CN107625733B - 一种克拉霉素无水吞服颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种克拉霉素颗粒剂及其制备方法，先将主药进行微粉化处理，控制粒径在10μm以下，再与适量辅料采用挤出滚圆的方式制备载药微丸的制剂形式，然后采用高分子材料进行隔离层和掩味顺滑层的包制，从而提高药物的稳定性并掩盖了药物的苦味，且能达到快速释药的要求，药物起效快，制剂微丸外混合一部分甜味剂、矫味剂及顺滑剂，使患者服用过程无需喝水即可吞咽，服用过程无不良口感和苦味，有效的改善用药依从性；提高了患者的适用人群，利于儿童给药。

Description

一种克拉霉素无水吞服颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种克拉霉素无水吞服颗粒剂及其制备方法。

背景技术

克拉霉素(Clarithromycin)又名甲红霉素，化学名6-O-甲基红霉素，是红霉素的衍生物，属大环内酯类抗生素。克拉霉素为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味极苦。氯仿中易溶，在丙酮或乙酸乙酯中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中不溶。克拉霉素在20世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产；1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，已在全球50多个国家和地区 上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素及其片剂、胶囊已收载入中国药典2000版，目前生产的剂型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。

克拉霉素作用机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白合成而产生抑菌作用，其对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用，此外对支原体也有抑制作用。本品特点为在体外的抗菌活性与红霉素相似，但在体内对部分细菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌等的抗菌活性比红霉素强。

由于克拉霉素本身具有令人难以忍受的苦味，使一些口服制剂如：颗粒剂、分散片、混悬剂等病人对医嘱的依从性大大下降，直至影响疗效，尤其是限制了老人和儿童的应用。治疗期间如发生嗅觉改变，味觉颠倒等副作用，则对疗效的影响更大。

现有技术为将克拉霉素制成干混悬剂、颗粒剂等，均是采用加入大量的矫味剂来掩藏药物自身的异味，而没有完全的掩盖药物的异味，对药物异味及苦味的包封率不足，服用后在口腔中残留的味道依然显著，服药后令患者产生厌烦感。其次，由于克拉霉素为大环内酯类，药物的稳定性尤为重要，现有技术的剂型中克拉霉素药物的加速及长期稳定性并不理想。如中国发明专利申请200910047531.5中公开了一种克拉霉素去苦味颗粒及其制备方法，该方法采用大量白砂糖制粒，制粒过程容易粘壁，并且成品颗粒含糖量太高，易于吸潮、结块，导致药效降低，不能够长期保存，失去其实际应用价值。又如中国发明专利申请201410814953.1公开了一种克拉霉素掩味微丸制剂及其制备方法，其以大量甜味剂尤其是蔗糖进行掩味，含糖量过高，对制粒过程产生影响以及导致药效降低，也不能够长期保存。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种克拉霉素无水吞服颗粒剂，解决了现有技术中克拉霉素产品存在的缺陷，如患者尤其是儿童服用后产生掩味不充分，口感极其不佳，服药依从性差，需要用水冲服导致服药不便，以及药物加速及其长期稳定性差等问题。该颗粒由包衣包覆的载有活性成分克拉霉素的载药微丸与轿味颗粒混合制备得到，其中包衣载药微丸由内至外具有载药丸、隔离层和掩味顺滑层三层结构，通过将主药克拉霉素与适量粘合剂、润湿剂等辅料采用挤出滚圆的方式制备载药丸，然后采用流化床进行隔离层、掩味顺滑层包衣，制备得到完全掩盖了药物的苦味和异味的包衣载药微丸，然后将包衣载药微丸与矫味颗粒混合制得掩味颗粒，由于载药微丸外混合了甜味剂、矫味剂及顺滑剂，使患者服用过程无需喝水即可吞咽，服用过程无不良口感和苦味，有效的改善用药依从性，提高了患者的适用人群，利于儿童给药。

本发明的克拉霉素掩味颗粒由包衣克拉霉素载药丸、矫味颗粒进行混合而制备得到，其中所述的包衣载药微丸由内至外具有载药丸、隔离层和掩味顺滑层三层结构。

本发明中的克拉霉素掩味颗粒，其中最内层的载药丸包含活性成分克拉霉素以及任选自以下一种或多种的辅料：稀释剂、润湿剂、粘合剂。

所述稀释剂选自以下物质的一种或多种：微晶纤维素、无水葡萄糖、一水葡萄糖、淀粉、糊精、甘露醇；所述润湿剂选自以下物质的一种或多种：甘油、聚乙二醇、聚山梨酯等；所述粘合剂选自以下物质的一种或多种：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶。

