CN109689189B - 官能化共聚物及其使用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种制品(所述制品包括官能化共聚物)及其使用，尤其在用于结合生物材料的方法中，诸如在从生物溶液中的单体蛋白分离出聚集蛋白的方法中的使用；其中所述制品包括：a)多孔基材；以及b)共价附接到所述多孔基材的共聚物，所述共聚物包含烃主链和附接到所述烃主链的多个侧基，其中：1)第一多个侧基中的每一个包含：(a)至少一个酸性基团或其盐；以及(b)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到所述烃主链；并且2)第二多个侧基中的每一个包含：(a)至少一个酸性基团或其盐；以及(b)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到所述烃主链；并且其中所述第一多个侧基不同于所述第二多个侧基；并且其中所述第一多个侧基与所述第二多个侧基的摩尔比在95:5至5:95的范围内。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月9日提交的美国临时专利申请62/385378的权益，该专利申请的公开内容以引用方式全文并入本文。
背景技术
目标生物材料，诸如生物大分子(包括活细胞的组分或产物，例如蛋白质、碳水化合物、脂质和核酸)的检测、定量、分离和纯化一直以来都是研究人员的目标。从诊断上来讲，检测和定量是重要的，例如，作为各种生理条件(诸如疾病)的指示。
目标生物材料，尤其单体蛋白诸如单体抗体(尤其单体单克隆抗体)的分离和纯化对于用于多种疾病(包括类风湿性关节炎、克罗恩病、高胆固醇血症和多种癌症)的治疗用途而言是重要的。例如，单克隆抗体优于常规疗法，因为它们可针对特定靶标，而不会对健康组织产生显著不利的影响。从单体蛋白中移除聚集蛋白对于此类治疗用途特别重要。
聚合物材料已广泛用于多种目标生物材料的分离和纯化。此类分离和纯化方法可基于多个结合因子或机制中的任何一者，该多个结合因子或机制包括离子基团的存在、目标生物材料的尺寸、疏水相互作用、亲和相互作用、氢键相互作用、共价键的形成等。
基于膜的技术，尤其是一次性的形式，在生物医药和疫苗制造方法中变得越来越重要。膜已用于无源的、基于尺寸的分离，并且最近已用于有源过滤(例如，在纯化方法的后期用于移除微小污染物)。
然而，官能化膜(包括官能化的承载聚合物的膜)通常具有相对较低的生物材料结合容量，这通常限制它们在大规模纯化中的使用。因此，多孔珠粒色谱树脂(承载离子交换或其它交互官能团)已替代官能化膜，标准化地用于“捕集和洗脱”或“结合和洗脱”型蛋白纯化方法。
因此，需要制品及其在相对简单、有成本效益和/或有效分离和纯化生物分子的方法中，诸如在从单体蛋白(尤其单体单克隆抗体)分离出聚集蛋白的方法中的使用。
发明内容
本公开提供了具有相对较高的生物材料结合容量的官能化基材(具体地讲，官能化膜)。此类材料可用于相对简单、有成本效益和/或有效分离和纯化生物分子的方法(例如，涉及相对易于获取的起始物质和/或相对较少的方法步骤)。
本公开提供了一种制品(该制品包括官能化共聚物)及其使用，尤其在用于结合生物材料的方法中，诸如在从生物溶液中的单体蛋白分离出聚集蛋白的方法中的使用。
在本公开的一个方面，提供了一种制品，该制品包括：
a)多孔基材；以及
b)共价附接到多孔基材的共聚物，该共聚物包含烃主链和附接到烃主链的多个侧基，其中：
1)第一多个侧基中的每一个包括：
(a)至少一个酸性基团或其盐；以及
(b)间隔基团，通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到烃主链；并且
2)第二多个侧基中的每一个包括：
(a)至少一个酸性基团或其盐；以及
(b)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到烃主链；并且
其中第一多个侧基不同于第二多个侧基；并且
其中第一多个侧基与第二多个侧基的摩尔比在95:5至5:95的范围内。
在本公开的另一个方面，提供了一种制品，该制品包括：
a)多孔基材；以及
b)共价附接到多孔基材的共聚物，该共聚物包括单体组合物的反应产物，该单体组合物包含下列单体：
1)第一单体，该第一单体包含：
(a)至少一个烯键式不饱和基团；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接；以及
2)第二单体，该第二单体包含：
(a)至少一个烯键式不饱和基团；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接；
其中第二单体不同于第一单体；并且
其中第一单体与第二单体的摩尔比在95:5至5:95的范围内。
在另一方面，该制品是具有接触表面(例如，上游表面或上表面)的过滤元件，并且在另一方面，该制品是样品容器阵列(例如，96孔板)，并且每个容器均包括过滤元件。
在本公开的另一个方面，提供了一种用于捕集或移除目标生物材料的方法。该方法包括：提供本公开的过滤元件或样品容器阵列；并且允许包含目标生物材料的生物溶液在有效用于结合目标生物材料的条件下接触过滤元件的接触表面(例如上游表面或上表面)。
此类目标生物材料可包括蛋白质，诸如抗体。在本公开的某些方法中，目标生物材料包括聚集蛋白(尤其是抗体)，从而需要单体蛋白(尤其是抗体)的纯化。
因此，在本公开的另一个方面，提供了一种导致聚集抗体从单体抗体中分离出来的方法。该方法涉及允许包含聚集抗体(目标生物材料)和单体抗体的生物溶液在有效用于结合聚集抗体并使单体抗体通过的条件下接触过滤元件的接触表面(例如，上游表面或上表面)。
在本公开的一个更具体方面，该方法包括：提供至少一个具有接触表面(例如，上游表面或上表面)的过滤元件，其中过滤元件包括如本文所述的过滤介质；以及允许初始生物溶液在有效地从单体蛋白(例如抗体)分离出聚集蛋白(例如抗体)的条件下接触过滤元件的接触表面(例如，上游表面或上表面)，使得最终生物溶液包含纯化的单体蛋白。
定义
如本专利申请中所用：
“聚集蛋白”或“蛋白聚集体”是指所关注产物例如治疗蛋白(例如抗体)的至少两个分子(即，单体)的缔合。所关注产物的至少两个分子的缔合可通过包括但不限于共价、非共价、二硫化或非还原性交联的任何方法产生。
“硼酸根”意指式-B(OH)2的基团；
“羰基亚氨基”意指式-(CO)NR-的二价基团或部分，其中R为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，R为氢)；
“羧基”意指式-COOH的基团；
“链中原子”意指处于链中的原子(而不是链取代基的原子)；
“链中杂原子”意指代替碳链中的一个或多个碳原子的非碳(例如氧、氮或硫)的原子(例如，以便形成碳-杂原子-碳链或碳-杂原子-杂原子-碳链)；
“烯属不饱和”意指式-CY＝CH2的基团，其中Y为氢、烷基、环烷基、或芳基；
“接枝密度”通过下列方式来确定：测量基材在转化成成品过滤元件后的质量增加，除以所使用的单体混合物的理论分子量，并表示为mmol/g，即每克初始基材接枝的配体基团的毫摩尔(或毫当量)；
“杂原子”意指除碳或氢之外的原子；
“氢键受体”意指选自具有孤电子对的氧、氮和硫的杂原子；
“氢键供体”意指由共价键合到杂原子上的氢原子组成的部分，其中杂原子选自氧、氮和硫；
“氢键合部分”意指包含至少一个氢键供体和至少一个氢键受体的部分；
“羟基”意指式-OH的基团；
“亚氨基羰基亚氨基”意指式-N(R)-C(O)-N(R)-的二价基团或部分，其中每个R独立地为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，至少一个R为氢；更优选地，两者均为氢)；
“亚氨基硫代羰基亚氨基”意指式-N(R)-C(S)-N(R)-的二价基团或部分，其中每个R独立地为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，至少一个R为氢；更优选地，两者均为氢)；
“异氰酸基”意指式-N＝C＝O的基团；
“氧基羰基亚氨基”意指式-O-C(O)-N(R)-的二价基团或部分，其中R为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，R为氢)；
“氧基硫代羰基亚氨基”意指式-O-C(S)-N(R)-的二价基团或部分，其中R为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，R为氢)；
“磷酸根”意指式–OPO3H2的基团；
“膦酰基”意指式–PO3H2的基团，其中该基团未附接到另一个氧原子；
在生物溶液中的单体蛋白(例如，抗体)的上下文中“纯化的”意指与初始生物溶液相比，单体蛋白(例如，抗体)的量相对于最终生物溶液中聚集蛋白(例如，抗体)的量有所增加；
“硫酸根”意指式–OSO3H的基团；
“磺酸根”意指式–SO3H的基团，其中该基团未附接到另一个氧原子；
“硫代羰基亚氨基”意指式–(CS)NR-的二价基团或部分，其中R为氢、烷基(例如，选自具有一至四个碳原子的烷基基团)或芳基(优选地，R为氢)。
另外，在本文中，术语“包括”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。此类术语将理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其它步骤或要素或者步骤或要素的组。所谓“由……组成”意指包括并且限于短语“由……组成”随后的内容。因此，短语“由……组成”指示列出的要素为所需的或强制性的，并且不可存在其它要素。所谓“基本上由……组成”意指包括在该短语之后所列出的任何要素，并且限于不妨碍或有助于本公开中对所列要素规定的活性或作用的其它要素。因此，短语“基本上由……组成”指示所列要素为所需的或强制性的，但其它要素为任选的并且可存在或可不存在，取决于它们是否实质上影响所列要素的活性或作用。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开实施方案。然而，其它实施方案在相同或其它情况下也可能是优选的。此外，对一个或多个优选的实施方案的表述并不暗示其它实施方案为不可用的，并且并不旨在将其它实施方案排除在本公开的范围之外。
在本申请中，术语诸如“一个”、“一种”、“该”和“所述”并非仅旨在指单一实体，而是包括一般类别，其具体示例可用于举例说明。术语“一个”、“一种”、“该”和“所述”与术语“至少一种”互换使用。后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中任一项以及列表中两项或更多项的任意组合。
后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中任一项以及列表中两项或更多项的任意组合。
如本文所用，术语“或”一般按其通常的意义使用，包括“和/或”，除非该上下文另外清楚地指出。
术语“和/或”意指所列出的要素中的一个或全部或所列出的要素中的任意两个或更多个的组合(如，预防和/或治疗病痛意指预防、治疗或既治疗又预防进一步的病痛)。
在本文中，描述了各组数值范围(例如，特定部分中的碳原子数的数值范围、特定组分的量的数值范围等等)，并且在每组数值范围内，范围的任何下限都可与范围的任何上限配对。此类数值范围另外旨在包括包含在该范围内的所有数值(例如，1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等等)。
同样，本文所有数值假定被术语“约”且优选被术语“精确地”修饰。如本文所用，关于所测量的量，术语“约”是指所测量的量方面的偏差，这个偏差为如一定程度地小心进行测量的技术人员应当能预期的那种与测量的目标和所用测量设备的精确度相称的偏差。本文，“多至”某数字(例如，多至50)包括该数字(例如，50)。
贯穿本说明书的对“一个实施方案”、“实施方案”、“某些实施方案”或“一些实施方案”等的引用，意指结合实施方案描述的具体特征、构造、组成或特性包括在本公开的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各处出现的此类短语不一定是指本公开的相同实施方案。此外，具体特征、构形、组合物或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。
当基团多于一次出现在本文所述的式中时，无论是否明确陈述，每个基团都是“独立”选择的。例如，当式中存在多于一个R2基团时，每个R2基团都是独立选择的。此外，这些基团内含有的子基团也是独立选择的。
上述发明内容部分并非旨在描述本公开的每个实施方案或每种实施方式。以下具体实施方式更具体地描述示例性实施方案。在整个具体实施方式中，通过实例的列表提供指导，这些实例可以各种组合使用。在每种情况下，所述列表仅用作代表性的组类，并且不应解释为排它性列表。
附图说明
