CN110139649A

CN110139649A - 用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法

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Publication number: CN110139649A
Application number: CN201780065628.1A
Authority: CN
Inventors: F.帕拉蒂; K.奥尔福德; S.H.惠廷
Original assignee: Calithera Biosciences Inc
Current assignee: Calithera Biosciences Inc
Priority date: 2016-08-25
Filing date: 2017-08-25
Publication date: 2019-08-16
Also published as: EA201990567A1; JP2019526560A; CA3034890A1; WO2018039544A1; BR112019003533A2; EP3503886A1; EP3503886A4; KR20190040302A; US20190275038A1; US20180055843A1; SG11201901389XA; US10278968B2; MX2019002108A; AU2017315446A1

Abstract

本发明涉及用谷氨酰胺酶抑制剂和选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂的组合治疗癌症或骨髓增殖性疾病的方法。本发明还涉及治疗对一种或多种抗癌剂有抗性的癌症或骨髓增殖性疾病的方法。

Description

用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法

相关申请

本申请要求2016年8月25日提交的美国临时专利申请号62/379,604的优先权权益，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。

背景

已经观察到癌细胞依赖于外源性谷氨酰胺，尽管依赖程度因癌症而异。在这些活跃增殖的癌细胞中，谷氨酰胺代谢为乳酸，也称为“谷氨酰胺分解”，是NADPH形式的主要能量来源。谷氨酰胺分解的第一步是谷氨酰胺脱氨基形成谷氨酸和氨，其由谷氨酰胺酶(GLS)催化。因此，作为谷氨酰胺代谢的控制点，GLS可以为癌症的治疗提供潜在的新靶标。最近，特异性且能够配制用于体内使用的GLS抑制剂的产生允许测试该假设。临床使用这些化合物的治疗方法将是有利的。

发明简述

本发明提供治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法，包括联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和选自卡博替尼、阿西替尼和ALK抑制剂的抗癌剂。

在某些实施方案中，抗癌剂选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼。

在某些实施方案中，谷氨酰胺酶抑制剂是式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂、CH₂NHCH₂、CH=CH或，优选CH₂CH₂，其中CH或CH₂单元的任何氢原子可被替换为烷基或烷氧基，NH单元的任何氢可被替换为烷基，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被替换为羟基；

X每次出现独立地表示S、O或CH=CH，优选S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被替换为烷基；

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

R₇每次出现独立地表示H或取代或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂环基烷氧基；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基；

R₃每次出现独立地表示取代或未取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)、N(R₄)(R₅)或OR₆，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；

R₄和R₅各自独立地表示H或取代或未取代的烷基、羟基烷基、酰基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；

R₆每次出现独立地表示取代或未取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；和

R₈、R₉和R₁₀各自独立地表示H或取代或未取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环环系统，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇，且其中R₈、R₉和R₁₀的至少两个不是H。

在某些实施方案中，癌症选自胆道癌、乳腺癌、结肠直肠癌、白血病、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、T细胞白血病、脑恶性肿瘤、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、子宫内膜癌、头和颈部癌症、卡波西氏肉瘤、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常疾病(MDS)、眼部疾病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、小细胞肺癌、甲状腺癌、结节性硬化症和Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。

在某些实施方案中，骨髓增殖性疾病选自慢性嗜酸性粒细胞白血病，慢性髓性白血病(CML)，慢性中性粒细胞白血病，原发性血小板增多症，真性红细胞增多症和骨髓纤维化。

在某些实施方案中，本发明提供了适用于在人患者中治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的药物制剂，包含有效量的本发明谷氨酰胺酶抑制剂(例如式I的化合物)，选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的病况或疾病。

在其它实施方案中，本发明提供用于治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的药盒，其包含有效量的选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂和有效量的谷氨酰胺酶抑制剂(例如式I的化合物)，其中抗癌剂和抑制剂任选地分开或组合地配制成药物组合物。在某些实施方案中，药盒可用于治疗或预防如本文所述的病况或疾病。

附图详述

图1是显示植入肾细胞癌细胞的雌性scid/bg小鼠中肿瘤体积随时间的变化的图。显示了四个治疗组(溶媒，CB-839，舒尼替尼，以及组合的CB-839和舒尼替尼)。

图2是显示植入肾细胞癌细胞的雌性scid/bg小鼠中肿瘤体积随时间的变化的图。显示了四个治疗组(溶媒，CB-839，卡博替尼，以及组合的CB-839和卡博替尼)。

图3是显示植入肾细胞癌细胞的雌性scid/bg小鼠中肿瘤体积随时间的变化的另一个图。显示了四个治疗组(溶媒，CB-839，卡博替尼，以及组合的CB-839和卡博替尼)。

图4是显示植入肺腺癌细胞的雌性scid/bg小鼠中肿瘤体积随时间的变化的图。显示了四个治疗组(溶媒，CB-839，克唑替尼，以及组合的CB-839和克唑替尼)。

发明详述

在某些实施方案中，相对于单独给予作为单一药剂的抗癌剂或谷氨酰胺酶抑制剂，联合给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂提供了改善的功效。

在某些实施方案中，抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂的联合给药提供了累加效应。

在某些实施方案中，抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂的联合给药提供了协同效应。

在某些实施方案中，同时给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂。

在某些实施方案中，抗癌剂在谷氨酰胺酶抑制剂之前或之后约5分钟至约168小时内给予。

在某些实施方案中，抗癌剂是卡博替尼。

在某些实施方案中，抗癌剂是阿西替尼。

在某些实施方案中，抗癌剂是克唑替尼。

在本发明的某些实施方案中，谷氨酰胺酶抑制剂是式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基；

在烷基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基被取代的某些实施方案中，它们被选自以下的一个或多个取代基取代：取代或未取代的烷基例如全氟烷基(例如三氟甲基)、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基氧基、芳基氧基烷基、羟基、卤素、烷氧基例如全氟烷氧基(例如三氟甲氧基)、烷氧基烷氧基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基烷氧基、氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基例如全氟酰氨基烷基(例如三氟甲基酰氨基烷基)、酰氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基、杂环基氨基烷基、杂环基氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、脒基、亚胺基、氧代、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基包括全氟酰基(例如C(O)CF₃))、羰基烷基(例如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲酰基烷基或酰基烷基，包括全氟酰基烷基(例如-烷基C(O)CF₃))、氨基甲酸酯基、氨基甲酸酯基烷基、脲基、脲烷基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、砜基、磺酰胺基、磺酰胺基烷基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫代羰基(例如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基或亚膦酸酯基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂或CH₂NHCH₂，其中CH₂单元的任何氢原子可被替换为烷基或烷氧基，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被替换为羟基。在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂。在某些实施方案中，L不是CH₂SCH₂。

在某些实施方案中，Y表示H。

在某些实施方案中，X表示S或CH=CH。在某些实施方案中，一个或两个X表示CH=CH。在某些实施方案中，每个X表示S。在某些实施方案中，一个X表示S，另一个X表示CH=CH。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)。在Z为R₃(CO)的某些实施方案中，R₃的每次出现不相同(例如式I的化合物不是对称的)。

在某些实施方案中，R₁和R₂各自表示H。

在某些实施方案中，R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些实施方案中，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，例如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，例如羟基、羟基烷基或烷氧基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，例如CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且每个R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些这样的实施方案中，R₃的每次出现是相同的。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且每个R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，例如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，例如羟基、羟基烷基或烷氧基。在某些这样的实施方案中，R₃的每次出现是相同的。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S或CH=CH，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且每个R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些这样的实施方案中，每个X表示S。在其它实施方案中，X的一次或两次出现表示CH=CH，例如X的一次出现表示S，X的另一次出现表示CH=CH。在前述某些实施方案中，R₃的每次出现是相同的。在其中X的一次出现表示S和X的另一次出现表示CH=CH的前述其它实施方案中，R₃的两次出现不相同。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，且每个R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，且R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。在某些这样的实施方案中，R₈表示芳基，R₁₀表示羟基烷基。在某些这样的实施方案中，R₃的每次出现是相同的。

