),6.90(s,1H),7.92(s,1H)。
单体实施例H：
3-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]丙酸钠盐
(IEM-3-氨基丙酸钠盐)
将3-氨基丙酸(1.78g，0.02mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙酯(IEM)(3.1g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。从反应混合物中过滤出无色沉淀物。通过加入几滴浓盐酸溶液将滤液的pH调节至约7。滤液的等分试样的1H-NMR证实形成3-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]丙酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.78(s,3H),2.22(t,2H),3.16(t,2H),3.30(t,2H),4.07(t,2H),5.58(s,1H),5.99(s,1H)。
单体实施例I：
2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙磺酸钠盐
(IEM-牛磺酸钠盐)
将牛磺酸(2.50g，0.02mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入IEM(3.1g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。从反应混合物中过滤出无色沉淀物。通过加入几滴浓盐酸溶液将滤液的pH调节至约7。滤液的等分试样的1H-NMR证实形成2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙磺酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.75(s,3H),2.88(t,2H),3.28(t,2H)3.32(t,2H),4.06(t,2H),5.56(m,1H),5.97(s,1H)。
单体实施例J：
2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]乙磺酸钠盐
(VDM-牛磺酸钠盐)
将牛磺酸(2.50g，0.02mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入VDM(2.78g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR证实形成2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]乙磺酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.35(s,6H),2.94(t,2H),3.45(t,2H)5.64(m,1H),6.10(m,2H)。
单体实施例K：
2-[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氧乙基膦酸
(VDM-2-(羟乙基)膦酸)
将二甲基磷酸2-羟乙酯(90％纯度，15.0g，97.3mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1mL)加入到含有溶于100mL无水二氯甲烷中的VDM(13.7g，97.3mmol)溶液的250mL烧瓶中，并且将反应搅拌过夜。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，并且依次用饱和的5％NaH2PO4、H2O和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，然后过滤。加入少量(约130mg)BHT，并在减压下浓缩溶液，得到11.2g无色液体。将液体溶解在50mL二氯甲烷中并置于氮气氛下的冰水浴中。加入溴代三甲基硅烷(12.3g，80.2mmol)并将反应在室温下搅拌90分钟。将溶液在减压下浓缩。向所得残余物中加入甲醇(50mL)，并将溶液在室温下搅拌1小时。然后将溶液在室温下在减压下浓缩，得到透明液体状最终产物。等分试样的1H-NMR证实形成2-[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氧乙基膦酸。1H NMR(D2O,500MHz)δ1.44(s,6H),2.14(dt,2H),4.29(dt,2H),5.69(dd,1H),6.12(dd,1H),6.19(宽s,1H)。
单体实施例L：
3-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐
(VDM-3-氨基丙酸钠盐)
将3-氨基丙酸(1.78g，0.02mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入VDM(2.78g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR证实形成3-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.32(s,6H),2.23(t,2H),3.24(t,2H),5.63(m,1H),6.0-6.2(m,2H)。
单体实施例M：
4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐
(VDM-GABA钠盐)
将4-氨基丁酸(2.06g，0.02mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入VDM(2.78g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR证实形成4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.34(s,6H),1.59(p,2H),2.04(t,2H),3.05(t,2H),5.62(d,1H),6.0-6.2(m,2H)。
单体实施例N：
5-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]戊酸钠盐
(VDM-5-氨基戊酸钠盐)
将5-氨基戊酸(2.34g，0.02mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入VDM(2.78g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR证实形成5-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]戊酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.33(s和m,10H),2.04(t,2H),3.05(t,2H),5.63(d,1H),6.0-6.2(m,2H)。
单体实施例O：
6-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]己酸钠盐
(VDM-6-氨基己酸钠盐)
将6-氨基己酸(2.62g，0.02mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入VDM(2.78g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR证实形成6-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]己酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.14(m,2H),1.34(s和m,8H),1.41(m,2H),2.02(t,2H),3.03(t,2H),5.62(d,1H),6.0-6.2(m,2H)。
