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CN109195585A - 新半固体配方 - Google Patents

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CN109195585A
CN109195585A CN201780032312.2A CN201780032312A CN109195585A CN 109195585 A CN109195585 A CN 109195585A CN 201780032312 A CN201780032312 A CN 201780032312A CN 109195585 A CN109195585 A CN 109195585A
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CN
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gum
formula
preparating example
semi
solid formulations
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CN201780032312.2A
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金相煜
普拉卡什·卡德卡
金永来
金正泰
李鸿基
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Core Pharmaceutical Chemical Co Ltd
CorePharmBio Co Ltd
Original Assignee
Core Pharmaceutical Chemical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种新的配方。本发明的益处在于其仅通过物理形状使得能够掩蔽原料药物的苦味。本发明打破传统常识，是一种尚未为人所知的理念并且是一种新的配方，其未来可以广泛地运用于制药产业。

Description

新半固体配方
技术领域
本发明涉及一种新的配方，其尚未于药品产业所已知。具体而言，本发明涉及一种用于口服给药(oral administration)的新半固体配方(semi-solid formulation)，其仅具有液体及片剂(tablet)配方的优点而移除这些配方的缺点。
背景技术
本发明涉及药物产品设计领域。药物的开发基于活性药物成分的调查以及药物产品的设计。在本文中，术语“药物产品的设计”也称为配方。
当因为生物药剂学(biopharmaceutics)发展使得活性药物成分的体内药物动力学(pharmacokinetics)(吸收、分布、代谢、排泄)的了解变得越来越重要时，设计药物产品时，甚至要同时基于该活性药物成分的预配方结果、以及该活性药物成分的物理或物理化学性质控制，考虑该活性药物成分的功能性(如作用发生速度、作用时间或生物可利用性)。在本文中，术语“考虑功能性”表示通过检查药物产品，如活性药物成分的溶解度、亲油性(lipophilicity)、pKa、溶液中的稳定性、渗透性、体内稳定性(in vivo stability)或药物动力学(PK)，以促成活性药物成分以优化方式表现其药理作用。
考虑功能性的设计被归类为具有任意功能的系统，其用以有效运送药物至体内且被称为“药物输送系统(drug delivery system，DDS)”。关于药物输送系统，确认活性药物成分以及设计适于该已确认的活性药物成分的优化系统的方法不会被使用，但是有一种方法被使用，其包含开发一特定系统，然后当适合该系统的活性药物成分存在时，采用该已开发系统。因此，在制药领域中，此系统已被开发，而不须确认该活性药物成分的种类。举例而言，韩国专利申请公开号2006-0115860是关于一种配方的发明，但是其申请专利范围没有确认活性药物成分。一般而言，活性药物成分具有不同物理及化学性质，并且因此不会表现出相同的体内药物动力学。不过，活性药物成分可以大致分类为快速释放、持续释放以及延迟释放药物成分，可以通过适当地控制已知的添加剂成分及其含量来适当地设计微观和细微的细节。因此，开发药物输送系统而不确认如上所述的活性药物成分的种类在制药工业的开发中是重要的，并且当考虑到重要性时，任何药物输送系统的专利保护不应限于活性药物成分。
本发明涉及一种新的系统，其用于该配方领域中，相似于上述药物输送系统。本发明的系统涉及对活性药物成分的物理或物理化学形式的控制。具体地说，本发明是一种系统，在口服活性药物成分时，物理掩蔽活性药物成分的苦味的系统。
目前，一般常常使用于药物科技领域中的口服给药配方是固体配方，包含片剂、胶囊等等。固体配方具有每单位配方的活化成分含量，其是可以精确控制的，并且这些固体配方对分配和储存有利，一般也表现出良好的患者依从性。不过，对婴儿或可能感到吞咽困难的老年患者而言，需要找到除片剂以外的替代剂型。对于那些难以服用固体配方的患者或吞咽困难的患者而言，液体配方可作为替代剂型考虑。液体配方不会引起吞咽困难等问题，但其体积必然大于固体配方，在储存和分配这些液体配方时需要特别考虑。
本发明涉及一种口服给药的新的半固体配方，其仅具有上述液体和固体配方的优点，同时消除了这些配方的缺点。韩国药典将凝胶配方描述为半固体配方，但这些凝胶配方限于外用，根据本发明的口服给药的半固体配方在本发明所涉及的领域中是尚未公知的新的配方。本发明涉及导入于药物产业领域中的第一种半固体配方，其适用于患有吞咽困难的患者，此外具有掩蔽具有苦味的活性成分的苦味的优异能力。
