CN109422700A - 一种n-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑乙酰基喹喔啉‑2‑酰胺及其衍生物的合成方法：以式Ⅰ或式Ⅲ所示的喹喔啉‑2‑甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于40～80℃反应3～12小时，所得反应液经后处理分别得到式Ⅱ或式Ⅳ所示的N‑乙酰基喹喔啉‑2‑酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜；所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌或70％wt的过氧化叔丁醇水溶液中的一种或一种以上的混合物；所述的混合溶剂为体积比为5～100:1的乙腈和水的混合溶液；所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅰ所示的喹喔啉‑2‑甲醛的物质的量之比为0.01～0.3：1～1.2：1。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及一种N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法。
(二)背景技术
喹喔啉是一类重要的具有芳香性的苯并吡嗪类杂环化合物。许多喹喔啉衍生物具有抗癌、抗菌等活性。还有很多喹喔啉衍生物在临床实验中效果显著，一些功能化的喹喔啉衍生物有望用作有机半导体、化学开关和超分子受体。喹喔啉可以聚合成高聚物，芳香杂环高聚物具有耐热、高可塑、高强度和耐腐蚀等优良特性。苯基取代氢的喹喔啉，苯基的引入可大大提高聚合物的热稳定性，喹喔啉衍生物还可用于合成染料，由于喹喔啉衍生物在医药、农药、染料等方面有着广泛的应用，所以其合成研究倍受关注。另一方面，芳基酰胺类化合物是合成天然产物、药物、农药、高分子聚合物的重要前体。基于喹喔啉类衍生物和芳基酰胺类化合物的广泛应用，研究开发喹喔啉基酰胺的相关合成技术具有广阔应用前景。
目前，普遍采用的酰胺合成方法是：羧酸首先在活化试剂的作用下形成活泼中间体，如活泼酯、酰卤和酸酐等，然后该中间体再对胺进行酰化。但是此类方法在原子经济性上没有优势而且要使用一些有污染和毒性物质，不利于工业上的应用。近年来化学家们还发展了一些新型的合成酰胺的方法：1.用甲酰胺来提供一个以氮为中心的基团，用醛与甲酰胺反应目标酰胺类化合物。此方法为自由基过程，需要较高的温度且需要大大过量的叔丁基过氧化氢。2.利用等量的醇和酰胺在钌配合物的催化作用下直接生成了酰胺化合物。此方法需要用到贵金属钌，且需要使用的配体十分复杂。3.利用锰金属配合物和双氧水催化氧化苯乙炔和铵反应形成了酰胺，有超过80％的产率。此方法使用的双氧水太过危险。鉴于上述存在的问题，开发一种原料简单易得、反应时间短、操作简单、反应温和的合成路线来合成N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺类化合物是十分有必要的。
(三)发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种制备N-乙酰基喹喔啉-2- 酰胺及其衍生物的方法，克服现有技术的缺点，以贱金属替代昂贵的贵金属、以简单易得的喹喔啉-2-甲醛代替羧酸、以廉价的腈基类化合物为胺源、并实现在较温和的条件下进行反应。
一种N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于40～80℃反应3～12小时，所得反应液经后处理得到式Ⅱ所示的 N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜；所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4- 苯醌或70％wt过氧化叔丁醇水溶液中的一种或一种以上的混合物；所述的混合溶剂为体积比为5～100:1的乙腈和水的混合溶液；所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量之比为0.01～0.3：1～1.2：1，
式I或式Ⅱ中：
R1为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、Cl或Br；
R2为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br、
n1～n2代表取代基的个数，n1为1～4，n2为1～5。
进一步，所述的混合溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量计为10～12ml/mmol。
进一步，优选所述的反应温度为60℃，反应时间为6小时。
进一步，优选所述的催化剂与氧化剂、式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量之比为0.2:1:1。
再进一步，优选所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜。
再进一步，优选所述的氧化剂为过硫酸铵。
再进一步，优选所述的混合溶剂为体积比为100:1乙腈和水的混合溶液。
更进一步，推荐所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式Ⅱ所示的N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物。
