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CN109481464A - 一种注射用富勒烯乳剂及其制备方法 - Google Patents

一种注射用富勒烯乳剂及其制备方法 Download PDF

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CN109481464A CN201710817804.4A CN201710817804A CN109481464A CN 109481464 A CN109481464 A CN 109481464A CN 201710817804 A CN201710817804 A CN 201710817804A CN 109481464 A CN109481464 A CN 109481464A
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water
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Beijing Fullcan Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种注射用富勒烯乳剂及其制备方法，其包含重量百分比富勒烯油15‑50％，乳化剂4‑17％，稳定剂0.3‑1％，赋形剂2‑9％和余量注射用水，且不包括溶剂或共溶剂，所述富勒烯乳剂为在pH7.3‑7.4稳定的水包油型乳剂，该乳剂安全稳定、生物利用度高。

Description

一种注射用富勒烯乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其是涉及一种注射用富勒烯乳剂及其制备方法。
背景技术
具有笼状碳原子团簇结构的系列分子被统称为富勒烯，其是除石墨、金刚石和无定型碳之外碳元素的另一种同素异形体。富勒烯主要包括空心富勒烯、内嵌富勒烯、富勒烯衍生物及杂环富勒烯等。
现有技术中有将富勒烯C60溶于橄榄油中进行研究的报道，发现其能在不影响生理表现的情况下清除自由基并延长试验老鼠的生命，但是溶于橄榄油的富勒烯C60进入动物体内后，消化和吸收情况不是非常理想，同时，大量的油脂摄入体内后，会对体内肠道菌群产生应用，有些三高病人可能会因为摄入过多油脂二加重病情。因此直接服用油类会影响药物功效的发挥。专利WO2013/0251/80A1将富勒烯粉末与植物油混合，经过球磨、离心、过滤后，得到富勒烯植物油，采用直接饮用富勒烯植物油的方式来治疗疾病。口服制剂一般存在生物利用度低的问题，因此将药物制备成可注射的形式，尤其是针对癌症等恶性程度较强的病症，能更好的发挥药效，治疗疾病CN104983676A公开了一种富勒烯注射针剂，通过注射的方式直接将富勒烯成分输送至人体血液系统，使人体能够更快的吸收更多的富勒烯成分。富勒烯注射针剂是由重量百分比成分无菌富勒烯0.01-8％，聚氧乙基代蓖麻油45-60％，无水乙醇35-50％，用聚氧乙基代蓖麻油和无水乙醇做溶剂，能够使富勒烯充分溶解。但是该专利中其所述聚氧乙烯代蓖麻油作为乳化剂能够起到增容的效果，聚氧乙烯代蓖麻油致敏率很高，致敏机理目前尚无解释，并且会常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用，浸出其中的邻苯二甲酸二辛酯，引起毒性；采用加入乙醇达到增溶的目的，而许多增溶剂会引起生物膜形态的改变及组织损伤；药典规定使用乙醇量最大12％，使用过多乙醇会引起药物释放过重中再沉淀，影响药物吸收利用率。
为了提高富勒烯的生物利用度及安全性，本发明选择了一种不含有溶剂或共溶剂注射用富勒烯乳剂还没被研究过。
发明内容
为了克服上述技术问题，本发明的目的在于提供一种注射用富勒烯乳剂，极大提高了富勒烯生物利用度,增强富勒烯在体内的长效循环，增加靶向效应。
本发明的另一目的在于注射用富勒烯乳剂的制备方法，得到的注射用富勒烯乳剂具有更高的溶解度。
发明人发现制备注射富勒烯乳剂中，富勒烯、注射用油、乳化剂无论怎样均质都得不到均匀乳液，而始终呈现混悬状态。当富勒烯事先制成富勒烯油后再与乳化剂均质制备得到的乳液能克服了上述缺陷。
