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CN109589307A - 一种核酸适体脂质体的制备方法 - Google Patents

一种核酸适体脂质体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种核酸适体脂质体的制备方法。该方法为:将化合物以物质的量之比1:1比例溶于氯仿/乙醇溶液中,该反应需要在RNase‑free溶液中,且在冰上实现,得到RNA适体混合物;所用反应体系为DOPE、SM以及NBD‑DSPE,其中DOPE、SM以及NBD‑DOPE的物质的量之比为10:3:0.5,室温反应0.3~0.5小时。与游离的适体相比,适体在施用部位的分布较其他部位较高。而在细胞内化方面,较之前报道的脂质体载体有明显的提高,达到靶向作用时间延长的双重效果。

Description

一种核酸适体脂质体的制备方法
技术领域
发明属于化学药物技术领域,涉及一种核酸适体脂质体的制备方法。
背景技术
皮肤是人体最大的器官,它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。人和高等动物的皮肤由表皮、真皮、皮下组织三层组成。随着个体的生长发育,皮肤老化问题也逐渐凸显。人皮肤老化包括外源因素(不良的生活习惯,环境污染等)及内源因素(机体机能的自然退化)。长期暴露在紫外线下,皮肤的成纤维细胞的氧化应激平衡被打破,线粒体产生许多的氧自由基,而机体自身的防御系统无法及时的清理代谢过程中的氧自由基,从而导致氧自由基的积累,对皮肤细胞产生损伤。
适体作为治疗剂的体内应用主要是可以通过增强靶标特异性积聚而最小化脱靶效应。适体是一种单链核酸,分子量较小,可以和一些小分子,蛋白质,病毒颗粒及细胞内的靶标结合,具有较高亲和力和选择性,且具有快速的组织穿透能力、无免疫原性、热稳定性、易于化学修饰、生产成本低、生产周期短。
据报道,使用线粒体RNA适体中的核糖核酸酶P(RP)可以将内源性和外源性RNAs的选择性线粒体递送。但是迄今为止,还没有人证明这些适体是否可以用于线粒体靶向配体的问题,因为用这些RNA适体修饰的纳米载体没有充分地被细胞内化。我们在此发明了由光触发的核酸适体体内靶向至线粒体系统,确定了有效细胞摄取和线粒体靶向所需的纳米载体的最佳组成。在光线照射后,适体被释放,携带脂质体包裹的抗衰药物,靶向于线粒体,使其作用皮肤细胞时间延长。与游离的适体相比,适体在施用部位的分布较其他部位较高。而在细胞内化方面,较之前报道的脂质体载体有明显的提高,达到靶向切作用时间延长的双重效果。
发明内容
本发明所解决的问题之一是寻找一种生物相容性好、能在体内降解的高分子化合物,其还必须具有能在光照的条件下特异性地靶向线粒体。此外,对该化合物一些参数的改变还应能够控制药物释放速度,改变药物释放模式和有望改善给药剂型。
本发明所解决的问题之二是提供一种在光照条件下,药物能特异性地靶向线粒体,并在特定的时间里药物能达到缓释的效果。
因此,本发明公开了一种靶向性好、成本低的将抗衰药物定向递送方法。
本发明是通过以下方法实现。
一种核酸适体脂质体的制备方法,以下式[1]、[2]、[3]、[4]、[5]的化合物,通过线粒体RNA适体与光不稳定互补寡核苷酸杂交;脂质体(DOPE+SM+NBD-DSPE)的合成及与适体的交联;复合物的后处理和纯化,制备得到光触发的核酸适体脂质体载药系统;
二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)
[3]
鞘磷脂(SM)
[4]
[5]1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(7-硝基2-1,3苯并恶二唑-4-基)(NBD-DSPE)
具体步骤如下:
(1)将式[1]、[2]化合物以1:1比例溶于氯仿/乙醇溶液中,该反应需要在RNase-free溶液中,且在冰上实现,得到RNA适体混合物;
(2)所用反应体系为DOPE、SM以及NBD-DSPE,其中DOPE、SM以及NBD-DOPE的物质的量之比为10:3:0.5,室温反应0.3~0.5小时。
上述方法中,步骤(2)的具体步骤为:将DOPE,SM,NBD-DSPE按照物质的量之比溶于氯仿/乙醇溶液中,通过旋蒸仪蒸发氯仿/乙醇溶液在玻璃管底部形成脂质膜,将3-7%左右的RNA适体混合物添加到脂质混合物中,同时将pH为5.7的HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)缓冲液加入到脂质膜中,室温下孵育30分钟使脂质水合,之后使用浴式超声仪将脂质膜超声处理1~2分钟,在旋转蒸发器上真空蒸发有机相,30分钟后,加入500μL的去离子水,并将混合物在旋转蒸发器中保持真空30~50分钟,将形成为有机相的脂质颗粒(1mL)蒸发,在室温下通过100nm聚碳酸酯膜挤出10~20次。
上述方法中,3’-AGAGGG//ACUCGA//AGUCC-5’中的//为光不稳定键为1-(2-硝基苯基)乙基键。