在其中L表示CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂CH₂，X表示O，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是烷基例如甲基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈、R₉和R₁₀各自独立地为氢或烷基。

在其中L表示CH₂CH₂，X表示S，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是苯基或杂芳基，例如2-呋喃基。

在其中L表示CH₂CH₂，X表示O，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是N(R₄)(R₅)，其中R₄为芳基，例如苯基，R₅为H。

在其中L表示CH₂SCH₂，X表示S，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是芳基，例如任选取代的苯基、芳烷基例如苄基、杂芳基例如2-呋喃基、2-噻吩基或1,2,4-三唑基、取代或未取代的烷基例如甲基、氯甲基、二氯甲基、正丙基、正丁基、叔丁基或己基、杂环基例如嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或烷氧基例如甲氧基、戊氧基或乙氧基。

在其中L表示CH₂SCH₂，X表示S，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是N(R₄)(R₅)，其中R₄为芳基，例如取代或未取代的苯基(例如苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、4-溴苯基或4-硝基苯基)，R₅为H。

在其中L表示CH₂CH₂CH₂，X表示S，Z表示R₃(CO)的某些实施方案中，两个R₃基团不全是烷基例如甲基、乙基或丙基、环烷基例如环己基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈、R₉和R₁₀的任一个与它们连接的C一起形成前述任一种。

本发明进一步提供治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法，包括联合给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂，其中谷氨酰胺酶抑制剂包含式Ia的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X表示S、O或CH=CH，优选S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被替换为烷基；

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基，优选H；

R₃表示取代或未取代的烷基、羟基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基或C(R₈)(R₉)(R₁₀)、N(R₄)(R₅)或OR₆，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；

R₈、R₉和R₁₀各自独立地表示H或取代或未取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R₈和R₉与它们连接的碳一起形成碳环或杂环环系统，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇，且其中R₈、R₉和R₁₀的至少两个不是H；

R₁₁表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基或C(R₁₂)(R₁₃)(R₁₄)、N(R₄)(R₁₄)或OR₁₄，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇；

R₁₂和R₁₃各自独立地表示H或取代或未取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化以形成C(O)R₇，且其中R₁₂和R₁₃不全是H；和

R₁₄表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基。

在其中烷基、羟基烷基、氨基、酰氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基被取代的某些实施方案中，它们被选自以下的一个或多个取代基取代：取代或未取代的烷基例如全氟烷基(例如三氟甲基)、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基氧基、芳基氧基烷基、羟基、卤素、烷氧基例如全氟烷氧基(例如三氟甲基烷氧基)、烷氧基烷氧基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基烷氧基、氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基例如全氟酰氨基烷基(例如三氟甲基酰氨基烷基)、酰氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基氧基烷基、杂环基氨基烷基、杂环基氨基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、脒基、亚胺基、氧代、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基，包括全氟酰基(例如C(O)CF₃))、羰基烷基(例如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲酰基烷基或酰基烷基包括全氟酰基烷基(例如-烷基C(O)CF₃))、氨基甲酸酯基、氨基甲酸酯基烷基、脲基、脲烷基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、砜基、磺酰胺基、磺酰胺基烷基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫代羰基(例如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基或亚膦酸酯基。

在某些实施方案中，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基，例如取代或未取代的苄基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂或CH₂NHCH₂，其中CH₂单元的任何氢原子可被烷基或烷氧基置换，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被羟基置换。在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，优选CH₂CH₂。在某些实施方案中，L不是CH₂SCH₂。

在某些实施方案中，各个Y表示H。在其它实施方案中，至少一个Y为CH₂O(CO)R₇。

在某些实施方案中，X表示S或CH=CH。在某些实施方案中，X表示S。

在某些实施方案中，R₁和R₂各自表示H。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)。在其中Z为R₃(CO)的某些实施方案中，R₃和R₁₁不相同(例如式I的化合物不是对称的)。

在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)和R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基例如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，例如羟基、羟基烷基或烷氧基。在某些实施方案中，Z表示R₃(CO)，R₃表示杂芳基烷基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，例如CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，且R₁₁表示芳基烷基。在某些这样的实施方案中，R₃表示杂芳基烷基。

在某些实施方案中，L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，例如CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，例如芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，例如羟基、羟基烷基或烷氧基，且R₁₁表示芳基烷基。在某些这样的实施方案中，R₈表示杂芳基。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S或CH=CH，例如S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，且R₁₁表示芳基烷基。在某些这样的实施方案中，R₃表示杂芳基烷基。

在某些实施方案中，L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基，且R₁₁表示芳基烷基。在某些这样的实施方案中，R₈表示芳基，且R₁₀表示羟基烷基。在某些这样的实施方案中，R₈表示杂芳基。

在本文所述方法的某些实施方案中，谷氨酰胺酶抑制剂是具有式(II)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。式(II)化合物在本文中也称为“CB-839”。

在某些实施方案中，本发明提供治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法，包括联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和ALK抑制剂。

在某些实施方案中，ALK抑制剂选自艾乐替尼、布加替尼(AP26113)、赛立替尼(LDK378)、克唑替尼、dalantercept、恩曲替尼(NMS-E628、RXDX-101)、劳拉替尼(PF-06463922)、ACE-041、RO5424802/CH5424802、ASP3026、TSR-011、X-396和CEP-37440。

在进一步的实施方案中，ALK抑制剂选自艾乐替尼、布加替尼(AP26113)、赛立替尼(LDK378)、dalantercept、恩曲替尼(NMS-E628、RXDX-101)、劳拉替尼(PF-06463922)、ACE-041、RO5424802/CH5424802、ASP3026、TSR-011、X-396和CEP-37440。

在更进一步的实施方案中，ALK抑制剂是克唑替尼。

在某些实施方案中，与ALK抑制剂一起给予的谷氨酰胺酶抑制剂是式(I)、式(Ia)或式(II)的化合物。在一些优选的实施方案中，谷氨酰胺酶抑制剂是式(II)的化合物。

在某些实施方案中，癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆道癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、Merkel细胞癌、恶性间皮瘤、具有隐匿性原发的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、松果体细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、幕上原发性神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、Waldenström巨球蛋白血症或Wilms肿瘤。

在某些实施方案中，癌症是小细胞肺癌。

在某些实施方案中，癌症对选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂具有抗性。

在某些实施方案中，抗性癌症是小细胞肺癌(SCLC)。

在某些实施方案中，本发明提供治疗对选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂有抗性的癌症的方法。在示例性实施方案中，治疗癌症的方法包括联合给予谷氨酰胺酶抑制剂(例如CB-839)和癌症对其有抗性的抗癌剂。在某些此类实施方案中，癌症是小细胞肺癌。在某些这样的实施方案中，CB-839增强抗癌剂的抗肿瘤作用。

在某些实施方案中，所述谷氨酰胺酶抑制剂选自公开于2013年5月30日公开的PCT申请公开号WO 2013/078123的表3中所公开的任一种化合物，其内容通过引用并入本文。优选地，所述化合物选自化合物1、2、6、7、8、11、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、36、38、39、40、41、43、44、47、48、50、51、52、54、55、58、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、92、93、94、95、97、99、100、102、105、107、111、112、114、115、116、117、118、120、121、122、123、126、127、133、135、136、138、140、141、143、146、147、148、152、153、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、168、169、170、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、185、186、187、188、189、190、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、208、210、211、213、214、216、217、219、220、226、227、228、229、231、232、234、235、236、237、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、273、274、275、276、278、279、280、281、282、283、285、286、287、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、304、1038、306、307、308、309、310、311、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、327、329、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、527、347、348、349、350、351、352、353、354、355、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、638、639、640、641、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、707、708、709、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729或730。

在某些实施方案中，谷氨酰胺酶抑制剂可以是式I或式Ia的化合物的前药，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯出现，或母体化合物中存在的羧酸作为酯出现。在某些这样的实施方案中，前药在体内代谢为活性母体化合物(例如酯水解成相应的羟基或羧酸)。

