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CN109157660A - 含有蛋白激酶抑制剂与西地那非的组合物 - Google Patents

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CN109157660A CN201811273123.7A CN201811273123A CN109157660A CN 109157660 A CN109157660 A CN 109157660A CN 201811273123 A CN201811273123 A CN 201811273123A CN 109157660 A CN109157660 A CN 109157660A
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于新新
张伦
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Abstract

本发明首先提供了一种含有蛋白激酶抑制剂与西地那非或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、博舒替尼、克唑替尼、阿昔替尼与瑞戈非尼中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物，而且西地那非与所述蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。体外抑菌试验发现，本发明所述西地那非与蛋白激酶抑制剂的组合在(0.01～100):1的摩尔比内可对溶血不动杆菌等多种细菌产生协同的抑菌作用(产生30％抑制产时的联合用药指数CI<1)。

Description

含有蛋白激酶抑制剂与西地那非的组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有蛋白激酶抑制剂与西地那非的组合物。
背景技术
感染性疾病是由细菌、寄生虫、真菌或病毒等微生物感染所致的大类疾病，可通过各种途径直接或间接地在人体间传播。虽然目前有包括抗生素、抗病毒药、抗真菌药与抗寄生虫药等多种抗感染药物可用于感染性疾病的治疗，这一疾病仍然全球范围内致病或致死的主要原因之一。2010年，全球约有1500万死于感染性疾病。
2001年首个蛋白激酶抑制剂伊马替尼上市用于白血病的治疗，从而拉开的肿瘤靶向治疗的序幕。至2018年10月，FDA已经批准了十余种蛋白激酶抑制剂用于多种癌症的治疗。近年来，伊马替尼等蛋白激酶抑制剂在感染性疾病中的应用越来越受关注，比如SarahA.Stanley等人报道称，伊马替尼能通过阻断分支杆菌进入大鼠巨噬细胞的过程而抑制大鼠模型内的结核杆菌的复制。现有技术中没有其他蛋白激酶抑制剂对感染性疾病治疗效果的数据。本发明人在前期研究中，测定了多种蛋白激酶抑制剂对各种细菌的抗菌活性，但大部分抗菌活性均未达IC50。
西地那非(药用其枸橼酸盐)是临床上常用的男性勃起功能障碍治疗药物之一，其作用靶点磷酸二酯酶也存在于部分细菌中，并调控着细菌的正常功能，但现有技术中暂无西地那非等磷酸二酯酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂联合产生协同抗菌作用的技术教导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有蛋白激酶抑制剂与西地那非的组合物，该组合物具有协同的抗菌作用。
为了实现上述目的，本发明首先提供了一种含有蛋白激酶抑制剂与西地那非或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自尼洛替尼(nilotinib)、培唑帕尼(pazopanib)、阿法替尼(afatinib)、博舒替尼(bosutinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿昔替尼(axitinib)与瑞戈非尼(regorafenib)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物，而且西地那非与所述蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。
优选的，本发明所述的西地那非或其药学上可接受的盐是枸橼酸西地那非。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是盐酸尼洛替尼一水合物。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是盐酸培唑帕尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是二马来酸阿法替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是博舒替尼一水合物。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是克唑替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是阿昔替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是瑞戈非尼一水合物。
本发明进一步提供了含有如前所述组合物的口服固体制剂，其剂型是选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。
优选的，所述口服固体制剂进一步含有稀释剂与润滑剂，其中，本发明所述的稀释剂优选是预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；本发明所述的润滑剂优选是硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种。
本发明所述的口服固体制剂可采用本领域普通技术人员所熟知的方法进行制备，具体方法可参考但不限于方亮主编、人民卫生出版社出版的《药剂学》(第8版)中的方法。本发明所述的颗粒剂的制备方法为将西地那非、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合，即得到包含蛋白激酶抑制剂与西地那非的颗粒剂。
本发明所述的胶囊剂的制备方法为将西地那非或其药学上可接受的盐、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得到包含蛋白激酶抑制剂与西地那非或其药学上可接受的盐的胶囊剂。
本发明所述的片剂的制备方法为将西地那非或其药学上可接受的盐、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得到包含蛋白激酶抑制剂与西地那非或其药学上可接受的盐的片剂。
本发明所述的口服固体制剂中的蛋白激酶抑制剂与西地那非或其药学上可接受的盐的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
本发明所述的口服固体制剂中的辅料用量可通过本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
