CN108929240A - 一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑羟基‑5‑氨基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：将对氨基苯酚、碱性催化剂和碱土金属氧化物混合，在二氧化碳氛围中进行羧化反应，得到2‑羟基‑5‑氨基苯甲酸盐；2‑羟基‑5‑氨基苯甲酸盐经酸化反应得到2‑羟基‑5‑氨基苯甲酸。本发明中碱土金属氧化物避免了羧化反应过程中物料结块或成团，减小了物料对设备的磨损，同时使对氨基苯酚和二氧化碳接触更加充分，反应更加完全，避免反应物料局部过热引起的副反应。此外，碱土金属氧化物促进了2‑羟基‑5‑氨基苯甲酸盐的生成，提高了产品收率和纯度，且后处理操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法。
背景技术
2-羟基-5-氨基苯甲酸是一种重要的医药中间体，同时它本身也具有药用性，早在1981年已被美国FDA批准为治疗结肠炎的首选药物，药物名称为美沙拉秦(Mesalazine)，用于治疗轻、中度溃疡性结肠炎及溃疡性结肠炎的维持治疗，对肠壁的炎症有显著的抑制作用。美沙拉秦可以抑制能引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。另外，2-羟基-5-氨基苯甲酸由于环上具有氨基、羟基和羧基三个活泼的反应性基团，可以进行多种反应，因此在染料工业，它可以用来制造多种质量优异的活性染料。
目前文献报道2-羟基-5-氨基苯甲酸的合成主要有以下三种方法：
(1)苯胺合成法：以苯胺为起始原料，经重氮化、偶合再经还原得到。该方法工艺路线较长、收率较低；反应中使用的苯胺毒性较大，环境污染较大，且易带入成品中，不易精制除去；
(2)硝基还原法：以水杨酸为起始原料，先经硝化得到5-硝基水杨酸，然后在酸性条件下用铁粉将硝基还原为氨基，经处理后在弱酸性条件下析出2-羟基-5-氨基苯甲酸。该路线简单，但是在硝化过程中易产生异构体，造成产物收率较低，同时中间过程产生的硝基化合物带入最终产品，使得产品中硝基化合物含量很难达到医药应用的要求；除此之外，反应中使用了铁粉以及大量硝酸和盐酸，三废污染较为严重；
(3)Kolbe-Schmitt合成法：专利CN103201255公开了一种气相催化羧化法制取5-氨基水杨酸的方法，但该工艺使用的催化剂为二氧化硅、硅藻土、石英砂、三氧化二铝及硅铝分子筛，该催化剂对反应釜壁和搅拌棒有一定的磨损，对高压反应来说，风险性增大。另外，利用Kolbe-Schmitt合成法制备2-羟基-5-氨基苯甲酸的现有生产工艺过程中，均存在反应体系粘稠，物料易结块或成团，使对氨基苯酚和二氧化碳气体接触不充分的问题，不仅会导致原料反应不完全，而且会因局部过热引起副反应产生杂质，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的工业化制备方法，降低反应体系的扭力和物料的粘度，解决目前生产工艺中存在的物料结块或成团、气固两相接触不充分的问题。本发明提供的2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法操作简单，产物收率和纯度高，且环境友好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对氨基苯酚、碱性催化剂和碱土金属氧化物混合，在二氧化碳氛围中进行羧化反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸盐；
(2)将所述2-羟基-5-氨基苯甲酸盐与无机酸混合，进行酸化反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸。
优选地，所述步骤(1)中碱性催化剂包括K2CO3、KOH或NaOH。
优选地，所述步骤(1)中对氨基苯酚和碱性催化剂的质量比为1:1～1:6。
优选地，所述步骤(1)中碱土金属氧化物包括MgO和/或CaO。
优选地，所述步骤(1)中对氨基苯酚和碱土金属氧化物的质量比为0.5:1～3:1。
优选地，所述步骤(1)中羧化反应的压力为1.0～4.0MPa，温度为160～200℃，时间为3～5小时。
优选地，所述步骤(2)中无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
优选地，所述无机酸的质量浓度为30％～35％。
优选地，所述步骤(2)中酸化反应在pH值为2.0～4.0的条件下进行。
优选地，所述步骤(1)中羧化反应后还包括：将所得体系与水混合，温度控制在10℃以下，进行固液分离，所得固体物料为2-羟基-5-氨基苯甲酸盐。
