CN1095709A - 15-脱氧斯普胍呤类似物，其制备方法及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为新型工业产物的与
15-dcoxyspcrgualin结构相关的化合物。这些新型
化合物的通式如上式，其中-n等于6或8且-A为
一单键、CH2、CHF、CH(OH)、CH(OCH)3、CH2NH
或CH2O，以及其加成盐。这些新型化合物可用作免
疫抑制剂。
Description
本发明涉及与15-deoxyspergualin结构相关的新型化合物。还涉及其制备方法以及其用作免疫抑制剂的治疗用途。
已知15-deoxyspergualin为spergualin的衍生物，而后者为一种由Bacillus Laterosporus培养物分离的抗生素。15-deoxyspergualin在首次被研究时就显现出抗肿瘤活性;此后，其免疫抑制活性方面的研究尤为突出。
在此方面，特以下面的文献引为参考：G.DICKNEITE，“15-Deoxyspergualin：从白细胞郁滞到免疫抑制”，Behring Inst，Mitt.，No.82，231-239（1988）;G.DICKNEITE，“（±）-15-Deoxyspergualin对实验性移植和免疫药理学行为模式的影响”，Behring Inst.Mitt.，No.80，93-102（1986）;以及K.NEMOTO，“致死鼠性移植物与宿主病中的Deoxyspergualin”，Transplantation vol.51，712-715，No.3，March 1991。
尽管15-deoxyspergualin在免疫抑制方面确有活性，但其不具有满意的化学稳定性。因此为获得更稳定的衍生物，人们作了一些尝试，特别是通过用各种α-或ω-氨基酸来取代deoxyspergualin的α-羟基甘氨酸残基。
在此方面，特将R.NISHIZAWA的“spergualin类似物的合成和生理活性”，J.Antibiotics 1988，42（11），1629-1643和EP-A-0105193引为参考。
本文提出的新型15-deoxyspergualin类似物与EP-A-0105193中提出的产物在结构上不同，其化学稳定且在免疫抑制方面比现有技术的已知产物具有更高的稳定性。
从化学结构的角度看，本发明产物与现有技术已知产物之间的明显区别在于使连接胍己基或胍辛基残基的CO-NH键转化为中心氨基酸。
本发明的15-deoxyspergualin类似物选自下列化合物：
（ⅰ）式Ⅰ的化合物
其中：
-n等于6或8且
-A为一单键、CH2基、CH（OH）基、CHF基、CH（OCH）3基、CH2NH基或CH2O基，以及
（ⅱ）其加成盐。
本发明还提出了制备式Ⅰ化合物及其加成盐的方法，所述方法包括将下式化合物脱保护，特别是借助强酸来用H置换R1，
其中n和A的定义如上所指而R为胺基的保护基。
为制备欲用于抵抗免疫缺陷的治疗所需的药物，本文还提出了选自由式Ⅰ化合物和其无毒性加成盐所构成物组的免疫抑制物质的用途。
最后，为制备欲用于治疗疟疾的药物，提出了选自由式Ⅰ化合物和其无毒性加成盐所构成的一组化合物的用途。
当然，在这类用途中，活性成分以治疗的有效量存在。
加成盐被认为是指由无机酸或有机酸与式Ⅰ化合物反应获得的酸加成盐。较佳的成盐用无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。较佳的成盐用有机酸为富马酸、马来酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸和三氟乙酸。
采用常规的反应机制（诸如形成酰胺键），且特别是采用已知的肽化学方法，可通过已知方法本身来制备式Ⅰ化合物。
如上所述，本发明提出的制备方法包括使式Ⅶ的化合物脱保护。
从实际看，每个欲被氢原子置换的R1保护基团将成为肽合成领域中已知的用来临时保护未被完全取代的“氨基”官能团的氧化羰基型基团。适用于这一用途的保护基团与其常规的缩写形式一起给出：
Adoc＝金刚烷氧基羰基
Aoc＝t-戊氧基羰基
Boc＝t-丁氧基羰基（另一命名：（1，1-二甲基乙氧基）羰基）
Fomc＝9-芴基甲氧基羰基
Foc＝糠氧基羰基
Iboc＝异冰片氧基羰基
Z＝苄氧基羰基
Z（p-Cl）＝p-氯代苄氧基羰基
Z（p-OMe）＝p-甲氧基苄氧基羰基
在这些本文以下将称作“氨基保护”基的基团中，本发明的优选R1基团为Boc基团。
再从实际看，制备式Ⅰ化合物或其一种加成盐的方法选自下面一组方式：
-方法A，包含的步骤为：
（ⅰ）于0℃至约40℃温度之间，在有羧基活化剂（特别是碳化二亚胺，例如：1，3-二环己基碳二亚胺）和有亲核剂（特别是1-羟基苯并三唑）的存在下于有机溶剂（特别是氯化的溶剂，诸如二氯甲烷或氯仿）中使式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的酸或酰基氯反应，其比率为约1mol化合物Ⅱ对约1mol化合物Ⅲ，而得到式Ⅳ的化合物，
其中n等于6或8而R1为一氨基保护基，特别是（1，1-二甲基乙氧基）-羰基，
其中-X为氯原子或OH基团，
-A为单键、CH2基团、CHF基团、CH（OCH2C6H5）基团、或CH（OCH3）基团，以及
-R2为直链或支链C1-C3烷基或苯基甲基，
其中R1、R2和n的定义如上所指，而A为单键、CH2、CHF、CH（OCH2C6H5）或CH（OCH3），
（ⅱ）在有强碱存在下使所得式Ⅳ化合物于有机溶剂中皂化，得到式（Ⅴ）的化合物
其中R1和n的定义如上所指，而A为单键、CH2、CHF、CH（OCH2C6H5）或CH（OCH3），
（ⅲ）在等同于上述步骤（ⅰ）的条件下用式（Ⅵ）的胺与所得式Ⅴ的化合物缩合，获得式（Ⅶ）的化合物，
其中R1的定义如上所指，
其中R1和n的定义如上所指，而A为单键、CH2、CHF、CH（OCH2C6H5）或CH（OCH3），
（ⅳ）若有必要，经催化氢化使其中A为CH（OCH2C6H5）基团的式Ⅶ化合物脱保护以得到其中A为CH（OH）基团的式Ⅶ化合物，
（Ⅴ）特别是通过与诸如三氟乙酸的强酸反应使在步骤（ⅲ）或（ⅳ）中获得的其中A为单键、CH2、CHF、CH（OH）或CH（OCH3）的化合物Ⅶ脱保护来去除保护基团R1，从而得到其中A为单键、CH2、CHF、CH（OH）或CH（OCH3）的式Ⅰ化合物的加成盐，及
（ⅵ）若有必要，通过与强碱反应得到呈游离碱形式的所述式Ⅰ化合物，并随后由所述游离碱获得其它加成盐。
-方法B，所包括的步骤组成为：
（ⅰ）于0℃至约40℃温度之间，在有羧基活化剂（特别是碳化二亚胺，诸如：1，3-二环己基碳化二亚胺）和有亲核剂（特别是1-羟基苯并三唑）的存在下于有机溶剂（特别是氯化的溶剂，诸如二氯甲烷或氯仿）中使式Ⅵ的化合物与式Ⅲ化合物的酸或酰基氯反应，其比率为约1mol Ⅵ对约1mol Ⅲ，获得式Ⅷ的化合物，
其中R1为一如上给出的保护基团[特别是（1，1-二甲基乙氧基）羰基]，
其中-X为氯原子或羟基，
-A为单键、CH2基团、CH（OCH2C6H5）基团或CH（OCH3）基团或CHF基团，以及
-R2为直链或支链C1-C3烷基或苯基甲基，
其中R1和R2的定义如前所述，而A为单键、CH2、CH（OCH2C6H5）基团、CH（OCH3）基团或CHF基团，
（ⅱ）在有强碱存在下于有机溶剂中使所得式Ⅷ化合物皂化，得到式（Ⅸ）的化合物：
其中对R1的定义如上所指，而A为单键、CH2、CH（OCH2C6H5）基团、CH（OCH3）基团或CHF基团，
（ⅲ）在与上面步骤（ⅰ）相同的条件下用式Ⅱ的胺与式Ⅸ所得的化合物缩合，得出式Ⅶ的化合物，
其中n等于6或8而对R1的定义如上所指，
其中R1和n的定义如上所指而A为单键、CH2、CH（OCH2C6H5）基团、CH（OCH3）基团或CHF基团，
（ⅳ）若有必要，通过催化氢化将其中A为CH（OCH2C6H5）基团的式Ⅶ化合物脱保护，得到其中A为CH（OH）基团的式Ⅶ化合物，
（ⅴ）通过与强酸（特别是三氟乙酸）反应使所得化合物Ⅶ脱保护以得到其中A为单键、CH2、CH（OH）或CH（OCH3）或CHF基团的式Ⅰ化合物的加成盐，及
（ⅵ）若有必要，通过与强碱反应得到呈游离碱形式的所述式Ⅰ化合物，随后再由所述游离碱获得其它加成盐。
-方法C，它包括的步骤组成为：
（ⅰ）在室温（15至25℃）下于惰性溶剂中用氯甲酸酯或对称碳酸酯[特别是碳酸双（4-硝基苯）酯]将式Ⅹ碱的NH2末端酯化，
其中R1为上面所指出的保护基团[特别是（1，1-二甲基乙氧基）羰基]而n等于6或8，
（ⅱ）用式Ⅵ的胺使所得化合物氨解，得出式Ⅶ的化合物，
其中R1的定义如上所指，
其中R1和n的定义如上所指而A为CH2NH基团，
（ⅲ）通过与强酸（特别是三氟乙酸）反应使所得化合物Ⅶ脱保护，得出其中A为CH2NH的式Ⅰ化合物加成盐，及
（ⅳ）若有必要，通过与强碱反应来获得呈游离碱形态的所述式Ⅰ的化合物，并再由所述游离碱获得其它的加成盐;和
-方法D，它包括的步骤组成为：
（ⅰ）在反应介质的回流温度下于惰性有机溶剂（特别是芳香族溶剂，诸如甲苯）中使式Ⅵ化合物与式Ⅲ′的碳酸酯反应，其比率是约1mol Ⅵ对约1mol Ⅲ′，得出式Ⅷ的化合物，
其中R1为如前指出氨基保护基团[特别是（1，1-二甲基乙氧基）羰基]，
其中-R2为直链或支链C1-C3烷基或苯甲基基团，
其中R1和R2的定义如前所指，而A为CH2O基团，
（ⅱ）在有强碱存在下于有机溶剂中皂化所得的式Ⅷ化合物，得出式（Ⅸ）的化合物：
其中R1的定义如前所指而A为CH2O，
（ⅲ）于0℃至约40℃温度之间，在有羧基活化剂（特别是碳化二亚胺，诸如1，3-二环己基碳化二亚胺）和有亲核剂（特别是1-羟基苯并三唑）存在下，于有机溶剂（特别是氯化的溶剂，诸如二氯甲烷或氯仿）中使所得式Ⅸ的化合物与式Ⅱ的胺缩合，其比率为约1mol Ⅸ对约1mol Ⅱ，得出式Ⅶ的化合物，
其中R1的定义如前所指而n等于6或8，
其中R1和n的定义如前所指，且A为CH2O，
（ⅳ）通过与强酸（特别是三氟乙酸）反应使所得化合物Ⅶ脱保护，得出其中A为CH2O的式Ⅰ化合物的加成盐，及