优选地，所述载药丸成分及其含量百分比为：

其中克拉霉素含量优选为35％～55％，更优选为40％～50％，更优选为45％～48％。

其中稀释剂含量优选为25％～55％，更优选为30％～50％，可包含一种或多种不同类型的稀释剂，如第一稀释剂和第二稀释剂，含量可分别为15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％等。

其中润湿剂含量优选为3％～9％，更优选为3.5％～8％，更优选为4％～6％。

其中粘合剂含量优选为2％～9％，更优选为2.5％～8％，更优选为3％～6％。

优选的，所述稀释剂选自一水葡萄糖或无水葡萄糖。

本发明中的克拉霉素掩味颗粒，其中所述掩味顺滑层包含选自如下成分中的一种或多种：成膜材料、抗黏剂、凝胶剂、pH调节剂。

所述粘合剂选自以下物质的一种或多种：尤特奇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等；所述抗黏剂选自以下物质的一种或多种：滑石粉、硬脂酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微分硅胶、硬脂酸甘油酯等；所述凝胶剂选自以下物质的一种或多种：卡波姆、明胶、卡拉胶、黄原胶、琼脂等。所述pH调节剂选自以下物质的一种或多种：碳酸氢钠，磷酸二氢钠，碳酸钠，碳酸氢三钠等。顺滑层包含凝胶剂，遇水后可形成凝胶，使载药丸表面非常顺滑，提高了口服的口感，可达到无水吞服的效果。

优选的，所述掩味顺滑层成分及其含量百分比为：

其中成膜材料含量优选为20％～35％，更优选为25％～35％，更优选为30％～35％。

其中抗黏剂含量优选为20％～35％，更优选为25％～35％，更优选为30％～35％。

其中凝胶剂含量优选为10％～20％，更优选为12％～18％，更优选为14％～16％。

其中pH调节剂含量优选为20％～35％，更优选为25％～35％，更优选为30％～35％。

优选的，所述顺滑层包含选自卡波姆的凝胶剂。

本发明所述的克拉霉素掩味颗粒，其中所述隔离层的材料选自可药用化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它成分，它们单独使用或者以混合物的形式使用。在隔离层中也可以包含添加剂，例如增塑剂、抗黏剂和防静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸和其它添加剂。由于掩味顺滑层中的凝胶剂与克拉霉素接触后会使克拉霉素中的杂质不稳定，从而降低其加速和长期稳定性，所述隔离层可以避免主药克拉霉素与胶凝剂及其它辅料相接触，从而增强样品稳定性。

本发明的一个优选实施例中，所述隔离层包衣成分包括：羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉。

本发明中的克拉霉素掩味颗粒，其中所述矫味颗粒组成成分可以是任何可以遮盖克拉霉素异味并易于被患者，特别是儿童患者接受的药用辅料或其混合物，例如包含如下成分中的一种或多种：芳香剂、甜味剂、酸味剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂。

所述芳香剂选自人造香精与天然香料中的一种或多种，天然香料包括柠檬、茴香、薄荷油等，人造香精包括甜橙香精、草莓香精、香草香精、薄荷香精、柠檬香精、香蕉香精等等；所述甜味剂选自阿斯帕甜、三氯蔗糖、安赛蜜、甜蜜素、甘露醇、山梨醇中的一种或多种；所述酸味剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、苹果酸、酒石酸中的一种或多种；所述稀释剂选自山梨醇、甘露醇、蔗糖中的一种或多种；所述顺滑剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述润滑剂没有特别限制，可以为药学上常用的润滑剂，例如选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、二氧化钛、氧化镁中的一种或两种以上；矫味颗粒可以进一步去除化学药物的苦味并增加芳香气味，使患儿易于接受并对芳香气味感到愉悦，提高儿童服药的依从性。

更优选的，所述矫味物料包含以下含量百分比的成分：

其中稀释剂含量优选为55％～90％，更优选为60％～85％；顺滑剂含量优选为2％～8％，更优选为 3％～7％；润滑剂含量优选为0.2％～8％，更优选为0.5％～6％；甜味剂含量优选为0.2％～8％，更优选为 0.5％～6％；芳香剂含量优选为0.2％～8％，更优选为0.5％～6％；酸味剂含量优选为0.5％～8％，更优选为 2％～6％。

