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CN1160395A - 嘧啶酮衍生物 - Google Patents

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CN1160395A
CN1160395A CN95195122A CN95195122A CN1160395A CN 1160395 A CN1160395 A CN 1160395A CN 95195122 A CN95195122 A CN 95195122A CN 95195122 A CN95195122 A CN 95195122A CN 1160395 A CN1160395 A CN 1160395A
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Abstract

本发明涉及具有对血管紧张肽II受体具有显著拮抗活性的嘧啶酮衍生物及其药学上可接受的盐，以及将其用于治疗由血管紧张肽II引起的心血管疾病。

Description

嘧啶酮衍生物
发明背景
本发明涉及新型嘧啶酮衍生物及其药学上可以接受的盐。本发明还涉及制备新型嘧啶酮衍生物的方法以及包含这种嘧啶酮衍生物的药物组合物。
本发明中的化合物及其药学上可以接受的盐作为血管紧张肽II的拮抗剂尤其有用，可以用来治疗由血管紧张肽II引起的心血管疾病。
血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系对人体的血压调节起到关键作用。包含有八种氨基酸的血管紧张肽II是血管紧张肽I在肝脏等的动脉血管内经血管紧张肽转化酶(ACE)的作用分解而成的，然后介入高血压的发展。血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系的终产物-血管紧张肽II通过与血管、平滑肌、肾或肾上腺内特定的受体相互作用起到提高血压及增加电解质浓度的功效。由此，作为控制高血压的一个办法，一些通过阻断血管紧张肽II的受体从而抑制血管紧张肽II作用的拮抗剂被开发出来。
与血管紧张肽II类似的肽对抗物已被人们广泛探知，但它们的临床应用却相当有限，这是由于它们短暂的半衰期、口服后的彻底失活，更为严重的是它们有部分的兴奋作用。
最近，报道有一些非肽化合物被作为血管紧张肽II的对抗物。欧洲专利申请公开第028,834号和253,310号发现的联苯基取代的咪唑衍生物(例如，Losartan)以及欧洲专利申请公开第245,637号的咪唑并吡啶衍生物(例如，L158，809)可以作为强力的血管紧张肽II的拮抗剂。
在欧洲专利申请公开第407,342、419,048和445,811号中，与本发明的化合物同是六元杂环结构的嘧啶酮化合物在仍缺乏足够的说明证据来支持的情况下作为一种通式被揭示出来。而且，那里描述的化合物显示出比前面提到的咪唑衍生物相当低的活性(10-6mol用于体外下的血管膨胀研究中只有60～70％的抑制作用)。
发明描述
为了找到比现有技术中发现的嘧啶酮至少强100倍活性的嘧啶酮衍生物，本发明者合成了大量用各种各样的官能团取代的嘧啶酮，而后研究它们对血管紧张肽II的拮抗活性。
本发明的目的是提供能有效抑制血管紧张肽II作用的新型嘧啶酮衍生物及其药学上可以接受的盐。
发明的另一个目的是提供制备能有效抑制血管紧张肽II作用的新型嘧啶酮衍生物及其药学上可以接受的盐的方法。
发明的第三个目的是提供一个包含能有效抑制血管紧张肽II作用的新型嘧啶酮衍生物及其药学上可以接受的盐的治疗高血压的药物组合物。
为了实现上述的目的，本发明提供的嘧啶酮衍生物有以下通式(I)：
Figure A9519512200111
其中：
R1代表C1～C4烷基，环烷基，C1～C4烷基烷氧基或C1～C4烷基巯基；
R2代表H，卤素，C1～C4烷基、芳基或芳烷基；
Y代表OR3，SR3或NR3R4；
R3，R4相同或不同，代表H，环烷基，芳基，芳烷基，被H、卤素、羟基任意取代的C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基、羧基或被取代的氨基羰基，或C1～C4烷基羰基或芳基羰基，C1～C4烷氧基羰基或取代的氨基羰基；或
R3和R4以及N原子一起形成四到八元杂环，杂环可以进一步被从一组取代基中选出的一个或两个取代基进一步取代，这一组取代基包括环烷基，芳基，芳烷基，被H，卤素，羟基，C1～C4烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基，羧基或被取代的氨基羰基任意取代的C1～C4烷基，以及卤素，羟基，C1～C4烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基，羧基或被取代的氨基羰基；另外，杂环还可以进一步包括-O-，-S-，-SO2-，
R5代表H，C1～C4烷基，芳基，芳烷基，取代的链烯基，吡啶基，嘧啶，C1～C4烷基羰基或芳基羰基，C1～C4烷氧基羰基或取代的氨基羰基；
Z代表的是CN，COOR3或四唑基-5-基，其基团通式如下：些物质的混合
Figure A9519512200122
其中，
R6是H，叔丁基或三苯甲基；
m是1或2；
n是1，2，3，4，5或6；
以及其药学上可以接受的盐。
根据本发明的嘧啶酮化合物以及其药学上可以接受的盐表现出对血管紧张肽II的受体显著的拮抗作用。
优选的通式(I)化合物为：其中R1是乙基，正丙基，n-正丁基，环丙基，乙氧基或丙氧基；R2是H，卤素或C1～C4烷基；Y是R3为H，甲基，乙基，正丙基或正丁基的OR3，SR3，或是NR3R4，其中R3，R4为相同的H，甲基，乙基，正丙基或正丁基，或R3和R4以及N原子共同形成四或八元杂环，杂环可进一步被一组取代基中的一个或两个取代基取代，这组取代基包括环烷基，芳基，芳烷基，被H，卤素，羟基，C1～C4烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基，羧基或被取代的氨基羰基选择性取代的C1～C4烷基，以及卤素，羟基，C1～C4烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基，羧基或被取代的氨基羰基，而且杂环还可以进一步包括-O-，-S-，-SO2-，
Figure A9519512200131
，其中R5是H，C1～C4烷基，芳基，芳烷基，取代的链烯基，吡啶基，嘧啶，C1～C4烷基羰基或芳基羰基，C1～C4烷氧基羰基或取代的氨基羰基以及其药学上可接受的盐。
本发明发现有通式(I)的嘧啶酮衍生物的整体拮抗活性与嘧啶酮环上5-位的Y密切相关。Y优选是OR3或NR3R4，尤其是象胺、异杂胺(heteroamine)或取代胺这样的NR3R4，其中R3和R4与它们相连的N原子共同形成四或八元杂环。
本发明的药学上可接受的盐类包括可由相应的嘧啶酮化合物(I)与碱或碱土金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁反应获得的无机盐，嘧啶酮化合物(I)与碱或碱土金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸镁反应生成的无机盐，或是嘧啶酮化合物(I)与碱或碱土金属如钠、钾或镁的醇化物生成的无机盐，以及由嘧啶酮化合物(I)与水，低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，四氢呋喃或这些物质的混合物中的有机胺反应生成的有机盐。
本发明还提供制备通式(I)的嘧啶酮衍生物的方法。
通式(I)的化合物可以通过以下反应步骤制备；
其中，
R1，R2，R3，Y，Z，m以及n含有上述酮中定义的含义；L是卤素、烷基或芳基磺酰基或其它常规的离去基团。
化合物(I)可以由化合物(II)与联苯化合物(III)在二甲基甲酰胺或含1或2摩尔NaH或碱金属醇化物的四氢呋喃溶液中的反应获得。通式(II)的嘧啶酮化合物可由脒化合物(IV)及化合物(V)或(VI)在醇溶液中回流缩合而得。
通式(I)的化合物可如下制备，其中Z代表四唑-5-基，COY是羧基、酯或酰基：
其中，R1，R2，R3，R4，R6，m以及n具有上述通式(I)中定义的含义。
1)化合物(X)可以通过化合物(VII)与0.5～6N的盐酸或三氟乙酸在甲醇、乙醇或四氢呋喃的溶液中反应获得。
2)化合物(IX)可以运用从化合物(VII)制备化合物(X)的工艺由化合物(VIII)制备而成。化合物(VIII)可在甲醇、乙醇或四氢呋喃的水溶液中往化合物(VII)中加入1到5摩尔的碱如氢氧化钠或氢氧化钾使之水解而成。或者，采用化合物(VII)制备化合物(VIII)的工艺由化合物(X)制备化合物(IX)。
3)化合物(XII)可由以下过程制得：在二甲基甲酰胺中往化合物(VIII)中加入一种适当的胺、N-羟基苯并三唑，N-甲基吗啉及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，从而获得化合物(XI)；然后在甲醇、乙醇或四氢呋喃溶液中把0.5～6N盐酸或三氟乙酸加到生成的化合物(XI)中。
含酮的化合物可由以下方法获得，其中Z是羧基，COY是羧基或酯的基团：
其中R1，R2，R3，R4，R6，m以及n含有上述酮中定义的含义。
1)化合物(XV)可通过化合物(XIII)与三氟乙酸在二氯甲烷或四氢呋喃中反应获得。
2)化合物(XVI)是通过以下的反应获得的：在甲醇、乙醇或四氢呋喃的水溶液中往化合物(XV)中加入2到5摩尔的碱如氢氧化钠或氢氧化钾使之水解而成。或者，化合物(XVI)可用由化合物(XV)制备化合物(XVI)的方法把化合物(XIII)转化成化合物(XIV)，然后在二氯甲烷或四氢呋喃溶液中往化合物(XIV)中加入三氟乙酸制备而成。
本发明的化合物(I)机其中药学上可接受的盐对血管紧张肽II的受体产生显著的拮抗作用。
本发明中具代表性的化合物罗列如下：
2-乙基-5-乙氧羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物1)
2-乙基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物2)
2-乙基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物3)
2-乙基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物4)
2-乙基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物5)
2-乙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物6)
2-乙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物7)
2-乙基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物8)
2-正丙基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物9)
2-正丙基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物10)
2-正丙基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物11)
2-正丙基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物12)
2-正丙基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物13)
2-丙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物14)
2-丙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物15)
2-丙基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物16)
2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物17)
2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物18)
2-正丁基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(1 H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物19)
2-正丁基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物20)
2-正丁基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物21)
2-正丁基-5-二甲氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物22)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物23)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物24)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物25)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物26)
2-正丁基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物27)
2-正丁基-5-(2′-苄氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物28)
2-正丁基-5-(3′-乙氧基羰丙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物29)
2-正丁基-5-(3′-羧丙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物30)
2-正丁基-5-(3′-羧丙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物31)