图1A至图1E示出了指示比较例A(VDM-GABA，图1A)、实施例6(90:10的VDM-GABA:VDM-苯丙氨酸，图1B)、实施例4(75:25的VDM-GABA:VDM-苯丙氨酸，图1C)、实施例5(50:50的VDM-GABA:VDM-苯丙氨酸，图1D)和比较例D(VDM-苯丙氨酸，图1E)在386g/L IgG负载下用于移除聚集IgG的最佳操作区域(以黑色示出)的等高线图。等高线图由Minitab 17统计软件生成。
具体实施方式
本公开提供了一种制品(该制品包括官能化共聚物)及其使用，尤其在用于结合生物材料的方法中，诸如在从生物溶液中的单体蛋白分离出聚集蛋白的方法中的使用。
该制品包括：
a)多孔基材；以及
b)共价附接到多孔基材的共聚物，该共聚物包含烃主链和附接到烃主链的多个侧基，其中：
1)第一多个侧基中的每一个包括：
(a)至少一个酸性基团或其盐；以及
(b)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到烃主链；并且
2)第二多个侧基中的每一个包括：
(a)至少一个酸性基团或其盐；以及
(b)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到烃主链；并且
其中第一多个侧基不同于第二多个侧基；并且
其中第一多个侧基与第二多个侧基的摩尔比在95:5至5:95的范围内。
设置在多孔基材上的共聚物可以多种方式形成。在某些实施方案中，共聚物可在基材的存在下由单体形成并接枝到其上。例如，包含酸性基团或其盐的单体可在基材的存在下经受电子束辐射以使此类单体接枝和聚合。在另一个实施方案中，包含酸性基团或其盐的化合物可以与先前接枝到基材表面的单体单元反应。
在某些实施方案中，附接到多孔基材的共聚物包括单体组合物的反应产物，该单体组合物包含：
1)第一单体，该第一单体包含(在一些实施方案中，由它们组成)：
(a)至少一个烯键式不饱和基团(在一些实施方案中，末端烯键式不饱和基团)；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接；以及
2)第二单体，该第二单体包含(在一些实施方案中，由它们组成)：
(a)至少一个烯键式不饱和基团(在一些实施方案中，末端烯键式不饱和基团)；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接；
其中第二单体不同于第一单体；并且
其中第一单体与第二单体的摩尔比在95:5至5:95的范围内。
在某些实施方案中，共聚物的第一多个侧基和/或第二多个侧基中的或第一单体和/或第二单体中的酸性基团或其盐选自羧基、膦酰基、磷酸根、磺酸根、硫酸根、硼酸根以及它们的组合。
在某些实施方案中，共聚物的第一多个侧基和/或第二多个侧基中的或第一单体和/或第二单体中的间隔基团包含至少一个氢键合部分。
令人惊讶的是，此类共聚物的酸性基团或其盐可特别有效地与目标生物材料(例如聚集蛋白相对于单体蛋白)相互作用。共聚物共价结合到其上的多孔基材可表现出比具有较短连接链的承载共聚物的对应多孔基材出乎意料地更高的生物材料结合容量。通过在连接链中包括至少一个氢键合部分可令人惊讶地进一步提高生物材料结合容量。
图1A至图1E示出了指示用于移除聚集IgG的最佳操作区域(以深色示出)的等高线图。当增加含有不同间隔部分的第二单体的量时，这些共聚物过滤元件通过扩大用于移除聚集体的电导率和pH操作范围来显示优于均聚物过滤元件的优点。这些共聚物过滤元件能够在均聚物过滤元件不可获取的电导率和pH范围内有效移除聚集体。
在某些实施方案中，用于结合到目标生物材料(例如，聚集蛋白相对于单体蛋白)的相对较高结合容量官能化基材可通过使用在单体的烯键式不饱和基团和酸性基团或其盐之间具有多原子间隔基团的某些单体来制备。所述至少两种不同单体包括这样的化合物：在该化合物中至少一个酸性基团或其盐与至少一个烯键式不饱和基团被具有至少六个链中原子的连接链分离或隔开。当自由基聚合时，此类单体提供承载酸性基团或其盐的共聚物，该酸性基团或其盐与所得的聚合物链或共聚物主链被具有至少六个(6)链中原子的连接链分离或隔开。
单体
本公开的共聚物包含烃主链、附接到烃主链的第一多个侧基、附接到烃主链的第二多个侧基；其中第一多个侧基不同于第二多个侧基。共聚物包含的第一多个侧基与第二多个侧基的摩尔比在95:5至5:95的范围内，或在90:10至10:90的范围内，或在85:15至15:85的范围内，或在80:20至20:80的范围内，或在75:25至25:75的范围内，或例如比例为50:50。
适用于制备本公开的此类共聚物和制品(例如，过滤介质)的单体包括包含(或由它们组成)下列基团的那些：(a)至少一个烯键式不饱和基团；(b)至少一个酸性基团或其盐；以及(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接。共聚物可由此类的两种不同单体制成，这两种单体是不同的并且以一定量共聚，使得两种单体(即，第一单体与第二单体)的摩尔比在95:5至5:95的范围内。在某些实施方案中，两种单体(即，第一单体与第二单体)的摩尔比在90:10至10:90的范围内，或在85:15至15:85的范围内，或在80:20至20:80的范围内，或在75:25至25:75的范围内，或例如比例为50:50。
单体可处于中性状态，但在一些pH条件下也可以是带负电的。
单体的烯键式不饱和基团(如上文所定义)可由式-CY＝CH2表示，其中Y为氢、烷基、环烷基或芳基。在某些实施方案中，烯键式不饱和基团包括乙烯基、1-烷基乙烯基以及它们的组合(也就是说，Y优选为氢或烷基；更优选地，Y为氢或C1至C4烷基；并且甚至更优选地，Y为氢或甲基)。
单体可包含单个烯键式不饱和基团或多个烯键式不饱和基团(例如，两个或三个或最多至6个)，其性质可以相同或不同(优选相同)。单体优选只具有一个烯属不饱和基团。
单体的合适的酸性基团包括表现出至少一定程度的酸性(其可在较弱至较强的范围内)的那些，以及它们的盐。此类酸性基团或其盐包括常常用作离子交换或金属螯合型配体的那些。
在某些实施方案中，所述至少一个酸性基团或其盐为含有杂原子的基团。可用的酸性基团包括杂烃基基团和其它含有杂原子的基团。例如，可用的酸性基团可包含一个或多个杂原子，该杂原子选自氧、硫、磷、硼等以及它们的组合。可用的酸性基团的盐包括具有抗衡离子的那些，所述抗衡离子选自碱金属(例如，钠或钾)、碱土金属(例如，镁或钙)、铵和四烷基铵离子等，以及它们的组合。
单体可包含单个酸性基团或多个酸性基团(例如，两个或三个或最多至6个)或其盐，其性质可以相同或不同(优选相同)。在某些实施方案中，酸性基团选自羧基、膦酰基、磷酸根、磺酸根、硫酸根、硼酸根以及它们的组合。在某些实施方案中，酸性基团包括羧基、膦酰基、磺酸根以及它们的组合。在某些实施方案中，酸性基团为羧基基团。
单体的间隔基团可通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和至少一个酸性基团或其盐直接连接。因此，链可包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或更多个链中原子(例如，包括最多至40或50个)。在某些实施方案中，链包含至少7个链中原子(更优选地，至少8个，并且甚至更优选至少9个、至少10个、至少11个或至少12个链中原子)并且/或者包括不超过30个链中原子(更优选地，不超过25个，甚至更优选地，不超过20个，并且甚至更优选地，不超过16个链中原子)。
尽管不希望受理论的约束，但链的长度可有助于使聚合物主链(通过单体聚合反应形成)采用螺旋状或部分螺旋状构象。当链相对较短时(例如，少于6个链中原子)，酸性基团之间的离子排斥可迫使聚合物主链变成无规则卷曲类型构象。随着链长增加，可能采用螺旋状构象并在链长为8至14个链中原子时达到最大。基材接枝的聚合物的螺旋状构象可有助于显示与目标生物材料(例如，聚集蛋白，尤其聚集单克隆抗体)相互作用的酸性基团或其盐。
在某些实施方案中，间隔基团包含至少一个氢键合部分，其在上文中被定义为包含至少一个氢键供体和至少一个氢键受体(两者均含有杂原子)的部分。因此，优选的间隔基团包括含有杂原子的烃基团(更优选地，含有链中杂原子的烃基团)。更优选的间隔基团包含至少两个氢键合部分或包含至少一个氢键合部分和至少一个与氢键合部分不同的氢键受体(不是氢键合部分的一部分)。
在某些实施方案中，氢键合部分包括含有至少两个氢键供体(例如，诸如亚氨基、巯基或羟基的供体)、至少两个氢键受体(例如，羰基、羰氧基或醚氧形式的受体)或两者的那些。例如，亚氨基羰基亚氨基部分(具有两个N-H供体和至少两个受体，所述受体为羰基上的两个孤电子对的形式)有时可优于单个亚氨基羰基部分。在某些实施方案中，间隔基团包括含有至少一个亚氨基羰基亚氨基部分(更优选地，与至少一个诸如羰氧基的受体结合)、至少两个亚氨基羰基部分或它们的组合的那些。
氢键合部分的氢键供体和氢键受体可彼此相邻(直接键合)或可以不相邻(优选地，相邻或被具有不超过约4个链中原子的链分离；更优选地，相邻)。氢键供体和/或氢键受体的杂原子可位于间隔基团的链中原子的链中，或者，作为另一种选择，可位于链取代基中。
尽管氢键供体也可用作氢键受体(通过供体的杂原子的孤电子对)，但氢键合部分优选包含不同的供体和受体部分。这可有利于分子内(单体内)氢键形成。尽管不希望受理论的约束，但聚合物分子中相邻单体或近邻重复单元之间的此类分子内氢键可至少一定程度地有助于间隔基团硬化，这可有助于显示与目标生物材料(例如，聚集蛋白，尤其聚集单克隆抗体)相互作用的酸性基团或其盐。
令人惊讶的是，此类共聚物的酸性基团或其盐可特别有效地与聚集蛋白(相对于单体蛋白)相互作用。通过在单体的连接链中包括至少一个氢键合部分可令人惊讶地进一步提高聚集蛋白结合容量。
在某些实施方案中，氢键合部分包括羰基亚氨基、硫代羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基、亚氨基硫代羰基亚氨基、氧羰基亚氨基、氧硫代羰基亚氨基等，以及它们的组合。在某些实施方案中，氢键合部分包括羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基、氧羰基亚氨基以及它们的组合(最优选地，羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基以及它们的组合)。在某些实施方案中，间隔基团包括二价、三价或四价的那些(更优选地，二价或三价；并且甚至更优选地，二价)。
一类可用的单体包括由以下通式I表示的那些：
CH2＝CR1-C(＝O)-X-R2-[Z-R2]n-L(I)
其中：
R1选自氢、烷基、环烷基、芳基以及它们的组合；
每个R2独立地选自亚烃基、杂亚烃基以及它们的组合；
X为-O-或-NR3-，其中R3选自氢、烃基、杂烃基以及它们的组合；
Z为杂亚烃基，其包含至少一个氢键供体、至少一个氢键受体或它们的组合；
n为0或1的整数；并且
L为包含至少一个酸性基团或其盐的官能团。
在式I的某些实施方案中，R1为氢或烷基(更优选地，氢或C1至C4烷基；并且甚至更优选地，氢或甲基)。
在某些实施方案中，每个R2独立地为亚烃基或杂亚烃基。在某些实施方案中，每个R2独立地为亚芳烷基(即，被芳基取代的亚烷基)、杂亚芳烷基、羟基取代的亚烷基或羟基取代的亚芳烷基。在某些实施方案中，每个R2独立地为亚烃基。在某些实施方案中，每个R2独立地为亚烷基。
在某些实施方案中，X为-O-或-NR3-，其中R3为氢。
在某些实施方案中，Z为杂亚烃基，其包含至少一个选自下列基团的部分：羰基、羰基亚氨基、羰氧基、醚氧、硫代羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基、亚氨基硫代羰基亚氨基、氧羰基亚氨基、氧硫代羰基亚氨基以及它们的组合(更优选地，选自羰基、羰基亚氨基、羰氧基、醚氧、亚氨基羰基亚氨基、氧羰基亚氨基以及它们的组合；甚至更优选地，选自羰基亚氨基、羰氧基、醚氧、亚氨基羰基亚氨基以及它们的组合；并且甚至更优选地，选自羰基亚氨基、亚氨基羰基亚氨基以及它们的组合)。
在某些实施方案中，n为1的整数。
在某些实施方案中，L为包含至少一个酸性基团或其盐的官能团，该酸性基团或其盐选自羧基、膦酰基、磷酸根、磺酸根、硫酸根、硼酸根以及它们的组合(更优选地，选自羧基、膦酰基、磺酸根以及它们的组合)。
此类单体可通过已知的合成方法或通过类似于已知合成方法的方法制备。例如，含有氨基基团的羧酸、磺酸或膦酸可以与包含至少一个可与氨基基团反应的烯键式不饱和化合物发生反应。类似地，还含有羟基基团的含酸性基团化合物可以与包含至少一个可与羟基基团反应的基团的烯键式不饱和化合物发生发应，任选地在催化剂存在的情况下发生反应。
优选的单体为(甲基)丙烯酰官能化的。如本文所用，术语“(甲基)丙烯酰基官能团”是指丙烯酰基官能团和/或甲基丙烯酰基官能团；类似地，术语“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯。在此类单体中，羰基基团为间隔基团的一部分。
可用单体的代表性示例包括衍生自通式II的烯基吖内酯
或通式III的烯键式不饱和异氰酸酯：
CH2＝C(R1)-C(＝O)-X-R2-N＝C＝O(III)