在某些实施方案中，本发明谷氨酰胺酶抑制剂化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明谷氨酰胺酶抑制剂化合物可富含一种对映异构体。例如，本发明化合物可具有大于30%ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或更大的ee。在某些实施方案中，本发明化合物可具有多于一个立体中心。在某些这样的实施方案中，本发明化合物可富含一种或多种非对映体。例如，本发明化合物可具有大于30%de、40% de、50%de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95%或更大的de。

在某些实施方案中，本发明涉及使用抗癌剂治疗或预防癌症的方法，例如胆道癌、乳腺癌、结肠直肠癌、白血病、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、T细胞白血病、脑恶性肿瘤、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、子宫内膜癌、头颈癌、卡波西氏肉瘤、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常疾病(MDS)、眼部疾病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、小细胞肺癌、甲状腺癌、结节性硬化症和Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)，所述抗癌剂例如卡博替尼、克唑替尼或阿西替尼，以及谷氨酰胺酶抑制剂，例如式I、Ia、II的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明涉及用抗癌剂如卡博替尼和谷氨酰胺酶抑制剂治疗或预防癌症的方法，所述谷氨酰胺酶抑制剂例如式I、Ia、II的化合物或其药学上可接受的盐。在某些这样的实施方案中，谷氨酰胺酶抑制剂是式II的化合物(CB-839)。

在某些示例性实施方案中，本发明提供了用谷氨酰胺酶抑制剂(例如CB-839)与作为抗癌剂的克唑替尼联合治疗癌症的方法。在某些此类实施方案中，癌症是小细胞肺癌。在某些此类实施方案中，CB-839和克唑替尼的组合在癌症疗法中提供了协同效应。

在某些实施方案中，本发明涉及用抗癌剂如阿西替尼和谷氨酰胺酶抑制剂治疗或预防癌症的方法，所述谷氨酰胺酶抑制剂例如式I、Ia、II的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明涉及用抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂治疗或预防骨髓增殖性疾病的方法，所述疾病例如慢性嗜酸性粒细胞白血病，慢性髓性白血病(CML)，慢性中性粒细胞白血病，原发性血小板增多症，真性红细胞增多症和骨髓纤维化，抗癌剂例如卡波替尼，克唑替尼或阿西替尼，谷氨酰胺酶抑制剂例如式I、Ia、II的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，治疗或预防骨髓增殖性疾病的方法包括给予抗癌剂(例如阿西替尼)和谷氨酰胺酶抑制剂(例如式I、Ia、II的化合物或其药学上可接受的盐)。

在某些实施方案中，本发明可以是药物组合物，其包含抗癌剂(例如卡博替尼、克唑替尼或阿西替尼)和谷氨酰胺酶抑制剂(例如式I、Ia、II的化合物或其药学上可接受的盐)。

在某些实施方案中，可富集谷氨酰胺酶抑制剂的治疗制剂以主要提供化合物(例如式I或式Ia的化合物)的一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可包含例如至少60mol%的一种对映异构体，或更优选至少75、90、95或甚至99 mol%。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的谷氨酰胺酶抑制剂化合物基本不含另一种对映异构体，其中基本不含意指与例如在组合物或化合物混合物中的另一种对映异构体的量相比，所述关注物质占小于10%，或小于5%，或小于4%，或小于3%，或小于2%，或小于1%。例如，如果谷氨酰胺酶抑制剂组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则可陈述为含有98 mol%的第一对映异构体和仅2%的第二对映异构体。

在某些实施方案中，可富集治疗制剂以主要提供谷氨酰胺酶抑制剂化合物(例如式I或式Ia的化合物)的一种非对映体。非对映体富集的混合物可包含例如至少60 mol%的一种非对映体，或更优选至少75、90、95或甚至99 mol%。

在某些实施方案中，本发明提供适用于人患者的药物制剂，其包含抗癌剂，所述抗癌剂选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼，和任何上述化合物(例如谷氨酰胺酶抑制剂，例如式I，Ia或II的化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防本文所述病症或疾病。在某些实施方案中，药物制剂具有足够低的致热原活性以适用于人患者。

在其它实施方案中，本发明提供药物药盒，其包含选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂，和谷氨酰胺酶抑制剂，例如式I、Ia、II的化合物或其药学上可接受的盐，和关于如何给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂的说明书。

本发明的用途

联合治疗是许多疾病情况，例如癌症中的重要治疗方式。最近的科学进展增加了我们对这些和其它复杂疾病的病理生理过程的理解。这种增加的理解提供了动力以开发新治疗方法，该方法使用针对多个治疗靶标的药物组合来改进治疗反应，最小化耐药性发展或最小化不良事件。在联合疗法提供显著治疗优势的情况下，越来越关注与新研究药物(例如谷氨酰胺酶抑制剂)的组合的开发。

尽管对组合疗法(有时称为多疗法)的兴趣在肿瘤学中最为突出，它在其它治疗情况如免疫疾病中也有潜在的应用。

当考虑将多种治疗剂一起给药时，必须关注将观察到何种药物相互作用。这种作用可以是积极的(当药物的作用增加时)或拮抗的(当药物的作用降低时)或者可以产生其自身都不会产生的新的副作用。

当相互作用导致一种或两种药物的作用增加时，可以计算相互作用，即组合药物的最终作用大于单独给予任一种药物的程度，得到所谓的“组合指数”(CI) (Chou andTalalay, 1984)。1或1左右的组合指数被认为是“累加的”；而大于1的值被认为是“协同的”。

本发明提供组合疗法，其含有与谷氨酰胺酶抑制剂联合的选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂。在某些实施方案中，组合疗法治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病。

本发明的某些实施方案涉及治疗癌症，包括给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂。在某些实施方案中，癌症可以是选自以下的癌症的一种或变体：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆道癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、Merkel细胞癌、恶性间皮瘤、具有隐匿性原发的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、松果体细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、幕上原发性神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、Waldenström巨球蛋白血症或Wilms肿瘤。

在某些实施方案中，癌症选自胆道癌、乳腺癌、结肠直肠癌、白血病、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、T细胞白血病、脑恶性肿瘤、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、子宫内膜癌、头和颈部癌症、卡波西氏肉瘤、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常疾病(MDS)、眼部疾病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、结节性硬化症和Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。

骨髓增殖性病症(也称为骨髓增殖性疾病)是一种疾病，其中骨髓产生过多的血红细胞、血小板或某些白细胞。随着血液和/或骨髓中额外细胞数量的积累，骨髓增殖性疾病通常会随着时间的推移而恶化。这可能会导致出血问题、贫血、感染、疲劳或其它迹象和症状。某些骨髓增殖性疾病可能成为急性髓性白血病(AML)。骨髓增殖性疾病包括慢性髓性白血病(CML)、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症、慢性中性粒细胞白血病和慢性嗜酸性粒细胞白血病。在某些实施方案中，本发明包括治疗骨髓增殖性疾病，包括给予如本文所述的抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂。

谷氨酰胺作为氮、碳和能量的载体起着重要作用。它用于肝脏尿素合成、用于肾生氨、用于糖原异生，以及用作许多细胞的呼吸燃料。谷氨酰胺转化为谷氨酸是由线粒体酶谷氨酰胺酶(“GLS”)引发的。有两种主要形式的酶，K型和L型，它们以其对谷氨酰胺的Km值和对谷氨酸的反应来区分，其中Km值或Michaelis常数是达到最大速率一半所需的底物浓度。L型，也称为“肝型”或GLS2，对谷氨酰胺具有高Km并且具有谷氨酸抗性。K型，也称为“肾型或GLS1，对谷氨酰胺具有低Km并且被谷氨酸抑制。最近已经鉴定了GLS1另一种剪接形式，称为谷氨酰胺酶C或“GAC”，具有与GLS1相似的活性特征。在某些实施方案中，谷氨酰胺酶抑制剂化合物可以选择性地抑制GLS1、GLS2和GAC。在优选的实施方案中，谷氨酰胺酶抑制剂化合物选择性地抑制GLS1和GAC。