一种N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅲ所示的喹喔啉-2-甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于40～80℃反应3～12小时，所得反应液经后处理得到式Ⅳ所示的 N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜；所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4- 苯醌或70wt％过氧化叔丁醇水溶液中的一种或一种以上的混合物；所述的混合溶剂为体积比为5～100:1的乙腈和水的混合溶液；所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅲ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量之比为0.01～0.3：1～1.2：1，
式Ⅲ或式Ⅳ中：
R3为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、Cl或Br；R4为H、Cl或CH3；
n代表取代基的个数，n为1～4。
进一步，所述的混合溶剂的加入量以所述的式Ⅲ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量计为10～12ml/mmol。
进一步，作为优选，所述反应温度为60℃，反应时间为6小时。
进一步，优选所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅲ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量之比为0.2:1:1。
再进一步，优选所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜。
再进一步，优选所述的氧化剂为过硫酸铵。
再进一步，优选所述的混合溶剂为体积比为100:1乙腈和水的混合溶液。
更进一步，推荐所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式Ⅳ所示的N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物。
本发明使用的原料喹喔啉-2-甲醛，本领域技术人员可以根据现有文献公开的方法自行制备，例如文献[Jarikote,Dilip V.et al,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2011,19,826-835]等。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明通过喹啉-2-甲醛在三氟甲磺酸铜/过硫酸钾催化体系作用下，以乙腈为胺源，水为氧源，制得N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物，原料简单易得；催化剂价廉易得，，低毒高效，且无需额外配体辅助；反应条件较温和，节约能源消耗；产生废物少；此外，还具有产率高，原子经济型好，底物普适性强，操作简便等特点。
(四)具体实施方法
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：
本发明所采用的70％wt的过氧化叔丁醇水溶液由安耐吉试剂公司购买。
本发明使用的原料喹喔啉-2-甲醛的合成方法：
(1)将苯乙酮类化合物(20mmol)与100mL乙醚加入250mL的圆底烧瓶中，冰浴下滴加液溴(22mmol,1.07mL)，滴加完毕后溶液呈现红棕色，撤去冰浴，室温下搅拌1小时，红棕色逐渐褪去，反应结束后用NaS2O3溶液洗去多余的液溴，用乙醚萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏移除溶剂，所得粗产物α-溴代苯丙酮不需进一步纯化，可直接用于下一步。
(2)将步骤(1)所得α-溴代苯丙酮(20mmol)，HClO4-SiO4(2.6g)和100 mL乙腈加入250mL的圆底烧瓶中，在磁力搅拌下，将相应的邻苯二胺溶解在 20mL乙腈中，滴加到圆底烧瓶中，室温下搅拌，用TLC检测，至反应完全(通常需要2-3天)，过滤，用二氯甲烷洗涤滤渣，向滤液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC 跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到2-甲基喹喔啉产物纯品。
(3)将二氧化硒(18mmol,2g)、80mL的1,4-二氧六环和5mL水加入圆底烧瓶中，加热使二氧化硒溶解，随后加入步骤(2)所得2-甲基喹喔啉，加热至105℃，回流5小时。TLC检测反应，反应结束后用硅藻土助滤，用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，加入大量水，用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200 目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到喹喔啉-2-甲醛产物纯品。
实施例1
将0.3mmol 3-苯基-喹喔啉-2-甲醛(70.2mg)、0.3mmol过硫酸铵(68.5 mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率89％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),8.23(dd,J1＝8.5Hz,J2＝ 1.0Hz,1H),8.19(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.96–7.93(m,2H),7.91–7.87 (m,1H),7.68–7.66(m,2H),7.54–7.53(m,3H),2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ172.2,162.9,154.4,143.1,142.0,138.9,138.3,132.9,131.1,129.42, 129.37,129.3,128.9,128.3,25.3.