与具有通式IV的含酸性基团化合物(或其盐)的反应的那些：
H-X-R2-L(IV)
反应生成的通式I的单体(其中式II、III和/或IV中的R1、X、R2和L如上文针对式I所定义)。
在某些实施方案中，用于本公开的方法中的过滤介质可以通过使通式I的单体混合物在合适基材的存在下经受例如辐射(例如，电子束辐射)来制备。将单体混合物中的第一单体附接到基材的表面，从而产生自由基，该自由基与第二单体反应以形成与第三单体反应的另一个自由基等，这样，聚合物可接枝到基材表面。
在用于制备如本文所述的过滤介质的可供选择但不一定优选的方法中，多孔基材可在第一步骤中与通式II或通式III的单体或它们的混合物接枝。然后，在第二步骤中，接枝基材可以与通式IV的含第一酸性基团化合物或者两种或更多种此类化合物的混合物发生反应。或者，在该第二步骤中，第一步骤的接枝产物的一部分可以与含第一酸性基团化合物反应，并且接枝产物的剩余部分可以与含第二酸性基团化合物反应。可使用已知用于将单体接枝到基材上的任何常见方法(例如，通过使用UV、γ和/或电子束照射)来进行第一步骤，并且防止使用不与式II和III的单体反应的溶剂。在第二步骤中，选择不与接枝聚合物的吖内酯基团或异氰酸酯基团反应但溶解式IV的含酸性基团化合物的溶剂。采取此类预防措施以使反应性非常强的吖内酯基团和异氰酸酯基团的竞争水解或溶剂分解最小化。任选地，可在反应之前或之后将含酸性基团化合物中和(转化成盐形式)。
可用的式II的烯基吖内酯的代表性示例包括4,4-二甲基-2-乙烯基-4H-恶唑-5-酮(乙烯基二甲基吖内酯，VDM)、2-异丙烯基-4H-恶唑-5-酮、4,4-二甲基-2-异丙烯基-4H-恶唑-5-酮、2-乙烯基-4,5-二氢-[1,3]恶嗪-6-酮、4,4-二甲基-2-乙烯基-4,5-二氢-[1,3]恶嗪-6-酮、4,5-二甲基-2-乙烯基-4,5-二氢-[1,3]恶嗪-6-酮等以及它们的组合。
通式III的烯属不饱和异氰酸酯的代表性示例包括2-异氰基乙基(甲基)丙烯酸酯(IEM或IEA)、3-异氰基丙基(甲基)丙烯酸酯、4-异氰基环己基(甲基)丙烯酸酯等以及它们的组合。
可用的通式IV的化合物的代表性示例包括含氨基基团的羧酸、磺酸、硼酸和膦酸以及它们的组合或它们的盐。可用的氨基羧酸包括α-氨基酸(L-、D-或DL-α-氨基酸)，诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、N-苄基甘氨酸、N-苯基甘氨酸、肌氨酸等；β-氨基酸，诸如β-丙氨酸、高亮氨酸、高谷氨酰胺、高苯丙氨酸等；其它α,ω-氨基酸，诸如γ-氨基丁酸、6-氨基己酸、11-氨基十一酸、肽(诸如二甘氨酸、三甘氨酸、四甘氨酸，以及含有不同氨基酸的混合物的其它肽)等；以及它们的组合。可用的氨基磺酸包括氨基甲磺酸、2-氨基乙磺酸(牛磺酸)、3-氨基-1-丙磺酸、6-氨基-1-己磺酸等以及它们的组合。可用的氨基硼酸包括m-氨基苯基硼酸、p-氨基苯基硼酸等以及它们的组合。可用的氨基膦酸包括1-氨基甲基膦酸、2-氨基乙基膦酸、3-氨基丙基膦酸等以及它们的组合。
可用的含有不止一个酸性基团的化合物包括天冬氨酸、谷氨酸、α-氨基己二酸、亚氨基二乙酸、Nα,Nα-双(羧甲基)赖氨酸、磺基丙氨酸、N-(膦羧甲基)甘氨酸等以及它们的组合。
其它可用的含酸性基团化合物的代表性示例包括含羟基基团和酸性基团的化合物。具体示例包括乙醇酸、乳酸、6-羟基己酸、柠檬酸、2-羟乙基磺酸、2-羟乙基膦酸等以及它们的组合。
许多上述含酸性基团化合物可商购获得。另外其它可用的含酸性基团化合物可通过常规合成方法制备。例如，各种二胺或氨基醇可以与环酐的一种等同物反应，生成包含羧基基团和氨基或羟基基团的含酸性基团的中间体化合物。
可用的单体还可通过含酸性基团化合物与烯键式不饱和酰基卤(例如，(甲基)丙烯酰氯)反应来制备。此外，可用的单体可通过含有羟基或胺的(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺单体与环酐反应生成含有羧基基团的单体来制备。
在某些实施方案中，可用的单体可通过烯基吖内酯与氨基羧酸的反应来制备，单体通过烯基吖内酯与氨基磺酸的反应来制备，单体通过烯键式不饱和异氰酸酯与氨基羧酸的反应来制备，单体通过烯键式不饱和异氰酸酯与氨基磺酸的反应来制备，或它们的组合。
在某些实施方案中，可用的单体如下(其示出为酸，但也可用作其盐)：VDM-4-氨基丁酸(VDM-GABA)：
VDM-苯丙氨酸：
IEM-4-氨基丁酸(IEM-GABA)：
IEM-苯丙氨酸：
VDM-4-氨基甲基环己烷甲酸：
IEM-甘氨酸：
IEM-牛磺酸：
VDM-牛磺酸：
在某些实施方案中，共聚物由下列两种单体制备：
在某些实施方案中，共聚物由下列两种单体制备：
在某些实施方案中，共聚物由下列两种单体制备：
在某些实施方案中，共聚物由下列两种单体制备：
在某些实施方案中，共聚物由下列两种单体制备：
在某些实施方案中，共聚物由下列两种单体制备：
在某些实施方案中，共聚物由下列两种单体制备：
上述单体的至少两种不同的单体可共聚。此类单体被称为(例如)第一单体和第二单体。
然而，本领域技术人员将会认识到，这些单体可以与其它单体共聚(在下文中，称为“改性共聚单体”；例如，具有较短间隔基团的共聚共聚单体或包含其它类型配体的改性共聚单体或甚至无配体的改性共聚单体)，以便调节结合容量并且/或者获得特定性质，前提条件是可以获得具体应用所需的结合容量的类型和水平。
例如，单体任选地可与一个或多个包含至少一个烯基基团(优选地，(甲基)丙烯酰基团)和疏水基团(包括例如聚(氧化亚烷基)基团、羟基基团、氨基基团或胺基基团)的亲水性改性共聚单体共聚，以便赋予多孔基材一定程度的亲水性。合适的亲水性改性共聚单体包括丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮等以及它们的组合。
任选地，单体可与一个或多个含有至少两个自由基可聚合基团的改性(甲基)丙烯酰共聚单体共聚。可将此类多官能(甲基)丙烯酰共聚单体(包括多官能(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酰胺)(通常只以相对较小的量(例如，基于单体和共聚单体的总重量计，0.1重量％至5重量％))结合到可聚合单体的共混物中，以赋予所得的共聚物一定程度的接枝和/或相对较轻的交联。某些应用可使用较高的量，但应当理解，使用较高的量可降低与目标生物材料(例如，聚集蛋白)的结合容量。
可用的改性多官能(甲基)丙烯酰共聚单体包括二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸酯、多官能(甲基)丙烯酰胺等以及它们的组合。此类多官能(甲基)丙烯酰共聚单体包括二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸1,6-己二醇酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚丁二烯二(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸聚氨酯、丙氧基化甘油三(甲基)丙烯酸酯、亚甲基二丙烯酰胺、亚乙基二丙烯酰胺、六亚甲基二丙烯酰胺、二丙烯酰基哌嗪等以及它们的组合。
制品制备
单体的聚合反应可通过使用已知技术进行。例如，聚合反应可利用热引发剂或光引发剂(优选光引发剂)引发。多种多样的常规自由基引发剂可用于生成初始自由基。合适的热引发剂的示例包括过氧化物诸如过氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰、过氧化二月桂酰、过氧化环己烷、过氧化甲基乙基酮、氢过氧化物(例如叔丁基氢过氧化物和枯烯氢过氧化物)、过氧化二碳酸二环己酯、过苯甲酸叔丁酯；等等；以及它们的组合。可商购获得的热引发剂的示例包括可以商品名VAZO(包括VAZO 67(2,2'-偶氮-双(2-甲基丁腈))、VAZO 64(2,2'-偶氮-双(异丁腈))和VAZO 52(2,2'-偶氮-双(2,2-二甲基戊腈))购自美国特拉华州威尔明顿的杜邦精细化工公司(DuPont Specialty Chemical(Wilmington,DE))的引发剂，以及可以商品名LUCIDOL 70(过氧化苯甲酰)购自美国宾夕法尼亚州费城的北美埃尔夫阿托化学公司(Elf Atochem North America(Philadelphia,PA))的引发剂。
可用的光引发剂包括苯偶姻醚，诸如苯偶姻甲醚和苯偶姻异丙醚；取代的苯乙酮，诸如以IRGACURE 651光引发剂(汽巴特殊化学品公司(Ciba Specialty Chemicals))购得的2,2-二甲氧基苯乙酮、以ESACURE KB-1光引发剂(宾夕法尼亚州威彻斯特的沙多玛公司(Sartomer Co.,West Chester,PA))购得的2,2-二甲氧基-2-苯基-l-苯乙酮、以IRGACURE2959(汽巴特殊化学品公司(Ciba Specialty Chemicals))购得的1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙-1-酮以及二甲氧基羟基苯乙酮；取代的α-酮醇，诸如2-甲基-2-羟基苯丙酮；芳族磺酰氯，诸如2-萘磺酰氯；光敏肟，诸如1-苯基-1,2-丙二酮-2-(O-乙氧基-羰基)肟；等等；以及它们的组合。这些中特别优选的是取代的苯乙酮(尤其是1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙-1-酮，IRGACURE2959，由于其水中溶解度)。可用的可聚合的光引发剂为2-乙烯基-4,4-二甲基吖内酯和IRGACURE 2959的1:1加合物，该加合物可基本上如美国专利5,506,279(Babu等人)的实施例1中描述的那样进行制备。
其它可用的光引发剂包括夺氢(类型II)光引发剂，诸如二苯甲酮、4-(3-磺丙基氧)二苯酮钠盐、米氏酮、苯偶酰、蒽醌、5,12-萘并萘醌、醋蒽醌(aceanthracenequinone)、苯甲(A)蒽-7,12-二酮、1,4-屈醌、6,13-并五苯醌、5,7,12,14-并五苯四酮、9-芴酮、蒽酮、氧杂蒽酮、噻吨酮、2-(3-磺丙基氧)噻吨-9-酮、吖啶酮、二苯并环庚酮、苯乙酮、色酮等以及它们的组合。
引发剂可以有效引发单体的自由基聚合的量使用。此量将根据例如所使用的引发剂的类型和聚合条件而变化。引发剂通常能够以基于100份总单体计范围为0.01重量份至5重量份的量使用。
聚合溶剂可以是可大体上使单体(和共聚单体，如果使用的话)溶解(或，就乳液或悬浮聚合而言，分散或悬浮)的基本上任何溶剂。在许多实施方案中，溶剂可为水或水/水混溶性有机溶剂的混合物。根据单体的溶解度，水与有机溶剂的比率可以有很大变化。在一些单体的情况下，水与有机溶剂的比率通常可大于1:1(体积/体积)(优选地，大于5:1；更优选地，大于7:1)。在其它单体的情况下，高比例的有机溶剂(甚至高达100％)可为优选的(特别是对于一些醇而言)。
任何此类水混溶性有机溶剂优选不具有将延迟聚合反应的基团。在一些实施方案中，水混溶性溶剂可为含有质子基团的有机液体，诸如具有1至4个碳原子的低级醇、具有2至6个碳原子的低级二醇以及具有3至6个碳原子和1至2个醚键的低级二醇醚。在一些实施方案中，可以使用高级二醇，诸如聚(乙二醇)。具体示例包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、丙氧基乙醇、丁氧基乙醇、甲基卡必醇、乙基卡必醇等以及它们的组合。
在其它实施方案中，可使用非质子水混溶性有机溶剂。此类溶剂包括脂族酯(例如，甲氧基乙基乙酸酯、乙氧基乙基乙酸酯、丙氧基乙基乙酸酯、丁氧基乙基乙酸酯和三乙基磷酸酯)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮和甲基丙基酮)，和亚砜(例如，二甲基亚砜)。
聚合溶剂中的单体的浓度可变化，这取决于多种因素，多种因素包括但不限于一种或多种单体的性质、所期望的聚合程度、单体的反应性以及所用的溶剂。通常，基于单体和溶剂的总重量计，单体浓度的范围可为0.1重量百分比(重量％)至60重量％(优选地，1重量％至40重量％；更优选地，5重量％至30重量％)。
水性单体混合物任选地可使用相对较高含量的多官能(交联)单体或改性共聚单体(例如，基于单体和共聚单体的总重量计，5重量％至90重量％)配制，并任选地在添加的成孔剂存在的情况下作为悬浮液或分散体在非极性、不可混溶的有机溶剂中聚合，从而生成包含瞬时单体的交联的多孔颗粒。此类方法是熟知的并在例如美国专利7,098,253(Rasmussen等人)、7,674,835(Rasmussen等人)、7,647,836(Rasmussen等人)和7,683,100(Rasmussen等人)中有所描述。
多孔基材可呈基本上任何形式，诸如颗粒、纤维、膜、网、薄膜、海绵或片材。合适的多孔基材可以是有机的、无机的或它们的组合(优选地，为有机的；更优选地，为聚合的)。合适的多孔基材包括多孔颗粒、多孔薄膜、多孔非织造网、多孔织造网、多孔海绵、多孔纤维等、以及它们的组合。优选的多孔基材包括多孔薄膜(更优选地，多孔聚合物膜；甚至更优选地，多孔聚酰胺膜)以及它们的组合。