2-正丁基-5-(3′-二乙氨基羰丙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物32)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-乙基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物33)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-乙基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物34)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-乙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物35)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-丙基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物36)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-丙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物37)
2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-(2′-羰联苯-4-基)甲基-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物38)
2-正丁基-5-羧甲基-6-甲基-3-(2′-羰联苯-4-基)甲基-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物39)
2-正丁基-5-吡咯烷基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物40)
2-正丁基-5-吡咯烷基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物41)
2-正丁基-5-[(S)-2′-甲氧基羰基吡咯烷基羰甲基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物42)
2-正丁基-5-[(S)-2′-氨基羰基吡咯烷基羰甲基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物43)
2-正丁基-5-(3′-吡咯烷基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物44)
2-正丁基-5-哌啶子基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物45)
2-正丁基-5-哌啶子基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物46)
2-正丁基-5-(4′-苄基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物47)
2-正丁基-5-(4′-甲基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物48)
2-正丁基-5-(3′，3′-二甲基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物49)
2-正丁基-5-(顺式-2′，6-二甲基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物50)
2-正丁基-5-(4′-乙氧基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物51)
2-正丁基-5-(3′-乙氧基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物52)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物53)
2-正丁基-5-(4′-氨基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物54)
2-正丁基-5-(3′-二乙氨基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物55)
2-正丁基-5-六亚甲基亚胺基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物56)
2-正丁基-5-七亚甲基亚胺基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物57)
2-正丁基-5-(2′-吡咯烷基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物58)
2-正丁基-5-[2′-((S)-2″-甲氧基羰基吡咯烷基)-羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物59)
2-正丁基-5-[2′-((S)-2″-氨基羰基吡咯烷基)-羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物60)
2-正丁基-5-[2′-(3″-吡咯烷基)-羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物61)
2-正丁基-5-[2′-哌啶子基羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物62)
2-正丁基-5-[2′-(4″-苄基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物63)
2-正丁基-5-[2′-(4″-甲基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物64)
2-正丁基-5-[2′-(3″，3″-二甲基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物65)
2-正丁基-5-[2′-(4″-乙氧基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物66)
2-正丁基-5-[2′-(2″-乙氧基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物67)
2-正丁基-5-[2′-(4″-氨基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物68)
2-正丁基-5-[2′-(3″-二乙氨基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物69)
2-正丁基-5-(2′-六亚甲基亚胺基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物70)
2-正丁基-5-(2′-七亚甲基亚胺基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物71)
2-正丁基-5-噻唑烷基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物72)
2-正丁基-5-吗啉代羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物73)
2-正丁基-5-(3′，5′-二甲基吗啉代羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物74)
2-正丁基-5-硫代吗啉代羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物75)
2-正丁基-5-(4′-甲基哌嗪基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物76)
2-正丁基-5-(4′-乙酰基哌嗪基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物77)
2-正丁基-5-(2′-吗啉代羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物78)
2-正丁基-5-[2′-(3″，5″-二甲基吗啉代)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物79)
2-正丁基-5-硫代吗啉代羰乙基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物80)
2-正丁基-5-[2′-(4″-乙酰基哌嗪基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物81)
2-正丁基-5-[2′-(4″-(2″-吡啶基)哌嗪基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物82)
2-正丁基-5-[2′-(4″-反式-肉桂基哌嗪基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物83)
下面提供的例子是为了说明通式(I)的化合物的制备以及用这些化合物的药物组合物的手段，并且认为这些不作为对本发明的范围的限制。
起始原料的制备丙脒(PROPIOAMIDINE)
把150g的丙腈溶解于400ml的乙醇中，然后在0℃下、30分钟内把100g的HCl气体加入其中。混合物在室温下搅拌12小时后把多余的HCl气体和乙醇在真空下除去。而后加入500ml乙醚并进行搅拌，生成的固体产物过滤后用300ml乙醚洗涤。固体产物减压干燥后溶于400ml乙醚中，然后在0℃下往所得溶液中通NH3一个小时。接着过滤此溶液并把滤液浓缩到初始体积的一半。然后再把得到的固体物质进一步过滤，滤液在减压条件下浓缩。把油状产物在冰箱里放置一天一夜得到70g的丙脒(PROPIOAMIDINE)，产率30％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23(t，3H)，2.42(q，2H)，9.15(brs，3H)丁脒(BUTYROAMIDINE)
丁脒(BUTYROAMIDINE)的制备与丙脒(PROPIOAMIDIN)的类似，只是207g的丁腈替代了150g的丙腈，产率30％(110g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.01(t，3H)，1.68～1.74(m，2H)，2.21(t，2H)，8.33(brs，3H)戊脒(VALERAMIDINE)
戊脒(VALERAMIDIN)的制备也与丙脒(PROPIOAMIDINE)的类似，只是300g的戊腈取代了150g的丙腈，产率为30％(109g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(t，3H)，1.20～1.40(m，2H)，1.48～1.62(m，2H)，2.29(t，2H)，6.50(brs，3H)。
例1：2-乙基-5-乙氧基羰甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶
3.26g的丙脒(PROPIOAMIDINE)和10.0ml的乙酰丁二酸二乙酯溶于100ml的乙醇，然后加入2.40g的乙醇钠形成反应液。反应液回流3小时后，把乙醇减压蒸馏除去得到油状物。油状物与2N的HCl中和后用乙酸乙酯萃取两遍。有机层用无水H2SO4干燥，再用石油醚重结晶得到1.5g的目标产物，产率22％。
IR(KBr)cm-1：1740，1665，1620。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(t，3H)，2.30(t，3H)，2.72(q，2H)，3.50(s，2H)，4.18(q，2H)。
例2：2-乙基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮[化合物(A)]
2-乙基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮[化合物(B)]
将由例1得来的化合物1.34克溶解于15.0毫升二甲基甲酰胺后，缓慢加入216毫升NaH，然后在室温下搅拌30分钟。在混合物中加入3.34克4-[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，在室温下搅拌12小时，然后在真空条件下除去二甲基甲酰胺。残余物在用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)条件的硅胶柱中分离并纯化，得到1.3克的化合物A[产率31％]和1.2克的化合物(B)[产率29％]。
化合物(A)
IR(neat)cm-1：1740，1665，1600。
1H NMR(CDCl3)：δ1.22～1.41(m，6H)，2.51(s，3H)，2.92(q，2H)，3.23(s，2H)，4.12(q，2H)，5.4(s，2H)，6.85～6.95(q，7H)，7.12～7.62(m，15H)，7.94(dd，1H)。
化合物(B)
IR(neat)cm-1：1735，1620。
1H NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，2.51(s，3H)，2.92(q，2H)，3.61(s，2H)，4.13(q，2H)，5.45(s，2H)，6.85～6.95(q，7H)，7.15～7.55(m，15H)，7.94(dd，1H)。
例3：2-乙基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物1)
将由例2得来的化合物(A)200毫克溶解于10.0毫升四氢呋喃后，逐滴缓慢地加入4N的HCl溶液，然后在室温下搅拌2小时。混合物用4N的NaOH溶液中和。水相用固体NaCl干燥并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗并用无水H2SO4干燥。残余物首先用氯仿然后用氯仿/甲醇(9∶1)进行色谱分离，得到30毫克化合物1，产率23％。
M.P.：77～81℃。
RI(KBr)cm-1：1740，1665，1600。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.11～1.29(m，6H)，2.25(s，3H)，2.67(q，2H)，3.61(s，2H)，4.08(q，2H)，5.34(s，2H)，7.12(s，4H)，7.52～7.78(m，4H)。
例4：2-乙基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮
将由例2得来的化合物(A)500毫克溶解于甲醇/四氢呋喃(3∶1)后，逐滴缓慢地加入25毫升10％的NaOH溶液，然后在室温下搅拌6小时。溶液在减压下浓缩，用4N的HCl溶液中和并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗并用无水H2SO4干燥。残余物用氯仿/甲醇(9∶1)进行色谱分离，得到220毫克该化合物，产率40％。
IR(KBr)cm-1：1660，1600。
1H NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，2.30(s，3H)，2.80(q，2H)，3.40(s，2H)，5.42(s，2H)，7.22(d，5H)，7.24～7.41(m，13H)，7.45～7.81(m，4H)，7，85(dd，1H)。
例5：2-乙基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-分酮(化合物2)
该化合物(70毫克)是由200毫克例4得来的化合物经例3的方法制得，产率54％。
M.P.：325～329℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620。
1H NMR(CDCl3)：δ1.12(t，3H)，2.22(s，3H)，2.75(q，2H)，3.65(s，2H)，5.73(s，2H)，6.92～7.57(m，8H)。
例6：2-乙基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮
将由例2得来的化合物(B)1.2克溶解于甲醇/四氢呋喃(1∶3)后，一滴一滴地加入25毫升10％的NaOH溶液，然后在室温下搅拌6小时。溶液在减压下浓缩，用4N的HCl溶液中和并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗并用无水H2SO4干燥。残余物用氯仿/甲醇(9∶1)进行色谱分离，得到600毫克该化合物，产率50％。
IR(KBr)cm-1：1720，1575。
1H NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，2.45(q，2H)，3.41(s，2H)，5.42(s，2H)6.85(m，3H)，7.15(dd，2H)，7.24～7.78(m，17H)，7.85(dd，1H)。
例7：2-乙基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物3)
该化合物(200毫克)是由600毫克例6得来的化合物经例3的过程制得，产率52％。
M.P.：317～322℃。
IR(KBr)cm-1：1580。
1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，3H)，2.34(s，3H)，2.70(q，2H)，3.63(s，2H)，5.46(s，2H)，7.12～7.61(m，8H)。
例8：2-乙基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮
将由例4得来的化合物(400毫克)溶解在10毫升二甲基甲酰胺。在溶液中逐步加入0.14毫升二乙胺，180毫克N-羟基苯并三唑，0.15毫升N-甲基吗啉和260毫克1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺并在室温下搅拌5小时。在反应混合物中加入30毫升饱和的NaHCO3，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗两次再用盐水洗一次，干燥后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)进行色谱分离，得到250毫克该化合物，产率63％。
IR(neat)cm-1：1660，1610。
1H NMR(CDCl3)：δ1.11～1.31(t，9H)，1.33(s，3H)，2.75(q，2H)，3.31～3.55(m，4H)，3.62(s，2H)，6.85～6.98(m，8H)，7.11(dd，2H)，7.22～7.38(m，10H)，7.48(m，2H)，7.98(dd，1H)。
例9：2-乙基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物4)
该化合物(40毫克)是由250毫克例8得来的化合物经例3的方法制得，产率15％。
M.P.：125～131℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ1.15(t，9H)，2.35(s，3H)，2.42～2.83(m，4H)，3.31～3.71(m，4H)，5.28(s，2H)，7.12(s，4H)，7.41～7.78(m，4H)。
例10：2-乙基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-4-羟基-6-甲基嘧啶
该化合物(1.99克)是由5.00克丙脒(PROPIOAMIDINE)和15.0毫克2-乙酰基戊二酸二乙酯经例1的方法制得，产率18％。
IR(KBr)cm-1：1740，1665，1620。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.52(m，6H)，2.17(s，3H)，2.25～2.35(m，4H)，2.42(t，2H)。
例11：2-乙基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物C)；和
2-乙基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-1-[[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物D)
化合物(C)(1.42克：产率28％)和化合物(D)(1.23克：产率24％)由例10得到的化合物1.04克，20毫升二甲基甲酰胺，210毫克NaH和3.32克4-[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴经例1的方法制得。
化合物(C)
IR(neat)cm-1：1740，1665，1600。
1H NMR(CDCl3)：δ1.11～1.32(m，6H)，2.43(s，3H)，2.45～2.72(m，4H)，2.94(t，2H)，4.15(q，2H)，5.24(s，2H)，6.85～7.62(s，22H)，7.94(dd，1H)。
化合物(D)
IR(neat)cm-1：1735，1620。
1H NMR(CDCl3)：δ1.11～1.31(m，6H)，2.35(s，3H)，2.42～2.74(m，4H)，2.90(t，2H)，4.15(q，2H)，5.23(s，2H)，6.85～6.98(m，8H)，7.11(d，2H)，7.21～7.41(m，10H)，7.55(m，2H)，7.99(m，1H)。
例12：2-乙基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物5)
该化合物(35毫克)是由200毫克例11得来的化合物经例3的方法制得，产率25％。
M.P.：76～80℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1665，1600。
1H NMR(CDCl3)：δ1.11～1.32(m，6H)，2.54(t，5H)，2.87～3.08(m，4H)，4.13(q，2H)，5.44(s，2H)，6.97～7.66(m，8H)。
例13：2-乙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-3-[[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮
该化合物(200毫克)是由500毫克例11得来的化合物(C)经例4的方法制得，产率34％。
IR(KBr)cm-1：1660，1600。
1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，3H)，2.42(s，3H)，2.70(q，2H)，3.43～3.65(m，4H)，5.31(s，2H)，6.87～6.92(m，6H)，7.12(dd，2H)，7.21～7.42(m，11H)，7.45～7.70(m，3H)，7.85(dd，1H)。
例14：2-乙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物6)
该化合物(320毫克)是由700毫克例13得来的化合物经例3的方法制得，产率70％。
M.P.：318～321℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620。
1H NMR(CDCl3)：δ1.10(t，3H)，2.21(s，3H)，2.70(q，2H)，3.31～3.72(m，4H)，5.21(s，2H)，6.92～7.62(m，8H)。
例15：2-乙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-1-[[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮
该化合物(600毫克)是由1.2克例11得来的化合物(D)经例6的方法制得，产率40％。
IR(KBr)cm-1：1720，1580。
1H NMR(CDCl3)：δ1.11～1.38(m，5H)，2.20(s，3H)，2.61(q，2H)，3.41～3.61(m，4H)，5.25(s，2H)，6.85～6.97(m，6H)，7.11(dd，2H)，7.21～7.42(m，11H)，7.45～7.78(m，3H)，7.98(dd，1H)。
例16：2-乙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物7)
该化合物(250毫克)是由600毫克例15得来的化合物经例3的过程制得，产率65％。
M.P.：317～322℃。
IR(KBr)cm-1：1580。
1H NMR(CDCl3)：δ1.18(t，3H)，2.38(s，3H)，2.66(q，2H)，3.41～3.65(m，4H)，5.33(s，2H)，6.85～7.81(m，8H)。
例17：2-乙基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(N-三苯基-甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮
该化合物(400毫克)是由600毫克例13得来的化合物经例8过程制得，产率71％。
IR(neat)cm-1：1660，1610。
1H NMR(CDCl3)：δ1.11～1.32(m，9H)，2.33(s，3H)，2.51(q，2H)，2.65～2.85(m，4H)，5.21(s，3H)，6.85(m，6H)，7.11(dd，2H)，7.21～7.43(m，11H)，7.45～7.72(m，3H)，7.85(dd，1H)。
例18：2-乙基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物8)
该化合物(50毫克)是由400毫克例17得来的化合物经例3的过程制得，产率16％。
M.P.：100～105℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ1.01～1.32(m，9H)，2.23(s，3H)，2.60(q，2H)，3.31～3.72(m，6H)，5.33(s，2H)，7.11(s，4H)，7.1 5～7.25(m，4H)。
以下例19到93的化合物采用类似于例1到例18的方法制备。
例19：2-正丙基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物9)
M.P.：93～96℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1665，1600。
1H NMR(CDCl3)：δ0.98(t，3H)，1.12(t，3H)，1.74(q，2H)，2.31(s，3H)，2.54(t，2H)，3.61(s，2H)，4.21(q，2H)，5.21(s，2H)，6.89～7.11(d，2H)，7.13～7.25(d，2H)，7.33～7.45(m，3H)，7.64(dd，1H)。
例20：2-正丙基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物10)
M.P.：318～323℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620。
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.81(q，2H)，2.31(s，3H)，2.68(t，2H)，3.74(s，2H)，5.32(s，2H)，6.85～7.12(m，4H)，7.32(m，3H)，7.54(dd，1H)。
例21：2-正丙基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物11)
M.P.：324～328℃。
IR(KBr)cm-1：1580。
1H NMR(CDCl3)：δ0.83(t，3H)，1.56(m，2H)，2.17(s，3H)，2.65(s，2H)，3.62(s，2H)，5.27(s，2H)，6.85～7.14(q，4H)，7.35(m，4H)，7.58(dd，1H)。
例22：2-正丙基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物12)
M.P.：124～130℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.05～1.32(m，9H)，2.35(s，3H)，2.65～2.85(m，2H)，3.31～3.64(m，6H)，3.81(s，2H)，6.89～7.21(m，4H)，7.32～7.57(m，3H)，7.89(dd，1H)。
例23：2-正丙基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物13)
M.P.：93～95℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1665，1600。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86(t，3H)，1.24(t，3H)，1.62(q，3H)，2.34(s，3H)，2.42～2.71(m，4H)，4.13(q，2H)，5.17(s，2H)，7.09(s，4H)，7.52～7.79(m，4H)。
例24：2-丙基-5-(2′-羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物14)