单体实施例P：
2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸钠盐
(VDM-苯丙氨酸钠盐)
将L-苯丙氨酸(3.3g，0.02mol)加入到100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入VDM(2.78g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。通过加入几滴浓盐酸溶液将反应的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR证实形成2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.26(s,6H),2.89(m,1H),2.95(m,1H),4.30(m,1H),5.62(d,1H),6.00-6.10(m,2H),7.07-7.20(m,5H)。
单体实施例Q：
2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸钠盐
(IEM-苯丙氨酸钠盐)
将L-苯丙氨酸(3.3g，0.02mol)加入100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入IEM(3.1g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。从反应混合物中过滤出无色沉淀物。通过加入几滴浓盐酸溶液将滤液的pH调节至约7。滤液的等分试样的1H-NMR证实形成2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.74(br.s,3H),2.73(m,1H),2.99(m,1H),3.13(m,1H),3.26(m 1H),3.90(m,2H),4.17(m,1H),5.54(m,1H),5.95(m,1H),7.09和7.15(m,5H)。
单体实施例R：
2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙酸钠盐
(IEM-甘氨酸钠盐)
将甘氨酸(1.5g，0.02mol)加入100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(1.0N，20mL)，并且搅拌所得混合物直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器加入IEM(3.1g，0.02mol)，并将反应搅拌30分钟，同时将烧瓶连续保持在冰水浴中。然后除去冷却浴，并使反应在30分钟内温热至室温。从反应混合物中过滤出无色沉淀物。通过加入几滴浓盐酸溶液将滤液的pH调节至约7。滤液的等分试样的1H-NMR证实形成2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙酸钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.79(s,3H),3.33(m,2H),3.54(s,2H),4.09(m,2H),5.59(s,1H),5.99(s,1H)。
实施例1：
通过将4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯基氨基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸钠盐(单体实施例A)的溶液(3.34克的23.85％w/w去离子水溶液，2.5mmol)与引发剂4-(3-磺丙基氧基)二苯甲酮钠盐(S-BP)(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.5M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。将尼龙膜基材(9cm×12cm；尼龙66膜，单增强层尼龙三区膜，标称孔径为1.8μm，#080ZN，得自康涅狄格州梅里第恩的3M净化公司(3M Purification,Inc.,Meridan,CT))放置于一片透明聚酯膜(约0.25mm厚)上，并且将涂料溶液用移液器吸取到基材的顶表面上。使涂料溶液浸入基材内约1分钟，并且随后将第二片透明聚酯膜(约0.25mm厚)放置于该基材的顶表面上。将2.28kg圆柱形重物在所得的三层夹心结构(聚酯膜-膜基材-聚酯膜)的顶部上滚动，以挤出过量的涂料溶液。通过使用紫外置物台(明尼苏达州奥克代尔的经典制造公司(ClassicManufacturing,Inc.,Oakdale,MN))照射夹心结构来进行紫外线引发的接枝，该紫外置物台配备有18个灯泡(Sylvania RG2 40W F40/350BL/ECO，基材之上有10个灯泡并且基材之下有8个灯泡，1.17米(46英寸)长，中心间距5.1cm(2英寸)，照射时间为15分钟。除去聚酯片，并且将剩余的官能化基材置于250mL聚乙烯瓶中。将瓶子填充0.9％(重量％)盐水，密封，并摇动30分钟以洗掉任何残留的单体或未接枝的聚合物。将盐水倒出，并且用新鲜的盐水溶液将官能化基材再次洗涤30分钟，然后用去离子水洗涤30分钟并使其干燥。成品过滤元件的接枝密度为0.20mmol/g。通过测量基材转化为成品过滤元件后的质量增加来确定接枝密度。
实施例2：
通过将2-羟基-4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐(单体实施例B)的溶液(2.98克的23.55％w/w去离子水溶液，2.5mmol)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.5M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.07mmol/g的成品过滤元件。
实施例3：
通过将3-羟基-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐(单体实施例C)的溶液(2.79克的23.85％w/w去离子水溶液，2.5mmol)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，得到最终单体浓度为0.5M，并且引发剂浓度为0.5％。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.23mmol/g的成品过滤元件。
实施例4：
通过将3-(1H-咪唑-5-基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐(单体实施例G)的溶液(2.87克的27.55％w/w去离子水溶液，2.5mmol)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.5M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.19mmol/g的成品过滤元件。
实施例5：
通过将4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯基氨基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸钠盐(单体实施例A)的溶液(1.67克的23.85％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.12mmol/g的成品过滤元件。