例如，多孔基材可由任何合适的热塑性聚合物材料形成。合适的聚合物材料包括聚烯烃、聚(异戊二烯)、聚(丁二烯)、氟化聚合物、氯化聚合物、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚、聚(醚砜)、聚(砜)、聚(乙酸乙烯酯)、聚酯诸如聚(乳酸)、乙酸乙烯酯的共聚物，诸如聚(乙烯)-共-聚(乙烯醇)、聚(磷腈)、聚(乙烯基酯)、聚(乙烯基醚)、聚(乙烯基醇)和聚(碳酸酯)等以及它们的组合。
在一些实施方案中，热塑性聚合物可进行表面处理(诸如通过等离子体放电或通过使用底漆)以向多孔基材的表面提供合适的功能性。表面处理可提供可通过单体溶液改善润湿的官能团，诸如羟基。一种此类可用的等离子处理在美国专利7,125,603(David等人)中有所描述。
合适的聚烯烃包括聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(1-丁烯)、乙烯和丙烯的共聚物、α烯烃共聚物(诸如，乙烯或丙烯与1-丁烯、1-己烯、1-辛烯和1-癸烯的共聚物)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)等以及它们的组合。
合适的氟化聚合物包括聚(乙烯基氟化物)、聚(偏二氟乙烯)、偏二氟乙烯的共聚物(诸如，聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯))、三氟氯乙烯的共聚物(诸如，聚(乙烯-共-三氟氯乙烯))等以及它们的组合。
合适的聚酰胺包括聚(亚氨基己二酰亚氨基六亚甲基)、聚(亚氨基己二酰亚氨基十亚甲基)、聚己内酰胺等以及它们的组合。合适的聚酰亚胺包括聚(均苯四酰亚胺)等，以及它们的组合。
合适的聚(醚砜)包括聚(二苯基醚砜)、聚(二苯砜-共-二亚苯基氧化砜)等，以及它们的组合。
合适的乙酸乙烯酯的共聚物包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)，其中乙酸酯基团中的至少一些已被水解而提供多种聚(乙烯醇)的那些共聚物等，以及它们的组合。
优选的多孔基材为微孔薄膜，诸如热致相分离(TIPS)膜。通常通过形成热塑性材料和具有超出该热塑性材料的熔点的第二材料的溶液来制备TIPS膜。当冷却时，该热塑性材料结晶并与该第二材料发生相分离。结晶材料通常为拉伸的。任选地在拉伸之前或之后移除第二材料。微孔膜进一步描述于美国专利4,539,256(Shipman)、4,726,989(Mrozinski)；U.S.4,867,881(Kinzer)、5,120,594(Mrozinski)、5,260,360(Mrozinski)和5,962,544(Waller，Jr.)中。一些示例性的TIPS膜包含聚(偏二氟乙烯)(PVDF)、聚烯烃诸如聚(乙烯)或聚(丙烯)、含有乙烯基的聚合物或共聚物诸如乙烯-乙烯基醇共聚物、含有丁二烯的聚合物或共聚物以及含有丙烯酸酯的聚合物或共聚物。对于一些应用，包含PVDF的TIPS膜可为特别理想的。包含PVDF的TIPS膜还描述于美国专利7,338,692(Smith等人)中。
在许多实施方案中，多孔基材可具有通常大于0.2微米的平均孔径以使尺寸排阻分离最小化、使扩散限制最小化以及使基于目标生物材料(例如聚集蛋白)结合的表面积和分离最大化。一般来讲，孔径可在0.1至10微米(优选地，0.5至3微米；并且更优选地，当用于蛋白(尤其是聚集蛋白)的结合时0.8至2微米)的范围内。结合其它目标生物材料的效率可以赋予不同的最佳范围。
在示例性的实施方案中，多孔基材可包含尼龙微孔膜或片材(例如，微孔薄膜)，诸如在美国专利6,056,529(Meyering等人)、6,267,916(Meyering等人)、6,413,070(Meyering等人)、6,776,940(Meyering等人)、3,876,738(Marinacchio等人)、3,928,517(Knight等人)、4,707,265(Barnes,Jr.等人)和5,458,782(Hou等人)中所描述的那些。
在其它实施方案中，多孔基材可为非织造纤维网，其可包括由任何通常已知的用于生产非织造纤维网的方法制造的非织造纤维网。如本文所用，术语“非织造纤维网”是指这样的织物，该织物具有以毡状方式随机和/或单向插入的单纤维或细丝的结构。
例如，可通过湿法成网技术、梳理成网技术、气纺技术、射流喷网技术、纺粘技术或熔喷技术或它们的组合制备该纤维非织造网。纺粘纤维通常为小直径纤维，它们是通过经由喷丝头的多个细小的、通常为圆形的毛细管将熔融的热塑性聚合物以细丝形式挤出而形成的，其中挤出的纤维的直径迅速减小。熔喷纤维通常通过经由多个细小的、通常圆形的模头毛细管将熔融的热塑性材料以熔融的线或细丝挤出到高速的通常被加热的气体(例如空气)流中而形成，该气体流使熔融的热塑性材料的细丝细化以减小它们的直径。然后，熔喷纤维被高速气流携带并被沉积在收集面上，以形成随机分散的熔喷纤维幅材。任何非织造纤维网均可由单一类型的纤维或在热塑性聚合物的类型和/或厚度方面不同的两种或更多种纤维制成。
可用的非织造纤维网的制造方法的其它细节已描述于Wente的“超细热塑性纤维”，《工业与工程化学》，第48卷，第1342页，1956年(“Superfine Thermoplastic Fibers,”48Indus.Eng.Chem.1342(1956))和Wente等人的“超细有机纤维的制造”，《美国海军研究实验室第4364号报告》，1954年(“Manufacture Of Superfine Organic Fibers,”NavalResearch Laboratories Report No.4364(1954))中。
在聚合、洗涤和干燥之后，多孔基材的典型总重量增加通常可在0.5百分比(％)至30％的范围内(优选地，在2％至10％的范围内)。一种或多种单体在多孔基材的存在下的聚合可产生承载聚合物的多孔基材。将共聚物接枝(共价键合)到多孔基材的表面。如果需要，可单独进行聚合反应，然后将所得的聚合物接枝(共价键合)到多孔基材上，但这通常不太优选。
在一个示例性方法中，单体在II型光引发剂的存在下可自由基聚合并且接枝到多孔基材的表面，如在专利申请US2015/0136698(3M创新资产公司(3M InnovativeProperties Co.))中所描述的。另选地，单体可自由基聚合并接枝到多孔基材，该多孔基材包含交联的共聚物层、包含含光引发剂的单体单元的共聚物，如在国际申请WO 2014/052215(Rasmussen等人)中所描述的。此外，单体可自由基聚合并接枝到包含交联的聚合物底漆层的多孔基材，如美国专利申请公布2012/0252091A1(Rasmussen等人)中所描述的。在另一种示例性方法中，单体可自由基聚合并接枝到多孔颗粒上，如美国专利申请公布2011/0100916A1(Shannon等人)中所述的。
在某些实施方案中，共聚物的酸性基团或其盐以至少0.02毫摩尔/克(mmole/gram)过滤介质，或至少0.03毫摩尔/克过滤介质，或至少0.04毫摩尔/克过滤介质，或至少0.05毫摩尔/克过滤介质的密度共价键合到多孔基材。在某些实施方案中，共聚物的酸性基团或其盐以至多0.6毫摩尔/克过滤介质，或至多0.5毫摩尔/克过滤介质，或至多0.4毫摩尔/克过滤介质、至多0.35毫摩尔/克过滤介质，或至多0.3毫摩尔/克过滤介质的密度共价键合到多孔基材。
接枝的共聚物(由于存在单体的酸性基团或其盐，所以是官能化共聚物)可改变多孔基材的初始性质。所得的承载共聚物的多孔基材(官能化的多孔基材)可保持初始多孔基材的许多优点(例如，机械和热稳定性、多孔性等)，而且对于生物材料诸如蛋白(尤其聚集蛋白)等还可表现出增强的结合容量。承载官能化共聚物的多孔基材可尤其用作过滤介质，以用于从生物样品中选择性地结合和/或移除目标生物材料或生物物质(包括相对中性的或带电的生物材料，诸如，碱性碳水化合物、酶、蛋白(尤其聚集蛋白)等)。包括承载共聚物的多孔基材的制品还可包括常规的部件，诸如，外壳、保持器、适配器等，以及它们的组合。
如果需要，可通过使用多个堆叠的或分层的、官能化的多孔基材(例如，官能化的多孔薄膜)作为过滤元件来改善对生物材料(例如，聚集蛋白)的结合和捕集的效率。因此，过滤元件可包括一层或多层的官能化的多孔基材。过滤元件的单个层可为相同的或不同的。层的孔隙率、接枝度等可以是变化的。过滤元件还可以包括上游预过滤层和/或下游支承层。根据需要，各个层可为平面的或折叠的。
合适的预过滤器和支承层材料的例子包括聚丙烯、聚酯、聚酰胺、树脂粘合的或无粘合剂的纤维(例如玻璃纤维)以及其它合成材料(织造和非织造羊毛结构)的任何合适的多孔膜；烧结的材料，例如聚烯烃、金属和陶瓷；纱线；专用滤纸(例如纤维、纤维素、聚烯烃和粘合剂的混合物)；聚合物薄膜；等等；以及它们的组合。
用于生物材料捕集或过滤应用的可用制品包括具有一个或多个上述过滤元件的滤筒、具有一个或多个上述过滤元件和过滤器外壳的过滤器组件等。其它可用的制品可为样品容器阵列的形式(例如，96孔板)，并且每个容器均包括具有接触表面(例如，上游表面或上表面)的过滤元件。
使用方法
在本公开的某些方面，提供了一种用于捕集或移除目标生物材料的方法，该方法使用本公开的制品，该制品包括具有接触表面(例如，上游表面或上表面)的过滤元件。此类制品可为样品容器阵列的形式(例如，96孔板)，并且每个容器均包括具有接触表面(例如，上游表面或上表面)的过滤器元件。该方法包括：提供本公开的过滤元件或样品容器陈列；并且允许包含目标生物材料的生物溶液在有效用于结合目标生物材料的条件下接触过滤元件的接触表面(例如上游表面或上表面)。
目标生物材料可包括蛋白。多种多样的含有蛋白的生物溶液可用于本公开的方法。含有蛋白的溶液可包括例如发酵液或细胞培养物或小鼠腹水。蛋白可以是本领域已知的任何蛋白或其片段。蛋白可来源于天然来源或来自重组来源。蛋白可具有天然序列或非天然序列。在一些实施方案中，蛋白为酶。在一些实施方案中，蛋白为激素。在一些实施方案中，蛋白为抗体。在特定的实施方案中，蛋白为单克隆抗体或其片段。抗体片段包括F(ab)、F(ab')、F(ab')2、Fv和单链抗体。在一些情况下，蛋白可为人单克隆抗体。在其它情况下，蛋白为免疫球蛋白G(IgG)抗体。在仍其它情况下，蛋白为融合蛋白，诸如Fc融合蛋白。
在本公开的某些方法中，目标生物材料包括聚集蛋白(尤其是抗体)。因此，在本公开的另一个方面，提供了一种导致聚集蛋白(尤其是抗体)从单体蛋白(尤其是抗体)中分离出来的方法。该方法涉及允许包含聚集蛋白(尤其是抗体)(目标生物材料)的初始生物溶液和单体蛋白(尤其是抗体)在有效地从单体蛋白分离出聚集蛋白的条件下接触过滤元件的接触表面(例如，上游表面或上表面)，使得最终生物溶液(即，通过使初始生物溶液与过滤元件接触所获得的产物)包含纯化的单体蛋白。
从生物溶液中的单体蛋白分离出聚集蛋白的方法导致聚集蛋白结合到过滤介质，同时允许单体蛋白通过。在具有低挑战负载的早期分离阶段，单体蛋白可结合到过滤介质；然而，随着挑战负载增加，聚集蛋白的优先结合使单体蛋白移动。因此，虽然该方法可涉及在低挑战负载下单体蛋白结合到过滤介质，但该方法最终导致聚集蛋白从单体蛋白中分离，使得最终生物溶液包含纯化的单体蛋白。
在该方法的某些实施方案中，允许生物溶液接触过滤元件的接触表面(例如，上游表面或上表面)通过使生物溶液经过过滤介质或通过允许生物溶液流过过滤介质或通过这两种方式发生。在某些实施方案中，允许生物溶液接触接触表面(例如，上游表面或上表面)涉及允许生物溶液流过过滤介质。
在某些实施方案中，该方法涉及纯化单体蛋白，而无需洗脱步骤。也就是说，该方法不结合单体蛋白并且通过聚集蛋白洗涤。相反，它结合聚合蛋白并允许单体蛋白通过。这是有利的，至少因为它避免了单体蛋白的稀释，这样无需随后浓缩洗脱的单体蛋白，从而提供一定处理效率并缩短处理时间。这也是有利的，因为它允许捕集和处理结合到过滤介质的聚集蛋白，当过滤介质包封在一次性过滤制品内时这是期望的。此外，缓冲液交换和pH调整可能不是必要的。
在某些实施方案中，该方法涉及在最终溶液中回收存在于初始生物溶液(即，在经受如本文所述的方法之后的生物溶液)中的至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或至少60％，或至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的单体蛋白。
在某些实施方案中，该方法涉及从初始生物溶液移除至少5％，或至少10％，或至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或至少60％，或至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的聚集蛋白。
该方法涉及允许生物溶液在有效地从单体蛋白分离出聚集蛋白的条件下接触过滤元件的接触表面(例如，上游表面或上表面)以提供期望的结果。