（Ⅴ）若有必要，通过与强碱反应获得呈游离碱形式的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游离碱获得其它的加成盐。
可用由Raymond J.BERGERON，“Total Synthesis of（±）-15-Deoxyspergualin”，J.Org.Chem.1987，52，1700-1703所提出的方法获得其中R1为（1，1-二甲基乙氧基）羰基基团的化合物Ⅵ。
还可能通过生成随后再氨解混合酐而获得式Ⅳ的化合物：于约-30℃温度下，在有一当量叔碱，特别是有N-甲基吗啉存在下于惰性溶剂中使式Ⅲ的酸与氯甲酸酯，特别是与氯甲酸异丁酯反应约0.5小时，而后将碱Ⅱ加至该反应介质。
也可用本领域普通技术人员公知的方法来形成酰胺键，特别是在有强有机碱的存在下于惰性溶剂中用酰基氯使适当的胺酰化。
其中R1为氨基保护基（特别是氧化羰基型），n等于6或8而A为单键、CH2基团、CH（OH）基团、CH（OCH3）基团、CH2NH基团、CH2O基团、CH（OCH2C6H5）基团或CHF基团的式Ⅶ化合物的中间体为新型化合物并构成了本发明的又一主题。
与用现有技术已知产物所获的结果相比，我们会从以下讲述的实施例及用本发明化合物所得的药理学结果中更为清楚地理解本发明。下面使用的命名法是由化学文摘提出的;按照这一命名法，链烷双酸叔丁乙酯型二酯在此算作“（1，1-二甲基乙基）乙基链烷双酸酯”。
制备步骤Ⅰ
双（1，1-二甲基乙基）[[6-氨己基）亚氨]亚甲基]双氨基甲酸酯
在室温下伴随搅拌向43g（0.148mol）N，N′-双（叔-丁氧基羰基）-S-甲基异硫脲于300ml四氢呋喃中的溶液加入17.23g（0.148mol）己烷-1，6-二胺。将反应介质搅拌16小时。蒸发溶剂之后，将所得残留物进行硅胶层析，先用CHCl3/乙醇混合物（3/1 v/v）再用乙酸乙酯/甲醇/32%氨水的混合物（6/3/0.1 v/v/v）作为洗脱液，得出19.7g（产率：37%）黄色油。
1H NMR（CDCl3）：1.25-1.60（m，28H）;2.7（t，2H）;3.5（q，2H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
下面产物按照类似步骤获得：
双（1，1-二甲基乙基）[[（8-氨辛基）亚氨]亚甲基]双氨基甲酸酯
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.7（m，32H）;2.7（t，2H）;3.4（q，2H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤Ⅱ
1-（1，1-二甲基乙基）14-乙基6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯
将0.82g（4×10-3mol）1，3-二环己基碳化二亚胺加至冷至0℃含0.53g（4×10-3mol）丙二酸乙酯的20ml无水氯仿溶液中。
搅拌0.5小时后，在0℃下滴加1.04g（3×10-3mol）1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯于5ml无水氯仿中的溶液。在室温搅拌该混合物5小时并加入1.06g（8×10-3mol）丙二酸乙酯和1.64g（8×10-3mol）1，3-二环己基碳化二亚胺。搅拌该混合物1小时并减压蒸去溶剂。先用乙酸乙酯/己烷混合物（1/1 v/v）再用乙酸乙酯作洗脱液，将所得糊状残留物进行柱胶层析，得0.95g（产率：69%）呈油状的期望的产物。
1H NMR（CDCl3）：1.25（t，3H）;1.40-1.70（m，24H）;3.10-3.35（m，10H）;4.2（q，2H）。
制备步骤Ⅲ
1-（1，1-二甲基乙基）6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯
将制备步骤Ⅱ中所得的产物0.95g（2.07×10-3mol）溶解在20ml N NaOH和20ml二甲氧乙烷（1/1 v/v）的混合物中。将反应混合物于室温搅拌15分钟，减少其体积三分之一并再用1N盐酸酸化至pH 2-3。此后接着用2×50ml氯仿萃取二次。在减压蒸发有机相后，先用乙酸乙酯/甲醇混合物（3/1 v/v）再用甲醇作为洗脱液在硅胶上分离所得残留物，得0.75g（产率：84%）所期望的油状产物。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.40（s，18H）;1.55（m，6H）;2.90（m，4H）;3.15（m，6H）。
制备步骤Ⅳ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-20-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12，14-二氧-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯
伴随搅拌向0.5g（1.16×10-3mol）制备步骤Ⅲ所得产物于30ml无水氯仿中的0℃的溶液中加入0.46g（2.32×10-3mol）1，3-二环己基碳化二亚胺和0.0155g（0.1×10-3mol）1-羟基苯并三唑水合物。搅拌反应介质0.5小时后，在0℃下滴加0.42g（1.16×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（6-氨己基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯（由上面制备步骤Ⅰ的方法获得）。于0℃再次搅拌反应介质1.5小时，然后加入0.23g（1.16×10-3mol）1，3-二环己基碳化二亚胺并于室温持续搅拌24小时。减压蒸除溶剂并先用乙酸乙酯/己烷混合物（1/1 v/v）再用乙酸乙酯且最后用乙酸乙酯/甲醇混合物（9/1 v/v）作为洗脱液在硅胶上分离所得残留物，得0.7g（产率：73%）呈油状的所要的产物。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.7（m，50H）;3.1-3.3（m，12H）;3.4（q，2H）;4.8和5.3（s宽，1H）;6.8和7.15（s宽，2H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例1
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[6-（[（氨基亚氨基甲基）氨基]己基]丙二酰胺三（三氟乙酸盐）
将制备步骤Ⅳ中获得的产物0.7g（0.9×10-3mol）溶于10ml三氟乙酸和10ml无水二氯甲烷中。在室温下搅拌反应介质24小时然后减压蒸除溶剂。将所得残留物溶入150ml蒸馏水中然后冻干。用水/乙腈/三氟乙酸混合物（7/2/1 v/v/v）的洗脱液采用MPLC（介质压力液体色谱法）法在反相（RP18硅胶柱）上提纯该残留物，得0.43g（产率：66%）很易吸湿的固体。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.2-1.6（m，12H）;1.9（m，2H）;2.9-3.1（m，14H）;7.2（s宽，4H）;7.7（t，1H）;8（m，5H）;8.7（s，2H）。
13C NMR（二甲亚砜-d6）：22.5;23.4;25.4;25.6;25.7;28.0;28.5;35.8;37.6;38.2;40.3;43.0;43.5;46.1;156.6;166.9（2C）。
制备步骤Ⅴ
1-（1，1-二甲基乙基）16-乙基3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-14-氧-2，4，13-三氮十六烷碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤，以1.32g（10×10-3mol）丙二酸乙酯和2g（5.18×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（8-氨辛基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯为起始物，获得呈油状的所要产物1.96g（产率：75%）。
1H NMR（CDCl3）：1.25-1.70（m，33H）;3.25（q，2H）;3.30（s，2H）;3.40（q，2H）;4.2（q，2H）;7.25（s，1H）;8.3（s，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤Ⅵ
1-（1，1-二甲基乙基）3-[[1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-14-氧-2，4，13-三氮十六碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅲ的步骤以1.96g得自制备步骤Ⅴ的产物为起始物，获得呈油状的所要的产物1.92g（产率：100%）。
1H NMR（CDCl3）：1.25-1.70（m，30H）;3.27-3.39（m，6H）;7.25（s，1H）;8.40（s，1H）。
制备步骤Ⅶ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-22-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-14，16-二氧-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤并以1.85g（3.92×10-3mol）制备步骤Ⅳ中所得产物和1.35g（3.92×10-3mol）1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯为起始物，得到0.41g（产率：13%）油状预期产物。