在一个实施方案中，治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法还可包括联合抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂给予一种或多种另外的治疗剂。可以与本发明化合物联合给予的治疗剂包括：ABT-263、二马来酸阿法替尼、阿西替尼、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、AZD5363、卡介苗(bcg)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡博替尼、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、cobimetinib、秋水仙素、克唑替尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、脱甲绿胶霉素(demethoxyviridin)、地塞米松、二氯乙酸盐、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、表柔比星、艾日布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉非替尼、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、GSK1120212、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、伊沙匹隆、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、米替福新、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、MK-2206、突变霉素、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕唑帕尼、pemexetred、喷司他丁、哌立福辛、PF-04691502、普卡霉素、泊马度胺、卟吩姆钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、罗米地辛、rucaparib、司美替尼、西罗莫司、索拉菲尼、链佐星、舒尼替尼、苏拉明、talazoparib、他莫昔芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、二氯二茂钛、托泊替康、曲美替尼、曲妥珠单抗、维A酸、维利替尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和伏立诺他。

在更进一步的实施方案中，本文所述的方法可以进一步包括给予免疫肿瘤学药剂，例如精氨酸酶、CTLA-4、IDO或PD-1/PD-L1的抑制剂。在示例性实施方案中，免疫肿瘤学药剂是阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠、阿伦单抗、麻安莫单抗、阿泊珠单抗、博纳吐单抗、BMS-936559、卡妥索单抗、度伐单抗、epacadostat、依帕珠单抗、吲哚莫德、伊曲木单抗奥佐米星、intelumumab、伊匹单抗、isatuximab、lambrolizumab、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、阿托珠单抗、奥卡拉珠单抗、奥法木单抗、olatatumab、派姆单抗、pidilizumab、利妥昔单抗、ticilimumab、samalizumab和曲美母单抗。

开发了许多组合疗法用于治疗癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物可与组合疗法联合给予。表1包括可与本发明的化合物联合给予的组合疗法的实例。

表1：治疗癌症的示例性组合疗法

细胞通路的运行更像网而不是高速公路。存在多种冗余或替代途径，其可响应于途径的抑制而被激活。这种冗余促进了在靶向剂的选择压力下抗性细胞或生物体的出现，导致耐药性和临床复发。

在某些情况下，可以通过添加另一种治疗剂来克服抗性。

在本发明的某些实施方案中，抗癌剂与谷氨酰胺酶抑制剂同时给药。在某些实施方案中，抗癌剂在谷氨酰胺酶抑制剂之前或之后约5分钟至约168小时内给予。

在某些实施方案中，治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法还包括给予一种或多种非化学癌症治疗方法。例如，所述一种或多种非化学方法可以包括放射疗法，或者可以包括手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或前述的任何组合。

在某些实施方案中，本发明提供了药盒，其包含：a)抗癌剂；b)谷氨酰胺酶抑制剂；和c)化合物给药说明书。

定义

术语“酰基”是本领域公知的，是指用通式烃基C(O)-表示的基团，优选烷基C(O)-。

术语“酰氨基”是本领域公知的，是指被酰基取代的氨基，并可用例如式烃基C(O)NH-表示。

术语“酰氧基”是本领域公知的，是指用通式烃基C(O)O-表示的基团，优选烷基C(O)O-。

术语“烷氧基”是指具有与之连接的氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，可用通式烷基-O-烷基表示。

本文所用术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并意指包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”两者，后者是指具有置换烯基的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。所述取代基可存在于包括或未包括在一个或多个双键上的一个或多个碳上。然而，所述取代基包括如下所述对烷基所预期的所有取代基，其中稳定性受抑制除外。例如，预期烯基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。

“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，直链或支链烷基具有1-约20个碳原子，优选1-约10个，除非另有定义。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C₁-C₆直链或支链烷基也称为“低级烷基”。

此外，整个说明书、实施例和权利要求书中所用的术语“烷基” (或“低级烷基”)意指包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者是指具有置换烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。若非另有说明，否则所述取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，适当时，烃链上取代的部分本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代的和未取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯基和亚膦酸酯基)、磺酰基(包括硫酸酯基、磺酰胺基、氨基磺酰基和磺酸酯基)和甲硅烷基以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF₃、-CN等。下面描述了示例性的取代的烷基。环烷基可被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF₃、-CN等进一步取代。

术语“C_x-y”当与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学部分联用时，意指包括链中含有x-y个碳的基团。例如，术语“C_x-y烷基”是指取代或未取代的饱和的烃基团，包括链中含有x-y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C₀烷基表示其中基团位于末端位置的氢，如果在内部则为键。术语“C_2-y烯基”和“C_2-y炔基”是指长度和可能取代类似于上述烷基但分别含有至少一个双键或三键的取代或未取代的不饱和脂族基团。

本文所用术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。

本文所用术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，可用通式烷基S-表示。

本文所用术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并意指包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，后者是指具有置换炔基的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。所述取代基可存在于包括或未包括在一个或多个三键中的一个或多个碳上。此外，所述取代基包括如上论述的烷基所预期的所有取代基，其中稳定性受抑制除外。例如，考虑炔基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。

本文所用术语“酰胺”是指基团

其中各R¹⁰独立地表示氢或烃基，或两个R¹⁰与它们连接的N原子一起完成在环结构中具有4-8个原子的杂环。

术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代和取代的胺两者及其盐，例如可用以下表示的部分

或

其中各个R¹⁰独立地表示氢或烃基，或两个R¹⁰与它们连接的N原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环。

本文所用术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。

本文所用术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。

本文所用术语“芳基”包括其中环的每个原子是碳的取代或未取代的单环芳族基团。优选环是5-7元环，更优选6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个毗连环公用，其中至少一个环是芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。

术语“氨基甲酸酯基”是本领域公知的，是指基团

或

其中R⁹和R¹⁰独立表示氢或烃基，例如烷基，或R⁹和R¹⁰与间插原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环。

本文所用术语“碳环”和“碳环的”是指其中环的每个原子是碳的饱和或不饱和环。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环两者。非芳族碳环包括其中所有碳原子是饱和的环烷烃环和含有至少一个双键的环烯烃环两者。“碳环”包括5-7元单环和8-12元二环。二环碳环的各个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。碳环包括其中两个环间共有1、2或3或更多个原子的二环分子。术语“稠合碳环”是指其中每个环与另一个环共有两个邻接原子的二环碳环。稠合碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。在一个示例性的实施方案中，芳环(例如苯基)可与饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。如化合价允许，饱和二环、不饱和二环和芳族二环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、二环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括萘烷、萘、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和二环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够携带氢原子的任一个或多个位置上被取代。

“环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包括单环和二环。通常，单环环烷基具有3-约10个碳原子，更通常3-8个碳原子，除非另有定义。二环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。环烷基包括其中这两个环间共有1、2或3或更多个原子的二环分子。术语“稠合环烷基”是指其中每个环与另一个环共有两个邻接原子的二环环烷基。稠合二环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。“环烯基”基团是含有一个或多个双键的环烃。

本文所用术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。

术语“碳酸酯基”是本领域公知的，是指基团-OCO₂-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文所用术语“羧基”是指用式-CO₂H表示的基团。

本文所用术语“酯”是指基团-C(O)OR¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文所用术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可用通式烷基-O-烷基表示。

本文所用术语“卤代”和“卤素”意指卤素，包括氯、氟、溴和碘。

本文所用术语“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。

本文所用术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中无两个杂原子相邻。

术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5-7元环，更优选5-6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个毗邻环公用，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。

本文所用术语“杂原子”意指碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。

术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳环结构，优选3-10元环，更优选3-7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个毗邻环共用，其中至少一个环是杂环，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。

本文所用术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。

本文所用术语“烃基”是指通过没有=O或=S取代基的碳原子键合的基团，且通常具有至少一个碳-氢键和主要的碳骨架，但可任选包括杂原子。因此对于本申请的目的，像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基等基团被视为烃基，但取代基例如乙酰基(其在连接碳上具有=O取代基)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。