体外抑菌试验发现，本发明所述枸橼酸西地那非与蛋白激酶抑制剂的组合在(0.01～100):1的摩尔比内可对溶血不动杆菌、绿浅气球菌、屎拟杆菌、普通拟杆菌、粘膜弯曲杆菌、拉氏西地西菌、产吲哚金黄杆菌、溶组织梭菌、丙酸棒杆菌、溃疡棒杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、坏疽梭杆菌、副嗜沫嗜血杆菌、詹氏乳杆菌、口腔纤毛菌、灰色奈瑟球菌、厌氧消化链球菌、牙龈卟啉单胞菌、普通变形杆菌中的多种细菌产生协同的抑菌作用(产生30％抑制率时的联合用药指数CI&lt;1)。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完事的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
试验例1枸橼酸西地那非与蛋白激酶激酶抑制剂组合的抑菌作用
采用滤纸片法分别测定枸橼酸西地那非、蛋白激酶抑制剂以及枸橼酸西地那非与蛋白激酶抑制剂的组合体系对多种细菌的抑菌活性。具体的，用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×105/mL，制备方法：将供试菌种在斜面试管培养基上进行活化[37±1℃，3天]，再利用接种环从斜面上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50mL无菌生理盐水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种质量浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(IR)。
用抑制率(IR)对药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生30％抑制时枸橼酸西地那非与蛋白激酶抑制剂的浓度，分别为IC30(A)与IC30(B)值。对于联合用药，则用抑制率(IR)对联合用药中枸橼酸西地那非的浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出30％抑制时组合体系内的枸橼酸西地那非浓度，即IC30(mixA)，再根据组合体系中枸橼酸西地那非与蛋白激酶抑制剂的摩尔比，推算出30％抑制时组合体系内蛋白激酶抑制剂的浓度，即IC30(mixB)。
根据下式计算枸橼酸西地那非与蛋白激酶酶抑制剂组合抑制各种细菌的联合用药指数CI。
当CI&lt;1时，表示协同作用，而且CI越小代表协同作用越强。结果如表1所示。
表1
从表1可以看出，虽然枸橼酸西地那非与本发明所述的蛋白激酶抑制剂分别单独用药时对各细菌的最大抑制率均未过50％，但以不同的摩尔比组合可大大提高最高抑制率，而且在部分摩尔比范围能在30％抑制率时产生协同的抑制作用。
在30％抑制效应下，枸橼酸西地那非与蛋白激酶抑制剂的组合体系对各种细菌产生协同抑菌作用的摩尔比(枸橼酸西地那非/蛋白激酶抑制剂)如下表2所示。
表2
实施例1包含枸橼酸西地那非与盐酸尼洛替尼一水合物(摩尔比为0.01:1)的胶囊剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的枸橼酸西地那非、盐酸尼洛替尼一水合物、山梨醇与硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例2包含枸橼酸西地那非与盐酸培唑帕尼(摩尔比为0.5:1)的片剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的枸橼酸西地那非、盐酸培唑帕尼、微晶纤维素、硬脂酸镁，充分混合，压片。
实施例3包含枸橼酸西地那非与二马来酸阿法替尼(摩尔比为1：1)的颗粒剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的枸橼酸西地那非、二马来酸阿法替尼、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，分装。
实施例4包含枸橼酸西地那非与博舒替尼一水合物(摩尔比为50:1)的胶囊剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的枸橼酸西地那非、博舒替尼一水合物、预胶化淀粉、单硬脂酸甘油酯，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例5包含枸橼酸西地那非与克唑替尼(摩尔比为100:1)的片剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的枸橼酸西地那非、克唑替尼、甘露醇、月桂醇硫酸钠，充分混合，压片。
实施例6包含枸橼酸西地那非与阿昔替尼(摩尔比为0.01:1)的颗粒剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的枸橼酸西地那非、阿昔替尼、预胶化淀粉、硬脂富马酸钠，充分混合，分装。
实施例7包含枸橼酸西地那非与瑞戈非尼一水合物(摩尔比为100:1)的胶囊剂的制备
处方(g)
制备方法
取处方量的枸橼酸西地那非、瑞戈非尼一水合物、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。

Claims (10)

1.一种含有蛋白激酶抑制剂与西地那非或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、博舒替尼、克唑替尼、阿昔替尼与瑞戈非尼中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物，而且西地那非与所述蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述西地那非或其药学上可接受的盐是枸橼酸西地那非。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是盐酸尼洛替尼一水合物。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是盐酸培唑帕尼。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是二马来酸阿法替尼。
6.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是博舒替尼一水合物。
7.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是克唑替尼。
8.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是阿昔替尼。
9.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是瑞戈非尼一水合物。
10.含有根据权利要求1～9任意一项的组合物的口服固体制剂，其特征在于，其剂型是选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。
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