上述方法中,所述的脂质体化合物除二油酰基磷脂酰乙醇胺(DioleoylPhosphoethanolamine,DOPE)、鞘磷脂(sphingomyelin,SM),1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(7-硝基2-1,3苯并恶二唑-4-基)(NBD-DSPE)构建的外,还可以为甘油磷脂(phosphoglycerides)。甘油磷脂主要包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)(phosphatidylcholine,PC),磷脂酰丝氨酸(phosphalidylserine,PS)和磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)(phosphatidylethanolamine,PE),磷脂酰肌醇(phosphatidylinosital,PI)。
上述方法中,交联方法为水合法。
上述方法中,所采用的缓冲体系为HEPES缓冲液,室温下孵育时间为30分钟。
上述方法中,载药部分(DOPE+SM+NBD-DSPE)为市面上的抗衰药物,所述抗衰药物为槲皮素、维生素E或氯酯醒。
上述方法中,聚合物和药物的摩尔比为1:3.2---1:3.5。
上述方法中,纯化步骤为将其溶于去离子水,透析并冷冻干燥,或者经过高速离心分离纯化。
本发明中光触发的体内靶向系统,其可以将药物包裹与脂质体内进行体内运送,到达靶点位置。且其粒径小,透皮吸收好,作用时间久,可以应用于诸多的产品中。
本发明方法中,通过保证溶液中无RNase可以保证适体部分的稳定,且互补配对的双链结构,保证了适体在溶液中的稳定性。通过蒸发氯仿/乙醇溶液,可以较好的形成均质的脂质膜,且保证样品的纯度。
本发明过程中,需要保证在制备过程中的温度以及光线。单链的核酸序列在低温的情况下能够较好的保证生物活性,且避免反复冻融。
与现有技术相比,本发明的优势在于:
(1)光触发体内靶向:本发明中,光不稳定核苷酸提供了在光照条件下,能自行断裂,使靶向部分的适体能够与目的基因结合,从而将脂质体递送到特定的部位,从而使脂质体包裹的药物或者RNA能够在特定部位能都有效的集中释放,生物利用度提高。
(2)透皮吸收好:本发明所用的脂质体能有效的透过皮肤,由于其粒径小,与生物体细胞膜本身存在相似相溶,故其能有效的被细胞吸收,将包裹的药物或RNA有效的递送进细胞内。而市面上的防晒霜或其他的护肤品,或多或少的存在着不易吸收、作用效果不明显的情况。
(3)作用时间久:由于其透皮吸收好,可以有效的将药物递送进细胞内,作用于细胞。相对于其他护肤品或防晒霜的表层防护,可以有效的提高作用的时间,省去反复涂抹的次数。
(4)适用范围广:本发明所用的脂质体既能包裹RNA等基因药物,也能包裹一些小分子药物。其可以应用于防晒霜或者护肤品中,促进吸收及抵抗紫外的损伤。
附图说明
图1为脂质体粒径图;
图2为脂质体的Zeta电位图;
图3为脂质体的透射电镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地具体详细描述,但本发明的实施方式不限于此,对于未特别注明的工艺参数,可参照常规技术进行。
实施例1
(1)RNA适体与光不稳定互补寡核苷酸杂交
向RNase-free的PBS(pH 7.4,150mM NaCl)溶液中,以1:1的比例加入线粒体RNA适配体(5′-UCUCCCUGAGCUUCAGG-3′)及光不稳定的互补寡核苷酸(3’-AGAGGG//ACUCGA//AGUCC-5’)以制备储备溶液,将该溶液退火并在4℃保存过夜,使其充分杂交。
(2)脂质体的合成及与适体的交联
取DOPE、SM以及NBD-DOPE按照摩尔比10:3:0.5溶解在氯仿/乙醇溶液中,以制备脂质原液并储存在-20℃直至使用。通过蒸发氯仿/乙醇溶液,在玻璃管底部形成脂质膜,并真空干燥过夜使有机溶剂除尽。将(1)中所得到的RNA适体混合液按3%、4%、5%、6%、7%的比例加到玻璃管中,使其水化脂质膜,再将pH为5.7的HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)缓冲液加入到脂质膜中,室温下孵育30分钟使脂质充分水合。之后使用浴式超声仪将脂质膜超声处理1~2分钟使脂质体溶液呈半透明液体状。在旋转蒸发器上真空蒸发有机相,30分钟后,加入500μL的去离子水,并将混合物在旋转蒸发器中保持真空30~50分钟。将形成为有机相的脂质颗粒(1mL)蒸发,在室温下通过100nm聚碳酸酯膜挤出10~20次。
(3)复合物的后处理及纯化
将(2)中所得到的适体交联脂质体于高速离心机50000g离心45min,除去没有连接的适体。
本发明通过了实验室的验证,验证过程根据上述具体实施方式的步骤进行,用激光粒度仪测定了脂质体粒径,zeta电位仪测定了zeta电位,用透射电镜观察脂质体形貌和粒径,得到了较好的结果。其中脂质体粒径在100nm左右,zeta电位在54mv左右,表面正电位可以和RNA适体产生静电吸附作用。
序列表
<110> 华南理工大学
<120> 一种核酸适体脂质体的制备方法
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 17
<212> DNA/RNA
<213> 人类(human)
<400> 1
ucucccugag cuucagg 17
<210> 2
<211> 17
<212> DNA/RNA
<213> 人类(huaman)
<400> 2
agagggacuc gaagucc 17