本发明通过以下技术方案实现：
一种注射用富勒烯乳剂，包含重量百分比富勒烯油15-50％，乳化剂4-17％，稳定剂0.3-1％，赋形剂2-9％和余量注射用水，且不包含溶剂或共溶剂，所述富勒烯乳剂为pH7.3-7.4稳定的水包油型乳剂。
本发明所述的注射用富勒烯乳剂为水包油型注射用富勒烯乳剂，所述乳液滴的粒径50-150nm。
本发明所述的富勒烯油是将富勒烯溶解到注射用油中，所述的溶解度为1-10mg/ml，进一步优选富勒烯浓度为2-7mg/ml。
优选地，上述技术方案中，所述的富勒烯为空心富勒烯和/或金属富勒烯。包括但不限于富勒烯C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n中的任一种，其中，M和A均为金属元素，所述M和A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种；30≤n≤60；0≤x≤3。
进一步优选所述富勒烯选择C60、C70、C76、C84一种或以上的混合物。
所述的注射用油为植物油，包括但不限于为橄榄油、大豆油、青刺果油、亚麻籽油、葵花籽油、荷荷巴油、花生油、茶油、茶树油、玫瑰果油、坚果油、鳄梨油、蓖麻油、玉米胚油和玉米油中至少一种。进一步优选大豆油、橄榄油、青刺果油、茶油。更优选大豆油，大豆油除了对富勒烯溶解度高，同时含有大量不饱和脂肪酸，更适合注射。
进一步优选，本发明所述富勒烯油用量占注射用富勒烯乳剂15-40％。
本发明所述乳化剂根据富勒烯特点，选用乳化能力强、耐高温、易储存的辅料。优选乳化剂包括但不限于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆-188、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中一种或以上。所述乳化剂用量占注射用富勒烯乳剂的4-17％，优选乳化剂用量占注射用富勒烯乳剂5-13％，最佳乳化剂用量5-7％。发明人在大量的筛选过程中发现单用一种乳化剂效果不明显，当选用两种乳化剂合用不仅能够降低成本、而且乳化能力强、毒性低，更重要的是稳定性增加。优选泊洛沙姆-188与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中合用。所述泊洛沙姆-188与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为(0.6-4)：1，进一步优选(1-1.6)：1。
本发明所述稳定剂包括但不限于柠檬酸钠、海藻酸钠、十二烷基磺酸钠，优选柠檬酸钠。所述柠檬酸钠安全无毒、流动性佳、进入人体后能够快速降解快排泄。所述稳定性用量为注射用富勒烯乳剂的0.3-1％。
本发明所述的赋形剂是注射剂中可接受的添加剂，包括水溶性赋形如渗透压调节剂、pH调节剂或其他生物相容物质，和油性赋形剂如抗氧化剂等。
本发明所述的渗透压调节剂包括但不限于葡萄糖、甘油、山梨醇、甘露醇中一种或以上。所述渗透压调节剂用量占注射用富勒烯乳液的2-8％。优选3-6％。
本发明所述的抗氧化剂包括但不限于亚硫酸盐、抗环血酸、没食子酸丙酯、生育酚中一种或以上。所述的抗氧化剂用量占注射用富勒烯乳液的0.01-0.1％。
本发明所述的pH调节剂包括但不限于选用盐酸、醋酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸氢钠中一种或以上。
本发明所述的生物相容物质包括但不限于白蛋白，山梨醇，甘氨酸、右旋糖酐等。
本发明还公开了注射用富勒烯乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备富勒烯油：
(2)制备油相：
(3)制备水相：
(4)水包油型富勒烯乳剂制备：
上述步骤(1)中将富勒烯末与注射用油充分混合均匀后，置于球磨机中，超声、搅拌、加热，使富勒烯在注射用油充分溶解，过滤得到富勒烯油。
进一步优选，步骤(1)将富勒烯粉末进行球磨细化0.05-1μm，再将细化后的富勒烯粉末与注射用油进行混合，置于球磨机中500-1000转/分钟，球磨8-20h，得到富勒烯油混悬液，再将富勒烯油混悬液加热到40-60℃，氮气保护，搅拌12-72h后，离心、过滤，得到富勒烯油溶液。