发明内容
口服给药的配方通常包括固体配方如片剂或胶囊，液体配方如悬浮液。在这些配方中，固体配方的优点在于它们使得活性药物成分的剂量能够被精确地固定，并且由于它们对劣化或污染的强烈抗性，它们可以长期保持其质量。然而，固体配方是不方便的，因为它们几乎不能在没有水的情况下摄取，即使药物产品的最终体积存在着差异。相反，液体配方的优点在于它们可以在不必分开准备水等的情况下被摄取，但是具有不能确保均匀地施用活性药物成分并且易于劣化或污染的缺点，特别是舌头可以感觉到活性药物成分的苦味。
本发明付出广泛的努力以开发出一种新的配方系统，其仅取上述固体配方以及液体配方的优点。
为了达成上述目的，本发明提出以下(1)至(5)点：
(1)：一种用于口服给药的半固体配方，包括活性药物成分以及至少一种增稠剂，并且具有PAR值为50-70，如下式1所计算：
式1
其中
r：虚拟圆锥的底面圆半径，并且
V：该虚拟圆锥的体积(1cm3)。
(2)：(1)的半固体配方，其中增稠剂选自由以下各项所组成的组群：黄原胶(Xanthan gum)、刺槐豆胶(Locust bean gum)、瓜尔胶(guar gum)、黄蓍胶(tragacanthgum)、亚拉伯胶(Arabic gum)、结冷胶(gellan gum)、刺梧桐树胶(karaya gum)、甘地胶(ghatti gum)、大玛琳胶(tamarind gum)、刺云实胶(tara gum)、阿拉伯胶(acacia gum)、洋菜(agar)、丁聚糖(chitosan)、鹿角菜胶(Carrageenan)、明胶(gelatin)、果胶(pectin)、海藻酸(alginic acid)、海藻酸钠(sodium alginate)、海藻酸丙二醇(propyleneglycolalginate)、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl methyl cellulose)、羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethyl cellulose)、羧甲基纤维素钙(calcium carboxymethyl cellulose)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚维酮(povidone)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)以及卡波莫(carbopol)。
(3)：(1)或(2)的半固体配方，其中所述增稠剂选自由刺槐豆胶、瓜尔胶以及黄原胶组成的组群。
(4)：(1)至(3)中任一项的半固体配方，还包括鹿角菜胶。
(5)：一种用以制备(1)至(4)中任一项的口服给药半固体配方的方法，包括以下步骤：
(A)将增稠剂溶解于溶剂以形成溶液；
(B)将活性药物成分散或溶解于溶剂以形成溶液；以及
(C)将步骤(A)的溶液与步骤(B)的溶液混合以形成口服给药的半固体配方。
有益效果
如上所述，根据本发明的口服给药的半固体配方掩盖了活性药物成分的苦味，并且在被摄取时容易吞咽。此外，本发明的配方容易从包含其的包装容器中释出，并且在释出后不留下残留物于包装容器中，表示其能够取出精确剂量的活性药物成分。
特别是，当将本发明应用于需要快速释放药物输送的活性药物成分时，活性药物成分显示优异的溶解速度。
附图说明
图1为根据本发明的一个配方的示意图。在图1中，A1表示配方底面积，并且V1表示该配方的体积。
图2是虚拟圆锥的示意图。在图2中，A2表示该虚拟圆锥的底面圆面积；V2表示虚拟圆锥体积；r表示虚拟圆锥底面圆半径；h表示虚拟圆锥的高度；θ表示式1的PAR。具体而言，图2是具有与本发明的配方相同的底面积和相同体积的虚拟圆锥示意图。
具体实施方式
本发明人偶然发现，当满足上述参数条件时，活性药物成分的苦味可以有利地被物理形状掩蔽，从而完成了本发明。
关于苦味掩蔽，现将描述几种已知的配方技术。
糖浆配方是内服的典型液体配方。在美国，糖浆配方被定义为在浓缩的糖或类似物的水相溶液中含有活性药物成分的液体配方。即，糖浆配方必然含有甜味剂。糖(如白糖)的作用是通过甜味来抵消活性药物成分的苦味，从而增加服用药物的容易性，并且当糖浆通过喉咙时减少排斥。
粉末配方是粉末状或细颗粒配方。粉末配方相对于片剂或胶囊配方具有优点，因为其可以让老年人或儿科患者便利地无水服用，并且具有优于液体配方的优点，因为活性药物成分具有良好的稳定性。然而，活性药物成分的苦味被认为是困难的问题，并且已经尝试通过涂布等来解决这个问题。
快速崩解的片剂或薄膜(film)被分类为固体配方，当被放置在舌头上时，其通常在几秒钟内迅速分解。这些配方在1分钟内(某些配方案例是10秒钟)于口腔内唾液迅速崩解或溶解，之后，配方中的活性药物成分通过口腔粘膜和胃肠道粘膜吸收入全身血管系统(systemic vascular system)。然而，由于这些配方在口腔中崩解或溶解，所以掩蔽活性药物成分的味道对于患者的服药顺从性是非常重要的。为了掩盖味道，在制药领域中，加入芳香族物质，或使用微胶囊化或纳米胶囊化技术。
如上所述的配方(作为苦味掩蔽技术)采用添加单独的添加剂或进行包衣的概念，使得不会在口中感觉到苦味，之后，药物可以移动到胃肠道(gastrointestinal tract)。
然而，本发明采用与上述传统的苦味掩蔽概念完全不同的方法。根据本发明，通过满足新的参数条件的物理形状来掩蔽苦味。
本发明的特征在于添加至少一种增稠剂以满足新的参数条件。