本文所用术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。

术语“低级”当与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学部分联用时意在包括其中取代基中有10个或更少个非氢原子、优选6个或更少个非氢原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有10个或更少个碳原子、优选6个或更少个的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，不论它们是单独或与取代基一起出现，例如在描述羟基烷基和芳烷基(在该情况下，例如，当计算烷基取代基的碳原子时，芳基内的原子不算入)中。

术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个毗邻环共用，例如环为“稠环”。多环的每个环可以是取代或未取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3-10个原子，优选5-7个。

术语“甲硅烷基”是指具有3个烃基部分与之连接的硅部分。

术语“取代的”是指具有置换骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应了解，“取代”或“被……取代”包括所述取代符合取代原子和取代基的容许的化合价且取代导致稳定化合物的隐含条件，例如所述化合物不会例如通过重排、环化、消除等自发地进行转化。本文所用术语“取代的”预期包括有机化合物的所有容许的取代基。从大的方面来看，可容许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链的、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适宜的有机化合物，可容许的取代基可为一个或多个、相同或不同的。对于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的氢取代基和/或任何可容许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，适当时，取代基本身可被取代。除非明确规定为“未取代的”，否则本文提及化学部分要理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分无疑包括取代和未取代的变体两者。

术语“硫酸酯基”是本领域公知的，是指基团-OSO₃H或其药学上可接受的盐。

术语“磺酰胺基”是本领域公知的，是指用以下通式表示的基团

或

术语“亚砜基”是本领域公知的，是指基团-S(O)-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

术语“磺酸酯基”是本领域公知的，是指基团SO₃H或其药学上可接受的盐。

术语“砜基”是本领域公知的，是指基团-S(O)₂-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文所用术语“烷硫基”是指被硫醇基取代的烷基。

本文所用术语“硫酯基”是指基团-C(O)SR¹⁰或-SC(O)R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

本文所用术语“硫醚”相当于醚，其中氧被硫置换。

术语“脲基”是本领域公知的，可用以下通式表示

其中R⁹和R¹⁰独立表示氢或烃基，例如烷基，或R⁹任一个的每次出现与R¹⁰和间插原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环。

“保护基”是指当与分子中的反应性官能团连接时，掩蔽、降低或防止官能团的反应性的原子基团。通常，在合成过程中，可按需选择性脱去保护基。保护基的实例可参见Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版, 1999, John Wiley& Sons, NY和Harrison等, Compendium of Synthetic Organic方法, 第1-8卷, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性的氮保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPS基团)、二醇醚，例如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。

术语“医疗提供者”是指向人，社区等提供医疗服务的个人或组织。“医疗提供者”的例子包括医生、医院、持续护理退休社区、专业护理设施、亚急性护理设施、诊所、全科诊所、独立式救护中心、家庭健康机构和HMO。

如本文所用，“预防”病症或病况的治疗剂是指在统计样品中，相对于未治疗的对照样品降低经治疗的样品的病症或病况发生率，或相对于未治疗的对照样品延迟病症或病况的一个或多个症状的发生或降低其严重性的化合物。

术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公知的，包括将主题组合物的一种或多种给予宿主。如果在不需要的情况(例如宿主动物的疾病或其它不需要的状态)临床表现之前给予，则治疗是预防性的(即它防止宿主出现不需要的情况)，而如果在不需要的情况表现之后给予，则治疗是治疗性的(即它旨在减轻、改善或稳定现有的不需要的情况或其副作用)。

术语“前药”意在包括在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂(例如式I的化合物)的化合物。制备前药的通用方法包括在生理条件下水解露出所需分子的一个或多个选择的部分。在其它实施方案中，前药被宿主动物的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，上文所示制剂中的一些或所有式I化合物可用相应的合适前药替换，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯呈现，或者存在于母体化合物中的羧酸作为酯存在。

药物组合物

本发明的组合物和方法可用来治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当给予动物(例如人)时，组合物或化合物优选作为包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物给予。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，包括例如含水溶液例如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或溶媒，例如二醇、甘油、油(例如橄榄油)或注射用有机酯。在一个优选的实施方案中，当所述药物组合物是用于人类给药，特别用于侵入途径的给药(即避开通过上皮屏障转运或扩散的途径，例如注射或植入)时，含水溶液是无致热原或基本无致热原的。可选择赋形剂以实现例如药剂的缓释或选择性靶向一个或多个细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式，例如片剂、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂(sprinkle capsule)和明胶胶囊剂)、颗粒剂、复溶用冻干剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物还可以透皮递送系统(例如皮肤贴剂)存在。组合物还可以适于局部给药的溶液剂(例如滴眼剂)存在。

药学上可接受的载体可含有生理上可接受的作用剂，其起例如稳定化合物(例如本发明的化合物)、提高化合物(例如本发明的化合物)溶解度或增加化合物(例如本发明的化合物)吸收的作用。这类生理上可接受的作用剂包括例如糖，例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，例如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。所选的药学上可接受的载体，包括生理上可接受的作用剂，取决于例如组合物的给药途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)还可以是例如本发明的化合物可掺入其中的脂质体或其它聚合物基质。例如包含磷脂或其它脂质的脂质体是相对容易制备和给予的无毒的生理上可接受的和可代谢的载体。

本文使用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内、适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文所用短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。从与制剂的其它成分相容并对患者无害的意义来看，各载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂的其它无毒的相容物质。

可通过各种给药途径的任一种将药物组合物(制剂)给予受试者，包括例如口服(例如如在水性或非水溶液或混悬液的浸液、片剂、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、大丸剂、散剂、颗粒剂、舌用糊剂)；通过口腔黏膜吸收(例如舌下)；肛门、直肠或阴道(例如作为阴道栓、乳膏剂或泡沫剂)；胃肠外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内、作为例如无菌溶液剂或混悬剂)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如作为施用于皮肤的贴剂)；和局部(例如作为施用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂，或作为滴眼剂)。还可以配制化合物用于吸入。在某些实施方案中，可将化合物简单溶解于或悬浮于无菌水中。合适的给药途径和适于所述给药途径的组合物的详细描述可参见例如美国专利号6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利。

制剂可适宜地存在于单位剂型中，可通过制药领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将随待治疗的宿主、具体的给药方式而变化。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量一般将是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，基于100%计，该量的范围可为约1%-约99%的活性成分，优选约5%-约70%，最优选约10%-约30%。

制备这些制剂或组合物的方法包括将活性化合物(例如本发明的化合物)与载体和任选的一种或多种助剂成分联合的步骤。一般来说，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者充分均匀地混合，然后如有需要，使产物成形，来制备制剂。

适于口服给予的本发明的制剂可呈以下形式：胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基料、通常为蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶)、冻干剂、散剂、颗粒剂或作为水性或非水液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基料，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。还可以大丸剂、糖药剂或糊剂给予组合物或化合物。

为了制备口服给药的固体剂型(胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下的任一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，例如改性和未改性环糊精；和(11)着色剂。在胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose/milksugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等，类似类型的固体组合物也可用作软充填和硬充填的明胶胶囊剂中的填充剂。

可任选地与一种或多种助剂成分一起，通过压制或模制来制备片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，来制备压制片。通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物，来制备模制片。

片剂和药物组合物的其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、丸剂和颗粒剂，可任选划痕或用包衣材料和外壳材料(例如肠溶包衣和制药领域众所周知的其它包衣材料)制备。它们还可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需释放特征)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体，进行配制以提供其中活性成分的慢释或控释。它们可通过例如截留细菌的滤器过滤，或通过以临用前可溶于无菌水或一些其它无菌注射用介质的无菌固体组合物的形式掺入杀菌剂来灭菌。这些组合物还可任选含有遮光剂，并且可以具有只在或优先在胃肠道的某些部分任选以延时方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可呈微囊化形式，在适当时，与上述赋形剂的一种或多种一起。

可用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、复溶用冻干剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可含有常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除活性化合物以外，混悬剂还可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。

用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物的制剂可作为栓剂呈现，其可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且在室温下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中将熔化并释放活性化合物。