M.P.：310～313℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.56～1.87(m，2H)，2.35(s，3H)，2.51～2.71(t，4H)，5.27(s，2H)，6.96(d，2H)，7.09～7.46(m，5H)，7.56(dd，1H)。
例25：2-丙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物15)
M.P.：329～333℃。
IR(KBr)cm-1：1580。
1H NMR(CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.65～1.89(q，2H)，2.22(m，2H)，2.40(s，3H)，2.41～2.78(m，4H)，5.41(s，2H)，6.96(d，2H)，7.09(d，2H)，7.28～7.32(m，4H)，7.56(dd，1H)。
例26：2-丙基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物16)
M.P.：97～103℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ1.05～1.29(t，9H)，2.33(s，3H)，2.52(t，2H)，2.78～2.97(m，4H)，3.32～3.45(q，6H)，5.31(s，2H)，6.99～7.08(m，4H)，7.32～7.58(m，3H)，7.74(d，1H)。
例27：2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物17)
IR(KBr)cm-1：1740，1665，1600。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86(t，3H)，1.19(t，3H)，1.22～1.39(m，2H)，1.50～1.72(m，2H)，2.24(s，3H)，2.60(t，2H)，3.5 1(s，2H)，4.08(q，2H)，5.17(s，2H)，6.85～7.05(m，4H)，7.30～7.58(m，3H)，7.80(d，1H)。
例28：2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物18)
IR(KBr)cm-1：1740，1620，1590。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.18(t，3H)，1.21～1.40(m，2H)，1.60～1.80(m，2H)，2.19(s，3H)，2.60(t，2H)，3.56(s，2H)，4.09(q，2H)，5.39(s，2H)，6.96～7.10(m，2H)，7.15～7.30(m，2H)，7.40～7.60(m，3H)，7.91(d，1H)。
例29：2-正丁基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物19)
M.P.：299～302℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620。
1H NMR(CDCl3)：δ0.83(t，3H)，1.20～1.40(m，2H)，1.50～1.65(m，2H)，2.22(s，3H)，2.63(t，2H)，3.3 1(s，2H)，5.27(s，2H)，6.96(d，2H)，7.09(d，2H)，7.28～7.32(m，4H)，7.56(dd，1H)。
例30：2-正丁基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物20)
M.P.：319～323℃。
IR(KBr)cm-1：1580。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(t，3H)，1.25～1.39(m，2H)，1.64～1.76(m，2H)，2.34(s，3H)，2.71(t，2H)，3.38(s，2H)，5.32(s，2H)，7.10～7.15(m，2H)，7.27～7.40(m，5H)，7.57(dd，1H)。
例31：2-正丁基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物21)
M.P.：96～99℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.05(t，3H)，1.24(t，3H)，1.25～1.45(m，2H)，1.55～1.75(m，2H)，2.23(s，3H)，2.62(t，2H)，3.32(q，2H)，3.45(q，2H)，5.11(s，2H)，6.92～7.08(m，4H)，7.32～7.58(m，3H)，7.78(d，1H)。
例32：2-正丁基-5-二甲氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物22)
M.P.：83～87℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t，3H)，1.25～1.40(m，2H)，1.55～1.75(m，2H)，2.20(s，3H)，2.58(t，2H)，2.87(s，3H)，3.11(s，3H)，3.56(s，2H)，5.10(s，2H)，6.85～7.00(m，3H)，7.25～7.58(m，4H)，7.73(d，1H)。
例33：2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物23)
IR(KBr)cm-1：1740，1665，1600。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.22(t，3H)，1.25～1.45(m，2H)，1.55～1.75(m，2H)，2.30(s，3H)，2.47(t，2H)，2.61(t，2H)，2.77(t，2H)，4.09(q，2H)，5.20(s，2H)，6.92～7.12(m，3H)，7.36～7.62(m，4H)，7.87(d，1H)。
例34：2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物24)
IR(KBr)cm-1：1740，1620，1590。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86(t，3H)，1.18(t，3H)，1.21～1.35(m，2H)，1.55～1.72(m，2H)，2.46(t，2H)，2.57(t，2H)，2.86(s，2H)，4.06(q，2H)，5.42(s，2H)，7.04(d，2H)，7.20～7.30(m，2H)，7.40～7.60(m，3H)，7.87(dd，1H)。
例35：2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物25)
M.P.：219～222℃。
IR(KBr)cm-1：1645，1550。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(t，3H)，1.20～1.39(m，2H)，1.47～1.66(m，2H)，2.27(s，3H)，2.37(t，2H)，2.55～2.73(m，4H)，5.25(s，2H)，6.97(d，2H)，7.10(d，2H)，7.28～7.45(m，3H)，7.58(dd，1H)。
例36：2-正丁基-5-(2′-羰乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物26)
M.P.：189～190℃。
IR(KBr)cm-1：1580。
1H N-MR(DMSO-d6)：δ0.91(t，3H)，1.23～1.43(m，2H)，1.62～1.82(m，2H)，2.31(t，2H)，2.41(s，3H)，2.65～2.85(m，4H)，5.42(s，2H)，7.1 1(d，2H)，7.29(d，2H)，7.35～7.48(m，3H)，7.59(dd，1H)。
例37：2-正丁基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物27)
M.P.：72～75℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1610，1550。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.04(t，3H)，1.13(t，3H)，1.25～1.45(m，2H)，1.55～1.75(m，2H)，2.28(s，3H)，2.47(t，2H)，2.62(t，2H)，2.76(t，2H)，3.31(q，2H)，5.21(s，2H)，6.98～7.13(m，4H)，7.35～7.62(m，3H)，7.83(dd，1H)。
例38：2-正丁基-5-(2′-苄氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物28)
M.P.：107℃。
IR(KBr)cm-1：1650，1545。
1H NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.20～1.42(m，2H)，1.55～1.75(m，2H)，2.27(t，2H)，2.32(s，3H)，2.59(t，2H)，2.80(t，2H)，4.30(d，2H)，5.05(s，2H)，6.79(d，2H)，6.95(d，2H)，7.00～7.20(m，5H)，7.30～7.60(m，3H)，7.85(d，1H)。
例39：2-正丁基-5-(3′-乙氧基羰丙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物29)
IR(KBr)cm-1：1740，1665。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.23(t，3H)，1.30～1.48(m，2H)，1.58～1.80(m，2H)，2.28(s，3H)，2.30(t，2H)，2.48(t，2H)，2.63(t，2H)，4.10(q，2H)，5.19(s，2H)，7.01(d，2H)，7.09(d，2H)，7.36～7.60(m，3H)，7.90(dd，1H)。
例40：2-正丁基-5-(3′-羧丙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物30)
M.P.：225～227℃。
IR(KBr)cm-1：1650，1580。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(t，3H)，1.18～1.35(m，2H)，1.45～1.75(m，4H)，2.17(t，2H)，2.48(t，2H)，2.61(t，2H)，5.25(s，2H)，6.96(d，2H)，7.10(d，2H)，7.26～7.45(m，3H)，7.56(dd，1H)。
例41：2-正丁基-5-(3′-羧丙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物31)
M.P.：88～90℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1660，1620。
1H NMR(CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.28～1.43(m，2H)，1.65～1.85(m，4H)，2.25～2.35(m，2H)，2.36(s，3H)，2.50～2.60(m，2H)，2.73(t，2H)，5.34(s，2H)，7.12～7.24(m，2H)，7.38～7.65(m，5H)，8.06(dd，1H)。
例42：2-正丁基-5-(3′-二乙氨基羰丙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物32)
IR(KBr)cm-1：1660，1610，1550。
1H NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.03(t，3H)，1.14(t，3H)，1.25～1.42(m，2H)，1.55～1.75(m，4H)，2.26(s，3H)，2.33(t，2H)，2.48(t，2H)，2.62(t，2H)，3.20～3.38(m，4H)，5.15(s，2H)，6.95～7.13(m，4H)，7.30～7.55(m，3H)，7.79(dd，1H)。
例43：2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-乙基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物33)
IR(KBr)cm-1：1740，1660。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.15～1.28(m，6H)，1.28～1.45(m，2H)，1.60～1.78(m，2H)，2.45(t，2H)，2.52～2.70(m，4H)，2.77(t，2H)，4.08(q，2H)，5.18(s，2H)，6.95～7.12(m，4H)，7.35～7.60(m，3H)，7.90(dd，1H)。
例44：2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-乙基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物34)
M.P.：210℃。
IR(KBr)cm-1：1645，1550。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(t，3H)，1.16(t，3H)，1.20～1.35(m，2H)，1.50～1.65(m，2H)，2.37(t，2H)，2.52～2.75(m，6H)，5.25(s，2H)，6.98(d，4H)，7.09(d，4H)，7.57(dd，1H)。
例45：2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-乙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物35)
M.P.：220℃。
IR(KBr)cm-1：1580。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(t，3H)，1.18(t，3H)，1.28～1.40(m，2H)，1.60～1.80(m，2H)，2.15～2.30(m，2H)，2.62～2.85(m，6H)，5.40(s，2H)，7.12(d，2H)，7.20～7.45(m，5H)，7.57(dd，1H)。