Claims (8)

1.一种核酸适体脂质体的制备方法,其特征在于,以下式[1]、[2]、[3]、[4]、[5]的化合物,通过线粒体RNA适体与光不稳定互补寡核苷酸杂交;脂质体(DOPE+SM+NBD-DSPE)的合成及与适体的交联;复合物的后处理和纯化,制备得到光触发的核酸适体脂质体载药系统;
具体步骤如下:
(1)将式[1]、[2]化合物以物质的量之比1:1比例溶于氯仿/乙醇溶液中,该反应需要在RNase-free溶液中,且在冰上实现,得到RNA适体混合物;
(2)所用反应体系为DOPE、SM以及NBD-DSPE,其中DOPE、SM以及NBD-DOPE的物质的量之比为10:3:0.5,室温反应0.3~0.5小时。
2.根据权利要求1所述核酸适体脂质体的制备方法,其特征在于,步骤(2)的具体步骤为:将DOPE,SM,NBD-DSPE按照物质的量之比溶于氯仿/乙醇溶液中,通过旋蒸仪蒸发氯仿/乙醇溶液在玻璃管底部形成脂质膜,将3-7%的RNA适体混合物添加到脂质混合物中,同时将pH为5.7的HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)缓冲液加入到脂质膜中,室温下孵育30分钟使脂质水合,之后使用浴式超声仪将脂质膜超声处理1~2分钟,在旋转蒸发器上真空蒸发有机相,30分钟后,加入500μL的去离子水,并将混合物在旋转蒸发器中保持真空30~50分钟,将形成为有机相的脂质颗粒(1mL)蒸发,在室温下通过100nm聚碳酸酯膜挤出10~20次。
3.根据权利要求1所述核酸适体脂质体的制备方法,其特征在于,3’-AGAGGG//ACUCGA//AGUCC-5’中的//为光不稳定键为1-(2-硝基苯基)乙基键。
4.根据权利要求1所述核酸适体脂质体的制备方法,其特征在于,交联方法为水合法。
5.根据权利要求1所述核酸适体脂质体的制备方法,其特征在于,所采用的缓冲体系为HEPES缓冲液,室温下孵育时间为30分钟。
6.根据权利要求1所述核酸适体脂质体的制备方法,其特征在于,载药部分(DOPE+SM+NBD-DSPE)为市面上的抗衰药物,所述抗衰药物为槲皮素、维生素E或氯酯醒。
7.根据权利要求6所述核酸适体脂质体的制备方法,其特征在于,聚合物和药物的摩尔比为1:3.2---1:3.5。
8.根据权利要求1所述核酸适体脂质体的制备方法,其特征在于,纯化步骤为将其溶于去离子水,透析并冷冻干燥,或者经过高速离心分离纯化。
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