1H NMR（CDCl3）：1.30-1.70（m，54H）;3.1-3.5（m，14H）;4.8和5.3（s宽，1H）;6.7和7.1（s宽，2H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例2
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[8-[（氨基亚胺甲基）氨基]辛基]丙二酰胺三（三氟乙酸盐）
按照类似于实施例1方法步骤，以0.41g（0.51×10-3mol）得自制备步骤Ⅶ的产物为起始物，获得所要的产物0.24g（产率：65%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.2-1.6（m，16H）;1.9（m，2H）;2.9-3.1（m，14H）;7.2（s宽，4H）;7.7（t，1H）;8（m，5H）;8.7（s宽，2H）。
13C NMR（二甲亚砜-d6）：22.9;23.7;26.0;26.1;26.3;28.4;28.5;28.6;28.9;36.2;37.9;38.6;40.7;43.3;43.8;46.4;156.8：166.7;166.9。
制备步骤Ⅷ
1-（1，1-二甲基乙基）14-甲基3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-13-甲氧基-12-氧-2，4，11-三氮十四碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤，以1.8g（12×10-3mol）甲基2-甲氧基丙二酸甲酯和4g（11×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（6-氨基己基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯为起始物，且用二氯甲烷代换氯仿，获得呈油状的所要的产物4.8g（产率：87%）。
1H NMR（CDCl3）：1.35-1.65（m，26H）;3.2（m，2H）;3.35（q，2H）;3.45（s，3H）;3.8（s，3H）;4.3（s，1H）;6.7（t，1H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤Ⅸ
1-（1，1-二甲基乙基）-3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-13-甲氧基-12-氧-2，4，11-三氮十四碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅲ的步骤并以4.6g（9.4×10-3mol）得自制备步骤Ⅷ的产物为起始物，获得所要的产4g（产率：89%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.65（m，26H）;3.1-3.5（m，4H）;3.6（s，3H）;4.3（s，1H）;6.7（t，1H）;8.4（t，1H）;11.5（s宽，1H）。
制备步骤Ⅹ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-20-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-13-甲氧基-12，14-二氧-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤，由3.77g（8×10-3mol）的制备步骤Ⅸ所得产物和2.7g（8×10-3mol）1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯为开始物，并以二氯甲烷代替氯仿，获得呈油状的所要产物4g（产率：63%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.8（m，50H）;3.0-3.45（m，12H）;3.6（s，3H）;4.1（m，1H）;4.8和5.3（s宽，1H）;6.9（s宽，2H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例3
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[（氨基亚氨基甲基）氨基]己基]-2-甲氧基丙丙二酰胺三（三氟乙酸酯）
按照类似于实施例1方法，由3.47g（4.3×10-3mol）制备步骤Ⅹ中所得产物为起始物，获得呈油状的所要的产物2.86g（产率：89%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.25-1.70（m，12H）;1.9（m，2H）;2.85-3.2（m，12H）;3.25（s，3H）;4.1（s，1H）;6.8-8.7（m，12H）。
13C NMR（CD3OD）：24.2;25.3;27.36;27.37;29.9;30.2;37.9;39.2;40.2;42.5;45.7;58.6;158.7;169.4;169.8。
制备步骤Ⅺ
1-（1，1-二甲基乙基）14-甲基6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-13-甲氧基-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤以2.62g（17.7×10-3mol）2-甲氧基丙二酸甲酯和3.45g（10×10-3mol）1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯为起始物，得到呈油状的所要的产物1.5g（产率：18%）。
1H NMR（CDCl3）：1.4-1.8（m，24H）;3.1-3.4（m，8H）;3.5（s，3H）;3.8（s，3H）;4.3（s，1H）;4.8和5.3（s宽，1H）;6.7（s，1H）。
制备步骤Ⅻ
1-（1，1-二甲基乙基）6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-13-甲氧基-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅲ的步骤，以1.5g（3.16×10-3mol）的得自制备步骤Ⅺ的产物为起始物，获得呈油状的所要的产物1.18g（产率：81%）。
1H NMR（CDCl3）：1.4-1.8（m，24H）;3.15-3.35（m，8H）;3.5（s，3H）;4.3（s，1H）;5.2-5.7（ds，1H）;6.3-6.9（ds，1H）。
制备步骤ⅩⅢ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-22-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-15-甲氧基-14，16-二氧-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤，以1.18g（2.56×10-3mol）的得自制备步骤Ⅻ的产物为起始物，获得呈油状的所要的产物1.4g（产率：65%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.8（m，54H）;3.1-3.7（m，15H）;4.1（s，1H）;4.8和5.3（s宽，1H）;6.9（s宽，2H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例4
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-2-甲氧基-N′-[8-[（氨基亚氨基甲基）氨基]辛基]丙二酰胺三（三氟乙酸酯）
按照类似于实施例1方法的步骤，以1.37g（1.65×10-3mol）制备步骤ⅩⅢ中所得产物为起始物，获得呈油状的所要产物0.89g（产率：70%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.2-1.7（m，16H）;1.9（m，2H）;2.9-3.10（m，12H）;3.3（s，3H）;4.1（s，1H）;6.8-8.7（m，12H）。
13C NMR（D2O）：23.8;25.0;26.5;27.0;27.3;28.5;29.1（2c）;37.5;39.8;40.2;42.5;45.1;48.2;58.4;63.9;82.5;157.8;169.8;170.2。
制备步骤ⅩⅣ
1-（1，1-二甲基乙基）15-甲基6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-13-氧杂-12-氧-2，6，11-三氮十五烷二酸酯
伴随搅拌向4.5g（21.4×10-3mol）[（苯氧羰基）氧]乙酸甲酯在100ml甲苯的溶液中加入7.4g（21.4×10-3mol）1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯于20ml甲苯中的溶液。使反应介质回流15小时。减压蒸除溶剂，并先用甲基环己烷/乙酸乙酯混合物（7/3 v/v）再用乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上经色谱分离来提纯所得残留物，得出8.4g（产率：85%）所要的呈油状的产物。
1H NMR（CDCl3）：1.45-1.65（m，24H）;3.05-3.25（m，8H）;3.8（s，3H）;4.7（s，2H）;4.9和5.3（s宽，1H）。