实施例2
将0.3mmol 3-苯基-喹喔啉-2-甲醛(70.2mg)、0.3mmol 2,3-二氯-5,6- 二氰基-1,4-苯醌(68.1mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到1 5mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10: 1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率40％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),8.23(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.19(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.96–7.93(m,2H),7.91–7.87 (m,1H),7.68–7.66(m,2H),7.54–7.53(m,3H),2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ172.2,162.9,154.4,143.1,142.0,138.9,138.3,132.9,131.1,129.42, 129.37,129.3,128.9,128.3,25.3.
实施例3
将0.3mmol 3-苯基-喹喔啉-2-甲醛(70.2mg)、0.3mmol过硫酸钾(81 mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率83％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),8.23(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.19(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.96–7.93(m,2H),7.91–7.87 (m,1H),7.68–7.66(m,2H),7.54–7.53(m,3H),2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ172.2,162.9,154.4,143.1,142.0,138.9,138.3,132.9,131.1,129.42, 129.37,129.3,128.9,128.3,25.3.
实施例4
将0.3mmol 3-(4-氯苯基)-喹喔啉-2-甲醛(80.4mg)、0.6mmol 70％的过氧化叔丁醇水溶液和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率56％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),8.23(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.19(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.96–7.93(m,2H),7.91–7.87 (m,1H),7.68–7.66(m,2H),7.54–7.53(m,3H),2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ172.2,162.9,154.4,143.1,142.0,138.9,138.3,132.9,131.1,129.42, 129.37,129.3,128.9,128.3,25.3.
实施例5
将0.3mmol 3-(4-氯苯基)-喹喔啉-2-甲醛(80.4mg)、0.6mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol氯化铜(6mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率23％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),8.23(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.19(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.96–7.93(m,2H),7.91–7.87 (m,1H),7.68–7.66(m,2H),7.54–7.53(m,3H),2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ172.2,162.9,154.4,143.1,142.0,138.9,138.3,132.9,131.1,129.42, 129.37,129.3,128.9,128.3,25.3.
实施例6
将0.3mmol 3-(4-氯苯基)-喹喔啉-2-甲醛(80.4mg)、0.6mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol醋酸铜(12mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率16％。表征数据：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),8.23(dd,J1＝8.5Hz,J2＝ 1.0Hz,1H),8.19(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.96–7.93(m,2H),7.91–7.87 (m,1H),7.68–7.66(m,2H),7.54–7.53(m,3H),2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ172.2,162.9,154.4,143.1,142.0,138.9,138.3,132.9,131.1,129.42, 129.37,129.3,128.9,128.3,25.3.
实施例7
将0.3mmol 3-氯-喹喔啉-2-甲醛(57.8mg)、0.3mmol过硫酸铵(68.5 mg)和0.003mmol三氟甲磺酸铜(1.1mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率38％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.21(s,1H),8.16(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.11(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.99–7.89(m,2H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.0,162.8,145.2,143.1,140.1,138.5,134.0, 131.7,129.4,128.4,25.4.
实施例8
将0.3mmol 3-氯-喹喔啉-2-甲醛(57.8mg)、0.3mmol过硫酸铵(68.5 mg)和0.03mmol三氟甲磺酸铜(10.9mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率59％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.21(s,1H),8.16(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.11(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.99–7.89(m,2H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.0,162.8,145.2,143.1,140.1,138.5,134.0, 131.7,129.4,128.4,25.4.
实施例9
将0.3mmol 3-氯-喹喔啉-2-甲醛(57.8mg)、0.3mmol过硫酸铵(68.5 mg)和0.09mmol三氟甲磺酸铜(32.6mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率70％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.21(s,1H),8.16(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.11(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.99–7.89(m,2H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.0,162.8,145.2,143.1,140.1,138.5,134.0, 131.7,129.4,128.4,25.4.