实施例6：
通过将2-羟基-4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐(单体实施例B)的溶液(1.48克的23.55％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与(S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.04mmol/g的成品过滤元件。
实施例7：
通过将3-羟基-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐(单体实施例C)的溶液(1.39克的23.85％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.11mmol/g的成品过滤元件。
实施例8：
通过将3-(1H-咪唑-5-基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐(单体实施例G)的溶液(1.45克的27.55％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.08mmol/g的成品过滤元件。
实施例9：
通过将2-羟基-4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐(单体实施例B)的溶液(2.98克的23.55％w/w去离子水溶液，2.5mmol)与S-BP(100μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.5M的最终单体浓度和0.1％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.10mmol/g的成品过滤元件。
实施例10：
通过将4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯基氨基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸钠盐(单体实施例A)的溶液(1.67克的23.85％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(100μL的0.05g/mL去离子水溶液混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.1％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.07mmol/g的成品过滤元件。
实施例11：
通过将3-羟基-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐(单体实施例C)的溶液(1.39克的23.85％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(100μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.1％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.07mmol/g的成品过滤元件。
实施例12：
通过将3-(4-羟基苯基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐(单体实施例D)的溶液(1.25mL 1M去离子水溶液，1.25mmol)与N,N-二甲基丙烯酰胺(1.25mL的1M溶液)和S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.21mmol/g的成品过滤元件。
实施例13：
通过将3-(1H-吲哚-3-基)-2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐(单体实施例E)的溶液(1.25mL 1M去离子水溶液)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.16mmol/g的成品过滤元件。
实施例14：
通过将2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]乙磺酸钠盐(单体实施例J)的溶液(2.5mL 1M去离子水溶液)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.5M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.15mmol/g的成品过滤元件。
实施例15：
通过将2-[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氧乙基膦酸钠盐(单体实施例K)的溶液(2.5mL 1M去离子水溶液)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.5M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.20mmol/g的成品过滤元件。
实施例16：
通过将3-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]丙酸钠盐(单体实施例H)的溶液(3.75mL 1M去离子水溶液)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.75M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.50mmol/g的成品过滤元件。
实施例17：
通过将3-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丙酸钠盐(单体实施例L)的溶液(3.75mL 1M去离子水溶液)与S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.75M的最终单体浓度和0.5％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.623mmol/g的成品过滤元件。
实施例18：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐(单体实施例M)的溶液(1.53克的21.65％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(125μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.125％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.23mmol/g的成品过滤元件。
实施例19：
通过将5-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]戊酸钠盐(单体实施例N)的溶液(1.58克的22.05％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(62.5μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.0625％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.19mmol/g的成品过滤元件。