用于给予口腔的药物组合物的制剂可作为漱口剂，或口腔喷雾剂，或口腔软膏剂呈现。

或者或另外地，可配制组合物用于通过导管、支架、金属丝或其它管腔内装置递送。通过这类装置的递送尤其可用于递送到膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠。

适于阴道给药的制剂还包括含有本领域已知是合适的这类载体的阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。

用于局部或经皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。

除活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。

除活性化合物以外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷雾剂另外可含有常规抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。

透皮贴剂具有提供将本发明的化合物受控递送到机体的附加优势。这类剂型可通过活性化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。还可使用吸收促进剂增加化合物跨越皮肤的流动。可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种流动的速率。

还考虑眼用制剂、眼膏、散剂、溶液剂等在本发明的范围内。示例性眼用制剂描述于美国公布号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074和美国专利号6,583,124，其内容通过引用结合到本文中。如有需要，液体眼用制剂具有类似于泪液、房水或玻璃体液的性质或与所述流体相当。优选的给药途径是局部给药(例如局部给药，例如滴眼剂，或通过植入剂给予)。

本文所用短语“胃肠外给药”和“胃肠外给予”意指肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射，包括而不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适于胃肠外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗的水性或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，或临用前可复溶为无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可用于本发明的药物组合物的合适的含水和非含水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)。例如，可通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散剂的情况下通过保持所需粒度和通过使用表面活性剂，来保持合适的流动性。

这些组合物还可含有辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止微生物的作用。可能还需要将等渗剂(例如糖、氯化钠等)包括在组合物中。另外，可通过包括延迟吸收的作用剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，引起注射药物形式的延长吸收。

在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢药物自皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用水溶解度差的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，这进而可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给予的药物形式的延长吸收通过将药物溶于或悬浮在油溶媒中来实现。

通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微囊化基质，来制备注射贮库形式。可根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐。另通过将药物包封在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中，来制备贮库注射制剂。

对于用于本发明的方法，可给予活性化合物本身或作为含有例如0.1-99.5% (更优选0.5-90%)的活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物给予。

还通过可再装载或生物可降解的装置提供引入方法。近年来开发了各种慢释聚合物装置并在体内测试用于药物(包括蛋白质性生物制剂)的控制递送。各种生物相容的聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解的和不可降解的聚合物两者，都可用于形成化合物在特定靶标部位缓释的植入剂。

药物组合物中活性成分的实际剂量水平可改变，以获得有效实现针对特定患者、组合物和给药方式所需的治疗反应而对患者无毒的一定量的活性成分。

选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所用的具体化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用具体化合物的排泄率、治疗持续时间、与所用具体化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、待治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况和既往病史等医学领域众所周知的因素。

具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定和开给所需的治疗有效量的药物组合物。例如，医师或兽医可以低于达到所需治疗作用的水平开始药物组合物或化合物的剂量，逐渐增加剂量直到达到所需作用。所谓“治疗有效量”意指足以引发所需治疗作用的化合物的浓度。一般认为，有效量的化合物将随受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者病况的严重性、待治疗的病症、化合物的稳定性，以及如有需要，与本发明的化合物一起给予的另一种类型的治疗剂。可通过多次给予所述治疗剂，来递送较大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 第13版，1814-1882，通过引用结合到本文。

一般来说，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量可以是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的量。这类有效剂量一般将取决于上述因素。

如有需要，可作为一整天内以合适间隔给予的1、2、3、4、5、6个或更多个亚剂量，任选以单位剂型给予有效日剂量的活性化合物。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可每日2或3次给予。在优选的实施方案中，活性化合物可每日一次给予。

接受该治疗的患者是任何需要的动物，一般包括灵长类动物，特别是人类，以及其它哺乳动物，如马、牛、猪和绵羊；和家禽和宠物。

在某些实施方案中，本发明的化合物可单独使用或与另一种类型的治疗剂联合给予。本文所用短语“联合给予”是指给予两种或更多种不同的治疗化合物的任何形式使得在之前给予的治疗化合物在体内仍有效时给予第二化合物(例如两种化合物在患者中同时有效，这可包括两种化合物的协同效应)。例如，不同的治疗化合物可以相同的制剂或以单独的制剂同时或序贯给予。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可彼此在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内给予。因此，接受所述治疗的个体可获益于不同治疗化合物的联合作用。

在某些实施方案中，相对于本发明的化合物(例如式I或式Ia化合物)或一种或多种其它治疗剂的各自单独给予，本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种其它化学治疗剂)的联合给予提供提高的功效。在某些这样的实施方案中，联合给予提供累加效应，其中累加效应是指单独给予本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂的各自作用的总和。

本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明预期的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明预期的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明预期的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。

药学上可接受的酸加成盐还可作为例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各种溶剂合物存在。还可制备这类溶剂合物的混合物。这类溶剂合物的来源可来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的，或对所述溶剂而言为外来的。

润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属-螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

现在一般性地描述本发明，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例仅用于说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并不意图限制本发明。

实施例

实施例1：化合物测定

如下在体外生化测定和细胞增殖测定中测定谷氨酰胺酶抑制剂化合物。示例性化合物和IC₅₀结果提供于下面的表2中，并且还提供于2013年5月30日公开的PCT申请公开号WO2013/078123的表3中，该申请的内容通过引用并入本文。

重组酶测定

使用生化测定并测量NAD⁺还原为NADH的吸光度的变化，评估化合物抑制重组形式谷氨酰胺酶1(GAC)的酶活性的能力，所述生化测定将谷氨酸(由GAC释放)的产生与谷氨酸脱氢酶(GDH)关联。制备底物溶液(50 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.2 mM EDTA, 150 mM K₂HPO₄,0.1 mg/ml BSA, 1 mM DTT, 20mM L-谷氨酰胺, 2 mM NAD⁺, 和10 ppm消泡剂)，将50μl加入到96孔半区透明板(Corning＃3695)中。加入化合物(2μL)，得到2X所需浓度化合物下的2％的最终DMSO浓度。加入50μL酶溶液(50 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.2 mM EDTA, 150 mMK₂HPO₄, 0.1 mg/ml BSA, 1 mM DTT, 10 ppm消泡剂, 4单位/ml GDH, 4 mM腺苷二磷酸,和4 nM GAC)开始酶反应，并在Molecular Devices M5读板器中于20℃读数。将读板器配置成以动态模式读取吸光度(λ=340nm)15分钟。将数据记录为毫吸光度单位每分钟，并将斜率与在同一板上的对照化合物和仅DMSO的对照进行比较。斜率小于DMSO对照的化合物被认为是抑制剂，并且使用对照化合物评估板变化性。

对于本发明的几种化合物，该测定的结果显示在下表2和PCT申请公开号WO2013/07812中，表示为IC₅₀，或半数最大抑制浓度，其中IC₅₀是表示将给定的生物学活性抑制一半需要多少化合物的定量测量值。

重组酶测定-时间依赖性

使用生化测定并测量NAD⁺还原为NADH的吸光度的变化，评估化合物抑制重组形式谷氨酰胺酶1(GAC)的酶活性的能力，所述生化测定将谷氨酸(由GAC释放)的产生与谷氨酸脱氢酶(GDH)关联。制备酶溶液(50 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.2 mM EDTA, 150 mM K₂HPO₄, 0.1mg/ml BSA, 1 mM DTT, 10 ppm消泡剂, 4单位/ml GDH, 4 mM腺苷二磷酸, 和4 nM GAC)，将50μl加入到96孔半区透明板(Corning＃3695)中。加入化合物(2μL)，得到2X所需浓度化合物下的2％的最终DMSO浓度。用密封箔(USA Scientific)密封酶/化合物混合物，并在温和搅拌下在20℃下培养60分钟。加入50μL底物溶液(50 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.2 mMEDTA, 150 mM K₂HPO₄, 0.1 mg/ml BSA, 1 mM DTT, 20mM L-谷氨酰胺, 2 mM NAD⁺, 和10ppm消泡剂)开始酶反应，并在Molecular Devices M5读板器中于20℃读数。将读板器配置成以动态模式读取吸光度(λ=340nm)15分钟。将数据记录为毫吸光度单位每分钟，并将斜率与在同一板上的对照化合物和仅DMSO的对照进行比较。斜率小于DMSO对照的化合物被认为是抑制剂，并且使用对照化合物评估板变化性。

