CN109568282A

CN109568282A - 一种含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂及制备方法

Info

Publication number: CN109568282A
Application number: CN201811622230.6A
Authority: CN
Inventors: 史立建; 贾善考; 张亚峰
Original assignee: HEBEI VEYON ANIMAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: HEBEI VEYON ANIMAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2018-12-28
Filing date: 2018-12-28
Publication date: 2019-04-05

Abstract

一种含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，其特征在于：所述瘤胃缓释片剂包括如下质量分数的组分：乙酰氨基阿维菌素0.5‑20%，骨架溶蚀剂1‑5%，比重调节剂10‑70%，粘合剂1‑20%，润滑剂0.1‑1%，抗氧剂0.05‑1.0%，填充剂5‑50%；上述原料的质量百分比之和为100%。本发明采用直接压片法进行制备，解决了常规瘤胃缓释制剂存在的生产工艺复杂，成本偏高，释药系统的金属装置不能取出等缺点，且药物治疗效果得到了明显的提高，药物在瘤胃内连续释药时间达90天，且药物在奶中无残留，增加了牛羊深加工食品的安全性。

Description

一种含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂及其制备方法，属于兽药技术领域。

背景技术

在养殖业中，寄生虫病是家畜的常见疾病。由于牛、羊等家畜每天与寄生虫病原频繁接触，使患病概率大大增加。寄生虫消耗动物营养，加大养殖成本，减少饲料报酬，降低生产性能，引起的经济损失往往是缓慢的、隐性的、巨大的。每个家畜都有寄生虫寄生，当虫体感染量少时，畜体不发病，但可使奶、肉、毛产量减少，体质下降，屠宰时胴体及内脏被废弃，体弱时继发其他病毒或细菌性疾病等。当虫体感染量较大时，家畜营养极度低下，也会引起大批死亡。利用化学药物定期驱虫是目前家畜寄生虫病防治的主要技术方法。但是，由于家畜寄生虫病特别是牛羊胃肠道线虫病具有反复、持续性感染的特性，要取得好的防治效果，必须反复多次投药。因此，研制新型抗寄生虫药的控释和缓释制剂技术，能显著提高奶牛养殖的经济效益。

乙酰氨基阿维菌素是1996年美国Merck公司开发的一种大环内酯类抗生素，主要作用于寄生虫的神经系统，促进γ-氨基丁酸释放，打开氯离子通道，阻止向肌肉的兴奋传递，最终使寄生虫麻痹致死，对绝大多数线虫和节肢昆虫有很强的杀灭作用。目前市场上应用较多的广谱抗寄生虫药是伊维菌素，但是其奶/血分配系数较高（1.1），应用于泌乳期奶牛，需要废弃35天的牛奶；应用于肉牛需要28天的休药期。而乙酰氨基阿维菌素奶/血分配系数低（0.17），是目前唯一可应用于所有牛且不需休药期的广谱抗寄生虫药。

目前，市场上乙酰氨基阿维菌素制剂主要为预混剂、浇泼剂和注射液，这些剂型均属常规剂型，有效血药浓度持续时间短，需多次给药方可达到较好的防治效果，不利于畜牧业的集约化养殖。因此，开发一种乙酰氨基阿维菌素的长效剂型，保证其在目标组织中达到有效浓度并维持足够长的时间非常必要。例如牛、羊瘤胃缓释制剂，可以提高药物疗效、减少用药次数，使药效维持较长时间，防止寄生虫病的反复、持续性感染，是有效防治寄生虫疾病的重要手段之一；此外，瘤胃缓释剂比重需要特别控制，保证用药后，缓释剂沉入牛羊胃底，不被反刍出来，保证药物的缓释。

发明内容

本发明针对现有技术问题，提供一种含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂及其制备方法，本发明采用直接压片法进行制备，解决了常规瘤胃缓释制剂存在的生产工艺复杂，成本偏高，释药系统的金属装置不能取出等缺点，且药物治疗效果得到了明显的提高，药物在瘤胃内连续释药时间达90天，且药物在奶中无残留，增加了牛羊深加工食品的安全性。