进一步优选，步骤(1)将富勒烯粉末与注射用油充分混合均匀后，置于球磨机中，700转/分钟，球磨8h，得到富勒烯油混悬液，再将富勒烯油混悬液加热到40℃超声搅拌加热12-24h，离心、过滤，得到富勒烯油溶液。
上述步骤(2)中将乳化剂、富勒烯油预加热，加入油性赋形剂置于分散机中搅拌均匀得油相。
进一步优选，步骤(2)将乳化剂、富勒烯油预加热55-70℃，加入油性赋形剂置于分散机以5000-10000rmp的转速搅拌2-10min分散均匀，即得油相。
进一步优选，步骤(2)分散机转速7000rmp，搅拌5min。
本发明所述的步骤(3)，将稳定剂、水性赋形剂、注射用水，预热置于分散机中搅拌均匀得水相。
进一步优选，步骤(3)将稳定剂、水性赋形剂、注射用水，预热55-70℃，置于分散机中以5000-10000rmp的转速搅拌2-10min分散均匀，即得水相。
进一步优选，步骤(3)分散机转速7000rmp，搅拌5min。
本发明所述步骤(4)将油相缓慢加入到水相中置于分散机中搅拌分散均匀，微射流或高压均质，即得水包油型富勒烯乳剂。
进一步优选步骤(4)在60-80℃下将油相缓慢加入到水相中分散7000-10000rmp、5-15min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到微射流或高压均质机中，在压力50-60Mpa下，均质5-6次直到乳剂粒径为140-150nm或微射流制得乳剂粒径50-100nm,即得精乳,调pH到7.3-7.4,注射用水补足，分装、充氮、灭菌即可。
本发明优选的均质压力及均质次数根据乳剂粒径及稳定性筛选得到的。压力越大，均质次数越多，乳剂粒径越小、越均匀、乳剂越稳定；但均质次数过多，乳剂粒径过小后，乳滴接触面积变大，导致乳滴聚集能力增强，反而降低乳剂的稳定性。本发明均质得到140-150nm乳剂稳定性好，没有发现聚集现象。本发明为了制得更小的粒径乳剂采用微射流可以解决粒径小的乳滴聚集的问题，微射流让乳滴处于更稳定的状态。
本发明还提供了该注射用富勒烯乳剂在制备治疗肿瘤药物中的作用。尤其是在制备治疗骨髓抑制的药物中的应用。
有益效果
为了更好的描述本发明的有益效果，通过下述试验例来阐述
试验例一，注射用油的筛选
1、乳化剂选择
方法：将表1富勒烯粉末与油脂类辅料充分混合均匀后，置于球磨机中，700转/分钟，球磨8h，然后将混合物40℃超声搅拌加热12h，使富勒烯在注射用油中充分溶解，最后过滤得到富勒烯油。
结果：表1所示大豆油、橄榄油、青刺果油、茶油对各种富勒烯的溶解度比较好，更优选大豆油，其中含有大量不饱和脂肪酸，更适合作为注射用油。
表1：富勒烯与植物油相溶性筛选
试验例二乳化剂的筛选实验
方法：乳化剂选择原则：乳化能力强、耐高温、易储存的辅料，无毒安全。选择表2的中乳化剂，考察乳化剂的存储条件，乳化能力，无毒(致敏、溶血)
表2：乳化剂筛选
结果：由表2可见，选择成本相对低、乳化能力强、毒性低的泊洛沙姆-188和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为优选。
2、乳化剂合用及配比筛选
方法：表3辅料制备水包油富勒烯乳剂，筛选处方用油20g，制备浓度1mg/ml。
表3：乳化剂用量及配比筛选
结果：从表3可见，乳化剂在5-6.5％范围内能够形成均匀乳剂，但是样品7，8单用HS-15或泊洛沙姆虽然用量达到5％，但是乳化能力仍比较弱，乳剂不均匀分层，所以选择两种或者两种以上的乳化剂来制备乳剂。样品3、5-6将HS-15和泊洛沙姆合用解决乳化能力，且具有协同作用。发明人又考察两者的配比情况及占用乳剂的比例，当乳化剂当泊洛沙姆与HS-15比例为(0.6-1.5)：1制备得到的乳剂稳定，均匀不分层。产业化考虑，HS-15价格高于泊洛沙姆，在制备成乳条件下HS-15用量少为较优处方，进一步优选泊洛沙姆与HS-15比例为(1-1.5)：1。
试验例三稳定剂筛选
表4:稳定剂筛选
结果：由表4得，稳定剂选择安全无毒、流动性佳、进入人体后能够快速降解排泄的柠檬酸钠。
试验例四工艺参数的选择
方法：按照实施例1的处方及制备方法，参数如表5-7.