本发明的另一目的是提供一种稳定的克拉霉素掩味颗粒的制备方法，该方法包括载药丸的制备、隔离层的包制、掩味顺滑层的包制、矫味物料的制备以及包衣载药微丸与矫味物料的混合。

本发明载药丸采用挤出滚圆的方式进行制备，依次在载药丸外包制隔离层和掩味顺滑层，各层均采用流化床进行包制，矫味物料由湿法制粒制得，将包衣载药微丸与矫味物料混合制得半成品。

本发明中，作为优选地，为达到患者顺利吞咽及服药后优良口感的效果，含药微丸的粒径范围可控制为0.4～0.7μm之间，粒径小于0.3μm服药后个别含药微丸容易堵塞牙缝，粒径大于0.8μm后造成服药口感降低沙砾感严重。

具体而言，本发明方法包括如下步骤：

载药丸的制备：将处方量润湿剂配制成润湿剂水溶液，备用；将处方量的主药克拉霉素与其它辅料置制粒机中，开启制粒机搅拌均匀，物料在搅拌的状态下，采用倾倒的方式加入润湿剂溶液，加入完成后制粒机在运行的状态下，以雾化的形式加入适量的纯化水，继续搅拌适量时间，制得软材；采用挤出筛网对物料进行挤出，得合适的挤出物；抛丸机在运行的状态下，加入挤出物，制得所需微丸；干燥后制得所述载药丸；

隔离层的包制：将各隔离层成分加入到纯化水中，充分搅拌后形成隔离层溶液，采用流化床进行隔离层的包制。

顺滑层的包制：将顺滑层各组分配至乙醇中，制成乙醇混悬液，然后采用流化床进行掩味层的包制。

矫味颗粒的制备：将各物料置湿法制粒机中，开启制粒机对物料进行混合，物料在搅拌的状态下，以雾化的形式加入适量的乙醇，粒化一定时间后进行湿整粒；采用流化床进行干燥后再进行干整粒；根据物料的收率向颗粒中加入处方比例羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀形成矫味组分。

微丸与矫味物料的混合：将包衣微丸与矫味颗粒进行混合，制得克拉霉素掩味颗粒。

本发明的克拉霉素包衣载药微丸完全掩盖了药物的自身异味，并增加了适用小儿服用的包含香精、甜味剂的矫味颗粒，进一步除去了化学药物的苦味和异味并增加芳香气味，易于患儿接受并对芳香气味感到愉悦，从而提高了儿童服药的依从性。除能提高儿童服药的依从性外，处方中还加入能使患儿服药时不需用水冲服，可直接吞咽的特殊辅料，因此，本发明的克拉霉素掩味颗粒不需用水冲服，直接吞咽，这样就解决了患儿服药不方便的问题。

由于克拉霉素为大环内酯类，药物稳定性尤为重要，仅应用传统的稀释剂使得药物加速及长期稳定性并不理想，本发明在载药丸处方中加入了特殊的稀释剂一水葡萄糖或无水葡萄糖，从而提高了药物的稳定性，且添加稀释剂后药物制剂的加速及长期样品的稳定性较好。

为了实现无水吞咽效果，在微丸最外层需要包裹一层顺滑层，且顺滑层中使用了凝胶剂如卡波姆。凝胶剂遇水后可形成凝胶，使微丸表面非常顺滑，可达到无水吞服的效果。

但凝胶剂大部分为pH敏感性辅料，与克拉霉素接触后会使克拉霉素中的杂质不稳定，从而存在加速及长期样品稳定性不合格的风险。因此需要在载药丸外包裹一层隔离层，避免pH敏感性辅料与克拉霉素直接相互接触。

隔离层的材料选自可药用化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它成分，它们单独使用或者以混合物的形式使用。在隔离层中也可以包含添加剂，例如增塑剂、抗黏剂和防静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其它添加剂。所述隔离层可以避免克拉霉素与掩味顺滑层成分相接触，从而大大增强了样品的稳定性。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的稳定的克拉霉素掩味颗粒做进一步具体说明，但本发明不限于以下实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

