CN109453373B - 一种口蹄疫病毒的灭活方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口蹄疫病毒的灭活方法，包括以下步骤：在口蹄疫病毒细胞培养液中加入补骨脂素类化合物，然后进行光照处理，即得灭活的口蹄疫病毒溶液。本发明具有如下的有益效果：1、极大简化灭活工艺缩短了灭活工艺时间；2、提高了灭活工艺稳定性；3、减少抗原损失；4、相比其他灭活剂补骨脂素无毒，不会对动物造成免疫副反应；5、有消除其他细菌和病毒的作用，有利于提高疫苗的抗污染性，提高产品质量，延长储存时间。
Description
技术领域
本发明涉及口蹄疫病毒灭活技术领域，具体涉及一种口蹄疫病毒的灭活方法。
背景技术
口蹄疫(FMD)是由口蹄疫病毒(FMDV)引起的一种急性、热性、高度接触传染性和可快速远距离传播的动物疫病，侵染对象是猪、牛、羊等主要畜种及其它家养和野生偶蹄动物，易感动物多达70余种。目前，疫苗免疫是口蹄疫诸多防制措施中最重要也是最成功的措施之一，其中常规灭活疫苗是当前口蹄疫免疫防控的最主要疫苗。
灭活疫苗是将具有感染性的病原体用适当的物理或化学方法灭活，使其丧失致病性，但仍然保留其免疫原性，用于制造疫苗。因此，选择适当的灭活剂，对口蹄疫病毒进行灭活是灭活疫苗制造的重要环节。口蹄疫病毒的灭活工艺目前采用二乙烯亚胺(BEI)和β内丙酯的灭活方式，这种方法虽然广泛应用于生产但会造成较高的抗原损失且灭活时间长，工艺控制复杂，是造成目前口蹄疫灭活病毒疫苗生产效率低的关键因素。
补骨脂素又称呋喃香豆素，目前广泛应用于血液消毒中，其不仅能灭活血液中的已知和未知的病原微生物，还可以去除单一血液成分如血浆、血小板中的白细胞和细胞因子，避免输血反应的发生。然而，细小核酸病毒对于补骨脂素的灭活作用具有抗性，这是因为这种病毒衣壳非常致密，补骨脂素难以通过。
而口蹄疫病毒作为一种细小核酸病毒，在常规的反应条件下，补骨脂素分子无法进入病毒颗粒内部进而光交联RNA使病毒失活；且口蹄疫病毒对环境条件敏感，不稳定，常规的灭活条件容易造成抗原损失。因此目前尚未有采用补骨脂素进行口蹄疫病毒灭活的报道。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明提供了一种口蹄疫病毒的灭活方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种口蹄疫病毒的灭活方法，包括以下步骤：在口蹄疫病毒细胞培养液中加入补骨脂素类化合物，然后进行光照处理，即得灭活的口蹄疫病毒溶液。
优选地，所述病毒细胞培养液体系的电导为0.5～15mS/cm；更优选电导为1～10mS/cm。所述病毒细胞培养液的电导过低，会导致病毒解离；电导过高，会导致补骨脂素分子无法进入。
优选地，所述病毒细胞培养液加入补骨脂素类化合物后，进行紫外光照期间，控制病毒细胞培养液温度为26～38℃。温度过高和处理时间过长会导致蛋白酶降解病毒，而温度过低不利于补骨脂素分子进入病毒。
优选地，所述加入的补骨脂素类化合物的摩尔浓度为口蹄疫病毒摩尔浓度的100-20000倍。
更优选地，所述加入的补骨脂素类化合物的摩尔浓度为口蹄疫病毒摩尔浓度的200-10000倍。所述补骨脂素的浓度为1～100mg/L。补骨脂素分子在这一浓度比范围内时，可保证相对病毒浓度绝对过量，利于灭活反应的进行，也可防止其他杂质分子对补骨脂素分子的吸附以及非特异性交联导致相对浓度降低，不利于病毒的灭活。
优选地，所述补骨脂素类化合物为补骨脂素及其衍生物，具体包括AMT、S-59、TMP、8-MOP。
更优选地，所述补骨脂素类化合物为AMT、S-59。
优选地，所述光照处理具体采用的参数包括：光波长为300-400nm，更优选340-380nm、紫外照度照射剂量3-8mW/cm2，处理时间为10-100分钟。
优选地，所述光照处理具体采用的方法是将添加有补骨脂素的病毒细胞培养液通过具有紫外线穿透的狭长管道。
本发明所述的灭活方法不仅适用于口蹄疫病毒，还适用于其他病毒的灭活，同样可达到本发明的效果。
现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、极大简化灭活工艺，缩短了灭活工艺时间；
2、提高了灭活工艺的稳定性；
3、减少抗原损失；
4、相比其他灭活剂，补骨脂素无毒，不会对动物造成免疫副反应；
5、有消除其他细菌和病毒的作用，有利于提高疫苗的抗污染性，提高产品质量，延长储存时间。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明的实施例提供了一种口蹄疫病毒的灭活方法，包括以下步骤：在口蹄疫病毒细胞培养液中加入补骨脂素类化合物，然后进行光照处理，即得灭活的口蹄疫病毒溶液。
所述病毒细胞培养液体系的电导为0.5～15mS/cm；更优选电导为1～10mS/cm。
所述病毒细胞培养液加入补骨脂素类化合物后，进行紫外光照期间，控制病毒细胞培养液温度为26～38℃。温度过高和处理时间过长会导致蛋白酶降解病毒，而温度过低不利于补骨脂素分子进入病毒分子内部。