制备步骤ⅩⅤ
1-（1，1-二甲基乙基）6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-13-氧杂-12-氧-2，6，11-三氮十五烷二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅲ的步骤并从8.45g（18.3×10-3mol）制备步骤ⅩⅣ所得产物开始，获得呈油状的所要的产物6.7g（产率：81%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.8（m，24H）;3.10-3.25（m，8H）;4.7（s，2H）;5.0（t，1H）;6.8（s，1H）。
制备步骤ⅩⅥ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-21-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-14-氧杂-12，15-二氧-2，4，11，16，21，25-六氮二十六碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤并以3g（6.7×10-3mol）制备步骤ⅩⅤ所得产物和2.4g（6.7×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（6-氨己基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯为起始物，获得呈油状的所要的产物3.85g（产率：73%）。
1H NMR（CDCl3，D2O）：1.35-1.65（m，50H）;3.10-3.30（m，12H）;4.55（s，2H）;5.2-5.5（s宽，1H）。
制备步骤ⅩⅦ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-23-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-16-氧杂-14，17-二氧-2，4，13，18，23，27-六氮二十八碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤并以1.5g（3.35×10-3mol）制备步骤ⅩⅤ中所得产物和1.3g（3.35×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（8-氨辛基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯为起始物，得到呈油状的所需产物1.56g（产率：57%）。
1H NMR（CDCl3）：1.40-1.60（m，54H）;3.10-3.40（m，12H）;4.5（s，2H）;5.1-5.4（s宽，1H）;6.3（s宽，1H）;8.3（t，1H）;11.5（s宽，1H）。
实施例5
2-[[[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]氨基]羰基-氧]-N-[6-[（氨基亚氨甲基）氨基]己基]乙酰胺三（三氟乙酸乙酯）
按照类似于实施例1方法的步骤并从3.85g（4.9×10-3mol）制备步骤ⅩⅥ所得产物开始，得到呈油状的所需产物2.61g（产率：72%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.25-1.55（m，12H）;1.9（m，2H）;2.80-3.10（m，12H）;4.35（s，2H）;5.5-8.6（m，12H）。
13C NMR（D2O）：23.6;24.5;26.2;26.3;26.7;28.6;29.0;37.3;39.8;40.6;41.9;45.2;63.7;157.5;158.2;171.4。
实施例6
2-[[[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]氨基]羰基-氧]-N-[8-[（氨基亚氨甲基）氨基]辛基]乙酰胺三（三氟乙酸盐）
按照类似于实施例1方法的步骤并从1.56g（1.9×10-3mol）制备步骤ⅩⅦ中所得产物开始，得到呈油状的所需产物0.96g（产率：66%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.2-1.6（m，16H）;1.9（m，2H）;2.8-3.2（m，12H）;4.35（s，2H）;6.8-8.6（m，12H）。
13C NMR（D2O）：23.6;24.5;26.5;26.6;26.7;28.6;28.9（2c）;29.0;37.9;40.0;40.6;41.9;45.2;48.2;64.7;158.0;159.0;172.1。
制备步骤ⅩⅧ
1-（1，1-二甲基乙基）14-乙基3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-13-苯基甲氧基-12-氧-2，4，11-三氮十四碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤并以1.3g（5.46×10-3mol）2-苯基甲氧基丙二酸乙酯和1.95g（5.46×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（6-氨己基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯为起始物，获得呈油状的所需产物1.57g（产率：50%）。
1H NMR（CDCl3）：1.2-1.8（m，29H）;3.25（q，2H）;3.4（q，2H）;4.2（q，2H）;4.4（s，1H）;4.5-4.8（dd，2H）;6.7（s，1H）;7.3（s，5H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤ⅩⅨ
1-（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-13-苯基甲氧基-12-氧-2，4，11-三氮十四碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅲ的步骤并从1.57g（2.72×10-3mol）制备步骤ⅩⅧ所得产物开始，得到略带黄色的油状所需产物1.4g（产率：94%）。
1H NMR（CDCl3）：1.2-1.8（m，26H）;3.2-3.5（m，4H）;4.4（s，1H）;4.6-5.0（dd，2H）;6.8（s，1H）;7.3（s，5H）;8.3（t，1H）。
制备步骤ⅩⅩ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-20-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12，14-二氧-13-苯基甲氧基-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ中的步骤并从1.4g（2.54×10-3mol）制备步骤ⅩⅨ所得产物及0.88g（2.54×10-3mol）1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯开始，获得呈油状的所需产物2.1g（产率：94%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.8（m，50H）;3.1-3.5（m，12H）;4.3（s，1H）;4.8（s，2H）;6.8-7.0（m，2H）;7.3（s，5H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤ⅩⅪ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-20-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-13-羟基-12，14-二氧-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯
将0.1g 10%的披钯木炭加至1.27g（1.45×10-3mol）制备步骤ⅩⅩ中所得产物的120ml乙醇溶液中。在室温，常压和氢气气氛中搅拌该混合物2小时。然后滤除催化剂并蒸发有机相，得1g（产率：88%）似油状残留物，该残留物可不经进一步提纯而用于制备实施例7的产物。
1H NMR（CDCl3）：1.2-1.8（m，50H）;3.1-3.6（m，12H）;4.3（s，1H）;4.6-5.3（s宽，3H）;8.3（s，1H）;11.5（s，1H）。
实施例7
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-2-羟基-N′-[6-[（氨基亚氨甲基）氨基]己基]丙二酰胺三（三氟乙酸酯）
按照类似于实施例1方法，并从1g（1.27×10-3mol）制备步骤ⅩⅪ中所得产物开始，获得呈油状的所需产物0.6g（产率：65%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.2-1.6（m，12H）;1.85（m，2H）;2.7-3.2（m，12H）;4.3（s，1H）;6.8-8.6（m，12H）。
13C NMR（D2O）：23.5;24.4;26.0;26.1;26.2;28.4;28.8;37.2;39.1;39.9;41.7;45.1;48.0;73.0;154.0;171.1;171.4。
制备步骤ⅩⅫ
1-（1，1-二甲基乙基）15-苯基甲基3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-12-氧-2，4，11，14-四氮二十五碳-2-烯二酸酯
