CN109503639B - 反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了反式‑2‑取代环己基三氟硼酸钾的合成方法，属于有机合成领域。从环酮出发与格氏试剂或锂试剂加成随后脱水得到取代烯烃，随后与邻苯二酚硼烷或脯胺醇硼烷加成反应后，氟氢化钾直接淬灭处理后得到反式‑2‑取代环己基三氟硼酸钾，采用邻苯二酚硼烷得到消旋体产品，手性脯胺醇硼烷得到对映纯产品。该方法成本低廉，原料来源方便，操作简单，具有工业化放大的前景。
Description
技术领域
本发明涉及三氟硼酸钾盐的合成方法，尤其是涉及反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，属于医药中间体有机硼酸合成技术领域。
背景技术
有机三氟硼酸钾，作为有机硼酸的替代形式，由于产品通常为流动性良好的固体形式，同时具有对空气极度不敏感，稳定性好的特点，Suzuki偶联的重要偶联改进型助剂，自从该偶联反应2010年获得诺贝尔化学奖以来，该产品在医药合成中的应用增长发展迅猛。反式-2-取代环己基三氟硼酸钾作为其中一个系列产品，现有相关文献的合成方法，主要包括以下两种方案：
1）消旋体制备：J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(29), 9257- 9259报道了采用1-甲基环己烯与HBBr2-SMe2等摩尔回流反应，反应结束加水淬灭，得到的硼酸粗品溶于甲醇中，加入氟氢化钾反应，索氏提取后得到产品消旋体反式2-甲基环己基三氟硼酸钾，收率85%。
2）手性硼酸制备：J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4980–4983报道了采用1-甲基环戊烯与IpcBH2反应，随后重结晶得到旋光纯的IcpRBH，接着加入乙醛淬灭后得到相应的酯和α-蒎烯，加碱处理再酸化得到旋光纯反式2-甲基环戊基硼酸。
J. Am. Chem. Soc., 1986, 108 (21), 6761–6764和J. Am. Chem. Soc.,1988, 110 (5), 1529–1534报道了采用同样的方法，仅仅将起始原料更换为1-甲基环己烯从而得到旋光纯反式2-甲基环己基硼酸。
Org. Lett., 2017, 19(9), 2426 - 2429报道了将2-甲基环戊基硼酸在甲醇中与氟氢化钾反应得到2-甲基环戊基三氟硼酸钾。
在上述方法中，HBBr2-SMe2试剂市场无量产供应，试剂价格非常昂贵，IpcBH2需要从α-蒎烯制备后得到，α-蒎烯市场供应的旋光纯度基本都在90%左右，存放后纯度会逐步下降，使用很不方便。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了从市场易得的原料经过三步后合成反式-2-取代环己基三氟硼酸钾的方法。从环酮出发与格氏试剂或锂试剂加成随后脱水得到取代烯烃，随后与取代硼烷加成反应后，氟氢化钾直接淬灭处理后得到反式-2-取代环己基三氟硼酸钾。该方法成本低廉，操作简单，具有工业化放大的前景。
本发明中提供的反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，包括如下步骤：
1）亲核和消除：环酮与格氏试剂或锂试剂反应，随后酸性条件下脱水得到1-取代环烯烃。本步反应方程式为：
2）加成反应：1-取代烯烃与邻苯二酚硼烷或脯胺醇硼烷反应，反应结束，加酸进行淬灭处理，得到反式-2-取代环烷基硼酸。本步反应方程式如下：
3）氟化反应：反式2-取代环烷基硼酸与氟氢化钾反应，处理后得到反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾。本步反应方程式为：
其中，上述反应方程式中，n = 0-5, R为烷基或芳基。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中在有机溶剂中进行，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。采用格氏试剂时优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中酸选自对甲苯磺酸(TsOH)或PPTS。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中环酮、格氏试剂或锂试剂、酸当量比为1：1-1.5：0.01-0.2。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、氢溴酸等。优选5-15%盐酸水溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中邻苯二酚硼烷或二苯基脯胺醇硼烷直接从市场购买，也可以现场制备后使用，优选使用前制备后及时使用。加入量为原料1-取代环烯烃的1.1-2.0eq, 优选反应当量为1.3-1.4eq。
第二步反应结束后，加入酸调节pH值为小于2，加入2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，得到有机层再次采用酸洗，直接用于下一步反应。对于二苯基脯胺醇硼烷的反应，水层加碱调pH值为强碱性，加入烷烃后，加热分层，冷却结晶后，回收得到对映纯脯胺醇。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中氟氢化钾反应优选在水溶液中进行，加入当量为反式-2-取代环烷基硼酸的2-3eq，优选2.5当量。反应过程中，加入与水混溶溶剂，如甲醇、乙醇、四氢呋喃等，利于反应结束后的减压蒸馏操作。
反应结束后，将溶液蒸干加入丙酮后搅拌，过滤，蒸馏丙酮，随后加入烷烃或醚类打浆，析出固体过滤即可得到产品，通常产品为白色晶状固体。
需要指出的是：采用邻苯二酚硼烷参与的反应得到消旋体产品，采用手性二苯基脯胺醇硼烷反应得到对映纯产品。
本发明产生的积极效果
本发明中从环酮出发与活性金属试剂加成脱水得到取代烯烃，随后与取代硼烷加成，氟氢化钾反应得到反式-2-取代环己基三氟硼酸钾。该方法从环酮出发，试剂均大量商业化提供，成本低廉，操作简单，经过常规的三步反应即可完成，每步连续化进行，只需在最终步骤纯化处理，三步收率55%以上，具有工业化放大的前景。
具体实施方案
实施例1
氮气保护下，采用氯甲烷和金属镁室温下制备成3M甲基格氏试剂四氢呋喃溶液220mL，取出 3M甲基氯化镁45mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环己酮(9.8g,0.1mol)溶解在35mL四氢呋喃溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，加入2M盐酸淬灭，调节pH = 3-4，加入乙酸乙酯后分层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸0.6g后，升温至回流脱水反应，有机层升温至回流条件下脱水，加入无水硫酸镁3g搅拌后，过滤，得到含有1-甲基环己烯（外标标定：产品收率为92%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入10M BH3-Me2S(0.102mol, 1.02eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时（产生的二甲硫醚尾气接氧化吸收装置），得到邻苯二酚硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.005mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-甲基环己烯(0.092mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入5%盐酸淬灭，待无明显放热后，随后采用10%盐酸水溶液调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入60mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.2mol)水溶液(KHF2与水重量比为1: 0.8-1，下同)后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 4:1,60mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-甲基环己基三氟硼酸钾18.1g, 以环己酮计总收率88%；HNMR(400MHz,CD3COCD3): 1.53-1.72(m,4H), 1.19-1.25(m,2H), 0.98- 1.03 (m,2H), 0.88-0.90 (d,3H), 0.82-0.84(m, 1H), -0.12(s, 1H).