细胞增殖测定

将P493-6(myc“on”)细胞在37℃和5％CO₂下保持在生长培养基(RPMI-1640, 10%FBS,2mM谷氨酰胺, 100单位/ml青霉素和100µg/ml链霉素)中。对于化合物测定，将P493-6细胞在化合物添加当天在50μl生长培养基中以200,000个细胞/ml(10,000个细胞/孔)的细胞密度接种在96孔V-底板中。将化合物在100％DMSO中以200倍最终浓度连续稀释。将化合物100倍稀释到生长培养基中，然后将50μl该混合物加入到细胞板中，使DMSO的最终浓度为0.5％。将细胞与化合物在37℃和5％CO₂下培养72小时，并通过Cell Titer Glo (Promega)或FACS分析，使用Viacount (Millipore)试剂盒在Guava仪器上分析抗增殖作用。

改良的重组酶测定-时间依赖性

使用生化测定评估化合物的抑制重组形式谷氨酰胺酶的酶活性的能力，所述生化测定将Glu (由谷氨酰胺酶释放)的产生与GDH关联并测量由于NADP+还原为NADPH的荧光的增加。

测定设置：制备谷氨酰胺酶反应缓冲液[50 mM Tris-HCl pH 8.8, 150 mMK₂HPO₄, 0.25 mM EDTA, 0.1 mg/ml BSA (Calbiochem no. 2960), 1 mM DTT, 2 mM NADP+ (Sigma Aldrich no. N5755), 和0.01% TX-100]，并用于制备含3x-酶的溶液，含3x-底物的溶液和含3x-抑制剂的溶液(见下文)。通过将化合物的DMSO储液稀释到谷氨酰胺酶反应缓冲液中以产生含有6％DMSO的3x抑制剂溶液，来制备含抑制剂的溶液。通过将重组谷氨酰胺酶和来自变形杆菌属(Proteus)菌种(Sigma Aldrich no. G4387)的GDH稀释到谷氨酰胺酶缓冲液中以产生6nM谷氨酰胺酶加18单位/mL GDH溶液，制备含3x-酶的溶液。通过稀释Gln (Sigma Aldrich no. 49419), Glu (Sigma Aldrich no. 49449), 或NADPH (SigmaAldrich no. N1630)的储液至谷氨酰胺酶反应缓冲液中产生3x-底物溶液，制成含Gln,Glu, 或NADPH的3x底物溶液。当不需要预培养时，通过将5μL含有抑制剂的溶液与5μL含有底物的溶液混合，然后与5μL含有酶的溶液混合，将反应物装配在384孔小体积黑色微量滴定板(Molecular Devices no. 0200-5202)中。当测试化合物抑制的时间依赖性作用时，在加入含有底物的溶液之前，用含有抑制剂的溶液处理含有酶的溶液指定的时间。

谷氨酰胺酶活性的测量：在所有三种组分混合之后，使用Spectromax M5e(Molecular Devices)在室温下记录荧光增加(Ex: 340 nM, Em:460 nm)15分钟。

IC₅₀测定：使用直线方程(Y=Y截距+(斜率)*X)计算每个进展曲线的初始速率。将初始速率值相对于化合物浓度作图并拟合为四参数剂量反应方程(%活性=底部+ (顶部-底部)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope)))以计算IC₅₀值。

对于几种化合物，该测定的结果显示在下表2和PCT申请公开号WO2013/07812中，表示为IC₅₀，或半数最大抑制浓度，其中IC₅₀是表示将给定的生物学活性抑制一半需要多少化合物的定量测量值。

表2：

实施例2：谷氨酰胺酶抑制剂和舒尼替尼的共同给药

将雌性scid/bg小鼠皮下植入2.5×10⁶个Caki-1肾细胞癌细胞(与基质胶1：1混合)。在植入后第18天，将小鼠随机分成n=10/组的组以接受以下：1)溶媒(25％羟丙基-B-环糊精)口服BID；2)CB-839以200mg/kg口服BID；3)舒尼替尼以20mg/kg口服每日一次；或4)CB-839以200mg/kg PO BID，和舒尼替尼口服每日一次。用卡尺每周测量肿瘤三次，并使用公式肿瘤体积(mm³)=(axb²/2)计算肿瘤体积，其中'b'是最小直径，'a'是最大垂直直径。*P<0.05(ANOVA)。结果显示在图1中。

实施例3：谷氨酰胺酶抑制剂和卡博替尼的共同给药

将雌性scid/bg小鼠皮下植入2.5×10⁶个Caki-1肾细胞癌细胞(与基质胶1：1混合)。在植入后第17天，将小鼠随机分成n=10/组的组以接受以下：1)溶媒(25％羟丙基-B-环糊精)口服BID；2)CB-839以200mg/kg口服BID；3)卡博替尼以1mg/kg口服每日一次；或4)CB-839以200mg/kg PO BID，和卡博替尼口服每日一次。用卡尺每周测量肿瘤三次，并使用公式肿瘤体积(mm³)=(axb²/2)计算肿瘤体积，其中'b'是最小直径，'a'是最大垂直直径。*P < 0.05,** P < 0.01, **** P < 0.001 (T-检验)。结果显示在图2中。

实施例4：谷氨酰胺酶抑制剂和卡博替尼的共同给药

将雌性scid/bg小鼠皮下植入2.5×10⁶个Caki-1肾细胞癌细胞(与基质胶1：1混合)。在植入后第20天，将小鼠随机分成n=10/组的组以接受以下：1)溶媒(25％羟丙基-B-环糊精)口服BID；2)CB-839以200mg/kg口服BID；3)卡博替尼以10mg/kg口服每日一次；或4)CB-839以200mg/kg PO BID，和卡博替尼口服每日一次。在第47天，所有组停止给药。用卡尺每周测量肿瘤三次持续整个研究，并使用公式肿瘤体积(mm³)=(axb²/2)计算肿瘤体积，其中'b'是最小直径，'a'是最大垂直直径。** P < 0.01, *** P < 0.001 (T-检验)。结果显示在图3中。

实施例5：谷氨酰胺酶抑制剂和克唑替尼的共同给药

将雌性scid/bg小鼠皮下植入1 x 10⁶ H2228个肺腺癌细胞，其与基质胶1：1混合。在植入后第20天，将小鼠随机分成n=10/组的组以接受以下：1)溶媒(25％羟丙基-B-环糊精)口服BID；2)CB-839以200mg/kg口服BID；3)克唑替尼以10mg/kg口服每日一次；或4)CB-839以200mg/kg PO BID，和克唑替尼口服每日一次。用卡尺每周测量肿瘤三次持续整个研究，并使用公式肿瘤体积(mm³)=(axb²/2)计算肿瘤体积，其中'b'是最小直径，'a'是最大垂直直径。在第48天，处死所有的组，除了克唑替尼单一疗法组，从第52天开始对其添加CB-839(同时继续给予克唑替尼每日一次)。** P < 0.01, *** P < 0.001(T-检验)。结果显示在图4中。

通过引用并入

本文提及的所有出版物和专利通过引用以其整体结合到本文中，就像各出版物或专利具体而单独指明通过引用予以结合一样。在有冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。

特别是，用于实施本发明的合适化合物描述于U.S. Patent No. 8,604,016,U.S.申请号14/081,175,和U.S. 申请号14/095,299，其全部内容在此通过引入并入本文。

等同物

虽然论述了主题发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的和非限制性的。在阅读本说明书和随附权利要求书时，本发明的许多变化对本领域技术人员而言将变得显而易见。应通过参考权利要求书及其等同物的整个范围和说明书及所述变化来确定本发明的整个范围。