将1.6g（14×10-3mol）氯甲酸异丁酯于5ml四氢呋喃中的溶液滴加至冷却至-30℃的3g（14×10-3mol）苄氧羰基甘氨酸和2.8g（28×10-3mol）N-甲基吗啉的50ml四氢呋喃溶液中。将反应介质搅拌0.5小时并加入5.4g（14×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（6-氨己基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯的20ml四氢呋喃的溶液中。在-30℃持续搅拌2小时再于室温下持续搅拌24小时。将反应介质过滤后再减压蒸发滤液，用乙酸乙酯/甲基环己烷混合物（1/1 v/v）作为洗脱液在硅胶上经色谱分离来提纯所得残留物，获得呈油状的所需产物7.16g（产率：91%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.7（m，26H）;3.2（q，2H）;3.4（q，2H）;3.8（d，2H）;5.15（s，2H）;5.5（s宽，1H）;6.0（s宽，1H）;7.3（s，5H）。
制备步骤ⅩⅩⅢ
1，1-二甲基乙基13-氨基-3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-12-氧-2，4，11-三氮十三碳-2-烯酸酯
按照类似于制备步骤ⅩⅩⅠ的步骤并由7.1g（13×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅠⅠ所得产物开始，获得呈油状的所需产物5.3g（产率：98%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.6（m，28H）;3.25-3.45（m，6H）;7.3（s，1H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤ⅩⅩⅣ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-21-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12，15-二氧-2，4，11，14，16，21，25-七氮二十六碳-2-烯二酸酯
将4.3g（13×10-3mol）双（4-硝苯基）碳酸酯以小批量加至5.3g（12×10-3mol）由制备步骤ⅩⅩⅢ所得产物的50ml无水四氢呋喃溶液中。室温下搅拌反应介质1小时并滴加4.5g（13×10-3mol）1，1-二甲基乙基-10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯于50ml无水四氢呋喃中的溶液。室温下持续搅拌24小时并减压蒸除溶剂。用乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上经色谱分离提纯所得残留物，得到呈油状的所需产品6.01g（产率：64%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.7（m，50H）;3.1-3.35（m，12H）;3.8（d，2H）;4.8和5.8（s宽，3H）;6.9（t，1H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例8
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[[[[6-[（氨基亚氨基甲基）氨基]己基]氨基]羰基]甲基]脲三（三氟乙酸盐）
按照类似于实施例1方法的步骤并从6g（7.6×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅠⅤ中所得产物开始，获得呈油状的所需产物4.75g（产率：86%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.2-1.65（m，12H）;1.9（m，2H）;2.9-3.15（m，12H）;3.6（d，2H）;6.1（t，1H）;6.3（t，1H）;6.8-9（m，11H）。
13C NMR（二甲亚砜-d6）：22.8;23.7;25.6;25.8;27.0;28.3;28.9;36.1;38.3;38.5;40.5;42.7;43.7;46.5;156.7;157.9;169.6。
制备步骤ⅩⅩⅤ
1-（1，1-二甲基乙基）17-苯甲基3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基-14-氧-2，4，13，16-四氮十七碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤并以1.35g（6.47×10-3mol）苄氧羰基甘氨酸和2g（5.18×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（8-氨基辛基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯为起始物，获得呈油状的所需产物2.33g（产率：74%）。
1H NMR（CDCl3）：1.25-1.70（m，30H）;3.25（q，2H）;3.4（q，2H）;3.8（d，2H）;5.15（s，2H）;5.5（s宽，1H）;6.0（s宽，1H）;7.3（s，5H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤ⅩⅩⅥ
1，1-二甲基乙基15-氨基-3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-14-氧-2，4，13-三氮十五碳-2-烯酸酯
按照类似于制备步骤ⅩⅪ的步骤并从2.33g（4.04×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅤ中所得产物开始，获得呈油状的所需产物2.16g（产率：100%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.8（m，32H）;3.25-3.45（m，6H）;7.3（s，1H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤ⅩⅩⅦ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-23-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-14-，17-二氧-2，4，13，16，18，23，27-七氮二十八碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤ⅩⅩⅣ的步骤并从1.79g（4.04×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅥ中所得产物开始，获得呈油状的所需产物1.5g（产率：45%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.7（m，54H）;3.1-3.4（m，12H）;3.8（d，2H）;4.8、5.2和5.7（s宽，2H）;6.0和6.7（s宽，1H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例9
N[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[[[[8-[（氨基亚氨甲基）氨基]辛基]氨基]羰基]甲基]脲三（三氟乙酸盐）
按照类似于实施例1方法的步骤并从1.5g（1.84×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅦ中所得产物开始，获得呈油状的所需产物1.14g（产率：82%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.25-1.55（m，16H）;1.9（m，2H）;2.9-3.10（m，12H）;3.6（s，2H）;6.0-6.3（s宽，2H）;6.8-8.6（m，11H）。
13C NMR（二甲亚砜-d6）：22.9;23.8;26.0;26.3;27.1;28.4;28.5;28.6;29.1;36.2;38.4;38.7;40.7;42.7;43.8;46.6;156.7;158.0;169.6。
制备步骤ⅩⅩⅧ
1-（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-12-氧-2，4，11-三氮十三碳-2-烯二酸酯
将0.67g（5×10-3mol）草酸乙酯的酰基氯于5ml二氯甲烷中的溶液滴加至1.6g（4.5×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（6-氨己基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯和0.6g（6×10-3mol）三乙胺于10ml无水二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌该混合物1小时，然后减压蒸除溶剂并用己烷/乙酸乙酯混合物（2/1 v/v）作为洗脱液在硅胶上分离所得残留物，得出1.68g（产率：82%）呈油状的所需产物。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.7（m，29H）;3.3-3.4（m，4H）;4.4（q，2H）;7.1（t，1H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤ⅩⅩⅣ
1-（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-12-氧-2，4，11-三氮十三碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅲ的步骤并以1.67g（3.7×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅧ中所得产物为起始物，获得呈油状的所需产物1.2g（产率：75%）。
1H NMR（CDCl3）：1.25-1.7（m，26H）;3.3-3.5（m，4H）;7.4（t，1H）;8.5（t，1H）;1.5（s宽，1H）。
制备步骤ⅩⅩⅩ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-19-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12，13-二氧-2，4，11，14，19，23-六氮二十四碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤ⅩⅫ的步骤并从1.4g（3.5×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅨ中所得产和1.05g（3×10-3mol）1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯开始，获得1.2g（产率：53%）呈油状的所需产物。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.7（m，50H）;3.1-3.4（m，12H）;4.8和5.3（s宽，1H）;7.5（m，2H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例10
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[（氨基亚氨甲基）氨基]己基]乙二酰胺三（三氟乙酸盐）
按照类似于实施例1方法的步骤并从1.2g（1.6×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅩ中所得产物开始，获得呈油状的所需产物1.05g（产率：95%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.3-1.65（m，12H）;1.9（m，2H）;2.8-3.3（m，12H）;6.8-9.9（m，12H）。
13C NMR（二甲亚砜-d6，D2O）：23.9;24.7;26.3;26.4;26.5;28.7;29.0;37.5;39.7;40.4;42.0;45.4;48.1;157.7;161.8;162.1。
制备步骤ⅩⅩⅪ
1-（1，1-二甲基乙基）13-乙基6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12-氧-2，6，11-三氮十三烷二酸酯
按照类似于制备步骤ⅩⅩⅧ的步骤并从2g（5.8×10-3mol）1，1-二甲基乙基10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯和1.03g（7.54×10-3mol）草酸乙酯的酰基氯开始，获得呈油状的所需产物2.31g（产率：89%）。
1H NMR（CDCl3）：1.25-1.65（m，27H）;3.1-3.35（m，8H）;4.35（q，2H）;4.75和5.25（s宽，1H）;7.2（s，1H）。
制备步骤ⅩⅩⅫ
1-（1，1-二甲基乙基）6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12-氧-2，6，11-三氮十三烷二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅲ的步骤并从2.31g（5.19×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅪ所得产物开始，获得呈油状的所需产物2.16g（产率：100%）。
1H NMR（CDCl3）：1.25-1.70（m，24H）;3.1-3.4（m，8H）;4.8-5.25（ds，1H）;7.5（s宽，1H）。
制备步骤ⅩⅩⅩⅢ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-21-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-14，15-二氧-2，4，13，16，21，25-六氮二十六碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤并从1g（2.4×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅫ中所得产物和0.92g（2.4×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（8-氨辛基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯开始，获得呈油状的所需产物0.9g（产率：48%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3（t，3H）;1.4-1.7（m，24H）;3.0-3.4（m，8H）;4.25（q，2H）;4.4（s，1H）;4.5-4.7（2d，2H）;5.0（s，1H）;6.7（s，1H）;7.3（m，5H）。
实施例11
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[8-[（氨基亚氨甲基）氨基]辛基]乙二酰胺三（三氟乙酸盐）
按照类似于实施例1方法的步骤并从0.9g（1.15×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅩⅢ中所得产物开始，获得呈油状的所需产物0.15g（产率：18%）。
1H NMR（二甲亚砜-d6）：1.25-1.50（m，16H）;1.9（m，2H）;2.9-3.15（m，12H）;6.9-8.8（m，12H）。
13C NMR（D2O）：23.8;24.5;26.1;26.5;26.7;28.6;28.92;28.95;29.0;37.3;39.5;40.4;42.0;45.2;48.1。
制备步骤ⅩⅩⅩⅣ
1-（1，1-二甲基乙基）14-乙基6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基-12-氧-13-苯基甲氧基-2，6，11-三氮十四烷二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤并以3g（12.6×10-3mol）2-（苯基甲氧基）丙二酸乙酯和4.4g（12.6×10-3mol）1，1-二甲乙基10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯为起始物，产物经硅胶色谱分离（洗脱液：甲基环己烷8-乙酸乙酯2）提纯后，获得产率为35%的所需产物。
1H NMR（CDCl3）：1.3（t，3H）;1.4-1.7（m，24H）;3.0-3.4（m，8H）;4.25（q，2H）;4.4（s，1H）;4.5-4.7（2d，2H）;5.0（s，1H）;6.7（s，1H）;7.3（m，5H）。
制备步骤ⅩⅩⅩⅤ
1-（1，1-二甲基乙基）6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12-氧-13-苯基甲氧基-2，6，11-三氮十四烷二酸酯
将2.46g（4.3×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅩⅣ所得产物溶于乙醇/水混合物（1/1的体积比）中并加入258mg氢氧化钠。在室温下搅拌该反应介质24小时，然后加入10ml水和20ml氯仿，并用1N盐酸将该混合物酸化至pH2，用氯仿萃取，然后经硫酸镁干燥，减压浓缩该有机相，得出产率为76%的所需产物。
1H NMR（CDCl3）：1.4-1.7（m，24H）;3.0-3.3（m，8H）;4.4-4.5（m，1H）;4.7-5.1（2d，2H）;5.0（s，1H）;6.65（s，1H）;7.4（m，5H）。
制备步骤ⅩⅩⅩⅥ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-22-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-14，16-二氧-15-苯基甲氧基-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤Ⅳ的步骤并以1.67g（3.11×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅩⅤ所得的产物和1.20g（3.11×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（8-氨辛基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯为起始物，产物经硅胶色谱分离（洗脱液：甲基环己烷7/乙酸乙酯3）提纯后，获得呈油状的所需产物，产率：59%。
1H NMR（CDCl3）：1.2-1.8（m，54H）;3.0-3.5（m，12H）;4.3（s，1H）;4.8（m，2H）;5.1（s，1H）;6.9-7.1（m，2H）;7.4（m，5H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