表5：乳化温度的筛选：
Ke值为离心稳定参数，Ke值越小表示乳剂越稳定。由表5可知，乳剂制备温度在60℃时离心稳定参数最小，乳剂稳定性最好。
高压均质机在制备乳剂的过程中起到乳化均质的作用，因此压力不同所制备乳剂粒径不同，影响最终乳剂的稳定性，对均质压力筛选，均质5次后，检测乳剂粒径。
表6：高压均质压力筛选
由表6得：均质机压力在60MPa与50MPa下乳剂粒径无明显区别，以低成本原则，均质压力为50MPa。
在相同压力50Mpa下均质，均质次数多少同样影响乳剂粒径的大小，均质次数越多，乳剂粒径越小、越均匀、乳剂越稳定；但均质次数过多，乳剂粒径过小后，乳滴接触面积变大，导致乳滴聚集能力增强，反而降低乳剂的稳定性。
表7：高压均质次数筛选
由表7得：均质次数在5和6次粒径无明显差别，以低成本原则，均质次数选用5次为制备次数。
试验例五富勒烯乳剂活体水平的化疗保护功效
动物模型：4-5周ICR小鼠，随机分为4组，每组6只，药物A组：CTX+1mg/ml注射乳剂组，尾静脉注射，每次100ul；药物B组：CTX+5mg/ml富勒烯油组，灌胃给药，每次100ul；对照组C：生理盐水(Saline)，环磷酰胺(CTX)实验组D。小鼠皮下接种106个小鼠肝癌细胞(H22细胞)，接种5-7天后，肿瘤直径达到5mm左右时，进行实验。CTX给药量为60mg/kg小鼠体重。于肿瘤接种后第七天开始给药，作为开始实验的第一天，每天一次，连续5天，分别在第四天，第七天，第十天，第十四天和第十七天，从小鼠眼眶取血(20μl)，用血细胞自动分析仪检测血常规，其中和骨髓抑制相关的主要指标为白细胞计数(WBC)，红细胞计数(RBC)，血小板计数(PLT)，血红蛋白测定(HGB)。相应的检测结果如表8所示，从表8可得知：与空白对照组相比，环磷酰胺(CTX)实验组中的小鼠中与骨髓抑制相关的指标：白细胞，红细胞，血小板，血红蛋白在小鼠体内都有着不同程度的减少，其中以白细胞的减少最为明显；而CTX+富勒烯注射乳剂实验组中的小鼠，由于富勒烯的保护作用，其白细胞，红细胞，血小板，血红蛋白的量相较于环磷酰胺(CTX)实验组都有着很大程度的提高，并且随着时间的延长，相关指标越来越接近于正常小鼠的值。同时对比可知，注射乳剂较口服油剂对骨髓抑制的保护作用效果要更加优越。表明：富勒烯注射乳剂对于化疗药物CTX所导致的小鼠骨髓抑制有更加明显的保护效果。
表8白细胞计数，红细胞计数，血小板计数，血红蛋白测定数据
试验例六：富勒烯富勒烯注射乳剂的抑瘤功效
考察了富勒烯含量为1mg/ml富勒烯注射乳剂(按照实施例7方法制备)对小鼠肝癌肿瘤的生长抑制作用，具体如下：
动物品系：Balb/c雌鼠，5周，体重在16-20g之间；
肿瘤模型：小鼠肝癌H22瘤株；
实验分组：随机分为药物组A、药物组B和对照组C，每组6只。
给药方式：(1)向药物组A的小鼠施用1mg/ml富勒烯注射乳剂，静脉注射，剂量为200ul/d，连续给药10次；(2)向药物组B的小鼠施用1.2mg/ml富勒烯油组(专利WO2013/025180 A1)，口服，200ml/kg/d，连续给药10次；(3)对照组C：生理盐水(Saline)；
口服；给药剂量：
实验方法：皮下接种100μL浓度为5×107/ml的H22肝癌细胞；接种24小时后开始给药，连续给药10次；实验期间每隔一天称量小鼠体重并观察肿瘤生长情况，观察至接种后15天结束实验，取小鼠肿瘤称重及测量体积，计算抑瘤率。
表9通过上述抗癌方法及抑瘤率计算得到如下结果：
案例 平均瘤重(g) 抑瘤率
A 0.37±0.02 76.5％
B 0.78±0.03 45.6％
C 1.3±0.08 --
由上表9对比可以看出，本发明的富勒烯注射乳剂抑制肿瘤的效率优于富勒烯油产品。
试验例七：富勒烯注射乳剂对帕金森症状的改善功效