实施例1

制备过程：

1.载药丸的制备

将处方量聚山梨酯80配制成浓度为20％(w/w)的润湿剂水溶液，备用，将处方量的微晶纤维素101、克拉霉素、一水葡萄糖、羟丙甲纤维素E5置制粒制粒机中，开启制粒机搅拌均匀，物料在搅拌的状态下，采用倾倒的方式加入润湿剂溶液，加入完成后制粒机在运行的状态下，以雾化的形式加入适量的纯化水，继续搅拌适量时间，制得软材，采用0.3～0.5mm挤出筛网对物料进行挤出，得合适的挤出物，抛丸机在运行的状态下，加入挤出物，抛丸机的转速遵循先慢后快的原则进行微丸的抛置，运行一定时间制得所需微丸。采用沸腾床进行微丸的干燥，控制物料温度为40℃，控制微丸水分小于3％。

2.隔离层的包制

将处方量的聚乙二醇6000和羟丙甲纤维素603加入到正在搅拌的处方量的纯化水中，待聚乙二醇6000与羟丙甲纤维素603完全溶解后，再加入处方量的滑石粉搅拌至滑石粉充分分散在溶液中形成最终溶液。采用流化床进行隔离层的包制，包衣过程控制物料为40±2℃。

3.顺滑层的包制

将处方中的尤特奇E100及其他组分配制成固定浓度的乙醇混悬液，采用流化床进行掩味层的包制，根据包衣材料的性质包衣过程中控制物料温度为30±5℃。

4.矫味物料的制备

将山梨醇、香精、阿斯帕甜、无水柠檬酸置湿法制粒机中，开启制粒机的底桨和侧桨，对物料进行混合，物料在搅拌的状态下，以雾化的形式加入适量的乙醇，粒化一定时间，采用20目筛网进行湿整粒。采用流化床进行干燥，干燥过程中控制物料温度为50℃，颗粒水分小于3％即达到干燥终点，采用 20目筛进行干整粒。根据物料的收率向颗粒中加入处方比例羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀形成矫味组分。

5.微丸与矫味物料的混合：

将包衣微丸与矫味物料进行混合，制得克拉霉素掩味颗粒。

实施例2

与实施例1制备方法相同，不同的是将实施例1中的一水葡萄糖替换为无水葡萄糖，制得实施例2 的克拉霉素掩味颗粒。

实施例3

实施例4

实施例3和4克拉霉素掩味颗粒的制备方法参考实施例1。

检测指标及结果：

1.无水吞服效果评价：

经10名志愿者口服样品进行尝试后，对样品进行打分评价。从表1反馈可以证明样品的口感良好，易被大多数人所接受。

表1：样品模拟口感结果

	口感满意	口感良好	口感一般，但可以接受
				实施例1	6人	3人	1人
实施例2	7人	3人	0人
				实施例3	5人	5人	0人
实施例4	8人	2人	0人

2.释放度检测结果如下：

pH5.0介质中克拉霉素掩味颗粒的释放度测定：介质为pH5.0，浆法，50转，释放介质900ml。

表2：样品在酸性介质下的释放度结果

结果说明：有效成分在酸中达到了快速释药的要求，同样满足在胃中快速释药的效果，实现了快速起效。

3.稳定性测试：

稳定性测试方法：加速条件为温度为40℃，相对湿度为75％。包装为铝复合膜棒包。分别在加速1 月、2月、3月、6月取样，检测样品的溶出度，含量及有关物质。

表3：样品加速及长期溶出度趋势结果

由表3可以看出，加速样品及长期样品的溶出度趋势，含量变化，有关物质变化均正常。

表4：实施例1的加速样品含量变化

表5：实施例1的加速样品有关物质变化

4.载药丸处方考察试验

载药丸原有处方列表

名称	处方比例
		克拉霉素	47.1％
微晶纤维素101	26.5％
		一水葡萄糖	20.6％
聚山梨酯80	3.3％
		羟丙甲纤维素E5	2.5％

考察处方：

主要考察处方中是否添加一水葡萄糖对稳定性及溶出度的影响试验。实验中载药丸原有处方即添加有一水葡萄糖的处方作为实验组，将去掉一水葡萄糖的载药丸处方作为对照组一，将去掉一水葡萄糖添加等量稀释剂淀粉的载药丸处方作为对照组二。