增稠剂是添加到凝胶配方中的添加剂。凝胶配方未列在韩国药典中，但可以定义为一种半固体系统，其包含用含有无机细颗粒的悬浮液或液体浸渍的大型有机分子。凝胶配方的制备通常通过将有机聚合物均匀分散在分散介质中使得分散相和分散介质之间的边界不明显，其中有机聚合物作为增稠剂。增稠剂可以选自合成聚合物和天然聚合物。天然聚合物包括例如红藻多糖(red algae polysaccharides)、葡甘露聚糖(glucomannan)、半乳甘露聚糖(galactomannan)、发酵多糖(fermented polysaccharides)、褐藻多糖(brownalgae polysaccharides)、海洋无脊椎动物的萃取物(extracts of marine invertebrateanimals)、淀粉(starch)、天然果实萃取物、植物纤维衍生物、海藻(kelp)、天然植物渗出物和树脂胶(resinous gums)。
在现有技术中，凝胶配方主要作用为与乳膏(cream)或软膏(ointment)配方一起使用作为皮肤外用的配方。例如，将通过将聚乙烯树脂分散在分散介质(如水、醇或油)中获得的产品用以作为软膏配方。
然而，本发明从这种常规概念中脱颖而出并将所述增稠剂应用于口服给药的配方。
根据本发明，至少一个上述增稠剂被使用。优选地，根据本发明的配方包括选自以下各项中的至少一种：黄原胶(Xanthan gum)、刺槐豆胶(Locust bean gum)、瓜尔胶(guargum)、黄蓍胶(tragacanth gum)、亚拉伯胶(Arabic gum)、结冷胶(gellan gum)、刺梧桐树胶(karaya gum)、甘地胶(ghatti gum)、大玛琳胶(tamarind gum)、刺云实胶(tara gum)、阿拉伯胶(acacia gum)、洋菜(agar)、丁聚糖(chitosan)、鹿角菜胶(Carrageenan)、明胶(gelatin)、果胶(pectin)、海藻酸(alginic acid)、海藻酸钠(sodium alginate)、海藻酸丙二醇(propyleneglycol alginate)、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、甲基纤维素(methyl cellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl methyl cellulose)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethyl cellulose)、羧甲基纤维素钙(calcium carboxymethylcellulose)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚维酮(povidone)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)以及卡波莫(carbopol)。然而，以随机的方式使用所选择的增稠剂不应，并且其成分和含量应被确定为满足通过以下式1计算的50-70的PAR值：
式1
其中r为虚拟圆锥的底面圆半径，并且
V：该虚拟圆锥的体积(1cm3)。
PAR(假静止角，Pseudo-Angle of Repose)是用于将本发明的配方的展开性表示为数据的值，并且是通过以下各项而获得的虚拟值：将具有一定体积的配方放置在平坦基底上，测量配方与基底之间接触面积(A1)，绘制具有与接触面积相同面积的虚拟圆，基于圆的面积(A2)和配方的体积(V1)绘制一虚拟圆，并测量在圆锥的基底和斜边之间角度(见图1和图2)。
图1和图2中使用的符号定义如下。
r(圆锥的底圆半径)；h(虚拟圆锥的高度)；θ(假静止角(PAR)；
A1(配方的基底面积)＝A2(虚拟圆锥的底圆面积)；
V1(配方的体积)＝V2(虚拟圆锥的体积)＝V(1cm3)。
随着PAR值增加，配方和基底之间的接触面积(A1)减小。这表明配方具有很高的强度，因此它可以容易地保持其形状。因此，可以确定PAR值越大，配方的强度越高。
尽管尚未了解明确的机制，但本发明人惊奇地发现当PAR值为50-70时，可以满足各种优点。特别是，在此情况下，当摄取活性药物成分时，活性药物成分的苦味显著降低，包含活性药物成分的配方吞咽性好，配方容易从包装容器释出，配方在释出后不残留在包装容器中。本发明仅利用液体和固体配方的优点，同时消除了这些配方的缺点。为此，需要利用让吞咽困难患者容易吞咽的液体配方优点，以及具有小单位配方大小并且有利于储存和分配的片剂配方优点。然而，本发明人发现，当仅使用已知聚合物制备黏性配方时，所有上述优点都不能实现，而只有当满足PAR时，才可以实现两种配方的优点，从而完成本发明。本发明涉及在现有技术中尚未公知的新的配方，并且可以被包含在此新的配方中的活性成分(活性药物成分)不受限制。特别是，当将本发明应用于具有苦味的活性成分时，其具有掩蔽苦味的额外优异效果。此外，本发明不仅可以通过适当选择添加剂而应用于快速释放药物输送系统，而且可以应用于持续释或延迟释放药物输送系统。
根据本发明，除了增稠剂之外，配方还可以包括其它添加剂，包括分散介质和防腐剂。
分散介质可以根据活性药物成分和增稠剂的物理和化学性质适当地选择，并且可以是选自已知的分散介质，包括水，醇和油中的一种。例如，当选择水溶性天然增稠剂时，可以选择纯水作为分散介质。
用于本发明的防腐剂可以是一种或多种已知的防腐剂。例如，防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯(methyl p-hydroxybenzoate)或对羟基苯甲酸丙酯(propyl p-hydroxybenzoate)。