在某些实施方案中，此类条件包括生物溶液的pH低于9，或低于8.5，或低于8，或低于7.5，或低于7，或低于6.5。在某些实施方案中，此类条件包括生物溶液的pH为至少4，或至少4.5，或至少5。
在某些实施方案中，此类条件包括生物溶液的电导率为至少1毫西门子/厘米(mS/cm)，或至少2mS/cm，或至少3mS/cm，或至少4mS/cm，或至少5mS/cm，或至少6mS/cm，或至少7mS/cm，或至少8mS/cm，或至少9mS/cm，或至少10mS/cm。在某些实施方案中，此类条件包括生物溶液的电导率不大于110mS/cm，或不大于100mS/cm，或不大于50mS/cm，或不大于40mS/cm，或不大于30mS/cm。
在某些实施方案中，生物溶液的此类电导率由包含无机盐、有机盐或它们的组合的缓冲液提供。在某些实施方案中，此类缓冲盐包括氯化物(例如NaCl)、磷酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、乙酸盐，或它们的组合。
在某些实施方案中，此类条件包括至少1克/升(g/L)过滤介质，或至少10g/L过滤介质，或至少25g/L过滤介质，或至少50g/L过滤介质，或至少75g/L过滤介质，或至少100g/L或至少500g/L或至少1000g/L或至少2000g/L过滤介质的挑战负载。在该上下文中，“挑战负载”意指以克/升表示的每升过滤介质中蛋白(聚集蛋白和单体蛋白)的量。挑战负载的上限由多种因素确定，这些因素包括聚集蛋白相比于单体蛋白的选择性、初始生物溶液中的聚集蛋白的实际量、初始生物溶液中的总蛋白浓度等。期望的是，挑战负载在千克至数千克范围内，并且挑战负载尽可能高。
在某些实施方案中，使用样品容器的阵列便利地进行对该方法最佳条件的评估，其中每个容器均包括本公开的过滤元件。尤其可用的容器阵列为例如96孔过滤板，其中每个孔均包括本公开的过滤元件。各块板的每个孔均可包括相同的过滤元件，即，过滤元件可用相同的共聚物组合物官能化。或者，(即，用不同共聚物组合物官能化的)两个或更多个不同的过滤元件可设置在单块板的孔内。每个孔可包括单层的过滤元件，或者作为另外一种选择可包括多于一层的过滤元件。在后一种情况下，多层的过滤元件可用相同的共聚物或用不同的共聚物官能化。然后可利用多种缓冲盐、缓冲液pH值、缓冲液电导率和/或蛋白浓度来制备蛋白溶液。然后可将这些初始溶液施加到板的孔中以便接触过滤器元件的接触表面(例如，上游表面或上表面)。在预定的接触时间之后，蛋白溶液可诸如通过离心或通过真空过滤经过过滤元件，并且可收集在收集板的孔中。诸如通过HPLC分析，可分析如此收集的滤液(最终溶液)的单体蛋白和聚集蛋白的浓度，并与初始溶液的浓度进行比较。这样，可以在单个高通量实验的情况中评估在最少损失单体蛋白时用于移除聚集蛋白的最佳条件(就缓冲液、pH、电导率等而言)。此类技术是本领域技术人员所熟知的。
实施方案
实施方案1为一种制品，所述制品包括：
a)多孔基材；以及
b)共价附接到多孔基材的共聚物，该共聚物包含烃主链和附接到烃主链的多个侧基，其中：
1)第一多个侧基中的每一个包含：
(a)至少一个酸性基团或其盐；以及
(b)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到烃主链；并且
2)第二多个侧基中的每一个包含：
(a)至少一个酸性基团或其盐；以及
(b)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到烃主链；并且
其中第一多个侧基不同于第二多个侧基；并且
其中第一多个侧基与第二多个侧基的摩尔比在95:5至5:95的范围内。
实施方案2为一种制品，该制品包括：
a)多孔基材；以及
b)共价附接到多孔基材的共聚物，该共聚物包括单体组合物的反应产物，该单体组合物包含下列单体：
1)第一单体，该第一单体包含(在一些实施方案中，由它们组成)：
(a)至少一个烯键式不饱和基团(在一些实施方案中，末端烯键式不饱和基团)；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少酸性基团或其盐直接连接；以及
2)第二单体，该第二单体包含(在一些实施方案中，由它们组成)：
(a)至少一个烯键式不饱和基团(在一些实施方案中，末端烯键式不饱和基团)；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接；
其中第二单体不同于第一单体；并且
其中第一单体与第二单体的摩尔比在95:5至5:95的范围内。
实施方案3为实施方案1或2所述的制品，其中共价键合到多孔基材的共聚物的所述至少一个酸性基团或其盐以至少0.01毫摩尔/克过滤介质，或至少0.02毫摩尔/克过滤介质，或至少0.03毫摩尔/克过滤介质，或至少0.04毫摩尔/克过滤介质，或至少0.05毫摩尔/克过滤介质的密度存在。
实施方案4为实施方案1至3中任一项所述的制品，其中共价键合到多孔基材的共聚物的所述至少一个酸性基团或其盐以至多0.6毫摩尔/克过滤介质，或至多0.5毫摩尔/克过滤介质，或至多0.4毫摩尔/克过滤介质，或至多0.35毫摩尔/克过滤介质，或至多0.3毫摩尔/克过滤介质的密度存在。
实施方案5为实施方案1至4中任一项所述的制品，其中多孔基材为多孔薄膜。
实施方案6为实施方案1至5中任一项所述的制品，其中多孔基材为聚合的。
实施方案7为实施方案2至6(作为实施方案2的从属实施方案)中任一项所述的制品，其中第一单体的所述至少一个烯键式不饱和基团选自乙烯基基团、1-烷基乙烯基基团以及它们的组合。
实施方案8为实施方案7所述的制品，其中第一单体为(甲基)丙烯酰单体。
实施方案9为实施方案2至8(作为实施方案2的从属实施方案)中任一项所述的制品，其中第二单体的所述至少一个烯键式不饱和基团选自乙烯基基团、1-烷基乙烯基基团以及它们的组合。
实施方案10为实施方案9所述的制品，其中第二单体为(甲基)丙烯酰单体。
实施方案11为实施方案1至10中任一项所述的制品，其中共聚物的第一多个侧基和/或第二多个侧基中的或者第一单体和/或第二单体中的所述至少一个酸性基团或其盐选自羧基基团、膦酰基基团、磷酸根基团、磺酸根基团、硫酸根基团、硼酸根基团以及它们的组合。
实施方案12为实施方案11所述的制品，其中所述至少一个酸性基团或其盐选自羧基基团、膦酰基基团、磺酸根基团以及它们的组合。
实施方案13为实施方案12所述的制品，其中所述至少一个酸性基团或其盐为羧基基团。
实施方案14为实施方案1至13中任一项所述的制品，其中共聚物的第一多个侧基和/或第二多个侧基中的或者第一单体和/或第二单体中的间隔基团为含有链中杂原子的烃基团。
实施方案15为实施方案1至14中任一项所述的制品，其中共聚物的第一多个侧基和/或第二多个侧基中的或者第一单体和/或第二单体中的间隔基团包含至少一个氢键合部分。
实施方案16为实施方案15所述的制品，其中氢键合部分选自羰基亚氨基部分、硫代羰基亚氨基部分、亚氨基羰基亚氨基基团、亚氨基硫代羰基亚氨基部分、氧羰基亚氨基部分、氧硫代羰基亚氨基部分以及它们的组合。
实施方案17为实施方案16所述的制品，其中氢键合部分选自羰基亚氨基部分、亚氨基羰基亚氨基基团、氧羰基亚氨基部分以及它们的组合。
实施方案18为实施方案1至17中任一项所述的制品，其中共聚物的第一多个侧基和/或第二多个侧基中的或者第一单体和/或第二单体中的间隔基团的链具有至少7个链中原子。
实施方案19为实施方案18所述的制品，其中共聚物的第一多个侧基和/或第二多个侧基中的或者第一单体和/或第二单体中的间隔基团的链具有至少8个链中原子。
实施方案20为实施方案1至19中任一项所述的制品，其中共聚物的第一多个侧基和/或第二多个侧基中的或者第一单体和/或第二单体中的间隔基团的链具有不超过50个链中原子。
实施方案21为实施方案19或20所述的制品，其中间隔基团的链具有9至16个链中原子。
实施方案22为实施方案2至21(作为实施方案2的从属实施方案)中任一项所述的制品，其中第一单体为由以下通式表示的一类中的一种：
CH2＝CR1-C(＝O)-X-R2-[Z-R2]n-L (I)
其中：
R1选自氢、烷基基团、环烷基基团、芳基基团以及它们的组合；
每个R2独立地选自亚烃基基团、杂亚烃基基团以及它们的组合；
X为-O-或-NR3-，其中R3选自氢、烃基基团、杂烃基基团以及它们的组合；
Z为杂亚烃基基团，其包含至少一个氢键供体、至少一个氢键受体或它们的组合；
n为0或1的整数；并且
L为包含至少一个酸性基团或其盐的官能团。
实施方案23为实施方案22所述的制品，其中R1选自氢、甲基以及它们的组合。
实施方案24为实施方案2至23(作为实施方案2的从属实施方案)中任一项所述的制品，其中第二单体为由以下通式表示的一类中的一种：
CH2＝CR1-C(＝O)-X-R2-[Z-R2]n-L (I)
其中：
R1选自氢、烷基基团、环烷基基团、芳基基团以及它们的组合；
每个R2独立地选自亚烃基基团、杂亚烃基基团以及它们的组合；
X为-O-或-NR3-，其中R3选自氢、烃基基团、杂烃基基团以及它们的组合；
Z为杂亚烃基基团，其包含至少一个氢键供体、至少一个氢键受体或它们的组合；
n为0或1的整数；并且
L为包含至少一个酸性基团或其盐的官能团。
实施方案25为实施方案24所述的制品，其中R1选自氢、甲基以及它们的组合。
实施方案26为实施方案22至25中任一项所述的制品，其中所述至少一种单体选自：
VDM-4-氨基丁酸(VDM-GABA)：
VDM-苯丙氨酸：
IEM-4-氨基丁酸(IEM-GABA)：
IEM-苯丙氨酸：
VDM-4-氨基甲基环己烷甲酸：
IEM-甘氨酸：
IEM-牛磺酸：
VDM-牛磺酸：
实施方案27为实施方案26所述的制品，其中共聚物是由下列单体制备的：
实施方案28为实施方案26所述的制品，其中共聚物是由下列单体制备的：
实施方案29为实施方案26所述的制品，其中共聚物是由下列单体制备的：
实施方案30为实施方案26所述的制品，其中共聚物是由下列单体制备的：
实施方案31为实施方案26所述的制品，其中共聚物是由下列单体制备的：
实施方案32为实施方案26所述的制品，其中共聚物是由下列单体制备的：
实施方案33为实施方案26所述的制品，其中共聚物是由下列单体制备的：
实施方案34为实施方案1至33中任一项所述的制品，其中第一多个侧基与第二多个侧基的摩尔比或者第一单体与第二单体的摩尔比在90:10至10:90的范围内。
实施方案35为实施方案2至34(作为实施方案2的从属实施方案)中任一项所述的制品，其中单体组合物的反应产物还包含亲水性改性共聚单体，该亲水性改性共聚单体包含至少一个烯基基团和至少一个亲水性基团。
实施方案36为实施方案35所述的制品，其中所述亲水性改性共聚单体选自丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮以及它们的组合。
实施方案37为实施方案2至36(作为实施方案2的从属实施方案)中任一项所述的制品，其中单体组合物的反应产物还包含改性多官能(甲基)丙烯酰共聚单体，该共聚单体包含至少两个可自由基聚合的基团。
实施方案38为实施方案37所述的制品，其中多官能(甲基)丙烯酰共聚单体选自二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸酯、多官能(甲基)丙烯酰胺以及它们的组合。
实施方案39为实施方案38所述的制品，其中改性多官能(甲基)丙烯酰共聚单体选自二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸1,6-己二醇酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚丁二烯二(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸聚氨酯、丙氧基化甘油三(甲基)丙烯酸酯、亚甲基二丙烯酰胺、亚乙基二丙烯酰胺、六亚甲基二丙烯酰胺、二丙烯酰基哌嗪等以及它们的组合。
实施方案40为实施方案1至39中任一项所述的制品，该制品为具有接触表面(例如，上游表面或上表面)的过滤元件。
实施方案41为样品容器的阵列，其中每个容器均包括实施方案40的过滤元件。
实施方案42为一种用于捕集或移除目标生物材料的方法，该方法包括：
提供实施方案40的过滤元件或实施方案41的阵列；以及
允许包含目标生物材料的生物溶液在有效用于结合目标生物材料的条件下接触过滤元件的接触表面(例如上游表面或上表面)。
实施方案43为实施方案42所述的方法，其中目标生物材料包括蛋白。
实施方案44为实施方案43所述的方法，其中蛋白为抗体、酶或激素。
实施方案45为实施方案44所述的方法，其中蛋白为抗体。
实施方案46为实施方案45所述的方法，其中抗体为单体抗体，并且生物溶液包含单体抗体和聚集抗体，并且另外，其中生物溶液在有效用于结合聚集抗体并使单体抗体通过的条件下接触过滤元件的接触表面(例如，上游表面或上表面)。
实施方案47为一种用于从生物溶液中的单体蛋白分离出聚集蛋白的方法，该方法包括：
提供至少一个具有接触表面(例如，上游表面或上表面)的过滤元件，其中过滤元件包括过滤介质，该过滤介质包括：
a)多孔基材；以及