本发明所述的技术问题是以如下技术方案解决的：

一种含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，所述瘤胃缓释片剂包括如下质量分数的组分：乙酰氨基阿维菌素0.5-20%，骨架溶蚀剂1-5%，比重调节剂10-70%，粘合剂1-20%，润滑剂0.1-1%，抗氧剂0.05-1.0%，填充剂5-50%；上述原料的质量百分比之和为100%。

上述含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，所述骨架溶蚀剂为纤维素及其衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂、高级脂肪酸酯、高级脂肪醇酯及氢化植物油类中的一种或多种。

上述含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，所属比重调节剂为铁粉、铜粉、重晶石粉、氧化镁粉及重质石粉中的一种或多种。

上述含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素及阿拉伯胶中的一种或多种。

上述含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸铝及滑石粉中的一种或几种。

上述含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对甲酚及没食子酸丙酯中的一种或两种。

上述含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，所述填充剂为淀粉、糊精、微晶纤维素、糖粉和硫酸钙中的一种或两种。

一种含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂的制备方法，包括如下步骤：

a、将配方量的乙酰氨基阿维菌素、抗氧化剂和骨架溶蚀剂加入到润湿剂中搅拌溶解，备用；

b、将配方量的比重调节剂、填充剂和粘合剂放入混合机中混合均匀，然后将所述步骤a制备的溶液加到混合机中，搅拌均匀，制得软材；

c、所述步骤b制备的软材经制粒机制粒，然后转移至烘干机中，烘干，烘干后整粒，整粒后加入配方量的润滑剂混合均匀，得到颗粒；

d、将所述步骤c所得颗粒经单冲强力压片机进行压片，即制得瘤胃缓释片剂。

上述含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂的制备方法，所述步骤a中的润湿剂用量为所述瘤胃缓释片剂质量的10-30%，所述润湿剂为水和乙醇中的一种或两种。

本发明以乙酰氨基阿维菌素为主要驱虫成分，并复配使用骨架溶蚀剂、粘合剂等成分，使用单冲压片机采用强力压片的方法制备瘤胃缓释片，使药片比重达到2.5-3.0，口服后片剂沉留于瘤胃或网胃底部，不致被动物反刍出来；本发明瘤胃缓释片剂在牛羊瘤胃中，在胃液和胃蠕动的机械作用下使缓释基质（骨架溶蚀剂）逐日缓慢溶解释放出乙酰氨基阿维菌素驱虫药物，通过控制释放速度(溶解度)缓慢释放药物到瘤胃或网胃中来发挥效应的，通过缓释基质的销蚀来达到控释的效果。该制剂释药时间长，可长期停留在瘤胃中释放驱虫药物，并在体内维持恒定血药浓度，避免病畜在治疗期间因频繁给药而产生血药浓度的“峰谷”现象—摄药不均现象。瘤胃缓释片具有一般制剂没有的优点，一次给药后可以使动物在整个生产周期不受寄生虫的感染，且给药方便，生物利用度高，可以取代现有常规剂型。

本发明瘤胃缓释片剂的制备方法简单、有效，解决了通用瘤胃制剂生产工艺复杂，成本偏高，且释药系统的金属装置不能取出等缺点，适合工业化生产，并且生产工艺符合GMP要求。并且药物在瘤胃内连续释药时间长达90天，且药物在奶中无残留，增加了牛羊等家畜深加工食品的安全性。

具体实施方式

本发明含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂为19-50g/片的药片，比重为2.5-3.0，对其进行稳定性试验。

1、长期稳定性

长期稳定性是指瘤胃缓释片在室温条件下贮藏时，各项理化参数随时间延长而发生变化的程度。本瘤胃缓释片经24个月稳定性试验后，外观及含量等各项理化参数均符合要求，溶出度等指标没有发生变化，说明长期稳定性好。

2、热贮稳定性

将瘤胃缓释片密封，置于54℃恒温箱中贮存14 天，外观及含量等各项理化参数均符合要求，溶出度等指标没有发生变化，含量检测降解在5%范围内，符合要求。

3、光照稳定性

将瘤胃缓释片密封密封置于1500±500LX下，室温光照10d，于1d、3d、5d、10d 取样。结果表明，本瘤胃缓释片外观及含量等各项理化参数均符合要求，溶出度等指标没有发生变化，表明光稳定性良好。