Wistar大鼠，体重180-200g。实验分5组，雌雄各半，对照组不造模，其余各组造模两周后给药，连续给药6周。富勒烯注射乳剂分为高剂量组(0.113mg/ml),中剂量组(0.0565mg/ml)，低剂量组(0.02820.113mg/ml)，给药剂量为2ml，采用LPS毁损模型：阿扑吗啡(0.5mg/kg)皮下注射后能很好的模拟帕金森症状的行为学和病理改变。注射5-15分钟后诱导向健侧的旋转行为，对照组大鼠为行为变化。PD组大鼠旋转圈数随造模时间的增加而增加，给药组的大鼠旋转圈数随造模时间的延长而减少，并且高剂量组旋转圈数减少更明显。特别是高剂量组和中计量组的大鼠旋转圈数与PD组同时间相比较，第5,6周旋转天数有显著差异(P＜0.05).由表2中数据可以得出富勒烯注射乳剂对于LPS诱导的老年痴呆症有显著效果
表10大鼠旋转行为变化(转/分钟)
从表10中可以看出，富勒烯注射乳剂较对照组对帕金森症状有明显改善效果。
试验例八：本发明富勒烯注射乳剂抗衰老作用
羟基自由基是危害人体的一类重要的自由基形式，针对本专利制备得到的注射用富勒烯乳剂，考察了其多羟基自由基的去除效果。
对于采用本发明方法所得到的富勒烯注射乳剂(test group)，采用自旋捕获法(ESR)测定自由基去除效果。具体操作为：对于过氧化氢与亚铁离子反应产生的自由基，利用DMPO(5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物)作为自旋捕获剂，检测DMPO与羟基自由基反应生成的产物DMPO-OH的信号。
实际测试中：七水合硫酸亚铁的浓度为0.4mmol/L，双氧水的质量浓度为5％，PBS的pH值为7.4，注射乳剂中中C60的浓度为1mg/ml，DMPO的浓度为0.4mol/L，各取以上五种溶液50μL混合均匀后进行测试。从图4中可以看出所得富勒烯注射乳剂对羟基自由基具有很高的的清除效率。
综上所述，本发明具有如下有益效果：
1、本发明首次将富勒烯制备成注射油乳剂，选择合适的注射用油，乳化剂等组分以及合适的工艺参数等，得到的富勒烯乳剂生物利用度高，且稳定；避免了聚氧乙烯代蓖麻油致敏率很高，避免了其它溶剂或共溶剂如乙醇引入，降低了副作用，安全性更高。
2、发明人发现本领域研发注射用乳剂中，往往将药物粉末、注射用油、乳化剂同时搅拌或均质制得油相，然后再制备乳剂。但是富勒烯本身特性根据现有技术得不到启示，将富勒烯粉末、注射用油及乳化剂无论怎样均质混合都得不到均匀稳定的乳液，而始终呈现混悬状态。如将富勒烯粉末事先制成富勒烯油后再与乳化剂均质制备得到的乳液能克服了上述缺陷，稳定性好，始终保持均匀不分层。
3、本发明所制备乳剂选用乳化能力强、耐温性能佳、尤其是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯可耐受120℃高温不变质，最终乳剂能够承受121℃蒸汽灭菌。本发明选择的相对低成本乳化剂，降低生产成本，利于产业化生产。
4、本发明的注射用富勒烯乳剂中不包含任何的溶剂和/或共溶剂，如乙醇、甲醇、丙酮、氯仿等极性或非极性溶剂。
5、本发明制备注射用乳剂，采用注射方式直接进入血液，避免肝首过效应，能够在较低富勒烯浓度下达到药效，提高药物利用度。
6、本发明能够采用高温蒸汽灭菌方式制备乳剂，避免使用过程繁琐、造价高昂的无菌工艺，操作方便，能够快速大量的灭菌生产，提高产能，利于产业化生产。
7、本发明为了制得更小的粒径乳剂采用微射流可以解决粒径小的乳滴聚集的问题，微射流让乳滴处于更稳定的状态。
8、本发明注射乳剂较口服油剂对骨髓抑制的保护效果优越。
9、本发明的注射乳剂对肝癌抑制率高。
10、本发明的注射乳剂可显著改善帕金森症状
11、本发明的注射乳剂对羟基自由基的清除效率高。
附图说明