b)共价附接到多孔基材的共聚物，该共聚物包含烃主链和附接到烃主链的多个侧基，其中：
1)第一多个侧基中的每一个包含：
(a)至少一个酸性基团或其盐；以及
(b)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到烃主链；并且
2)第二多个侧基中的每一个包含：
(a)至少一个酸性基团或其盐；以及
(b)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个酸性基团或其盐直接连接到烃主链；并且
其中第一多个侧基不同于第二多个侧基；并且
其中第一多个侧基与第二多个侧基的摩尔比在95:5至5:95的范围内；并且
允许初始生物溶液在有效地从单体蛋白分离出聚集蛋白的条件下接触过滤元件的接触溶液(例如，上游表面或上表面)，使得最终生物溶液包含纯化的单体蛋白。
实施方案48为一种用于从生物溶液中的单体蛋白分离出聚集蛋白的方法，该方法包括：
提供至少一个具有接触表面(例如，上游表面或上表面)的过滤元件，其中过滤元件包括过滤介质，该过滤介质包括：
a)多孔基材；以及
b)共价附接到多孔基材的共聚物，该共聚物包括单体组合物的反应产物，该单体组合物包含下列单体：
1)第一单体，该第一单体包含(在一些实施方案中，由它们组成)：
(a)至少一个烯键式不饱和基团(在一些实施方案中，末端烯键式不饱和基团)；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接；以及
2)第二单体，该第二单体包含(在一些实施方案中，由它们组成)：
(a)至少一个烯键式不饱和基团(在一些实施方案中，末端烯键式不饱和基团)；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接；
其中第二单体不同于第一单体；并且
其中第一单体与第二单体的摩尔比在95:5至5:95的范围内；
并且
允许初始生物溶液在有效地从单体蛋白分离出聚集蛋白的条件下接触过滤元件的接触表面(例如，上游表面或上表面)，使得最终生物溶液包含纯化的单体蛋白。
实施方案49为实施方案47或48所述的方法，还包括回收单体蛋白，而无需洗脱。
实施方案50为实施方案47至49中任一项所述的方法，其中条件有效地在最终溶液中回收存在于初始生物溶液中的至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或至少60％，或至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的单体蛋白。
实施方案51为实施方案47至50中任一项所述的方法，其中条件有效地从初始生物溶液移除至少5％，或至少10％，或至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或至少60％，或至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的聚集蛋白。
实施方案52为实施方案47至51中任一项所述的方法，其中蛋白包括抗体、酶或激素。
实施方案53为实施方案52所述的方法，其中蛋白包括抗体。
实施方案54为实施方案53所述的方法，其中抗体包括单克隆抗体。
实施方案55为实施方案47至54中任一项所述的方法，其中条件包括生物溶液的pH低于9，或低于8.5，或低于8，或低于7.5，或低于7，或低于6.5。
实施方案56为实施方案47至55中任一项所述的方法，其中条件包括生物溶液的pH为至少4，或至少4.5，或至少5。
实施方案57为实施方案47至56中任一项所述的方法，其中条件包括生物溶液的电导率为至少1mS/cm，或至少2mS/cm，或至少3mS/cm，或至少4mS/cm，或至少5mS/cm，或至少6mS/cm，或至少7mS/cm，或至少8mS/cm，或至少9mS/cm，或至少10mS/cm。
实施方案58为实施方案57所述的方法，其中生物溶液的电导率由包含无机盐、有机盐或它们的组合的缓冲液提供。
实施方案59为实施方案58所述的方法，其中缓冲盐包括氯化物(例如NaCl)、磷酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、乙酸盐或它们的组合。
实施方案60为实施方案47至59中任一项所述的方法，其中条件包括生物溶液的电导率不大于110mS/cm，或不大于100mS/cm，或不大于50mS/cm，或不大于40mS/cm，或不大于30mS/cm。
实施方案61为实施方案47至60中任一项所述的方法，其中条件包括至少1g/L过滤介质，或至少10g/L过滤介质，或至少25g/L过滤介质，或至少50g/L过滤介质，或至少75g/L过滤介质，或至少100g/L或至少500g/L或至少1000g/L或至少2000g/L过滤介质的挑战负载。
实施例
虽然通过以下实施例进一步说明了本公开的目的和优点，但在这些实施例中列举的具体材料及其量以及其它的条件和细节不应理解为是对本公开的不当限制。这些实施例仅为了进行示意性的说明，并非意在限制所附权利要求书的范围。
材料：
表1：材料
IgG抗体溶液制备：
用20mM柠檬酸盐缓冲溶液(pH 5和6)、磷酸钠(pH 7)或Tris(pH 8)将单克隆抗体IgG(33.2mg/mL，3％-4％聚集体含量，pI>8，pH 5.3，3.0mS/cm)稀释10倍或40倍。用氯化钠调节所得的缓冲溶液以具有范围介于1.5-105mS/cm之间的电导率。分别使用AccumetExcel XL50电导率仪(新罕布什尔州汉普顿的赛默飞世尔科技公司(Fisher Scientific，Hampton，NH))和VWR sympHonyTM台式pH计(宾夕法尼亚州拉德诺的VWR公司(VWR，Radnor，PA))确定含IgG缓冲液溶液的电导率和pH测量值。在表2中，记录每一种含IgG缓冲溶液(IgG溶液编号1-20)的缓冲液、pH和电导率。
表2：
单体制备：
单体实施例A：
4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐
(VDM-GABA，钠盐)
将4-氨基丁酸(2.06g，0.02mol)加入100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中添加氢氧化钠的水溶液(1.0N，20mL)，并且将所得混合物搅拌直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器添加VDM(2.78g，0.02mol)并将反应体系搅拌30分钟，并且烧瓶持续保持在冰水浴中。然后撤去冷却浴并且在30分钟时间内让反应体系升温至室温。通过添加几滴浓盐酸溶液将反应体系的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR确认已形成4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.34(s,6H),1.59(p,2H),2.04(t,2H),3.05(t,2H),5.62(d,1H),6.0-6.2(m,2H)。
单体实施例B：
4-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]丁酸，钠盐(IEM-GABA，钠盐)
将4-氨基丁酸(2.06g，0.02mol)加入100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中添加氢氧化钠的水溶液(1.0N，20mL)，并且将所得混合物搅拌直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器添加IEM(3.1g，0.02mol)并将反应体系搅拌30分钟，并且烧瓶持续保持在冰水浴中。然后撤去冷却浴并且在30分钟时间内让反应体系升温至室温。从反应混合物中过滤无色沉淀。通过添加几滴浓盐酸溶液将滤液的pH调节至约7。滤液的等分试样的1H-NMR确认已形成4-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]丁酸，钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.57(t,2H),1.78(s,3H),2.05(t,2H),2.95(m,2H),3.31(m,2H),4.08(m,2H),5.58(s 1H),5.99(s,1H)。
单体实施例C：
2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(VDM-苯丙氨酸，钠盐)
将L-苯丙氨酸(3.3g，0.02mol)加入100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中添加氢氧化钠的水溶液(1.0N，20mL)，并且将所得混合物搅拌直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器添加VDM(2.78g，0.02mol)并将反应体系搅拌30分钟，并且烧瓶持续保持在冰水浴中。然后撤去冷却浴并且在30分钟时间内让反应体系升温至室温。通过添加几滴浓盐酸溶液将反应体系的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR确认已形成2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸，钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.26(s,6H),2.89(m,1H),2.95(m,1H),4.30(m,1H),5.62(d,1H),6.00-6.10(m,2H),7.07-7.20(m,5H)。
单体实施例D：
2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(IEM-苯丙氨酸，钠盐)
将L-苯丙氨酸(3.3g，0.02mol)装入100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中添加氢氧化钠的水溶液(1.0N，20mL)，并且将所得混合物搅拌直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器添加IEM(3.1g，0.02mol)并将反应体系搅拌30分钟，并且烧瓶持续保持在冰水浴中。然后撤去冷却浴并且在30分钟时间内让反应体系升温至室温。从反应混合物中过滤无色沉淀。通过添加几滴浓盐酸溶液将反应体系的pH调节至约7。滤液的等分试样的1H-NMR确认已形成2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.74(br.s,3H),2.73(m,1H),2.99(m,1H),3.13(m,1H),3.26(m1H),3.90(m,2H),4.17(m,1H),5.54(m,1H),5.95(m,1H),7.09and 7.15(m,5H)。
单体实施例E：
2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙酸，钠盐(IEM-甘氨酸，钠盐)
将甘氨酸(1.5g，0.02mol)装入100mL圆底烧瓶。向烧瓶中添加氢氧化钠的水溶液(1.0N，20mL)，并且将所得混合物搅拌直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器添加IEM(3.1g，0.02mol)并将反应体系搅拌30分钟，并且烧瓶持续保持在冰水浴中。然后撤去冷却浴并且在30分钟时间内让反应体系升温至室温。从反应混合物中过滤无色沉淀。通过添加几滴浓盐酸溶液将反应体系的pH调节至约7。滤液的等分试样的1H-NMR确认已形成2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙酸，钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.79(s,3H),3.33(m,2H),3.54(s,2H),4.09(m,2H),5.59(s,1H),5.99(s,1H)。
单体实施例F：
4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸，钠盐(VDM-4-氨基甲基环己烷甲酸，钠盐)