例46：2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-丙基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物36)
IR(CCHCL3)cm-1：1740，1660，1620。
1H NMR(CDCl3)：δ0.90(t，3H)，0.98(t，3H)，1.22(t，3H)，1.28～1.42(m，2H)，1.55～1.70(m，4H)，2.40～2.70(m，6H)，2.79(t，2H)，4.10(q，2H)，5.20(s，2H)，6.97～7.12(m，4H)，7.35～7.60(m，3H)，7.90(d，1H)。
例47：2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-丙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物37)
M.P.：89～92℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1610，1560。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(t，3H)，0.93(t，3H)，1.20～1.42(m，2H)，1.53～1.70(m，4H)，2.37～2.55(m，2H)，2.58～2.90(m，6H)，5.44(s，2H)，7.1 2(d，2H)，7.42(d，2H)，7.50～7.80(m，4H)。
例48：2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-(2′-羧联苯-4-基)甲基-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物38)
M.P.：154～158℃。
IR(CHCL3)cm-1：1740，1660。
1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t，3H)，1.26(t，3H)，1.35～1.42(m，2H)，1.50～1.70(m，2H)，2.32(s，3H)，2.72(t，2H)，3.61(s，2H)，4.1 7(q，2H)，5.34(s，2H)，7.12～7.19(m，2H)，7.20～7.35(m，3H)，7.35～7.58(m，2H)，7.94(dd，1H)。
例49：2-正丁基-5-羧甲基-6-甲基-3-(2′-羧基联苯-4-基)甲基-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物39)
M.P.：125～129℃(分解)。
IR(KBr)cm-1：1720，1660。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(t，3H)，1.21～1.40(m，2H)，1.48～1.70(m，2H)，2.23(s，3H)，2.67(t，2H)，3.49(s，2H)，5.34(s，2H)，7.12～7.20(m，2H)，7.22～7.60(m，5H)，7.71(dd，1H)。
例50：2-正丁基-5-吡咯烷基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物40)
M.P.：53～55℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.84(t，3H)，1.20～1.40(m，2H)，1.52～1.70(m，2H)，1.85～1.95(m，2H)，1.95～2.05(m，2H)，2.20(s，3H)，2.57(t，2H)，3.34(t，2H)，3.55(t，2H)，3.55(t，2H)，5.09(s，2H)，6.85～7.00(m，4H)，7.25～7.55(m，4H)，7.70(d，1H)。
例51：2-正丁基-5-吡咯烷基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物41)
M.P.：98～105℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1550。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89～0.97(t，3H)，1.20～1.92(m，10H)，2.28(s，3H)，2.65～2.72(t，2H)，3.32～3.52(m，8H)，5.43(s，2H)，7.07～7.11(d，2H)，7.23～7.65(m，6H)，8.01～8.07(dd，1H)。
例52：2-正丁基-5-[(S)-2′-甲氧基羰基吡咯烷基羰甲基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物42)
M.P.：145～147℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.80～0.88(t，3H)，1.27～1.38(m，2H)，1.52～1.64(m，2H)，1.88～2.07(m，3H)，2.23(s，3H)，2.53～2.60(t，2H)，3.43～3.74(m，8H)，4.35～4.44(m，1H)，5.09(s，2H)，6.91(s，4H)，7.29～7.51(m，4H)，7.70～7.75(dd，1H)。
例53：2-正丁基-5-[(S)-2′-氨基羰基吡咯烷基羰甲基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物43)
M.P.：195～201℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.79～0.92(t，3H)，1.25～1.37(m，2H)，1.56～1.63(m，2H)，1.68～2.06(m，2H)，2.23(s，3H)，2.56～2.61(t，2H)，3.43～3.74(m，6H)，4.32～4.47(t，1H)，5.09(s，2H)，6.91(m，4H)，7.29～7.63(m，4H)，7.70～7.74(dd，1H)。
例54：2-正丁基-5-(3′-吡咯烷基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物44)
M.P.：219～221℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1550。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86～0.95(t，3H)，1.36～1.42(m，2H)，1.62～1.76(m，2H)，2.28(s，3H)，2.62～2.69(t，2H)，3.52(t，2H)，4.17(m，2H)，4.41(m，2H)，5.13(s，2H)，5.83(m，2H)，6.95～7.09(m，4H)，7.26～7.59(m，4H)，7.86～7.92(dd，1H)。
例55：2-正丁基-5-哌啶子基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物45)
M.P.：94～98℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.35～1.55(m，2H)，1.55～1.75(m，8H)，2.28(s，3H)，2.69(t，2H)，3.45～3.56(m，4H)，3.57(s，2H)，5.15(s，2H)，6.98～7.15(m，4H)，7.35～7.42(m，1H)，7.48～7.60(m，2H)，7.92(dd，1H)。
例56：2-正丁基-5-哌啶子基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物46)
M.P.：80～83℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89～0.97(t，3H)，1.20～1.92(m，8H)，2.31(s，3H)，2.69～2.75(t，2H)，3.45～3.52(m，4H)，3.59(s，2H)，5.45(s，2H)，7.10～7.15(m，2H)，7.27～7.65(m，6H)，8.01～8.07(dd，1H)。
例57：2-正丁基-5-(4′-苄基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物47)
M.P.：119～124℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86～0.94(t，3H)，1.1 8～1.37(m，4H)，1.65～1.82(m，6H)，2.25(s，3H)，2.52～2.69(m，4H)，2.92～3.09(t，1H)，3.57(s，2H)，3.92～4.02(m，1H)，4.42～4.53(m，1H)，5.14(s，2H)，6.95～7.39(m，10H)，7.45～7.59(m，2H)，7.87～7.89(dd，1H)。
例58：2-正丁基-5-(4′-甲基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物48)
M.P.：109～113℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.81～0.96(t，6H)，1.02～1.39(m，3H)，1.51～1.78(m，6H)，2.28(s，3H)，2.64～2.73(t，3H)，3.01～3.18(t，1H)，3.59(t，2H)，3.92～4.02(t，1H)，4.45～4.52(m，1H)，5.19(s，2H)，7.07～7.15(m，4H)，7.29～7.58(m，4H)，7.95～8.01(dd，1H)。
例59：2-正丁基-5-(3′，3′-二甲基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物49)
M.P.：123～129℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86～0.99(m，9H)，1.21～1.78(m，8H)，2.25(s，3H)，2.62～2.69(m，2H)，3.20(s，2H)，3.43～3.62(t，4H)，5.19(s，2H)，6.95～7.15(m，4H)，7.35～7.59(m，4H)，7.90～7.95(dd，1H)。
例60：2-正丁基-5-(顺式-2′，6′-二甲基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物50)
M.P.：89～96℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82～2.04(m，16H)，2.25(s，3H)，2.57～2.71(t，2H)，3.71(s，2H)，4.27(m，1H)，4.65(m，1H)，5.23(s，2H)，6.92～7.15(m，4H)，7.34～7.62(m，4H)，7.88～7.94(dd，1H)。
例61：2-正丁基-5-(4′-乙氧基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物51)
M.P.：109～114℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82～0.90(t，3H)，1.1 3～1.45(m，5H)，1.58～1.87(m，3H)，1.88～1.99(m，2H)，2.28(s，3H)，2.45～2.84(m，4H)，3.33～3.44(t，1H)，3.59(s，2H)，3.95～4.17(m，4H)，4.22～4.43(d，1H)，5.19(s，2H)，7.03～7.15(m，4H)，7.28～7.62(m，4H)，7.86～7.93(dd，1H)。
例62：2-正丁基-5-(3′-乙氧基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物52)
M.P.：134～138℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.86～0.94(t，3H)，1.17～1.45(m，6H)，1.60～2.14(m，7H)，2.26(s，3H)，2.28～2.68(m，3H)，3.06～3.21(t，1H)，3.42～3.69(m，3H)，3.82～3.97(m，2H)，4.01～4.19(m，2H)，5.14(s，2H)，6.92～7.08(m，4H)，7.32～7.58(m，4H)，7.86～7.98(dd，1H)。
例63：2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物53)
M.P.：127～131℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.85～0.93(t，3H)，1.18～1.39(m，7H)，1.52～1.81(m，4H)，1.81～2.05(m，1H)，2.23(s，3H)，2.58～2.64(t，2H)，3.21～3.98(t，5H)，4.10～4.25(m，2H)，5.14(s，2H)，5.23(m，1H)，6.96～7.08(m，4H)，7.33～7.62(m，4H)，7.84～7.91(dd，1H)。
例64：2-正丁基-5-(4′-氨基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物54)
M.P.：194～198℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.85～0.91(t，3H)，1.18～1.38(m，3H)，1.57～1.92(m，8H)，2.35(s，3H)，2.50～2.61(t，2H)，3.64(s，2H)，4.07～4.18(m，1H)，4.48～4.61(m，1H)，5.20(s，2H)，5.23(m，1H)，6.91～7.14(m，4H)，7.31～7.67(m，4H)，7.81～7.89(dd，1H)。
例65：2-正丁基-5-(3′-二乙氨基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物55)？
例66：2-正丁基-5-六亚甲基亚胺基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物56)？