图1是根据本发明实施例6的注射用富勒烯乳剂的粒径DLS数据。
图2是根据本发明实施例7的注射用富勒烯乳剂的粒径DLS数据。
图3是根据本发明实施例8的注射用富勒烯乳剂的粒径DLS数据。
图4是根据本发明的实施例7的注射用乳剂的清除自由基效果图
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
实施例1富勒烯油
将富勒烯粉末C70进行球磨细化0.05-1μm，再将细化后的富勒烯粉末3g与橄榄油100g进行混合，置于球磨机中500转/分钟，球磨80h，得到富勒烯油混悬液，再将富勒烯油混悬液加热到40℃，氮气保护，搅拌12h后，离心、过滤，得到富勒烯油溶液。
实施例2富勒烯油
将富勒烯粉末C60进行球磨细化0.05-1μm，再将细化后的富勒烯粉末5g与大豆油100g进行混合，置于球磨机中700转/分钟，球磨12h，得到富勒烯油混悬液，再将富勒烯油混悬液加热到50℃，氮气保护，搅拌24h后，离心、过滤，得到富勒烯油溶液。
实施例3富勒烯油
将富勒烯粉末C76进行球磨细化0.05-1μm，再将细化后的富勒烯粉末1.5与青刺果油100g进行混合，置于球磨机中1000转/分钟，球磨20h，得到富勒烯油混悬液，再将富勒烯油混悬液加热到60℃，氮气保护，搅拌36h后，离心、过滤，得到富勒烯油溶液。
实施例4富勒烯油
将富勒烯粉末Gd@C82进行球磨细化0.05-1μm，再将细化后的富勒烯粉末0.7g与茶油100g进行混合，置于球磨机中500-1000转/分钟，球磨8-20h，得到富勒烯油混悬液，再将富勒烯油混悬液加热到40-60℃，氮气保护，搅拌12-72h后，离心、过滤，得到富勒烯油溶液。
实施例5富勒烯油
将富勒烯粉末C60进行球磨细化0.05-1μm，再将细化后的富勒烯粉末3g与橄榄油100g进行混合，置于球磨机中500转/分钟，球磨80h，得到富勒烯油混悬液，再将富勒烯油混悬液加热到40℃，氮气保护，搅拌12h后，离心、过滤，得到富勒烯油溶液。
实施例6：
称取200g富勒烯C60油、将30g泊洛沙姆-188、20g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入0.4g生育酚，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠3g、葡萄糖20g、600g注射用水，预热至60℃，分散机5000rmp、5min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，pH到7.3-7.4,注射用水补足到1000ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。将注射用富勒烯乳剂用水稀释100倍，然后用动态光散射分析仪对其粒径进行检测，如图1所示，富勒烯乳剂粒径基本保持在50nm。
实施例7：
称取400g富勒烯C70油、将60g泊洛沙姆-188、30g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入0.7g生育酚，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠6g、葡萄糖40g、600g注射用水，预热至60℃，分散机5000rmp、5min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到1200ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。将注射用富勒烯乳剂用水稀释100倍，然后用动态光散射分析仪对其粒径进行检测，如图2所示，富勒烯乳剂粒径基本保持在100nm.