将反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸(2.00g，0.013mol)加入100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中添加氢氧化钠的水溶液(1.0N，13mL)，并且将所得混合物搅拌直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器添加2-乙烯基-4,4-二甲基吖内酯(VDM)(1.77g，1.7mL，0.013mol)并将反应体系搅拌30分钟，并且烧瓶持续保持在冰水浴中。然后撤去冷却浴并且在30分钟时间内让反应体系升温至室温。通过添加几滴浓盐酸溶液将反应体系的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR确认已形成4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸，钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ0.89(q,2H),1.27(q,2H),1.42(s,6H),1.43(m,1H),1.69(d,2H),1.82(d,2H),2.03(m,1H),2.98(d,2H),5.72(m,1H),6.14(m,1H),6.23(m,1H)。
单体实施例G：
2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙磺酸，钠盐(IEM-牛磺酸，钠盐)
将牛磺酸(2.50g，0.02mol)加入100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中添加氢氧化钠溶液的水溶液(1.0N，20mL)，并且将所得混合物搅拌直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器添加IEM(3.1g，0.02mol)并将反应体系搅拌30分钟，并且烧瓶持续保持在冰水浴中。然后撤去冷却浴并且在30分钟时间内让反应体系升温至室温。从反应混合物中过滤无色沉淀。通过添加几滴浓盐酸溶液将反应体系的pH调节至约7。滤液的等分试样的1H-NMR确认已形成2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙磺酸，钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.75(s,3H),2.88(t,2H),3.28(t,2H)3.32(t,2H),4.06(t,2H),5.56(m,1H),5.97(s,1H)。
单体实施例H：
2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]乙磺酸，钠盐(VDM-牛磺酸，钠盐)
将牛磺酸(2.50g，0.02mol)加入100mL圆底烧瓶中。向烧瓶中添加氢氧化钠溶液的水溶液(1.0N，20mL)，并且将所得混合物搅拌直至固体溶解。然后将烧瓶置于冰水浴中并搅拌15分钟。通过注射器添加VDM(2.78g，0.02mol)并将反应体系搅拌30分钟，并且烧瓶持续保持在冰水浴中。然后撤去冷却浴并且在30分钟时间内让反应体系升温至室温。通过添加几滴浓盐酸溶液将反应体系的pH调节至约7。等分试样的1H-NMR确认已形成2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]乙磺酸，钠盐。1H-NMR(D2O,500MHz)δ1.35(s,6H),2.94(t,2H),3.45(t,2H)5.64(m,1H),6.10(m,2H)。
实施例1：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐(单体实施例A)(3.75mL 0.25M去离子水溶液)与4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸，钠盐(单体实施例F)(1.25mL 0.25M去离子水溶液)以及引发剂4-(3-磺基丙氧基)二苯甲酮，钠盐(S-BP)(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。将尼龙膜基材(9cm×12cm；尼龙66膜，单增强层尼龙三区膜，标称孔径为1.8μm，#080ZN，购自康涅狄格州梅里第恩的3M净化公司(3M Purification,Inc.,Meriden,CT))放置于一片透明聚酯膜(约0.25mm厚)上，并且将涂料溶液用移液器吸取到基材的顶部表面上。使涂料溶液浸入基材内约1分钟，并且随后将第二片透明聚酯膜(约0.25mm厚)放置在该基材的顶部表面上。用2.28kg圆柱砝码在所得的三层夹心结构(聚酯膜-膜基材-聚酯膜)的顶部上辊压，以挤出过量的涂料溶液。通过使用紫外置物台(明尼苏达州奥克代尔的经典制造公司(ClassicManufacturing,Inc.,Oakdale,MN))照射夹心结构来进行紫外线(UV)-引发的接枝，该紫外置物台配备有18个灯泡(Sylvania RG2 40W F40/350BL/ECO，基材之上有10个灯泡并且基材之下有8个灯泡，1.17米(46英寸)长，中心间距5.1cm(2英寸))，照射时间为15分钟。移除聚酯片，并且将剩余的官能化基材置于250mL聚乙烯瓶中。用0.9％(重量％)盐水填充瓶，密封，并且振荡30分钟，以清洗掉任何残余的单体或未接枝的聚合物。将盐水倾析出，并且用新鲜的盐水溶液将官能化基材再次洗涤30分钟，然后用去离子水洗涤30分钟并使其干燥。成品过滤元件具有0.18mmol/g的接枝密度。通过测量基材在转化成成品过滤元件后的质量增加来确定接枝密度。
实施例2：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐(单体实施例A)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)与4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸，钠盐(单体实施例F)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.19mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例3：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐(单体实施例A)(1.25mL 0.25M去离子水溶液)与4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸，钠盐(单体实施例F)(3.75mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.20mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例4：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐(单体实施例A)(3.75mL 0.25M去离子水溶液)与2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例C)(1.25mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.20mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例5：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐(单体实施例A)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)与2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例C)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.18mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例6：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐(单体实施例A)(4.5mL 0.25M去离子水溶液)与2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例C)(0.5mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.18mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例7：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙酸，钠盐(单体实施例E)(1.25mL 0.25M去离子水溶液)与2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例D)(3.75mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.28mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例8：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙酸，钠盐(单体实施例E)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)与2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例D)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.32mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例9：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]丁酸，钠盐(单体实施例B)(3.75mL 0.25M去离子水溶液)与2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例D)(1.25mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.29mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例10：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]丁酸，钠盐(单体实施例B)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)与2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例D)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.33mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例11：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙酸，钠盐(单体实施例E)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)与2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例C)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.14mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例12：
通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐(单体实施例A)(2.5mL 0.20M去离子水溶液)与4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸，钠盐(单体实施例F)(2.5mL 0.20M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.12mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例13：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙磺酸，钠盐(单体实施例H)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)与2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例C)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.18mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
实施例14：