例67：2-正丁基-5-七亚甲基亚胺基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物57)？
例68：  2-正丁基-5-(2′-吡咯烷基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物58)？
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.85～0.88(t，3H)，1.23～1.37(m，2H)，1.41～1.68(m，2H)，1.78～1.95(m，4H)，2.28(s，3H)，2.35～2.46(t，2H)，2.46～2.60(t，2H)，2.63～2.74(t，2H)，5.22(s，2H)，7.04～7.13(m，4H)，7.38～7.59(m，4H)，7.89～7.92(dd，1H)。
例69：2-正丁基-5-[2′-((S)-2″-甲氧基羰基吡咯烷基)-羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物59)
M.P.：147～150℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82～0.92(t，3H)，1.23～1.41(m，2H)，1.60～1.68(m，2H)，1.84～2.04(m，3H)，2.30(s，3H)，2.45～2.64(m，4H)，2.76～2.83(t，2H)，3.43～3.69(m，6H)，4.37～4.42(m，1H)，5.19(s，2H)，6.91～7.03(m，4H)，7.33～7.55(m，4H)，7.82～7.88(dd，1H)。
例70：2-正丁基-5-[2′-((S)-2″-氨基羰基吡咯烷基)-羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物60)
M.P.：213～219℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H MR(CDCl3)：δ0.72～0.92(t，3H)，1.12～1.32(m，2H)，1.47～1.61(m，2H)，1.82～1.91(m，2H)，2.31(s，3H)，2.41～2.62(m，4H)，2.81～2.92(t，2H)，3.28～3.69(m，4H)，4.49～4.54(m，1H)，5.18(s，2H)，6.81～7.15(m，4H)，7.38～7.62(m，4H)，7.72～7.78(dd，1H)。
例71：2-正丁基-5-[2′-(3″-吡咯烷基)-羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物61)
M.P.：176～178℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H  MR(CDCl3)：δ0.82～0.89(t，3H)，1.17～1.39(m，2H)，1.47～1.71(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48～2.62(m，4H)，2.81～2.85(t，2H)，4.08～4.19(dd，4H)，5.19(s，2H)，5.74(s，2H)，6.83～6.96(m，4H)，7.26～7.51(m，4H)，7.79～7.84(dd，1H)。
例72：2-正丁基-5-[2′-哌啶子基羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物62)
M.P.：120～127℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86～0.92(t，3H)，1.17～1.69(m，10H)，2.28(s，3H)，2.45～2.78(m，6H)，3.39～3.50(m，4H)，5.22(s，2H)，7.09～7.13(m，4H)，7.38～7.62(m，4H)，7.91～7.95(dd，1H)。
例73：2-正丁基-5-[2′-(4″-苄基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物63)
M.P.：125～129℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H  MR(CDCl3)：δ0.86～0.94(t，3H)，1.11～1.39(m，4H)，1.52～1.82(m，6H)，2.35(s，3H)，2.36～2.63(m，7H)，2.82～2.92(t，2H)，3.91～4.02(m，1H)，4.58～4.67(m，1H)，5.19(s，2H)，7.09～7.63(m，13H)，7.94～8.02(dd，1H)。
例74：2-正丁基-5-[2′-(4″-甲基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物64)
M.P.：160～165℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.85～1.12(m，6H)，1.15～1.40(m，3H)，1.57～1.69(m，6H)，2.29(s，3H)，2.42～2.81(m，7H)，2.89～3.03(m，1H)，3.81～3.93(m，1H)，4.41～4.52(m，1H)，5.22(s，2H)，7.06～7.09(m，4H)，7.41～7.59(m，4H)，7.90～7.95(dd，1H)。
例75：2-正丁基-5-[2′-(3″，3″-二甲基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物65)
M.P.：124～129℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.88～0.95(m，6H)，1.31～2.11(m，11H)，2.31(s，3H)，2.49～2.84(m，4H)，3.09～3.21(m，2H)，3.31～3.48(m，2H)，3.95(m，1H)，5.23(s，2H)，7.09～7.13(m，4H)，7.42～7.58(m，4H)，7.91～8.02(dd，1H)。
例76：2-正丁基-5-[2′-(4″-乙氧基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物66)
M.P.：129～132℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.84～0.88(t，3H)，0.92～1.42(m，5H)，1.53～1.71(m，3H)，1.81～1.99(m，2H)，2.31(s，3H)，2.46～2.84(m，8H)，3.02～3.15(t，1H)，3.83～3.97(m，2H)，4.05～4.16(m，2H)，4.23～4.39(m，1H)，5.21(s，2H)，6.95～7.14(m，4H)，7.37～7.67(m，4H)，7.86～7.91(dd，1H)。
例77：2-正丁基-5-[2′-(2″-乙氧基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物67)
M.P.：128～134℃。
IR(KBr)cm-1：1740，1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86～0.94(t，3H)，1.20～1.44(m，7H)，1.62～1.71(m，4H)，1.81～2.17(m，1H)，2.31(s，3H)，2.55～2.79(m，6H)，3.15～3.3 1(m，1H)，3.81～3.98(t，2H)，4.08～4.21(q，2H)，5.23(s，2H)，7.03～7.18(m，4H)，7.36～7.61(m，4H)，7.93～8.01(dd，1H)。
例78：2-正丁基-5-[2′-(4″-氨基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物68)
M.P.：240～246℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.78～0.86(t，3H)，1.22～1.74(m，11H)，2.37(s，3H)，2.48～2.62(m，4H)，2.81～2.98(t，2H)，3.93～4.08(m，1H)，4.31～4.42(dd，1H)，5.19(s，2H)，6.78(s，1H)，6.91～7.13(m，4H)，7.28～7.61(m，5H)。
例79：2-正丁基-5-[2′-(3″-二乙氨基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物69)
M.P.：126～129℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.79～0.99(t，3H)，1.10～1.29(m，3H)，1.31～1.48(m，2H)，1.63～1.78(m，6H)，2.35(s，3H)，2.41～2.72(m，6H)，2.81～3.52(m，6H)，3.84～3.91(m，1H)，4.61～4.73(m，1H)，5.19(s，2H)，6.98～7.12(m，4H)，7.42～7.61(m，4H)，7.72～7.89(dd，1H)。
例80：2-正丁基-5-(2′-六亚甲基亚胺基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物70)
M.P.：110～116℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.84～0.92(t，3H)，1.17～1.73(m，12H)，2.26(s，3H)，2.44～2.62(m，4H)，2.71～2.79(t，2H)，3.37～3.45(m，4H)，5.19(s，2H)，6.98～7.12(m，4H)，7.32～7.57(m，4H)，7.79～7.84(dd，1H)。
例81：2-正丁基-5-(2′-七亚甲基亚胺基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物71)
M.P.：126～130℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.85～0.92(t，3H)，1.23～1.65(m，14H)，2.28(s，3H)，2.45～2.62(m，4H)，2.72～2.78(t，2H)，3.34～3.41(m，4H)，5.21(s，2H)，7.02～7.19(m，4H)，7.32～7.57(m，4H)，7.86～7.93(dd，1H)。
例82：2-正丁基-5-噻唑烷基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物72)
M.P.：218～224℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86～0.94(t，3H)，1.31～1.39(m，2H)，1.56～1.66(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48～2.65(m，4H)，2.71～2.76(t，2H)，2.92～3.09(m，2H)，3.68～3.78(m，2H)，4.43～4.49(d，2H)，5.22(s，2H)，7.01～7.27(m，4H)，7.36～7.59(m，4H)，7.87～7.94(dd，1H)。
例83：2-正丁基-5-吗啉代羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物73)
M.P.：88～92℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82(t，3H)，1.15～1.38(m，2H)，1.45～1.65(m，2H)，2.18(s，3H)，2.60(t，2H)，3.46(s，2H)，3.59～3.62(m，8H)，5.28(s，2H)，7.08(s，4H)，7.45～7.72(m，4H)。
例84：2-正丁基-5-(3′，5′-二甲基吗啉代羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物74)
M.P.：98～104℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82～0.89(t，3H)，1.22～1.41(m，2H)，1.58～1.68(m，2H)，2.35(s，3H)，2.49～2.63(m，6H)，3.62(s，2H)，3.88～3.95(m，4H)，5.17(s，2H)，6.95～7.08(m，4H)，7.26～7.68(m，4H)，7.71～7.75(dd，1H)。
例85：2-正丁基-5-硫代吗啉代羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物75)
M.P.：139～144℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.80～0.84(t，3H)，1.14～1.42(m，8H)，1.52～1.59(m，2H)，2.35(s，3H)，2.47～2.56(t，2H)，3.26～3.42(m，2H)，3.51～3.77(m，4H)，3.98～4.15(m，2H)，5.17(s，2H)，6.89～7.08(m，4H)，7.21～7.62(m，4H)，7.82～7.92(dd，1H)。
例86：2-正丁基-5-(4′-甲基哌嗪基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物76)
M.P.：166～170℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(t，3H)，1.25～1.45(m，2H)，1.55～1.75(m，2H)，2.23(s，3H)，2.42(s，3H)，2.59～2.80(m，6H)，3.60(s，2H)，3.61～3.75(m，4H)，5.25(s，2H)，7.05～7.22(m，4H)，7.35～7.70(m，4H)。
例87：2-正丁基-5-(4′乙酰基哌嗪基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物77)
M.P.：161～166℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.85～0.95(t，3H)，1.31～1.45(m，2H)，1.61～1.74(m，2H)，1.99～2.07(m，2H)，2.51(s，3H)，2.61～2.72(m，2H)，3.27～3.72(m，10H)，5.21(s，2H)，7.01～7.09(m，4H)，7.39～7.61(m，3H)，7.81～7.94(dd，1H)。