本发明中使用的添加剂的含量可以由本领域技术人员适当地确定。也就是说，参考以下实施例和试验例，本领域技术人员可以确定满足本发明定义的PAR的特定组成。因此，应当理解，本发明不限于含有特定组成的组合物。
在下文中，将通过以下非限定的实施例来说明本发明。
制备实例1-30
将聚维酮溶于纯水(1)中，然后加入乙酰胺酚并分散于其中以制备活性成分的分散液。此外，将至少一种增稠剂、木糖醇，甜菊糖和防腐剂的混合物加入纯水(2)中然后搅拌。待添加成分完全溶解后，将上述制备的活性成分分散液加入到搅拌的溶液中，然后使用均化器均匀分散5分钟。最后，从分散液中除去气泡。
制备实施例1至30的具体组成如下表1至6所示。
表1：制备实例至-5的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例1 制备实例2 制备实例3 制备实例4 制备实例5
乙酰胺酚 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
聚维酮(PVP-12) 2.000 2.000 2.000 2.000 2.000
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
刺槐豆胶 0.067 0.133 0.200 0.267 0.333
黄原胶 0.067 0.133 0.200 0.267 0.333
木糖醇 28.023 28.023 28.023 28.023 28.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 46.533 46.400 46.267 46.133 46.000
总和 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
表2：制备实例6至10的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例6 制备实例7 制备实例8 制备实例9 制备实例10
乙酰胺酚 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
聚维酮(PVP-12) 2.000 2.000 2.000 2.000 2.000
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.000 0.033 0.033 0.033 0.033
刺槐豆胶 0.400 0.067 0.133 0.200 0.267
黄原胶 0.400 0.067 0.133 0.200 0.267
木糖醇 28.023 28.023 28.023 28.023 28.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 45.867 46.500 46.367 46.233 46.100
总和 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
表3：制备实例11至15的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例11 制备实例12 制备实例13 制备实例14 制备实例15
乙酰胺酚 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
聚维酮(PVP-12) 2.000 2.000 2.000 2.000 2.000
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.033 0.033 0.067 0.067 0.067
刺槐豆胶 0.333 0.400 0.067 0.133 0.200
黄原胶 0.333 0.400 0.067 0.133 0.200
木糖醇 28.023 28.023 28.023 28.023 28.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 45.967 45.833 46.467 46.333 46.200
总和 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
表4：制备实例16至20的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例16 制备实例17 制备实例18 制备实例19 制备实例20
乙酰胺酚 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
聚维酮(PVP-12) 2.000 2.000 2.000 2.000 2.000
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.067 0.067 0.067 0.133 0.133
刺槐豆胶 0.267 0.333 0.400 0.067 0.133
黄原胶 0.267 0.333 0.400 0.067 0.133
木糖醇 28.023 28.023 28.023 28.023 28.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 46.067 45.933 45.800 46.400 46.267
总和 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
表5：制备实例21至25的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例21 制备实例22 制备实例23 制备实例24 制备实例25