Claims

1.一种治疗或预防癌症或骨髓增殖性疾病的方法，包括联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和选自卡博替尼、阿西替尼和ALK抑制剂的抗癌剂。

2.权利要求1的方法，其中所述抗癌剂选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼。

3.权利要求1或2的方法，其中联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂相对于单独给予作为单一药剂的谷氨酰胺酶抑制剂或抗癌剂提供了改善的功效。

4.权利要求3的方法，其中联合给予所述抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂提供了累加效应。

5.权利要求3的方法，其中联合给予所述抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂提供了协同效应。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中同时给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂。

7.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述抗癌剂在谷氨酰胺酶抑制剂之前或之后约5分钟至约168小时内给药。

8.前述权利要求中任一项的方法，其中抗癌剂是卡博替尼。

9.权利要求1-7中任一项的方法，其中抗癌剂是克唑替尼。

10.权利要求1-7中任一项的方法，其中抗癌剂是阿西替尼。

11.前述权利要求中任一项的方法，其中谷氨酰胺酶抑制剂是式I化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂、CH₂NHCH₂、CH=CH或，其中CH或CH₂单元的任何氢原子可被替换为烷基或烷氧基，NH单元的任何氢可被替换为烷基，且CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂或CH₂的CH₂单元的任何氢原子可被替换为羟基；

X每次出现独立地表示S、O或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被替换为烷基；

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

R₇每次出现独立地表示H或取代或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基或杂环基烷氧基；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基；

12.权利要求11的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。

13.权利要求11的方法，其中L表示CH₂CH₂。

14.权利要求11-13中任一项的方法，其中Y表示H。

15.权利要求11-14中任一项的方法，其中X每次出现独立地表示S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可以被替换为烷基。

16.权利要求11-15中任一项的方法，其中Z表示R₃(CO)。

17.权利要求11-16中任一项的方法，其中每次出现的R₃不相同。

18.权利要求11-17中任一项的方法，其中R₁和R₂各自表示H。

19.权利要求11-18中任一项的方法，其中R₃每次出现独立地表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

20.权利要求11-18中任一项的方法，其中R₃每次出现独立地表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

21.权利要求20的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

22.权利要求20或21的方法，其中R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。

23.权利要求11的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且R₃每次出现独立地表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

24.权利要求11-16中任一项的方法，其中每次出现的R₃是相同的。

25.权利要求11的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，并且R₃每次出现独立地表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

26.权利要求25的方法，其中L表示CH₂CH₂。

27.权利要求25或26的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

28.权利要求25-27中任一项的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基。

29.权利要求25-28中任一项的方法，其中R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。

30.权利要求25-29中任一项的方法，其中R₁₀表示羟基烷基。

31.权利要求25-30中任一项的方法，其中每次出现的R₃是相同的。

32.权利要求11的方法，其中L表示CH₂CH₂，Y表示H，X每次出现独立地表示S或CH=CH，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃每次出现独立地表示芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

33.权利要求32的方法，其中每次出现的R₃是相同的。

34.权利要求1-10中任一项的方法，其中谷氨酰胺酶抑制剂是式Ia化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基，优选H；

35.权利要求34的方法，其中R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

36.权利要求34或35的方法，其中R₁₁表示取代或未取代的苄基。

37.权利要求34-36中任一项的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂。

38.权利要求34-37中任一项的方法，其中L表示CH₂CH₂。

39.权利要求34-38中任一项的方法，其中每个Y表示H。

40.权利要求34-39中任一项的方法，其中X表示S或CH=CH。

41.权利要求34-40中任一项的方法，其中X表示S。

42.权利要求34-41中任一项的方法，其中Z表示R₃(CO)。

43.权利要求34-42中任一项的方法，其中R₃和R₁₁不相同。

44.权利要求34-43中任一项的方法，其中R₁和R₂各自表示H。

45.权利要求34-44中任一项的方法，其中R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基。

46.权利要求34-45中任一项的方法，其中R₃表示取代或未取代的杂芳基烷基。

47.权利要求34-44中任一项的方法，其中R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。

48.权利要求47的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

49.权利要求47或48的方法，其中R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。

50.权利要求34的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

51.权利要求50的方法，其中R₃表示取代或未取代的杂芳基烷基。

52.权利要求34的方法，其中L表示CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂S或SCH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

53.权利要求52的方法，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基。

54.权利要求52或53的方法，其中R₈表示杂芳基。

55.权利要求52-54中任一项的方法，其中R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基。

56.权利要求34的方法，其中L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S或CH=CH，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示取代或未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

57.权利要求56的方法，其中R₃表示取代或未取代的杂芳基烷基。

58.权利要求34的方法，其中L表示CH₂CH₂，Y表示H，X表示S，Z表示R₃(CO)，R₁和R₂各自表示H，R₃表示C(R₈)(R₉)(R₁₀)，其中R₈表示取代或未取代的芳基、芳基烷基或杂芳基，R₉表示H，R₁₀表示羟基、羟基烷基或烷氧基，R₁₁表示取代或未取代的芳基烷基。

59.权利要求34-46、50、51、56和57中任一项的方法，其中谷氨酰胺酶抑制剂是具有式(II)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

60.前述权利要求中任一项的方法，其用于治疗或预防癌症，其中所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆道癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、Merkel细胞癌、恶性间皮瘤、具有隐匿性原发的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、松果体细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、幕上原发性神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、Waldenström巨球蛋白血症或Wilms肿瘤。

61.前述权利要求中任一项的方法，其用于治疗或预防癌症，其中所述癌症选自脑肿瘤、乳腺癌、肝细胞癌、肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌和肾细胞癌。

62.权利要求61的方法，其中癌症是非小细胞肺癌。

63.权利要求61的方法，其中癌症是肾细胞癌。

64.权利要求60-63中任一项的方法，其中所述癌症对选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂具有抗性。

65.权利要求1-59中任一项的方法，其用于治疗或预防骨髓增殖性疾病，其中所述骨髓增殖性疾病选自慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症和骨髓纤维化。

66.前述权利要求中任一项的方法，还包括联合给予一种或多种另外的化学治疗剂。

67.权利要求66的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗剂包括：氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、卡介苗(bcg)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙素、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、脱甲绿胶霉素(demethoxyviridin)、地塞米松、二氯乙酸盐、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉菲尼、链佐星、舒尼替尼、苏拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、二氯二茂钛、托泊替康、曲妥珠单抗、维A酸、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。

68.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法还包括给予一种或多种癌症治疗的非化学方法。

69.权利要求68的方法，其中所述一种或多种非化学方法包括放射疗法。

70.权利要求68的方法，其中所述一种或多种非化学方法包括手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或前述的任何组合。

71.权利要求8的方法，其中谷氨酰胺酶抑制剂是式II化合物：

或其药学上可接受的盐。

72.权利要求71的方法，其中所述癌症是肾细胞癌、乳腺癌、脑肿瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌或前列腺癌。

73.权利要求72的方法，其中癌症是肾细胞癌。

74.权利要求9的方法，其中谷氨酰胺酶抑制剂是式II化合物：

或其药学上可接受的盐。

75.权利要求74的方法，其中癌症是非小细胞肺癌。

76.权利要求10的方法，其中谷氨酰胺酶抑制剂是式II化合物：

或其药学上可接受的盐。

77.权利要求76的方法，其中癌症是肾细胞癌。

78.一种药物组合物，包含谷氨酰胺酶抑制剂和选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂。

79.权利要求78的药物组合物，其中谷氨酰胺酶抑制剂是式I化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

Y每次出现独立地表示H或CH₂O(CO)R₇；

Z表示H或R₃(CO)；

R₁和R₂各自独立地表示H、烷基、烷氧基或羟基；

80.权利要求79的药物组合物，其中所述化合物是权利要求11-59中任一项定义的化合物。

81.一种药物药盒，包括：

选自卡博替尼、克唑替尼和阿西替尼的抗癌剂；

谷氨酰胺酶抑制剂；和

任选的关于如何给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂的说明书。