例88：2-正丁基-5-(2′-吗啉代羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物78)
M.P.：137～142℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86～0.94(t，3H)，1.32～1.45(m，2H)，1.58～1.78(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48～2.82(m，6H)，4.43～4.61(m，8H)，5.32(s，2H)，7.07～7.15(m，4H)，7.39～7.61(m，4H)，7.95～7.99(dd，1H)。
例89：2-正丁基-5-[2′-(3″，5″-二甲基吗啉代)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物79)
M.P.：180～185℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86～0.94(t，3H)，1.13～1.32(m，8H)，1.58～1.62(m，2H)，2.36(s，3H)，2.48～2.93(m，8H)，3.44～3.53(m，2H)，3.74～3.84(d，1H)，4.41～4.48(d，1H)，5.18(s，2H)，6.90～7.08(m，4H)，7.29～7.55(m，4H)，7.81～7.88(dd，1H)。
例90：2-正丁基-5-硫代吗啉代羰乙基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物80)
M.P.：186～190℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82～0.93(t，3H)，1.27～1.42(m，2H)，1.52～1.64(m，2H)，1.88～2.07(m，3H)，2.23(s，3H)，2.55～2.84(m，10H)，3.74～3.89(m，4H)，5.17(s，2H)，6.91～7.06(m，4H)，7.31～7.48(m，4H)，7.77～7.82(dd，1H)。
例91：2-正丁基-5-[2′-(4″-乙酰基哌嗪基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物81)
M.P.：144～148℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.85～0.93(t，3H)，1.31～1.45(m，2H)，1.61～1.74(m，2H)，1.99～2.07(m，3H)，2.35(s，3H)，2.61～2.72(m，4H)，2.72～3.59(m，10H)，5.21(s，2H)，7.01～7.09(m，4H)，7.39～7.61(m，4H)，7.81～7.94(dd，1H)。
例92：2-正丁基-5-[2′-(4″-(2″-吡啶基)哌嗪基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物82)
M.P.：142～147℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.82～0.90(t，3H)，1.25～1.42(m，2H)，1.54～1.68(m，2H)，2.29(s，3H)，2.58～2.65(m，4H)，2.83～3.23(d，2H)，3.22～3.25(d，2H)，3.33～3.53(m，4H)，3.63～3.68(q，2H)，5.19(s，2H)，7.04～7.21(m，4H)，7.41～7.59(m，4H)，7.78～7.92(dd，1H)。
例93：2-正丁基-5-[2′-(4″-反式-肉桂基哌嗪基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物83)
M.P.：134～139℃。
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ0.86～0.94(t，3H)，1.29～1.43(m，2H)，1.58～
IR(KBr)cm-1：1660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.86～0.94(t，3H)，1.29～1.43(m，2H)，1.58～1.68(m，2H)，2.45(s，3H)，2.63～2.84(m，8H)，3.20～3.32(m，4H)，3.61～3.67(m，2H)，4.43～4.61(m，8H)，5.17(s，2H)，6.01～6.14(d，1H)，6.46～6.54(d，1H)，7.04～7.12(m，4H)，7.26～7.54(m，9H)，7.79～7.84(dd，1H)。
实验测试结果
本发明的代表性化合物的拮抗活性是用下面描述的方法来评价的。结果见表1。
从新西兰白兔中分离出主动脉，把主动脉上的脂肪及与其相连的器官去除。把主动脉切成3～4mm形成环状试样。主动脉试样悬浮在20ml含被95％O2/5％CO2(PH 7.4)饱和的改良Krebs-Henseleit溶液的器官浴中(37℃)。
接着，主动脉试样在90分钟内间歇地受到2g抗拉强度的测试，每隔30分钟清洗试样，然后把试样放到30mM的KCl中观察其收缩反应。主动脉试样洗过三次以上后为稳定起见又每隔30分钟添加血管紧张肽II(10mM)使之收缩三次。第三次对于血管紧张肽II的收缩反应被定为参比标准。
第三次收缩后10分钟，把试验用的化合物注入已温育20分钟的主动脉试样中。
把从以上抑制试验中得到的血管紧张肽II的收缩曲线与参比标准对比，得到每一种测试化合物的IC50(抑制50％血管紧张肽II引起的收缩效果所需的浓度)。
                表   1
  化合物编号     IC50(nM)   化合物编号     IC50(nM)
  化合物1     9.05   化合物28     92.3
  化合物2     14.2   化合物29     17.0
  化合物3     22.3   化合物30     7.26
  化合物4     15.1   化合物31     17.0
  化合物5     30.7   化合物32     2.95
  化合物6     22.7   化合物33     11.2
  化合物7     2.84   化合物34     4.17
  化合物8     73.6   化合物35     62.0
  化合物9     4.35   化合物36     44.5
  化合物10     37.1   化合物37     2.74
  化合物11     7.71   化合物38     335
  化合物12     5.59   化合物39     36.1
  化合物13     4.99   化合物40     2.74
  化合物14     7.39   化合物41     119
  化合物15     19.4   化合物42     2.06
  化合物16     174   化合物43     2.08
  化合物17     4.63   化合物44     2.04
  化合物18     93.3   化合物45     2.46
  化合物19     2.63   化合物46     405
  化合物20     8.53   化合物47     128
  化合物21     2.63   化合物48     ＞10-5(M)
  化合物22     2.37   化合物49     8.96
  化合物23     3.50   化合物50     28.4
  化合物24     169   化合物51     5.99
  化合物25     9.43   化合物52     3.56
  化合物26     42.8   化合物53     6.24
  化合物27     30.8   化合物54     2.20
  化合物编号     IC50(nM)   化合物编号     IC50(nM)
  化合物55     3.64   化合物70     11.6
  化合物56     3.33   化合物71     16.8
  化合物57     3.60   化合物72     9.13
  化合物58     5.86   化合物73     1.75
  化合物59     3.36   化合物74     1.03
  化合物60     2.88   化合物75     2.76
  化合物61     7.85   化合物76     3.59
  化合物62     9.62   化合物77     2.17
  化合物63     302   化合物78     5.22
  化合物64     ＞10-5(M)   化合物79     13.1
  化合物65     7.60   化合物80     4.06
  化合物66     9.70   化合物81     9.87
  化合物67     30.4   化合物82     53.0
  化合物68     2.29   化合物83     151
  化合物69     10.7
正如表1所示，本发明的嘧啶酮化合物显示出对血管紧张肽II的高效拮抗能力，说明在浓度低于10-8mol即对血管紧张肽II的受体产生抑制作用。
所以，本发明的化合物可以用于治疗心血管病，尤其对高血压有效。这种化合物的日有效剂量为0.1到25mg，优选为5到15mg，患者可依医嘱每天给药一或两次。
本发明中的化合物可用来与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂等配别成制剂如片剂、胶囊等。
本发明的化合物(I)作为的药物组合物有效成分之一描述如下。
例94：片剂成分           重量(mg)(1)化合物(40)    15(2)乳糖          45(3)玉米淀粉      110(4)微晶纤维素    25(5)硬脂酸镁      5
             200
把上述成分(1)到(4)混合并研磨成粒。把硬脂酸镁加入其中混合并压缩成单位片剂(200mg)。
含其它化合物的片剂也用类似的方法制得。每一种片剂患者可依医嘱每日给药一次。
例95：胶囊成分           重量(mg)(1)化合物(40)    15(2)乳糖          135(3)微晶纤维素    45(4)硬脂酸镁      5
             200
各组分按传统的方法混合并研磨成粒再配成一单位胶囊(200mg)。
含其它化合物的胶囊也用类似的办法配制。每种胶囊对患者每日给药一次。

Claims (11)

1.通式(I)化合物：
Figure A9519512200021
其中：
R1代表C1～C4烷基，环烷基，C1～C4烷基烷氧基或C1～C4烷基巯基；
R2代表H，卤素，C1～C4烷基，芳基或芳烷基；
Y代表OR3，SR3或NR3R4；
R3，R4相同或不同，代表H，环烷基，芳基，芳烷基，被H、卤素、羟基任意取代的C1～C4烷基，C1～C4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基，羧基或被取代的氨基羰基，或C1～C4烷基羰基或芳基羰基，C1～C4烷氧基羰基或取代的氨基羰基；或
R3和R4与N原子一起形成四到八元的杂环，杂环可以进一步被从一组取代基中选出的一个或两个取代基进一步取代，这一组取代基包括环烷基，芳基，芳烷基，被H，卤素，羟基，C1～C4烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基，羧基或被取代的氨基羰基任意取代的C1～C4烷基，以及卤素，羟基，C1～C4烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基，羧基或被取代的氨基羰基；另外，杂环还可以进一步包括-O-，-S-，-SO2-，
Figure A9519512200022
R5代表H，C1～C4烷基，芳基，芳烷基，取代的链烯基，吡啶基，嘧啶，C1～C4烷基羰基或芳基羰基，C1～C4烷氧基羰基或取代的氨基羰基；
Z代表CN，COOR3或四唑-5-基，其通式如下：
其中
R6是H，叔丁基或三苯甲基；
m是1或2；
n是1，2，3，4，5或6；
以及其药学上可以接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1是乙基、正丙基、正丁基、环丙基、乙氧基或丙氧基；
R2是H、卤素或C1～C4烷基；
以及其药学上可以接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
Y是NR3R4，其中R3和R4以及N原子共同形成的四到八元杂环，杂环可进一步被一组取代基中的一个或两个取代基取代，这组取代基包括环烷基，芳基，芳烷基，被H，卤素，羟基，C1～C4烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基，羧基或被取代的氨基羰基任意取代的C1～C4烷基，以及卤素，羟基，C1～C4烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基(每一个烷基有C1～C5)，C1～C4烷氧基羰基，羧基或被取代的氨基羰基；以及其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其中：
所述杂环包括-O-，-S-，-SO2-， ，其中R5是H，C1～C4烷基，芳基，芳烷基，取代的链烯基，吡啶基，嘧啶，C1～C4烷基羰基或芳基羰基，C1～C4烷氧基羰基或取代的氨基羰基；以及其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，所述化合物是选自以下化合物中的一种：
2-乙基-5-乙氧羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物1)
2-乙基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物2)
2-乙基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物3)
2-乙基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物4)
2-乙基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物5)
2-乙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物6)