实施例2
氮气保护下，采用溴甲烷和二乙氧基甲烷0℃下制备成2.2M甲基锂二乙氧基甲烷溶液100mL，取出2.2M甲基锂50mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环戊酮(8.4g,0.1mol)溶解在35mL二乙氧基甲烷溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，饱和氯化铵淬灭，调节pH = 4-5，分出有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸0.6g后，升温至回流脱水反应，加入无水硫酸镁5g搅拌后，过滤，得到含有1-甲基环戊烯（外标标定：产品收率为96%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入1M BH3-THF(0.105mol, 1.05eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时，得到邻苯二酚硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.003mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-甲基环戊烯(0.096mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入5%盐酸淬灭，待无明显放热后，随后采用10%盐酸水溶液调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入60mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.22mol)水溶液后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 5:1,80mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-甲基环戊基三氟硼酸钾15.6g, 以环戊酮计总收率82%。HNMR(400MHz, CD3COCD3): 1.56-1.79(m,2H), 1.17-1.25(m,2H), 0.99- 1.02 (m,2H),0.88-0.90 (d, 3H), 0.82-0.83(m, 1H), -0.13(s, 1H).
实施例3
氮气保护下，采用溴乙烷和金属镁回流下制备成1M乙基格氏试剂四氢呋喃溶液150mL，取出1M乙基溴化镁102mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环己酮(9.8g,0.1mol)溶解在35mL四氢呋喃溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，加入2M盐酸淬灭，调节pH = 3-4，加入乙酸乙酯后分层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸0.6g后，升温至回流脱水反应，加入4A分子筛干燥后过滤，得到含有1-乙基环己烯（外标标定：产品收率为91%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入10M BH3-Me2S(0.102mol, 1.02eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时（产生的二甲硫醚尾气接氧化吸收装置），得到邻苯二酚硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.005mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-乙基环己烯(0.091mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入5%盐酸淬灭，待无明显放热后，随后采用10%盐酸水溶液调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入65mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.24mol)水溶液(KHF2与水重量比为1: 0.8-1，下同)后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 4:1,74mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-乙基环己基三氟硼酸钾17.7g, 以环己酮计总收率81%。
实施例4
氮气保护下，采用氯代正丁烷和金属镁回流下制备成2M甲基格氏试剂四氢呋喃溶液120mL，取出2M正丁基氯化镁55mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环己酮(9.8g,0.1mol)溶解在35mL四氢呋喃溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，加入2M盐酸淬灭，调节pH = 3-4，加入乙酸乙酯后分层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸1.1g后，升温至回流脱水反应，反应结束后，加入4A分子筛干燥，过滤得到含有1-丁基环己烯（外标标定：产品收率为92%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入10M BH3-Me2S(0.102mol, 1.02eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时（产生的二甲硫醚尾气接氧化吸收装置），得到邻苯二酚硼烷硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.002mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-丁基环己烯(0.092mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入5%盐酸淬灭，待无明显放热后，随后采用10%盐酸水溶液调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入80mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.25mol)水溶液(KHF2与水重量比为1: 0.8-1，下同)后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 6:1,88mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-丁基环己基三氟硼酸钾20.4g, 以环己酮计总收率83%。