1)考察处方中是否添加一水葡萄糖对溶出度的影响：

方法：按实施例一中的制备过程分别对实验组，对照组一、二进行制备。对制备好的样品进行溶出度检测，检测方法为pH5.0介质，浆法，50转，释放介质900ml。

表6：各组药物溶出度的结果

结果说明：对照组一和对照组二的药物溶出速率较实验组低，尤其在45min时较实验组低8％左右，说明载药丸处方中的一水葡萄糖会促进药物溶出。

2)考察处方中是否添加一水葡萄糖对稳定性的影响：

对实验组，对照组一、二的样品进行稳定性放置。放置条件为40℃，相对湿度为75％。样品包装为铝复合膜棒包。分别在加速1月、2月、3月、6月取样，检测样品的含量及有关物质。并对检测结果进行评价。选出有关物质较稳定的最优处方。

表7：对照组一中加速样品有关物质变化结果

表8：对照组二中加速样品有关物质变化结果

表9：实验组中加速样品有关物质变化结果

结果说明：明显可以看出，处方中加入一水葡萄糖会对稳定性有所帮助，对照组一和对照组二样品有关物质加速三个月就已超过限度，而实验组即载药丸处方中加入一水葡萄糖后样品有关物质加速六个月稳定性仍良好，有关物质几乎无变化。

使用上述同样方法对载药丸处方中是否添加无水葡萄糖测试其对稳定性和溶出度的影响，得出与添加一水葡萄糖相同的结论。

Claims (6)

1.一种克拉霉素无水吞服颗粒剂，该克拉霉素掩味颗粒由包衣的含药微丸与矫味颗粒混合制备得到，其特征在于所述的包衣载药微丸包含由内至外的载药丸、隔离层和顺滑层三层结构，

其中所述载药丸成分及其含量百分比为：

其中稀释剂包含一水葡萄糖或无水葡萄糖，

其中稀释剂还选自以下物质的一种或多种：微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇；

所述润湿剂选自以下物质的一种或多种：聚山梨酯、甘油、聚乙二醇；所述粘合剂选自以下物质的一种或多种：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶；

其中所述隔离层的材料选自以下一种或多种可药用化合物：糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、以及纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；

其中所述掩味顺滑层成分及其含量百分比为：

其中所述成膜材料选自以下物质的一种或多种：尤特奇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素；所述顺滑层中的抗黏剂选自以下物质的一种或多种：滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸甘油酯；所述凝胶剂选自以下物质的一种或多种：卡波姆、明胶、卡拉胶、黄原胶、琼脂；所述pH调节剂选自以下物质的一种或多种：碳酸氢钠，磷酸二氢钠，碳酸钠，碳酸氢三钠；

其中所述矫味颗粒包含如下成分中的一种或多种：芳香剂、甜味剂、酸味剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂，

其中所述芳香剂选自人造香精与天然香料中的一种或多种，天然香料包括柠檬油、茴香油、薄荷油，人造香精包括甜橙香精、草莓香精、香草香精、薄荷香精、柠檬香精、香蕉香精；所述甜味剂选自阿斯帕甜、甘露醇、山梨醇、三氯蔗糖、安赛蜜、甜蜜素中的一种或多种；所述酸味剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、苹果酸、酒石酸中的一种或多种；所述稀释剂选自山梨醇、甘露醇、蔗糖中的一种或多种；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶、二氧化钛、氧化镁中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的克拉霉素无水吞服颗粒剂，所述载药丸还包含任选自以下一种或多种的辅料：稀释剂、润湿剂、粘合剂、抗黏剂、增塑剂、表面活性剂、矫味剂、崩解剂。

3.根据权利要求1所述的克拉霉素无水吞服颗粒剂，其中所述顺滑层包含选自卡波姆的凝胶剂。

4.根据权利要求1所述的克拉霉素无水吞服颗粒剂，其中所述隔离层还包含其它添加剂。

5.根据权利要求4所述的克拉霉素无水吞服颗粒剂，其中所述其它添加剂选自硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸中的一种或多种。

6.根据权利要求1～5任一项所述的克拉霉素无水吞服颗粒剂的制备方法，其中所述内层的载药丸通过挤出滚圆的方式进行制备，然后隔离层以及顺滑层通过流化床方法依次进行包覆，矫味颗粒通过湿法制粒工艺制备，最后混合制备而成所述的克拉霉素无水吞服颗粒剂。