2-乙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物7)
2-乙基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物8)
2-正丙基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物9)
2-正丙基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物10)
2-正丙基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物11)
2-正丙基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物12)
2-正丙基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物13)
2-正丙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物14)
2-正丙基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物15)
2-正丙基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物16)
2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物17)
2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物18)
2-正丁基-5-羧甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物19)
2-正丁基-5-羧甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物20)
2-正丁基-5-二乙氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物21)
2-正丁基-5-二甲氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物22)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物23)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物24)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物25)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物26)
2-正丁基-5-(2′-二乙氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物27)
2-正丁基-5-(2′-苄氨基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物28)
2-正丁基-5-(3′-乙氧基羰丙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物29)
2-正丁基-5-(3′-羧丙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物30)
2-正丁基-5-(3′-羧丙基)-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物31)
2-正丁基-5-(3′-二乙氨基羰丙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物32)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-乙基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物33)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-乙基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物34)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-乙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物35)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰乙基)-6-丙基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物36)
2-正丁基-5-(2′-羧乙基)-6-丙基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物37)
2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-(2′-羰联苯-4-基)甲基-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物38)
2-正丁基-5-羧甲基-6-甲基-3-(2′-羰联苯-4-基)甲基-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物39)；
以及其药理上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是选自以下化合物中的一种：
2-正丁基-5-吡咯烷基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物40)
2-正丁基-5-吡咯烷基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物41)
2-正丁基-5-[(S)-2′-甲氧基羰基吡咯烷基羰甲基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物42)
2-正丁基-5-[(S)-2′-氨基羰基吡咯烷基羰甲基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物43)
2-正丁基-5-(3′-吡咯烷基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物44)
2-正丁基-5-哌啶子基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物45)
2-正丁基-5-哌啶子基羰甲基-6-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(1H)-酮(化合物46)
2-正丁基-5-(4′-苄基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物47)
2-正丁基-5-(4′-甲基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物48)
2-正丁基-5-(3′，3′-二甲基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物49)
2-正丁基-5-(顺式-2′，6-二甲基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物50)
2-正丁基-5-(4′-乙氧基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物51)
2-正丁基-5-(3′-乙氧基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物52)
2-正丁基-5-(2′-乙氧基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物53)
2-正丁基-5-(4′-氨基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物54)
2-正丁基-5-(3′-二乙氨基羰基哌啶子基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物55)
2-正丁基-5-六亚甲基亚胺基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物56)
2-正丁基-5-七亚甲基亚胺基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物57)
2-正丁基-5-(2′-吡咯烷基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物58)
2-正丁基-5-[2′-((S)-2″-甲氧基羰基吡咯烷基)-羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物59)
2-正丁基-5-[2′-((S)-2″-氨基羰基吡咯烷基)-羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物60)
2-正丁基-5-[2′-(3″-吡咯烷基)-羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物61)
2-正丁基-5-[2′-哌啶子基羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物62)
2-正丁基-5-[2′-(4″-苄基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物63)
2-正丁基-5-[2′-(4″-甲基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物64)
2-正丁基-5-[2′-(3″，3″-二甲基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物65)
2-正丁基-5-[2′-(4″-乙氧基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物66)
2-正丁基-5-[2′-(2″-乙氧基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物67)
2-正丁基-5-[2′-(4″-氨基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物68)
2-正丁基-5-[2′-(3″-二乙氨基羰基哌啶子基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物69)
2-正丁基-5-(2′-六亚甲基亚胺基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物70)
2-正丁基-5-(2′-七亚甲基亚胺基羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物71)；
以及其药理上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是选自以下化合物中的一种：
2-正丁基-5-噻唑烷基羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物72)
2-正丁基-5-吗啉代羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物73)
2-正丁基-5-(3′，5′-二甲基吗啉代羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物74)
2-正丁基-5-硫代吗啉代羰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物75)
2-正丁基-5-(4′-甲基哌嗪基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物76)
2-正丁基-5-(4′-乙酰基哌嗪基羰甲基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物77)
2-正丁基-5-(2′-吗啉代羰乙基)-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物78)
2-正丁基-5-[2′-(3″，5″-二甲基吗啉代)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物79)
2-正丁基-5-硫代吗啉代羰乙基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物80)
2-正丁基-5-[2′-(4″-乙酰基哌嗪基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物81)
2-正丁基-5-[2′-(4″-(2″-吡啶基)哌嗪基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物82)
2-正丁基-5-[2′-(4″-反式-肉桂基哌嗪基)羰乙基]-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-嘧啶-4-(3H)-酮(化合物83)；
以及其药学上可接受的盐。
8.权利要求1到7任一权利要求的化合物及其药学上可接受的盐，其中所述的盐是相应的嘧啶酮化合物(I)与碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇化物在水，低级醇，四氢呋喃或它们的混合物中反应获得的无机盐。
9.权利要求1到7任一权利要求的化合物及其药学上可接受的盐，其中所述的盐是相应的嘧啶酮化合物(I)与有机胺在水，低级醇，四氢呋喃，有机溶剂或它们的混合物中反应获得的有机盐。
10.制备权利要求1的化合物(I)的方法，包括将化合物(II)与化合物(III)反应的步骤；
其中
R1，R2，Y，Z，m以及n具有权利要求1中定义的含义；L是卤素，烷基磺酰基或芳基磺酰基，或其它常规的离去基团。
11.治疗由血管紧张肽II引起的心血管病的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1中的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、赋形剂和/或粘合剂。
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