实施例5
氮气保护下，采用溴苯和金属镁回流下制备成1M苯基溴化镁溶液105mL，转移至滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环戊酮(8.4g, 0.1mol)溶解在35mL四氢呋喃溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，饱和氯化铵淬灭，调节pH =4-5，加入乙酸乙酯70mL，分出有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤有机层旋干，加入PPTS 1.2g和甲苯140mL，升温至回流脱水反应，反应结束，蒸干甲苯溶剂，加入二氯甲烷45mL后待用，外标标定：产品收率为99%。
氮气保护下，在反应瓶内，加入10M BH3-Me2S(0.12mol, 1.1eq)和二氯甲烷，降温至0℃，开始滴加邻苯二酚(0.11mol, 1.0eq)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1-2小时，得到邻苯二酚硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.0055mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-苯基环戊烯(0.099mol)/二氯甲烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入10%盐酸淬灭，调节pH=2-3，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入90mL乙酸乙酯萃取，有机层加入KHF2(0.28mol)水溶液后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，甲基叔丁基醚和二氯甲烷(v/v 8:1,105mL)混合溶剂打浆后，过滤得到白色固体反式-2-苯基环戊基三氟硼酸钾20.2g, 以环戊酮计总收率80%；
实施例6
氮气保护下，采用溴甲烷和二乙氧基甲烷0℃下制备成2.2M甲基锂二乙氧基甲烷溶液100mL，取出2.2M甲基锂50mL放入滴液漏斗中，控温-10℃左右，滴加入环戊酮(8.4g,0.1mol)溶解在35mL二乙氧基甲烷溶液中，滴加过程中控温不超过0℃，滴毕搅拌30分钟，GC检测反应完毕，饱和氯化铵淬灭，调节pH = 4-5，分出有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤有机层旋干，加入1,2-二氯乙烷50mL和对甲苯磺酸0.6g后，升温至回流脱水反应，加入无水硫酸镁5g搅拌后，过滤，得到含有1-甲基环戊烯（外标标定：产品收率为96%）的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下步反应中。
氮气保护下，在反应瓶内，加入1M BH3-THF(0.105mol, 1.05eq)和1,2-二氯乙烷，降温至0℃，开始滴加R-二苯基脯胺醇(0.1mol, 1.0eq)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕，保温搅拌反应1小时，然后升温至室温继续反应2小时，得到R-二苯基脯胺醇硼烷溶液，接着加入二环己基硼烷（0.005mol）后混合均匀。将该反应液控温-10℃-0℃，滴加入上述第一步得到的1-甲基环戊烯(0.096mol)/1,2-二氯乙烷溶液中，滴毕搅拌反应3-4小时，GC检测反应结束。控温0℃以下，加入10%盐酸淬灭至pH=1，蒸馏反应液除去有机溶剂，加入150mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机溶剂，甲苯110mL重结晶后，得到晶状白色固体(测定手性纯度99.4%,构型与采用文献J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4980–4983方法比较，推定为1R,2R)，固体再次加入乙酸乙酯150mL和KHF2(0.22mol)水溶液后，室温搅拌反应2-3小时，蒸干反应液，加入丙酮后过滤，再次蒸干滤液，加入甲基叔丁基醚50mL溶剂打浆后，过滤得到白色固体(1R,2R)-反式-2-甲基环戊基三氟硼酸钾14.1g, 以环戊酮计总收率74%。
上述硼化结束，强酸性水层加入40%氢氧化钠水溶液调pH值=11-12，加入环己烷180mL，升温至50℃，搅拌10-20分钟后，分出有机层，逐步降温至0℃以下，搅拌1小时，过滤得到晶状固体R-二苯基脯胺醇24.1克。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (7)
1.反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步、环酮与活性金属试剂反应，随后酸性条件下脱水得到1-取代环烯烃；所述活性金属试剂选自格氏试剂或锂试剂，酸选自对甲苯磺酸或PPTS；
第二步、加成反应：1-取代烯烃与邻苯二酚硼烷或二苯基脯胺醇硼烷在二环己基硼烷存在下反应，反应结束，加酸进行淬灭处理，得到反式-2-取代环烷基硼酸；所述反应结束后，加入酸调节pH值小于2，加入2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，得到有机层再次采用酸洗，直接用于下一步反应；
第三步、氟化反应：反式2-取代环烷基硼酸与氟氢化钾反应，处理后得到反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾。
2.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第一步中在有机溶剂中进行，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
3.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第一步中环酮、活性金属试剂、酸当量比为1：1-1.5：0.01-0 .2。
4.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第二步中酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或氢溴酸。
5.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第二步中邻苯二酚硼烷或二苯基脯胺醇硼烷加入量为1-取代环烯烃的1.1-2.0eq。
6.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：第三步中氟氢化钾反应在水溶液中进行，加入当量为反式-2-取代环烷基硼酸的2-3eq。
7.根据权利要求1所述反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法，其特征在于：采用邻苯二酚硼烷参与的反应得到消旋体反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾，采用手性二苯基脯胺醇硼烷反应得到对映纯反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾。
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