通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙磺酸，钠盐(单体实施例G)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)、2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例D)(2.5mL 0.25M去离子水溶液)以及S-BP(31.2μL0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。随后进行在实施例1中描述的工序，以提供具有0.40mmol/g接枝密度的成品过滤元件。
比较例A：
遵循在实施例1中描述的用于制备成品过滤元件的工序，不同的是涂料溶液仅含有单一单体(而不是两种单体)。通过将4-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰氨基)丙酰基]氨基]丁酸，钠盐(单体实施例A)(1.53克21.65％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(31.3μL0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，得到0.25M的最终单体浓度和0.031％的引发剂浓度。所得的成品过滤元件具有0.17mmol/g的接枝密度。
比较例B：
遵循在实施例1中描述的用于制备成品过滤元件的工序，不同的是涂料溶液仅含有单一单体(而不是两种单体)。通过将4-[[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]甲基]环己烷甲酸，钠盐(单体实施例F)(1.67克23.85％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(31.3μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，得到0.25M的最终单体浓度和0.031％的引发剂浓度。所得的成品过滤元件具有0.19mmol/g的接枝密度。
比较例C：
遵循在实施例1中描述的用于制备成品过滤元件的工序，不同的是涂料溶液仅含有单一单体(而不是两种单体)。通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例D)(1.71克25％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(31.2μL 0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，得到0.25M的最终单体浓度和0.031％的引发剂浓度。所得的成品过滤元件具有0.42mmol/g的接枝密度。
比较例D：
遵循在实施例1中描述的用于制备成品过滤元件的工序，不同的是涂料溶液仅含有单一单体(而不是两种单体)。通过将2-[[2-甲基-2-(丙-2-烯酰胺基)丙酰基]氨基]-3-苯基丙酸，钠盐(单体实施例C)(1.65克24.8％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(31.2μL0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，得到0.25M的最终单体浓度和0.031％的引发剂浓度。所得的成品过滤元件具有0.18mmol/g的接枝密度。
比较例E：
遵循在实施例1中描述的用于制备成品过滤元件的工序，不同的是涂料溶液仅含有单一单体(而不是两种单体)。通过将2-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基氨基甲酰基氨基]乙酸，钠盐(单体实施例E)(1.62克19.5％w/w去离子水溶液，1.25mmol)与S-BP(62.5μL0.05g/mL去离子水溶液)的溶液混合来制备涂料溶液。用去离子水将该混合物稀释至总共5克，得到0.25M的最终单体浓度和0.0625％的引发剂浓度。所得的成品过滤元件具有0.25mmol/g的接枝密度。
实施例15：用于从单体IgG分离出聚集IgG的方法
将实施例1至14和比较例A至E的成品过滤元件切割成7.5mm直径圆盘。将两个圆盘插入96孔EMPORE过滤板(型号6065，明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Corporation,St.Paul,MN))的每个孔中，先前已移除每个孔中最始的固相萃取材料。用塑料O-形环将过滤元件圆盘保持在合适位置。每个孔的总工作过滤器体积为大约8.6μL。每个孔用1mL非含IgG缓冲液溶液进行平衡，该非含IgG缓冲液溶液与待在孔中测试的含IgG溶液具有相同缓冲液组成。使用离心法从孔中移除平衡溶液(Allegra 25R离心机，加利福尼亚州布雷亚市的贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter,Brea,CA))。然后(用移液管)将板的孔单独装载上1mL选自表2的单一含IgG缓冲液溶液。依次以100、200、300、600、1200和3000rcf(相对离心力)将板离心，或直到各个样品完全流过过滤元件。每个离心步骤进行约5分钟。含IgG缓冲液溶液中的IgG浓度为3.32mg/mL或0.83mg/mL，代表386g/L或96.5g/L的挑战负载。挑战负载被定义为每给定体积的过滤介质中IgG的量(克/升，g/L)。不同的收集板用于平衡溶液和IgG样品溶液。使用配有TSKgelTM G3000SWxl色谱柱(徳国格里斯海姆的东曹生物科学公司(Tosoh Bioscience LLC,Griesheim,Germany))的Shimadzu Prominence HPLC(马里兰州哥伦比亚的岛津科学仪器公司)，通过尺寸排阻色谱法(SEC)分析过滤后的溶液(分析条件：进样体积：20μL；流速1毫升/分钟；流动相：100mM磷酸钠，300mM NaCl，pH 6.9；在280纳米处检测)。
在表3至21中，使用过滤元件(来自实施例1至14和比较例A至E)和IgG溶液(表2中所述的编号1至20)来呈现实施例15方法的结果。通过比较起始溶液和过滤后溶液的峰面积来确定单体收率和聚集体移除率，并将结果报告为两次重复的平均值。
使用上述SEC色谱法确定在进行实施例15的分离过程之前存在于IgG溶液(初始IgG溶液)中的单体IgG的百分比。将样品的单体组分(峰A)的峰面积与根据公式1的样品峰面积的总和(总峰面积)进行比较。
使用上述SEC色谱法确定在进行实施例15的分离过程之前存在于IgG溶液(初始IgG溶液)中的聚集IgG的百分比。将样品的聚集体组分(峰B)的峰面积与根据公式2的样品峰面积的总和(总峰面积)进行比较。
根据公式3计算初始IgG溶液(即在进行实施例15的分离过程之前)中单体IgG百分比与聚集IgG百分比的比值，并报告为“初始组成比”。
使用上述SEC色谱法并且测量在执行分离过程之前聚集组分的峰面积(峰B)和执行实施例15的分离过程之后聚集组分的峰面积(峰C)来确定聚集IgG的移除百分比。根据公式4计算“聚集IgG移除％”。
使用上述SEC色谱法并且测量在执行分离过程之前单体组分的峰面积(峰A)和执行实施例15的分离过程之后单体组分的峰面积(峰D)来确定单体IgG的收率百分比。根据公式5计算“单体IgG收率％”。
根据公式6确定在实施例15的分离过程之后回收的单体IgG的计算，并报告为“回收的最终单体IgG(％)”。
根据公式7确定在实施例15的分离过程之后回收的聚集IgG的计算，并报告为“回收的最终聚集IgG(％)”。
根据公式8计算最终IgG溶液(即在进行实施例15的分离过程之后)中单体IgG百分比与聚集IgG百分比的比值，并报告为“最终组成比”。
根据公式9计算“最终组成比与初始组成比的比率”。
公式1至9所计算的值报告于表3至21中。
公式1：
公式2：
公式3：
公式4：
公式5：
公式6：
公式7：
公式8：
公式9：
将本文所引用的专利、专利文献、出版物中包含的参考描述以引用方式全文并入本文，就如同将它们每个单独引入本文一样。在不脱离本公开的范围和实质的情况下，对本公开进行的各种不可预见变型和更改对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。应当理解，本公开并非旨在受本文中示出的例示性实施方案和实施例的不当限制，并且此类实施例和实施方案仅以举例的方式呈现，本公开的范围旨在仅受本文中如下示出的权利要求书的限制。
Claims (11)
1.一种用于结合生物材料的制品，所述制品包括：
a)多孔基材；以及
b)共价附接到所述多孔基材的共聚物，所述共聚物包含单体组合物的反应产物，所述单体组合物包含：
1)第一单体，所述第一单体包含：
(a)至少一个烯键式不饱和基团；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接；以及
2)第二单体，所述第二单体包含：
(a)至少一个烯键式不饱和基团；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团直接连接；
其中所述第一单体和所述第二单体各自为通式(I)：
CH2＝CR1-C(＝O)-X-R2-[Z-R2]n-L (I)
其中：
R1选自氢、烷基基团、环烷基基团、芳基基团以及它们的组合；
每个R2独立地选自亚烃基基团、杂亚烃基基团以及它们的组合；
X为-O-或-NR3-，其中R3选自氢、烃基基团、杂烃基基团以及它们的组合；
Z为杂亚烃基基团，所述杂亚烃基基团包含至少一个氢键供体和至少一个氢键受体；
n为0或1的整数；并且
L为包含至少一个酸性基团或其盐的官能团；并且
其中所述第二单体是与所述第一单体不同的化合物；并且
其中所述第一单体与所述第二单体的摩尔比在95:5至5:95的范围内。
2.根据权利要求1所述的制品，其中共价键合到所述多孔基材的所述共聚物的所述至少一个酸性基团或其盐以至少0.01mmol/g过滤介质的密度存在。
3.根据权利要求1所述的制品，其中共价键合到所述多孔基材的所述共聚物的所述至少一个酸性基团或其盐以至多0.6mmol/g过滤介质的密度存在。
4.根据权利要求1所述的制品，其中所述第一单体和/或第二单体的所述至少一个烯键式不饱和基团选自乙烯基基团、1-烷基乙烯基基团以及它们的组合。
5.根据权利要求1所述的制品，其中所述间隔基团为含有链中杂原子的烃基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制品，所述制品为具有接触表面的过滤元件。
7.一种样品容器的阵列，其中每个容器均包括根据权利要求6所述的过滤元件。
8.一种用于捕集或移除目标生物材料的方法，所述方法包括：
提供根据权利要求6所述的过滤元件或权利要求7所述的阵列；以及
允许包含目标生物材料的生物溶液在有效用于结合所述目标生物材料的条件下接触所述过滤元件的所述接触表面。
9.一种用于从生物溶液中的单体蛋白分离出聚集蛋白的方法，所述方法包括：
提供至少一个具有接触表面的过滤元件，其中所述过滤元件包括过滤介质，所述过滤介质包括：
a)多孔基材；以及
b)共价附接到所述多孔基材的共聚物，所述共聚物包含单体组合物的反应产物，所述单体组合物包含：
1)第一单体，所述第一单体包含：
(a)至少一个烯键式不饱和基团；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团或其盐直接连接；以及
2)第二单体，所述第二单体包含：
(a)至少一个烯键式不饱和基团；
(b)至少一个酸性基团或其盐；以及
(c)间隔基团，所述间隔基团通过至少6个链中原子的链将所述至少一个烯键式不饱和基团和所述至少一个酸性基团直接连接；
其中所述第一单体和所述第二单体各自为通式(I)：
CH2＝CR1-C(＝O)-X-R2-[Z-R2]n-L (I)
其中：
R1选自氢、烷基基团、环烷基基团、芳基基团以及它们的组合；
每个R2独立地选自亚烃基基团、杂亚烃基基团以及它们的组合；
X为-O-或-NR3-，其中R3选自氢、烃基基团、杂烃基基团以及它们的组合；
Z为杂亚烃基基团，所述杂亚烃基基团包含至少一个氢键供体和至少一个氢键受体；
n为0或1的整数；并且
L为包含至少一个酸性基团或其盐的官能团；并且
其中所述第二单体是与所述第一单体不同的化合物；并且
其中所述第一单体与所述第二单体的摩尔比在95:5至5:95的范围内。
允许初始生物溶液在有效地从所述单体蛋白分离出所述聚集蛋白的条件下接触所述过滤元件的所述接触表面，使得最终生物溶液包含纯化的单体蛋白。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述条件有效地在最终溶液中回收存在于所述初始生物溶液中的至少70％的所述单体蛋白。
11.根据权利要求9或10中任一项所述的方法，其中所述条件有效地从所述初始生物溶液中移除至少10％的所述聚集蛋白。
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