以下结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂包括如下质量分数的组分：乙酰氨基阿维菌素4%、重晶石粉 40%、乙基纤维素3%、羧甲基纤维素钠 5%、硬脂酸镁0.5%、叔丁基对甲酚0.1%、糖粉47.4%。

制备过程为：a、将配方量的乙酰氨基阿维菌素、叔丁基对甲酚和乙基纤维素加入到乙醇（乙醇用量为上述组分总质量的10%）中搅拌溶解，备用；

b、将配方量的重晶石粉、糖粉和羧甲基纤维素钠放入混合机中混合均匀，然后将所述步骤a制备的溶液加到混合机中，搅拌均匀，制得软材；

c、所述步骤b制备的软材经制粒机制粒，然后转移至烘干机中，烘干，烘干后整粒，整粒后加入配方量的硬脂酸镁混合均匀，得到颗粒；

实施例2

含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂包括如下质量分数的组分：乙酰氨基阿维菌素4%、氧化镁粉50%、乙基纤维素5%、羧甲基纤维素钠 10%、硬脂酸镁0.5%、没食子酸丙酯0.2%、糖粉30.3%。

制备过程为：a、将配方量的乙酰氨基阿维菌素、没食子酸丙酯和乙基纤维素加入到乙醇（乙醇用量为上述组分总质量的10%）中搅拌溶解，备用；

b、将配方量的氧化镁粉、糖粉和羧甲基纤维素钠放入混合机中混合均匀，然后将所述步骤a制备的溶液加到混合机中，搅拌均匀，制得软材；

实施例3

含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂包括如下质量分数的组分：乙酰氨基阿维菌素10%、重晶石粉60%、聚乙烯醇3%、羟丙基甲基纤维素10%、硬脂酸镁0.5%、没食子酸丙酯0.2%、硫酸钙16.3%。

制备过程为：a、将配方量的乙酰氨基阿维菌素、没食子酸丙酯和聚乙烯醇加入到乙醇（乙醇用量为上述组分总质量的10%）中搅拌溶解，备用；

b、将配方量的重晶石粉、硫酸钙和羟丙基甲基纤维素放入混合机中混合均匀，然后将所述步骤a制备的溶液加到混合机中，搅拌均匀，制得软材；

实施例4

含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂包括如下质量分数的组分：乙酰氨基阿维菌素10%、铁粉 50%、聚丙烯酸树脂3%、阿拉伯胶10%、滑石粉0.5%、没食子酸丙酯0.5%、糖粉26%。

制备过程：a、将配方量的乙酰氨基阿维菌素、没食子酸丙酯和聚丙烯酸树脂加入到乙醇（乙醇用量为上述组分总质量的10%）中搅拌溶解，备用；

b、将配方量的铁粉、糖粉和阿拉伯胶放入混合机中混合均匀，然后将所述步骤a制备的溶液加到混合机中，搅拌均匀，制得软材；

c、所述步骤b制备的软材经制粒机制粒，然后转移至烘干机中，烘干，烘干后整粒，整粒后加入配方量的滑石粉混合均匀，得到颗粒；

实施例5

含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂包括如下质量分数的组分：乙酰氨基阿维菌素10%、铁粉 50%、乙基纤维素5%、羟丙基甲基纤维素15%、滑石粉1%、没食子酸丙酯1%、糖粉18%。

制备过程：a、将配方量的乙酰氨基阿维菌素、没食子酸丙酯和乙基纤维素加入到乙醇（乙醇用量为上述组分总质量的10%）中搅拌溶解，备用；

b、将配方量的铁粉、糖粉和羟丙基甲基纤维素放入混合机中混合均匀，然后将所述步骤a制备的溶液加到混合机中，搅拌均匀，制得软材；

d、将所述步骤c所得颗粒经单冲强力压片机进行压片，即制得瘤胃缓释片剂。药效实验

（一）对本发明瘤胃缓释片剂对预防奶牛体内外寄生虫进行药效试验：

试验奶牛：试验在河北石家庄某奶牛场进行，品种为荷斯坦奶牛，共80头。随机分为空白对照组和本发明缓释片组两组，每组40头。

试验日粮组成：试验组和空白对照组采用同样的饲养管理方法。日粮组成为精料，粗料为玉米青贮。

试验方法：空白对照组不使用本发明的瘤胃缓释片剂、也不使用其它驱虫药；试验组使用本发明的瘤胃缓释片剂，使用方法：根据使用要求，每头牛，每次一片，90天为一个预防周期；试验期间观察、记录试验组和对照组奶牛体内外寄生虫的发生情况，结果如表1。