实施例8：
称取500g富勒烯C76油、将80g泊洛沙姆-188、50g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入1g生育酚，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠8g、葡萄糖50g、300g注射用水，预热至60℃，分散机5000rmp、5min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到1000ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。将注射用富勒烯乳剂用水稀释100倍，然后用动态光散射分析仪对其粒径进行检测，如图3所示，富勒烯乳剂粒径基本保持在150nm。
实施例9：
称取500g富勒烯Gd@C82油、将75g泊洛沙姆-188、60g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入1g生育酚，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠7g、葡萄糖60g、200g注射用水，预热至60℃，分散机5000rmp、5min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到1000ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。
实施例10：
称取1000g富勒烯C60油、将160g泊洛沙姆-188、100g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至65℃，加入2g生育酚，分散机6000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠150g、葡萄糖100g、3500g注射用水，预热至65℃，分散机5000rmp、5min搅拌均匀得水相，在56℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到5000ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。
实施例11：
称取300g富勒烯C70油、将45g泊洛沙姆-188、33g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至70℃，加入0.4g生育酚，分散机8000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠4.5g、葡萄糖35g、100g注射用水，预热至70℃，分散机5000rmp、5min搅拌均匀得水相，在70℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到450ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。
实施例12：
称取600g富勒烯C76油、将80g泊洛沙姆-188、60g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入1.3g生育酚，分散机6000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠9g、葡萄糖60g、400g注射用水，预热至60℃，分散机6000rmp、7min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机01000rmp、15min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到1200ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。
实施例13：
称取200g富勒烯Gd@C82油、将30g泊洛沙姆-188、20g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入0.4g生育酚，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠3g、葡萄糖20g、50g注射用水，预热至60℃，分散机5000rmp、5min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到400ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。
实施例14：
称取200g富勒烯C60油、将20g大豆卵磷脂、15g蛋黄卵磷脂、20g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至65℃，加入0.4g生育酚，分散机8000rmp、7min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠3g、葡萄糖20g、50g注射用水，预热至65℃，分散机6000rmp、6min搅拌均匀得水相，在65℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质6次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到400ml，灭菌、分装即可。
实施例15：
称取100g富勒烯C60油、将10g大豆卵磷脂、10g磷脂酰胆碱、5g聚氧乙烯基蓖麻油、15g泊洛沙姆-407，预热至60℃，加入0.2g生育酚，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠2g、葡萄糖10g、50g注射用水，预热至60℃，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，用调pH到7.3-7.4,注射用水补足到200ml，灭菌、分装即可。
实施例16：
称取200g富勒烯C60油、将15g泊洛沙姆188、15g蛋黄卵磷脂、10g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入0.3g生育酚，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠3g、葡萄糖25g、50g注射用水，预热至60℃，分散机6000rmp、6min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质4次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到400ml，灭菌、分装即可。
实施例17：