实施例10
将0.3mmol喹喔啉-2-甲醛(47.5mg)、0.36mmol过硫酸铵(68.5mg) 和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率75％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),9.66(s,1H),8.20(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.14(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.94–7.87(m,2H), 2.69(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.8,162.0,144.4,143.5,141.5,139.9, 132.7,131.4,129.8,129.5,25.4.
实施例11
将0.3mmol喹喔啉-2-甲醛(47.5mg)、0.30mmol过硫酸钾(68.5mg) 和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和0.6mL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率52％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),9.66(s,1H),8.20(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.14(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.94–7.87(m,2H), 2.69(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.8,162.0,144.4,143.5,141.5,139.9, 132.7,131.4,129.8,129.5,25.4.
实施例12
将0.3mmol 6-甲基喹啉-2-甲醛(47.5mg)、0.30mmol过硫酸钾(68.5 mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和0.003mL水作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率41％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),9.66(s,1H),8.20(dd,J1＝ 8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.14(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.94–7.87(m,2H), 2.69(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.8,162.0,144.4,143.5,141.5,139.9, 132.7,131.4,129.8,129.5,25.4.
实施例13
将0.3mmol 3-(3-溴苯基)-喹喔啉-2-甲醛(93.6mg)、0.30mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率75％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),8.22(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.20(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.99–7.95(m,1H),7.94–7.90 (m,1H),7.83(t,J＝2.0Hz,2H),7.86–7.64(m,1H),7.57–7.54(m,1H),7.39(t,J ＝8.0Hz,1H),2.57(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,162.6,152.9, 143.0,141.5,139.1,133.2,132.3,131.8,131.6,129.6,129.5,129.4,127.7,122.4, 25.4.
实施例14
将0.3mmol 3-(3-溴苯基)-喹喔啉-2-甲醛(93.6mg)、0.30mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌3小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率55％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),8.22(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.20(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.99–7.95(m,1H),7.94–7.90 (m,1H),7.83(t,J＝2.0Hz,2H),7.86–7.64(m,1H),7.57–7.54(m,1H),7.39(t,J ＝8.0Hz,1H),2.57(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,162.6,152.9, 143.0,141.5,139.1,133.2,132.3,131.8,131.6,129.6,129.5,129.4,127.7,122.4, 25.4.
实施例15
将0.3mmol 3-(3-溴苯基)-喹喔啉-2-甲醛(93.6mg)、0.30mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌12小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率71％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),8.22(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.20(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.99–7.95(m,1H),7.94–7.90 (m,1H),7.83(t,J＝2.0Hz,2H),7.86–7.64(m,1H),7.57–7.54(m,1H),7.39(t,J ＝8.0Hz,1H),2.57(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,162.6,152.9, 143.0,141.5,139.1,133.2,132.3,131.8,131.6,129.6,129.5,129.4,127.7,122.4, 25.4.
实施例16
将0.3mmol 3-(2-氟苯基)-喹喔啉-2-甲醛(75.6mg)、0.30mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率92％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.29(s,1H),8.24–8.18(m,2H),7.97– 7.89(m,2H),7.78–7.75(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.40–7.37(m,1H),7.17(t, J＝4.0Hz,1H),2.58(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,162.4,161.0, 159.1,149.0,143.4,142.4,138.9,132.9,131.43,131.35,130.4(d,J＝2.5Hz),129.4 (d,J＝3.75Hz),126.8(d,J＝15.0Hz),124.7(d,J＝2.5Hz),115.2(d,J＝10.0Hz), 25.3.
实施例17
将0.3mmol 3-(4-乙基苯基)-喹喔啉-2-甲醛(78.7mg)、0.30mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率75％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.28(s,1H),8.20(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.16(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.93–7.90(m,1H),7.87–7.84 (m,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),2.77(q,J＝7.5Hz,2H), 2.56(s,3H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,163.1, 154.2,145.7,143.0,142.0,138.7,135.5,132.7,130.9,129.3,129.2,128.9,127.9, 28.7,25.4,15.2.