实施例20：
通过将6-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]己酸钠盐(单体实施例O)的溶液(1.54克的23.7％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(31.2μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.0312％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.20mmol/g的成品过滤元件。
实施例21：
通过将7-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]庚酸钠盐(单体实施例F)的溶液(1.56克的24.5％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(62.5μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.0625％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.18mmol/g的成品过滤元件。
实施例22：
通过将7-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]庚酸钠盐(单体实施例F)的溶液(1.56克的24.5％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(125μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.125％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.24mmol/g的成品过滤元件。
实施例23：
通过将2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸钠盐(单体实施例P)的溶液(1.65克的24.8％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(31.2μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.0312％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.18mmol/g的成品过滤元件。
实施例24：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸钠盐(单体实施例Q)的溶液(1.71克的25％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(31.2μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，得到最终单体浓度为0.25M，并且引发剂浓度为0.0312％。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.42mmol/g的成品过滤元件。
实施例25：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐(单体实施例M)的溶液(3.75mL 0.25M去离子水溶液，1.25mmol)与N,N-二甲基丙烯酰胺(1.25mL的0.25M溶液)和S-BP(31.25μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.14mmol/g的成品过滤元件。
实施例26：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐(单体实施例M)的溶液(2.5mL 0.25M去离子水溶液，1.25mmol)与N,N-二甲基丙烯酰胺(2.5mL的0.25M溶液)和S-BP(31.25μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.23mmol/g的成品过滤元件。
实施例27：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐(单体实施例M)的溶液(1.25mL 0.25M去离子水溶液，1.25mmol)与N,N-二甲基丙烯酰胺(3.75mL的0.25M溶液)和S-BP(31.25μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.42mmol/g的成品过滤元件。
实施例28：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)丙酰基]氨基]丁酸钠盐(单体实施例M)的溶液(1.25mL 0.5M去离子水溶液，1.25mmol)与N,N-二甲基丙烯酰胺(3.75mL的0.5M溶液)和S-BP(31.25μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.43mmol/g的成品过滤元件。
实施例29：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙磺酸钠盐(单体实施例I)的溶液(2.5mL 0.75M去离子水溶液)与3-苯基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酸(2.5mL的0.75M溶液)和S-BP(500μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。按照实施例1中描述的程序，提供成品过滤元件。
实施例30：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙酸钠盐(单体实施例R)的溶液(1.62克的19.5％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(62.5μL的0.05g/mL去离子水溶液)混合，来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，以产生0.25M的最终单体浓度和0.0625％的引发剂浓度。按照实施例1中描述的程序，提供接枝密度为0.25mmol/g的成品过滤元件。
实施例31：从单体IgG中分离聚集IgG的方法
将实施例1-30的成品过滤元件切成7.5mm直径的圆盘。将两个圆盘插入96孔EmporeTM过滤板(型号6065，明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Corporation,St.Paul,MN))的每个孔中，其中先前已除去原始固相提取材料。将过滤元件圆盘用塑料O形圈固定在适当位置。每个孔的总工作过滤体积为约8.6μL。用1mL含有非IgG的缓冲溶液平衡每个孔，所述缓冲溶液具有与在孔中待测试的含IgG溶液中相同的缓冲液组成。使用离心(Allegra 25R离心机，加利福尼亚州布瑞亚的贝克曼库尔特有限公司(Beckman Coulter,Brea,CA))从孔中去除平衡溶液。然后将板的孔单独加载(通过移液管)1mL选自表2的单一含IgG缓冲溶液。将板依次在100、200、300、600、1200和3000rcf(相对离心力)下离心或直到各个样品完全流过过滤元件。每个离心步骤进行约5分钟。含IgG缓冲溶液中IgG的浓度为3.32mg/mL或0.83mg/mL，这代表测试用负荷为386g/L或96.5g/L。测试用负荷定义为每给定体积的过滤介质的IgG量(克/升，g/L)。将单独的收集板用于平衡溶液和IgG样品溶液。使用ShimadzuProminence HPLC(马里兰州哥伦比亚市的岛津科学仪器公司(Shimadzu ScientificInstruments，Columbia，MD))和TSKgelTMG3000SWxl柱(德国格里斯海姆的东曹生物科学有限公司(Tosoh Bioscience LLC，Griesheim，Germany))通过尺寸排阻色谱(SEC)(分析条件：注射体积为20μL；流速为1ml/min；流动相：100mM磷酸钠，300mM NaCl，pH 6.9；在280纳米下检测)分析过滤的溶液。