称取200g富勒烯C60油、将25g油酸乙酯、15g泊洛沙姆188、20g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至70℃，加入0.4g生育酚，分散机6000rmp、7min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠3g、葡萄糖20g、50g注射用水，预热至60℃，分散机6000rmp、6min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到400ml，灭菌、分装即可。
实施例18：
称取200g富勒烯C60油、将10g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、20g泊洛沙姆188、10g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入0.4g生育酚，分散机6000rmp、7min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠3g、葡萄糖20g、50g注射用水，预热至60℃，分散机6000rmp、6min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，投入到高压均质机中，50Mpa均质5次，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到400ml，灭菌、分装即可。
实施例19：
称取200g富勒烯C60油、将30g泊洛沙姆-188、20g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入0.4g生育酚，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠3g、葡萄糖20g、600g注射用水，预热至60℃，分散机5000rmp、5min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，微射流均质至乳滴粒径为50-100nm，pH到7.3-7.4,注射用水补足到1000ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。
实施例20：
称取400g富勒烯C70油、将60g泊洛沙姆-188、30g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，预热至60℃，加入0.7g生育酚，分散机7000rmp、5min搅拌均匀得油相；取柠檬酸钠6g、葡萄糖40g、600g注射用水，预热至60℃，分散机5000rmp、5min搅拌均匀得水相，在60℃下将油相缓慢加入到水相中分散机9000rmp、10min分散乳化得粗乳，待粗乳温度自然降至室温后，微射流均质至乳滴粒径为50-100nm，调pH到7.3-7.4,注射用水补足到1200ml，分装、充氮、121℃灭菌30min得到富勒烯乳剂。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (10)

1.一种注射用富勒烯乳剂，包含重量百分比富勒烯油15-50％，乳化剂4-17％，稳定剂0.3-1％，赋形剂2-9％和余量注射用水，且不包含溶剂或共溶剂，所述富勒烯乳剂是pH7.3-7.4稳定的水包油型乳剂。
2.如权利要求1所述的富勒烯乳剂，其特征在于，所述乳剂液滴的粒径50-150nm。
3.如权利要求1所述的富勒烯乳剂，其特征在于，所述富勒烯油是将富勒烯溶解到注射用油中，所述的溶解度为1-10mg/ml。
4.如权利要求1所述的富勒烯乳剂，其特征在于，所述的富勒烯为空心富勒烯和/或金属富勒烯，包括富勒烯C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n中的任一种，其中，M和A均为金属元素，所述M和A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种；30≤n≤60。
5.如权利要求3所述的富勒烯乳剂，其特征在于，所述注射用油为为橄榄油、大豆油、青刺果油、亚麻籽油、葵花籽油、荷荷巴油、花生油、茶油、茶树油、玫瑰果油、坚果油、鳄梨油、蓖麻油、玉米胚油和玉米油中至少一种。
6.如权利要求1所述的富勒烯乳剂，其特征在于，所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆-188、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中一种或以上。
7.如权利要求6所述的富勒烯乳剂，其特征在于，所述乳化剂为泊洛沙姆-188与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为(0.6-4)：1的混合物。
8.如权利要求1所述的一种注射用富勒烯乳剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
步骤(1)制备富勒烯油：将富勒烯末与注射用油充分混合均匀后，置于球磨机中，超声、搅拌、加热，使富勒烯在注射用油中充分溶解，过滤得到富勒烯油；
步骤(2)制备油相：将乳化剂、富勒烯油预加热，加入油性赋形剂置于分散机机中搅拌均匀得油相；
步骤(3)制备水相：将稳定剂、水性赋形剂、注射用水，预热置于分散机中搅拌均匀得水相；
步骤(4)制备乳剂：将油相缓慢加入到水相中置于分散机中搅拌分散均匀，微射流或高压均质，即得水包油型富勒烯乳剂。
9.如权利要求1所述的富勒烯乳剂，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)制备富勒烯油：将富勒烯粉末进行球磨细化0.05-1μm，再将细化后的富勒烯粉末与注射用油进行混合球磨8-20h，得到富勒烯油混悬液，再将富勒烯油混悬液加热到40-60℃，氮气保护，搅拌24-72h后，离心、过滤，得到富勒烯油溶液；
步骤(2)制备油相：将乳化剂、富勒烯油预加热55-70℃，加入油性赋形剂置于分散机以5000-10000rmp的转速搅拌2-10min分散均匀，即得油相；
步骤(3)制备水相：将稳定剂、水性赋形剂、注射用水，预热55-70℃，置于分散机以5000-10000rmp的转速搅拌2-10min分散搅拌均匀，得水相；
步骤(4)制备乳剂：在60-80℃下将油相缓慢分散到水相中，以7000-10000rmp的转速搅拌5-15min制得粗乳；粗乳温度降至室温后，投入到微射流或高压均质机中，在压力50-60Mpa下，均质5-6次直到乳剂粒径为140-150nm或微射流制得乳剂粒径50-100nm,即得精乳,调pH到7.3-7.4,注射用水补足，分装、充氮、灭菌即可。
10.如权利要求1所述的一种注射用富勒烯乳剂在制备治疗肿瘤、帕金森病、骨髓抑制剂药物中的应用或清除体内自由基抗衰老药物中的作用。
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