制备步骤ⅩⅩⅩⅦ
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-22-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-14，16-二氧-15-羟基-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤ⅩⅩⅠ的步骤并从1.64g制备步骤ⅩⅩⅩⅥ中所得产物开始，获得产率为55%的所需产物。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.7（m，54H）;3.0-3.4（m，8H）;4.4（s，1H）;5.0（s，1H）;7.2（s，1H）;7.35（s，1H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例12
N-[4[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基-2-羟基-N′-[8-[（氨基亚氨甲基）氨基]辛基]丙二酰胺三（三氟乙酸盐）
按照类似于实施例1方法的步骤并从0.81g制备步骤ⅩⅩⅩⅦ中所得产物开始，产物经过在RP18接枝硅胶上用MPLC法（洗脱液：水7.5/乙腈1.5/三氟乙酸1）提纯后，获得呈油状的所需产物，产率为67%。
1H NMR（DMSO-d6）：1.1-1.7（m，16H）;1.9（m，2H）;2.8-3.2（m，12H）;4.3（s，1H）;6.9-8.7（m，12H）。
13C NMR（DMSO-d6）：14.8;20.9;22.2;23.1;25.3;25.9;28.5;28.7;28.9;36.8;38.1;43.8;46.2;60.1;71.8;157.3;166.2;166.5。
制备步骤ⅩⅩⅩⅧ
1-（1，1-二甲基乙基）14-乙基6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-13-氟-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯
在50ml无水四氢呋喃（THF）和5ml无水二甲基甲酰胺中制备含1.7g（11×10-3mol）2-氟代丙二酸乙酯和2.22g（22×10-3mol）N-甲基吗啉的溶液。随后将此混合物冷至-20℃然后加入1.6ml（12×10-3mol）氯甲酸异丁酯于5ml THF中的溶液。在-20℃搅拌所得混合物30分钟然后加入3.9g（11×10-3mol）1，1-二甲基乙基-10-氨基-6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二氮癸酸酯于30ml THF中的溶液。在-20℃持续搅拌2小时然后于室温下持续搅拌12小时。过滤反应液并减压浓缩该滤液。经硅胶色谱分离（洗脱液：甲基环己烷7/乙酸乙酯3）提纯所得残留物，得到呈油状的所需产物，产率：34%。
1H NMR（CDCl3）：1.34（t，3H）;1.4-1.7（m，24H）;3.0-3.4（m，8H）;4.3（m，2H）;5.0（s，1H）;5.25（d，1H）;6.55（s，1H）。
制备步骤ⅩⅩⅩⅨ
1-（1，1-二甲基乙基）6-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-13-氟-12-氧-2，6，11-三氮十四烷二酸酯
在6ml N氢氧化钠水溶液和20ml二甲氧基乙烷中制备含1.8g（3.8×10-3mol）制备步骤ⅩⅩⅩⅧ中所得产物的溶液。室温下搅拌1小时后，加入10ml水和20ml二氯甲烷并用N盐酸将混合物酸化至pH2。分两次用20ml二氯甲烷萃取并使该有机相经无水硫酸镁干燥再减压浓缩，得呈油状的所需产物1.55g（产率：91%）。
1H NMR（CDCl3）：1.4-1.7（m，24H）;3.0-3.35（m，8H）;5.0（s，1H）;5.3（d，1H）;6.5（s，1H）。
制备步骤XL
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-20-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-12，14-二氧-13-氟-2，4，11，15，20，24-六氮二十五碳-2-烯二酸酯
将0.29ml（2.2×10-3mol）氯甲酸异丁酯于5ml THF中的溶液滴加至冷却至-20℃的1g（2.2×10-3mol）按制备步骤ⅩⅩⅩⅨ所得产物和4.5g（4.4×10-3mol）N-甲基吗啉于30ml无水THF中的溶液。在-20℃将该混合物搅拌30分钟然后加入0.876g（2.2×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（6-氨己基）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯和0.34ml（2.2×10-3mol）三乙胺于5ml THF中的溶液。使温度在-20℃下维持2小时，然后使混合物回升至室温并持续搅拌12小时。过滤反应介质然后将其减压浓缩。然后通过在硅胶上色谱分离（洗脱液：乙酸乙酯7/环己烷3）提纯残留物，得到1.43g呈油状的所需产物（产率：81%）。
1H NMR（CDCl3）：1.3-1.7（m，50H）;3.0-3.45（m，12H）;5.0（s，1H）;5.2（d，1H）;6.8-7.1（m，2H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例13
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[（氨基亚氨基甲基）氨基]己基]-2-氟丙二酰胺三（三氟乙酸盐）
按照类似于实施例1方法的步骤并从0.4g（0.5×10-3mol）制备步骤XL中所得产物开始，产物通过以MPLC法在RP18接枝硅胶上（洗脱液：水7.5/乙腈2/三氟乙酸0.5）提纯之后，获得呈油状的所需产物263mg（产率：71%）。
1H NMR（DMSO-d6）：1.25-1.55（m，12H）;1.9（m，2H）;2.7-3.5（m，12H）;5.2（d，1H）;6.9-8.7（m，12H）。
13C NMR（D2O/二噁烷-d8）：23.65;24.53;26.17;26.25;28.55;28.79;37.34;39.32;40.08;41.86;45.22;48.09;87.00;89.66;157.0;166.2;166.7。
制备步骤XLI
双（1，1-二甲基乙基）3-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-22-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-15-氟-14，16-二氧-2，4，13，17，22，26-六氮二十七碳-2-烯二酸酯
按照类似于制备步骤ⅩⅩⅡ的步骤并从0.460g（1.02×10-3mol）按制备步骤ⅩⅩⅩⅨ所得产物和0.395g（1.02×10-3mol）双（1，1-二甲基乙基）[[（8-氨基辛）亚氨基]亚甲基]双氨基甲酸酯开始，通过在硅胶上色谱分离（洗脱液：乙酸乙酯6/环己烷4）提纯后，获得呈油状的所需产物0.513g（产率：61%）。
1H NMR（CDCl3）：1.2-1.7（m，54H）;3.0-3.4（m，12H）;5.0（s，1H）;5.2（d，1H）;6.8-7.1（m，2H）;8.3（t，1H）;11.5（s，1H）。
实施例14
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-2-氟-N′-[8-[（氨基亚氨基甲基）氨基]辛基]丙二酰胺三（三氟乙酸盐）
按照类似于制备步骤ⅩⅩⅡ的步骤并以0.460g（1.02×10-3mol）按制备步骤XLI所得产物为起始物，产物在RP18接枝硅胶上用MPLC法提纯后，获得呈油状的所需产物。
1H NMR（DMSO-d6）：1.25-1.50（m，1H）;1.84（m，2H）;2.7-3.15（m，12H）;;5.20（d，1H）;6.9-8.7（m，12H）。
13C NMR（D2O/二噁烷-d8）：23.66;24.55;26.18;26.28;26.57;27.48;28.86;37.35;39.31;40.21;40.33;45.23;48.10;87.26-89.86;157.0;166.2;166.7。
实施例15
N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[（氨基亚氨基甲基）氨基]己基]丙二酰胺三（盐酸化物）
方法A：
将1g（1.4×10-3mol）实施例1中所得产物溶于7ml 10M盐酸和50ml蒸馏水的混合物中然后使所得溶液冻干。重复两次这一操作。将冻干残留物溶入9ml乙醇和1ml甲醇的混合物中。将于室温下24小时后获得的晶体滤出，用异丙醇漂洗并真空干燥，得出白色晶体的所需产物，产率：68%。
熔点＝130℃。
方法B：
将2.5g（3.28×10-3mol）按制备步骤Ⅳ所得产物溶解于25ml氯化氢饱和的甲醇中。在室温下搅拌过夜后，减压浓缩该溶液并将残留物再溶于10ml水中，再冷冻干燥。使所得化合物自乙醇/甲醇混合物（9/1）中再结晶，得出晶状产物，产率为52%。
实施例16
2-[[[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]氨基]羰基-氧]-N-[6-[（氨基亚氨基甲基）氨基]己基]乙酰胺三（盐酸化物）
按照类似于实施例15的方法（方法B）并以按制备步骤ⅩⅥ所得产物为起始物，获得呈晶状的所需产物，产率：58%。
熔点＝148℃。