试验时间：试验期从2015年3月20日—2016年6月18日结束，历时90天。

表1 奶牛体内外寄生虫病防控效果

组别	总头数	发病数（头）	发病率
				对照组	40	13	32.5%
本缓释片组	40	2	5.0%

由表1可以得出，本发明瘤胃缓释片可有效防止奶牛体内外寄生虫病的发生，尤其对线虫病、体表螨病等具有较好的防治效果，与其它驱虫药相比，具有无毒、无残留等优点。

（二）本发明驱虫瘤胃缓释片治疗奶牛体螨病药效试验

试验材料：本发明制备的驱虫缓释片、市售多拉菌素注射液和伊维菌素注射液。

试验奶牛：试验在河北石家庄某奶牛场进行，共90头患有近似程度螨虫病的荷斯坦奶牛。随机分为对照组和试验组，对照组试验组分为多拉菌素注射液组、伊维菌素注射液组，试验组为本发明缓释片组，每组30头。

试验日粮组成：试验组和对照组采用同样的饲养管理方法。日粮组成为精料，粗料为玉米青贮。

试验方法：试验组和对照组分别治疗螨虫病，使用方法：根据各自使用说明进行使用，一次用药，治疗一个疗程。

疗效判定标准：于用药后第7天、14天和治疗结束60天后观察病牛症状，根据判定标准确定疗效。患牛创面愈合为治愈；瘙痒明显减轻，创面范围缩小，蹭痒减少为有效；瘙痒不消失，创面无消退的为无效。总有效头数等于痊愈和有效的头数总和。

对治疗的结果进行统计和分析，具体如表2-4所示：

表2 用药7天治疗结果

组别	发病数（头）	治愈数（头）	有效数（头）	无效数（头）	有效率
						多拉菌素组	30	27	2	1	96.7%
伊维菌素组	30	23	4	3	90.0%
						本缓释片组	30	25	3	2	93.3%

表3 用药14天治疗结果

组别	发病数（头）	治愈数（头）	有效数（头）	无效数（头）	有效率
						多拉菌素组	30	29	1	0	100.0%
伊维菌素组	30	27	2	1	96.7%
						本缓释片组	30	28	2	0	100.0%

表4 用药结束60天后治疗结果

组别	奶牛（头）	发病数（头）	发病率
				多拉菌素组	30	13	43.3%
伊维菌素组	30	15	50.0%
				本缓释片组	30	1	3.3%

由表2-4结果可以看出，本发明驱虫瘤胃缓释片可快速、有效治疗奶牛体内外寄生虫病，与其它驱虫药相比药效维持时间更长，相较其他驱虫药，在奶中没有残留，提高了奶牛深加工产品的食品安全性。

Claims

1.一种含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，其特征在于：所述瘤胃缓释片剂包括如下质量分数的组分：乙酰氨基阿维菌素0.5-20%，骨架溶蚀剂1-5%，比重调节剂10-70%，粘合剂1-20%，润滑剂0.1-1%，抗氧剂0.05-1.0%，填充剂5-50%；上述原料的质量百分比之和为100%。

2.根据权利要求1所述的含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，其特征在于：所述骨架溶蚀剂为纤维素及其衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂、高级脂肪酸酯、高级脂肪醇酯及氢化植物油类中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，其特征在于：所属比重调节剂为铁粉、铜粉、重晶石粉、氧化镁粉及重质石粉中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，其特征在于：所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素及阿拉伯胶中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸铝及滑石粉中的一种或几种。

6.根据权利要求7所述的含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，其特征在于：所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对甲酚及没食子酸丙酯中的一种或两种。

7.根据权利要求6所述的含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂，其特征在于：所述填充剂为淀粉、糊精、微晶纤维素、糖粉和硫酸钙中的一种或两种。

8.一种如权利要求1-7中任一项所述的含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

9.根据权利要求8所述的含乙酰氨基阿维菌素的瘤胃缓释片剂的制备方法，其特征在于：所述润湿剂用量为所述瘤胃缓释片剂质量的10-30%，所述润湿剂为水和乙醇中的一种或两种。