所述加入的补骨脂素类化合物的摩尔浓度为口蹄疫病毒摩尔浓度的100-20000倍。更优选200-10000倍。
所述补骨脂素类化合物为补骨脂素及其衍生物，具体包括AMT、S-59、TMP、8-MOP。
所述补骨脂素类化合物为AMT、S-59。
所述光照处理具体采用的参数包括：光波长为340-380nm、紫外照度3-8mW/cm2，处理时间为10-100分钟。
所述光照处理具体采用的方法是将添加有补骨脂素的病毒细胞培养液通过具有紫外线穿透的狭长管道。
实施例1
本实施例提供了一种口蹄疫疫苗的灭活方法，采用补骨脂素光化学进行规模病毒抗原灭活，具体步骤如下：
(1)BHK21细胞悬浮培养的A型口蹄疫病毒细胞培养液经0.22μm微滤膜过滤后获得澄清病毒细胞培养液。
(2)病毒细胞培养液经300kD中空纤维膜浓缩10倍，并用PB溶液洗滤病毒细胞溶液降低其电导至1mS/cm。
(3)加入补骨脂素S-59至澄清病毒细胞培养液至终浓度0.625mL/L。所述S-59的摩尔浓度为口蹄疫病毒摩尔浓度的200倍。
(4)将添加有补骨脂素的病毒细胞培养液经过透明管道，并施加紫外照度为8mW/cm2紫外线，使流经透明管的病毒细胞培养液在紫外线下的滞留时间保持10分钟，同时维持温度在38℃，即可。
(5)经本实施例方法进行紫外照射后的病毒细胞培养液按照噬斑法测定TCID50为0；蔗糖密度梯度法测定灭活前后的病毒细胞培养液146S含量分别为51.31μg/mL和50.29μg/mL。
实施例2
本实施例提供了一种口蹄疫疫苗的灭活方法，采用补骨脂素光化学进行规模病毒抗原灭活，具体步骤如下：
(1)BHK21贴壁细胞摇瓶培养的O型口蹄疫病毒细胞培养液在4℃，经6000g离心15分钟后获得澄清病毒细胞培养液。
(2)利用PB溶液调节溶液电导至10mS/cm。
(3)加入补骨脂素AMT至澄清病毒细胞培养液至终浓度5mg/L。所述AMT的摩尔浓度为口蹄疫病毒摩尔浓度的20000倍。
(4)将添加有补骨脂素的病毒细胞培养液用紫外照度为3mW/cm2紫外线照射同时维持温度在26℃下100分钟。
(5)经本实施例方法进行经紫外照射后的病毒细胞培养液按照噬斑法测定TCID50为0；蔗糖密度梯度法测定灭活前后的病毒细胞培养液146S含量分别为4.33μg/mL和4.31μg/mL。
实施例3
本实施例提供了一种口蹄疫疫苗的灭活方法，具体步骤与实施例2基本相同，不同之处仅在于：本实施例采用的补骨脂素类化合物为8-MOP。
经本实施例方法进行经紫外照射后的病毒细胞培养液按照噬斑法测定TCID50为10-1.5；蔗糖密度梯度法测定灭活前后的病毒细胞培养液146S含量分别为3.35μg/mL和2.1μg/mL。
实施例4
本实施例提供了一种口蹄疫疫苗的灭活方法，具体步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于：本实施例采用的步骤2为利用PB溶液调节溶液电导至0.5mS/cm。
经本实施例方法进行经紫外照射后的病毒细胞培养液按照噬斑法测定TCID50不为0；蔗糖密度梯度法测定灭活前后的病毒细胞培养液146S含量分别为22.30μg/mL和20.04μg/mL。
发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种口蹄疫病毒的灭活方法，其特征在于，包括以下步骤：在口蹄疫病毒细胞培养液中加入补骨脂素类化合物，然后进行光照处理，即得灭活的口蹄疫病毒溶液；
所述补骨脂素类化合物为AMT、S-59；
所述病毒细胞培养液的电导为1～15mS/cm。
2.根据权利要求1所述的口蹄疫病毒的灭活方法，其特征在于，所述病毒细胞培养液加入补骨脂素类化合物后，控制培养液温度为26～38℃。
3.根据权利要求1所述的口蹄疫病毒的灭活方法，其特征在于，所述加入的补骨脂素类化合物的摩尔浓度为口蹄疫病毒摩尔浓度的100-20000倍。
4.根据权利要求3所述的口蹄疫病毒的灭活方法，其特征在于，所述加入的补骨脂素类化合物的摩尔浓度为口蹄疫病毒摩尔浓度的200-10000倍。
5.根据权利要求1所述的口蹄疫病毒的灭活方法，其特征在于，所述光照处理具体采用的参数包括：光波长为300-400nm、紫外照度3-8mW/cm2，处理时间为10-100分钟。
6.根据权利要求1所述的口蹄疫病毒的灭活方法，其特征在于，所述光照处理具体采用的方法是将添加有补骨脂素的病毒细胞培养液通过具有紫外线穿透的狭长管道。
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2017
- 2017-09-06 CN CN201710796711.8A patent/CN109453373B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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