乙酰胺酚 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
聚维酮(PVP-12) 2.000 2.000 2.000 2.000 2.000
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.133 0.133 0.133 0.133 0.013
刺槐豆胶 0.200 0.267 0.333 0.400 0.067
黄原胶 0.200 0.267 0.333 0.400 0.067
木糖醇 28.023 28.023 28.023 28.023 28.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 46.133 46.000 45.867 45.733 45.520
总和 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
表6：制备实例26至30的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例26 制备实例27 制备实例28 制备实例29 制备实例30
乙酰胺酚 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
聚维酮(PVP-12) 2.000 2.000 2.000 2.000 2.000
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.013 0.013 0.013 0.013 0.013
刺槐豆胶 0.133 0.200 0.267 0.333 0.400
黄原胶 0.133 0.200 0.267 0.333 0.400
木糖醇 28.023 28.023 28.023 28.023 28.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 46.387 46.253 46.120 45.987 45.853
总和 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
制备实例31至60
制备实例31至60的组成与制备实例1至30的制备方法相同，不同之处在于使用盐酸西替利嗪氢氯化物(cetirizine hydrochloride)作为有效成分，美洛明(meglumine)用于代替聚维酮。最后，去除气泡。
制备实例31至60的具体组成如表7至12所示。
表7：制备实例31至35的组成[重量比(w/w％)]
表8：制备实例36至40的组成[重量比(w/w％)]
表9：制备实例41至45的组成[重量比(w/w％)]
表10：制备实例46至50的组成[重量比(w/w％)]
表11：制备实例51至55的组成[重量比(w/w％)]
表12：制备实例56至60的组成[重量比(w/w％)]
制备实例61至90
制备实例61至90的组合物以与制备实施例1至30相同的方式制备，不同之处在于使用洛索洛芬钠(Loxoprofen sodium)作为活性成分。
制造实例61至90的具体组成如表13至18所示。表13：制备实例61至65的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例61 制备实例62 制备实例63 制备实例64 制备实例65
洛索洛芬钠 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
刺槐豆胶 0.067 0.133 0.200 0.267 0.333
黄原胶 0.067 0.133 0.200 0.267 0.333
木糖醇 30.023 30.023 30.023 30.023 30.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 46.533 46.400 46.267 46.133 46.000
总和 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000
表14：制备实例66至70的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例66 制备实例67 制备实例68 制备实例69 制备实例70
洛索洛芬钠 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.000 0.033 0.033 0.033 0.033
刺槐豆胶 0.400 0.067 0.133 0.200 0.267
黄原胶 0.400 0.067 0.133 0.200 0.267
木糖醇 30.023 30.023 30.023 30.023 30.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 45.867 46.500 46.367 46.233 46.100
总和 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000
表15：制备实例71至75的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例71 制备实例72 制备实例73 制备实例74 制备实例75
洛索洛芬钠 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.033 0.033 0.067 0.067 0.067
刺槐豆胶 0.333 0.400 0.067 0.133 0.200