在表3-35中，使用来自实施例1-30的过滤元件和表2中所述的IgG溶液(编号1-27)，呈现了实施例31的方法的结果。通过比较起始和过滤的溶液的峰面积确定单体收率和聚集体去除率并且结果报告为两次重复的平均值。
使用上述SEC色谱法测定在进行实施例31的分离方法之前IgG溶液(初始IgG溶液)中存在的单体IgG的百分比。根据公式1将样品的单体组分(峰A)的峰面积与样品峰面积的总和(总峰面积)进行比较。
使用上述SEC色谱法测定在进行实施例31的分离方法之前IgG溶液(初始IgG溶液)中存在的聚集IgG的百分比。根据公式2将样品的聚集体组分(峰B)的峰面积与样品峰面积的总和(总峰面积)进行比较。
根据公式3计算初始IgG溶液(即在进行实施例31的分离方法之前)中单体IgG百分比与聚集IgG百分比的比率，并报告为“初始组成比”。
使用上述SEC色谱法测定聚集IgG的去除百分比，并在进行实施例31的分离方法之前(峰B)和进行分离方法之后(峰C)测量聚集组分的峰面积。根据公式4计算“聚集IgG的去除率％”。
使用上述SEC色谱法测定单体IgG的收率百分比，并在进行实施例31的分离方法之前(峰A)和进行分离方法之后(峰D)测量单体组分的峰面积。根据公式5计算“单体IgG收率％”。
根据公式6确定在实施例31的分离方法之后单体IgG回收率的计算，并报告为“最终单体IgG回收率(％)”。
根据公式7确定在实施例31的分离方法之后聚集IgG回收率的计算，并报告为“最终聚集IgG回收率(％)”。
根据公式8计算最终IgG溶液(即在进行实施例31的分离方法之后)中单体IgG百分比与聚集IgG百分比的比率，并报告为“最终组成比”。
根据公式9计算“最终组成比与初始组成比的比率”。
公式1-9的计算值报告在表3-35中。
公式1：
公式2：
公式3：
公式4：
公式5：
公式6：
公式7：
公式8：
公式9：
表3：实施例1的过滤元件
表4：实施例2的过滤元件
表5：实施例3的过滤元件
表6：实施例4的过滤元件
表7：实施例4的过滤元件
表8：实施例5的过滤元件
表9：实施例6的过滤元件
表10：实施例7的过滤元件
表11：实施例8的过滤元件
表12：实施例9的过滤元件
表13：实施例10的过滤元件
表14：实施例11的过滤元件
表15：实施例12的过滤元件
表16：实施例12的过滤元件
表17：实施例13的过滤元件
表18：实施例13的过滤元件
表19：实施例14的过滤元件
表20：实施例15的过滤元件
表21：实施例16的过滤元件
表22：实施例17的过滤元件
表23：实施例18的过滤元件
表24：实施例19的过滤元件
表25：实施例20的过滤元件
表26：实施例21的过滤元件
表27：实施例22的过滤元件
表28：实施例23的过滤元件
表29：实施例24的过滤元件
表30：实施例25的过滤元件
表31：实施例26的过滤元件
表32：实施例27的过滤元件
表33：实施例28的过滤元件
表34：实施例29的过滤元件
表35：实施例30的过滤元件
将本文所引用的专利、专利文献、出版物中包含的参考描述以引用方式全文并入本文，就如同将它们每个单独引入本文一样。在不脱离本公开的范围和实质的情况下，对本公开进行的各种不可预见的变型和更改对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。应当理解，本公开并非旨在受本文中示出的例示性实施方案和实施例的不当限制，并且此类实施例和实施方案仅以举例的方式呈现，本公开的范围旨在仅受本文中如下示出的权利要求书的限制。
Claims (15)
1.一种从生物溶液中的单体蛋白质分离聚集蛋白质的方法，所述方法包括：
提供至少一个具有接触表面的过滤元件，其中所述过滤元件包括过滤介质，所述过滤介质包括：
多孔基材；和
设置在所述多孔基材上的聚合物，所述聚合物包含烃主链和连接到烃主链的多个侧基，其中第一多个侧基中的每一个包括：
(1)至少一个酸性基团或其盐；以及
(2)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接至所述烃主链；以及
在有效地从所述单体蛋白质分离所述聚集蛋白质的条件下使初始生物溶液与所述过滤元件的接触表面接触，使得最终的生物溶液包括纯化的单体蛋白质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物包含至少一种单体的间聚单元，所述单体包含：
(1)至少一个烯属不饱和基团；
(2)至少一个酸性基团或其盐；以及
(3)间隔基团，其通过至少6个链中原子的链直接连接至少一个烯属不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，还包括回收所述单体蛋白质而无需洗脱。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述条件有效地在最终溶液中回收至少70％的存在于所述初始生物溶液中的所述单体蛋白质。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述条件有效地从所述初始生物溶液中除去至少10％的所述聚集蛋白质。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述蛋白质包含抗体、酶或激素。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述蛋白质包含抗体。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述条件包括所述生物溶液的pH低于9。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述条件包括所述生物溶液的电导率为至少1mS/cm。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中置于所述多孔基材上的所述聚合物的至少一个酸性基团或其盐以至少0.02mmol/g过滤介质的密度存在。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的方法，其取决于权利要求2，其中所述至少一个烯属不饱和基团选自乙烯基基团、1-烷基乙烯基基团以及它们的组合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述间隔基团的链具有至少8个链中原子。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述至少一个酸性基团或其盐选自羧基基团、膦酰基、磷酸根基、磺酰基、硫酸根基、硼酸根基以及它们的组合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述间隔基团是含链中杂原子的烃基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述间隔基团包含至少一个氢键合部分。
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