实施例18
将0.3mmol 3-(4-甲氧基苯基)-喹喔啉-2-甲醛(79.3mg)、0.30mmol 过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL 厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率78％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.23(s,1H),8.19(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.15(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.94–7.90(m,1H),7.87–7.84 (m,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),3.90(s,3H),2.58(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.3,163.2,160.8,153.8,143.1,141.9,138.6, 132.8,130.8,130.6,130.4,129.29,129.27,113.9,55.4,25.4.
实施例19
将0.3mmol 2,7-二溴-3-苯基-喹喔啉-2-甲醛(117.6mg)、0.30mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜加入(21.7mg)到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率85％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.99(s,1H),8.53(s,1H),8.49(s,1H), 7.67–7.65(m,2H),7.56–7.51(m,3H),2.52(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3): δ171.8,162.8,156.1,143.6,141.9,138.0,137.4,133.4,133.1,130.1,129.9,128.9, 128.4,128.1,25.3.
实施例20
将0.3mmol 2,7-二甲基-3-苯基-喹喔啉-2-甲醛(78.7mg)、0.30mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率67％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.37(s,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.64–7.62(m,2H),7.52–7.51(m,3H),2.56–2.55(m,9H)；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ172.3,163.0,153.6,144.3,142.13,142.08,140.6,138.6,137.9,129.1, 128.8,128.3,128.14,128.05,25.4,20.7,20.4.
实施例21
将0.3mmol 2,7-二氯-3-苯基-喹喔啉-2-甲醛(90.9mg)、0.30mmol过硫酸铵(68.5mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率83％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.01(s,1H),8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.67–7.65(m,2H),7.56–7.52(m,3H),2.52(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3): δ171.9,162.8,156.1,143.5,141.6,137.8,137.5,137.4,136.0,129.94,129.87,129.7, 128.9,128.4,25.3。
Claims (10)
1.一种N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于40～80℃反应3～12小时，所得反应液经后处理得到式Ⅱ所示的N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜；所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或70％wt的过氧化叔丁醇水溶液中的一种或一种以上的混合物；所述的混合溶剂为体积比为5～100:1的乙腈和水的混合溶液；所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量之比为0.01～0.3：1～1.2：1，
式I或式Ⅱ中：
R1为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、Cl或Br；
R2为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、Br、
n1～n2代表取代基的个数，n1为1～4，n2为1～5。
2.如权利要求1所述的N-乙酰基菲啶-6-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的混合溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量计为10～12ml/mmol。
3.如权利要求1所述的N-乙酰基菲啶-6-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述n1为1或2，n2为1。
4.如权利要求1所述的N-乙酰基菲啶-6-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的催化剂与氧化剂、式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量之比为0.2:1:1。
5.如权利要求1～4之一所述的N-乙酰基菲啶-6-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式Ⅱ所示的N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物。
6.一种式Ⅲ所示的N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅲ所示的喹喔啉-2-甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于40～80℃反应3～12小时，所得反应液经后处理得到式Ⅳ所示的N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜；所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或70％wt的过氧化叔丁醇水溶液中的一种或一种以上的混合物；所述的混合溶剂为体积比为5～100:1的乙腈和水的混合溶液；所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅲ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量之比为0.01～0.3：1～1.2：1，
式Ⅲ或式Ⅳ中：
R3为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、Cl或Br；R4为H、Cl或CH3；
n代表取代基的个数，n为1～4。
7.如权利要求6所述的N-乙酰基菲啶-6-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的混合溶剂的加入量以所述的式Ⅲ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量计为10～12ml/mmol。
8.如权利要求6所述的N-乙酰基菲啶-6-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的n为1。
9.如权利要求6所述的N-乙酰基菲啶-6-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅲ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量之比为0.2:1:1。
10.如权利要求6～9之一所述的N-乙酰基菲啶-6-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式Ⅳ所示的N-乙酰基喹喔啉-2-酰胺及其衍生物。
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