黄原胶 0.333 0.400 0.067 0.133 0.200
木糖醇 30.023 30.023 30.023 30.023 30.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 45.967 45.833 46.467 46.333 46.200
总和 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000
表16：制备实例76至80的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例76 制备实例77 制备实例78 制备实例79 制备实例80
洛索洛芬钠 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.067 0.067 0.067 0.133 0.133
刺槐豆胶 0.267 0.333 0.400 0.067 0.133
黄原胶 0.267 0.333 0.400 0.067 0.133
木糖醇 30.023 30.023 30.023 30.023 30.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 46.067 45.933 45.800 46.400 46.267
总和 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000
表17：制备实例81至85的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例81 制备实例82 制备实例83 制备实例84 制备实例85
洛索洛芬钠 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.133 0.133 0.133 0.133 0.013
刺槐豆胶 0.200 0.267 0.333 0.400 0.067
黄原胶 0.200 0.267 0.333 0.400 0.067
木糖醇 30.023 30.023 30.023 30.023 30.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 46.13333 46 45.86667 45.73333 46.52
总和 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000
表18：制备实例86至90的组成[重量比(w/w％)]
成分 制备实例86 制备实例87 制备实例88 制备实例89 制备实例90
洛索洛芬钠 3.200 3.200 3.200 3.200 3.200
纯水(1) 20.000 20.000 20.000 20.000 20.000
鹿角菜胶 0.013 0.013 0.013 0.013 0.013
刺槐豆胶 0.133 0.200 0.267 0.333 0.400
黄原胶 0.133 0.200 0.267 0.333 0.400
木糖醇 30.023 30.023 30.023 30.023 30.023
甜菊糖 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100
对羟基苯甲酸甲酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
对羟基苯甲酸丙酯 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
纯水(2) 46.387 46.253 46.120 45.987 45.853
总和 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000
测试实例1：测量PAR
测试方法
(i)将每个配方样品1ml装入以切割扩大入口的注射器(内径：12±0.05mm)中。
(ii)挤压配方样品并滴放到面积为1cm2的方形纸上，然后接下来根据(ii)计算底面积(配方和方形纸之间的接触面)。
(iii)计算配方与方形纸之间的接触面积。
拍摄滴在方形纸上配方的顶部。通过配方的照片，使用Image J(V1.46r，由National Institutes of Health制造)将配方的面积和正方形的面积计算为像素值，然后使用已知平方面积(25平方毫米)按比例呈现。
(iv)根据面积值，使用式1计算PAR值。测量的PAR值示于下表21。
测试实例2：崩解测试(Disintegration Test)
将制备实例1至90的每一个配方添加到试验溶液中，将配方完全消失的时间认定为崩解时间，以秒为单位记录。
测试方法
(i)将每个配方样品1ml装入以切割扩大入口的注射器(内径：12±0.05mm)中。
(ii)使用该些配方，于下述条件执行崩解测试。
测试仪：崩解测试仪(LABFINE，DIT-200)
测试溶液：pH 1.2溶液(韩国药典中描述的崩解试验方法中的溶液1)；及
试验温度：37±0.5℃。
崩解试验的结果如下表21所示。
测试实例3：感官评估
以制备实例1至90的配方由10名健康成年人对苦味和吞咽进行感官评价。感官评价结果根据下表19所示的标准评分，10人的平均值如下表21所示。
表19：感官评估标准
分数 苦味 吞咽
1 非常苦 形状难以维持，吞咽容易。
2 苦 形状的维持有些微崩解，吞咽容易。
3 稍苦 形状的维持没有崩解，吞咽容易。
4 微苦 形状被维持住且稍硬，但吞咽时没有排斥。
5 不苦 很硬，因此必须吞咽之前进行咀嚼。
测试实例4：配方释放测试