借助移植物与宿主反应试验证实了本发明产物的免疫抑制活性。B6D2F1雄性小鼠（C57B1/6×DBA/2第一代杂种）经过腹膜内注射（i.p）环磷酰胺而被免疫抑制。三天后（实验0天为DO），通过静脉内给药使其获得4×107个C57B1/6鼠脾细胞。然后将这些动物分为至少8组并使其在D1-D5天及D7-D10天内接受i.p给药的日处理。对比组只给用赋形剂。死亡情况观察至实验第60天。表达为在指定剂量下存活天数平均值的结果排列在表Ⅰ中，其中给出的数值根据Logrank试验（可能性低于或等于5%）是有意义的。为了作比较，表Ⅰ还给出了用现有技术已知产品所获的数值。该已知产品为：15-deoxyspergualin（DSG）、在治疗中常用的标准免疫抑制剂cyclosporin A，和EP-A-0105193中所述的实施例1的产物。这一比较表明，本发明产品活性比现有技术已知产品高过250倍。具体看，本发明实施例1的产物从0.1mg/kg的剂量起便具有显著活性，而对比产物EP-A-0105193的实施例1的产物从1mg/kg起才具的显著活性，15-deoxyspergualin从0.3mg/kg而cyclosporin A从25mg/kg开始才有活性。
此外，本发明化合物的溶液稳定性显著高于现有技术的已知产品，特别是15-deoxyspergualin。
本发明的产物可作为治疗性或预防性免疫抑制剂有效用于治疗过程，特别是用于防止在血管型或非血管型移植后血管型或非血管型的同种或异种器官的排斥或移植物与寄生的反应，还用于治疗遗传学上确定或后天的自体免疫病或慢性炎症，以及还用于处置任意的其中免疫失调表现为造成临床状态持续退化的原因或因素的病理状态。
本发明的产物还可与细胞毒性抗癌药结合以限制其副作用，并可结合给用生物技术起源产物，特别是重组体细胞激动素或单克隆及多克隆抗体，以减少病体产生的保护抗体的出现。
本发明的产物可用于治疗性处置寄生虫病，特别是疟疾。
本发明的产物的给用方式可为口服、注射，特别是肌内或静脉内注射;局部给药，特别是局部涂用的膏剂或眼用滴剂形式;而透皮给药则通过栓剂或通过吸入剂。
表Ⅰ
| 实施例＊ | n | A | 活性 | |
| 剂量（mg/kg) | 存活(天） | |||
| 123457810111213 | 68686666886 | CH2CH2CH(OCH3)CH(OCH3)CH2OCH(OH)CH2NH单键单键CH(OH)CHF | 0.10.3333330.31313 | 27.648.547.055.327.657.953.039.852.959.455.660.6 |
| 15-脱氧斯普胍呤CYCLOSPORIN AEP-A-0105193的实施例1 | 12510.3 | 43.136.032.032.1 | ||
＊为三（三氟乙酸酯）形式的本发明产物
Claims (13)
1、一种属于15-deoxyspergualin类似物的化合物，该化合物选自下列一组化合物：
(i)式(Ⅰ)的化合物
其中：
-n等于6或8且
-A为一单键、CH2基团、CH(OH)基团、CHF基团、CH(OCH)3基团、CH2NH基团或CH2O基团，以及
(ii)它们的加成盐。
2、权利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的n等于6。
3、权利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的n等于8。
4、权利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的A为CH2O基团。
5、权利要求1的化合物，其中式Ⅰ中的A为CH2基团。
6、2-[[[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]氨基]羰基氧]N-[6-[（氨基亚氨基甲基）氨基]己基]乙酰胺及其与无机酸或有机酸的加成盐。
7、N-[4-[[3-（氨基）丙基]氨基]丁基]-N′-[6-[（氨基亚氨基甲基）氨基]己基]丙二酰胺及其与无机酸或有机酸的加成盐。
8、权利要求1涉及的式Ⅰ化合物及其加成盐之一的制备方法，所述方法包括通过与强酸反应以用H置换R1来使式Ⅶ化合物脱保护，
其中n和A的定义如前所指而R1为烷氧羰基型保护基团。
9、权利要求8的方法，该方法选自下列一组方法：
-方法A，它包含的步骤组成为：
（ⅰ）于0℃至约40℃温度之间，在有羧基活化剂和亲核剂的存在下于有机溶剂中使式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的酸或酰氯反应，其比率为1mol化合物Ⅱ对约1mol化合物Ⅲ，而得到式Ⅳ的化合物，
其中n等于6或8而R1为氨基保护基，
其中-X为氯原子或OH基团，
-A为单键、CH2基团、CHF基团、CH（OCH2C6H5）基团、或CH（OCH3）基团，且
-R2为直链或支链C1-C3烷基或苯基甲基基团，
其中R1、R2和n的定义如上所指而A为单键、CH2、CHF、CH（OCH2C6H5）或CH（OCH3），
（ⅱ）在有强碱存在下使所得式Ⅳ化合物于有机溶剂中皂化，得到式（Ⅴ）的化合物
其中R1和n的定义如上所指而A为单键、CH2、CHF、CH（OCH2C6H5）或CH（OCH3），
（ⅲ）在等同于上述步骤（ⅰ）的条件下用式Ⅵ的胺缩合所得式Ⅴ的化合物，得出式Ⅶ的化合物，
其中R1的定义如上所指，
（ⅳ）若有必要，经催化氢化使其中A为CH（OCH2C6H5）基团的式Ⅶ化合物脱保护以得到其中A为CH（OH）基团的式Ⅶ化合物，
（Ⅴ）通过与强酸反应使在步骤（ⅲ）或（ⅳ）中获得的其中A为单键、CH2、CHF、CH（OH）或CH（OCH3）的化合物Ⅶ脱保护来去除保护基团R1，从而得到其中A为单键、CH2、CHF、CH（OH）或CH（OCH3）的式Ⅰ化合物的加成盐，及
（ⅵ）若有必要，通过与强碱反应得到呈游离碱形式的所述式Ⅰ化合物，然后由所述游离碱获得其它加成盐;
-方法B，它包括的步骤组成为：
（ⅰ）于0℃至约40℃温度之间，在有羧基活化剂和亲核剂存在下于有机溶剂中使式Ⅵ化合物与式Ⅲ化合物的酸或酰氯反应，其比率为1mol Ⅵ对约1mol Ⅲ，获得式Ⅷ的化合物，
其中R1为如前指出的保护基团，
其中-X为氯原子或OH基，
-A为单键、CH2基团、CHF基团、CH（OCH2C6H5）基团或CH（OCH3）基团，以及
-R2为直链或支链C1-C3烷基或苯甲基基团，
其中R1和R2的定义如前所述，而A为单键、CH2、CHF、CH（OCH3）或CH（OCH2C6H5）基团，
（ⅱ）在有强碱存在下于有机溶剂中皂化所得式Ⅷ化合物，得出式Ⅸ化合物：
其中R1的定义如前所指而A为单键、CH2、CHF、CH（OCH3）或CH（OCH2C6H5），
（ⅲ）在与上面步骤（ⅰ）等同的条件下用式Ⅱ的胺使所得式Ⅸ所得的化合物缩合，得出式Ⅶ的化合物，
其中n等于6或8而R1的定义如前所指，
其中R1和n的定义如前所指而A为单键、CH2、CHF、CH（OCH2C6H5）或CH（OCH3），
（ⅳ）若有必要，通过催化氢化将其中A为CH（OCH2C6H5）基团的式Ⅶ化合物脱保护，得到其中A为CH（OH）基团的式Ⅶ化合物，
（ⅴ）通过与强酸反应使所得化合物Ⅶ脱保护以得到其中A为单键、CH2、CHF、CH（OCH3）或CH（OH）的式Ⅰ化合物的加成盐，及
（ⅵ）若有必要，通过与强碱反应得到呈游离碱形式的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游离碱获得其它的加成盐;
-方法C，它包括的步骤组成为：
（ⅰ）在室温（15℃至25℃）下于惰性溶剂中使式Ⅹ碱的NH2-末端与氯甲酸烷基酯或对称碳酸酯反应，
其中R1为如前定义的保护基团而n等于6或8，
（ⅱ）用式Ⅵ的胺使所得化合物氨解，得出式Ⅶ的化合物，
其中R1的定义如前所指，
其中R1和n的定义如前所指而A为CH2NH基团，
（ⅲ）通过与强酸反应使所得化合物Ⅶ脱保护，得出其中A为CH2NH的式Ⅰ化合物加成盐，及
（ⅳ）若有必要，通过与强碱反应获得呈游离碱形态的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游离碱获得其它加成盐;和
-方法D，它包括的步骤组成为：
（ⅰ）在反应介质的回流温度下于惰性有机溶剂中使式Ⅵ化合物与式Ⅲ′的碳酸酯反应，其比率是1mol Ⅵ对1mol Ⅲ′，得出式Ⅷ的化合物，
其中R1为如前所指的保护基，
其中-R2为直链或支链C1-C3烷基或苯基甲基基团，
其中R1和R2的定义如前所指而A为CH2O基团，
（ⅱ）在有强碱存在下或通过催化氢化，于有机溶剂中使所得式Ⅷ化合物脱保护，得出式Ⅸ的化合物：
其中R1的定义如前所指而A为CH2O，
（ⅲ）于0℃至约40℃温度之间，在有羧基活化剂和有亲核剂存在下，于有机溶剂中使所得式Ⅸ化合物与式Ⅱ的胺缩合，其比率为1mol Ⅸ对1mol Ⅱ，得出式Ⅶ化合物，
其中R1的定义如前所指而n等于6或8，
其中R1和n的定义如前所指而A为CH2O，
（ⅳ）通过与强酸反应使所得化合物Ⅶ脱保护，得出其中A为CH2O的式Ⅰ化合物的加成盐，及
（ⅴ）若有必要，通过与强碱反应获得呈游离碱形式的所述式Ⅰ化合物，并再由所述游离碱获得其它加成盐。
10、一种治疗性组合物，该组合物含有与生理学许用赋形剂相结合的至少一种选自权利要求1的式Ⅰ化合物及其加成盐的化合物。
11、一种包括在权利要求1式Ⅰ化合物的合成中的中间体，该中间体选自式Ⅶ化合物构成的一组化合物：
其中R1为保护基、n等于6或8而A为单键、CH2基团、CH（OH）基团、CHF基团、CH（OCH3）基团、CH2NH基团、CH2O基团或CH（OCH2C6H5）基团。
12、选自由权利要求1的式Ⅰ化合物及其非毒性加成盐所构成一组化合物的免疫抑制物质的制备欲用于抵抗免疫缺陷的治疗所需药物的用途。
13、选自由权利要求1的式Ⅰ化合物及其非毒性加成盐所构成一组化合物的制备欲用于抵抗疟疾的治疗所需药物的用途。
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