将每个制备实例中制备的10个配方装入每个棒状容器中，然后从棒状容器中释出，之后根据表20所示的标准，依排放容易性和释出后的棒状容器中剩余的配方残留量进行评价。评估结果如下表21所示。
表20：释放评估标准
分数 释放 配方残留量
1 它在释放期间断裂，不容易释放。 棒状容器内配方残留量多
2 它在释放期间不会断裂，容易释放。 棒状容器内配方残留量少
3 - 棒状容器内无配方残留量
测试实例5：溶解度测试
为了检查每个配方的溶解速率作为崩解时间的函数，将每个配方加入到试验溶液中，并以如下方式进行溶解测试。
测试方法
(i)将每个配方装填入棒状容器(参考质量：2.5g)
(ii)使用这些配方，于下列条件下进行溶解度测试
测试仪：溶出度测定仪(LABFINE，DST-810)；
测试装置：桨(韩国药典中描述的溶解测试方法2)；
桨转速：50rpm；
测试溶液：pH 1.2溶液(韩国药典中描述的溶解测试方法中的溶液1)；
测试时间：30分钟；
测试温度：37±0.5℃；
溶解标准：
乙酰胺酚-80％以上30分钟(根据韩国药典所述的乙酰胺酚片剂)；
盐酸西替利化氢氯化物-80(Q)％以上30分钟(按照美国药典中所述的盐酸西替利氢氯化物片剂)；
洛索洛芬钠-75％以上30分钟(根据韩国药典所述的洛索洛芬钠片剂)。
溶解测试的结果示于下表21。
表21：测试实例的测试结果
当PAR值小于50时，配方的物理强度过低，配方容易在口中瓦解，表示对掩蔽有效成分苦味的效果很小或不起作用。此外，在这种情况下，放出后的棒状容器中的残留量大，表示难以取预定量的活性成分。另一方面，当PAR值超过70时，配方的物理强度过高，摄取配方时配方吞咽不容易，配方在吞咽前需要咀嚼，崩解时间过慢，导致溶解速率低。但是，PAR值为50-70的配方具有很好的物理强度，因此易于吞咽，这些配方在口中维持其适当程度强度，并且有效地掩盖了口感中的苦味活性成分。此外，这些配方在崩解测试中显示出适当的崩解时间，从而满足溶解标准。

Claims (5)

1.一种用于口服给药的半固体配方，包括活性药物成分以及至少一种增稠剂，并且具有如下式1所计算的50-70的PAR值：
式1
其中
r：虚拟圆锥的底面圆半径，并且
V：所述虚拟圆锥的体积(1cm3)。
2.根据权利要求1所述的半固体配方，其中所述增稠剂是选自由以下各项所组成的组群：黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、黄蓍胶、亚拉伯胶、结冷胶、刺梧桐树胶、甘地胶、大玛琳胶、刺云实胶、阿拉伯胶、洋菜、丁聚糖、鹿角菜胶、明胶、果胶、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯以及卡波莫。
3.根据权利要求2所述的半固体配方，其中所述增稠剂选自由刺槐豆胶、瓜尔胶以及黄原胶组成的组群。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的半固体配方，还包括鹿角菜胶。
5.一种用以制备根据权利要求1的用于口服给药的半固体配方的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将增稠剂溶解于溶剂以形成溶液；
(2)将活性药物成分散或溶解于溶剂以形成分散液或溶液；以及
(3)将步骤(1)的产物与步骤(2)的产物混合以形成该口服给药半固体配方。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661475A (en) * 1983-09-30 1987-04-28 Diamalt Aktiengesellschaft Gelling agents and thickeners based on Cassia-galactomannans
EP0873749B1 (en) * 1996-01-12 2006-03-29 Ohta Pharmaceutical Co., Ltd. Jellied medicinal composition for oral administration

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004099558A (ja) * 2002-09-11 2004-04-02 Medorekkusu:Kk 医薬用ゼリー組成物
JP2004099559A (ja) * 2002-09-11 2004-04-02 Medorekkusu:Kk 医薬用ゼリー組成物
JP2005187362A (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Ominedo Yakuhin Kogyo Kk 液体ゼリー状経口医薬組成物
JP5763994B2 (ja) * 2011-07-13 2015-08-12 日東電工株式会社 ゼリー状製剤及びゼリー状製剤の製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661475A (en) * 1983-09-30 1987-04-28 Diamalt Aktiengesellschaft Gelling agents and thickeners based on Cassia-galactomannans
EP0873749B1 (en) * 1996-01-12 2006-03-29 Ohta Pharmaceutical Co., Ltd. Jellied medicinal composition for oral administration

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