本发明提供了一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法，本发明利用碱性催化剂提高反应速率；碱土金属氧化物能够促进2-羟基-5-氨基苯甲酸盐的生成，提高收率；而且碱土金属氧化物可吸收2-羟基-5-氨基苯甲酸盐生成过程中产生的水，避免物料结块或成团，使对氨基苯酚和二氧化碳接触更加充分，同时避免反应物料局部过热引起的副反应，进而提高产品收率和纯度。实施例的实验结果表明，本发明提供的制备方法产物收率和纯度高，产物收率达91％，产物纯度≥99.5％。此外，本发明提供的制备方法操作简便，反应时间短，能耗少，适宜规模化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1序号1制备的2-羟基-5-氨基苯甲酸的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1序号1制备的2-羟基-5-氨基苯甲酸的红外光谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对氨基苯酚、碱性催化剂和碱土金属氧化物混合，在二氧化碳氛围中进行羧化反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸盐；
(2)将所述2-羟基-5-氨基苯甲酸盐与无机酸混合，进行酸化反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸。
本发明将对氨基苯酚、碱性催化剂和碱土金属氧化物混合，在二氧化碳氛围中进行羧化反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸盐。在本发明中，所述碱性催化剂优选包括K2CO3、KOH或NaOH，所述对氨基苯酚和碱性催化剂的质量比优选为1:1～1:6，更优选为1:3～1:5，最优选为1:4。在本发明中，所述碱土金属氧化物优选包括MgO和/或CaO，所述对氨基苯酚和碱土金属氧化物的质量比优选为0.5:1～3:1，更优选为0.8:1～2.5:1，最优选为1.25:1～2.0:1。本发明对于所述碱性催化剂和碱土金属氧化物的具体种类没有特殊的限定，采用上述具体组分中的任意碱性催化剂和碱土金属氧化物均可，具体的，如：K2CO3和CaO的质量比为3.3:1～10:1，K2CO3和MgO的质量比为5:1，K2CO3、MgO和CaO的质量比为10:1:1，KOH和CaO的质量比为5:1，KOH和MgO的质量比为5:1，KOH、MgO和CaO的质量比为10:1:1，NaOH和CaO的质量比为5:1，NaOH和MgO的质量比为5:1，NaOH、MgO和CaO的质量比为10:1:1。
本发明对于对氨基苯酚、碱性催化剂和碱土金属氧化物的混合没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的物料混合的技术方案即可。
在本发明中，所述羧化反应的压力优选为1.0～4.0MPa，更优选为2.5～3.5MPa；温度优选为160～200℃，更优选为180～190℃；时间优选为3～5小时。
羧化反应后，本发明优选将所得体系与水混合，温度控制在10℃以下，进行固液分离，所得固体物料为2-羟基-5-氨基苯甲酸盐；更优选是将所得体系降温冷却至70～90℃时，泄压打开反应釜，按照对氨基苯酚和水的质量比为1:6～1:10的比例加水，搅拌降温至10℃以下，离心分离，所得滤饼为2-羟基-5-氨基苯甲酸盐。本发明在低温条件下析出2-羟基-5-氨基苯甲酸盐，经离心分离，可除去无机盐和杂质，确保产品具有较高的纯度。
得到2-羟基-5-氨基苯甲酸盐后，本发明将所述2-羟基-5-氨基苯甲酸盐与无机酸混合，进行酸化反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸。本发明对于所述无机酸的种类没有特殊的限定，能够使所述酸化反应顺利进行即可；在本发明中，所述无机酸优选包括盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，更优选为盐酸。在本发明中，所述无机酸的质量浓度优选为30％～35％。
在本发明中，所述酸化反应优选在pH值为2.0～4.0的条件下进行。本发明对于所述酸化反应的具体反应条件没有特殊的限定，在室温、常压条件下进行即可。
酸化反应完成后，所得体系中析出固体，本发明优选将所得体系进行固液分离，得到固体物料即为2-羟基-5-氨基苯甲酸。本发明优选采用离心实现所述固液分离；本发明对于所述离心的速率和时间没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的离心的技术方案即可。
本发明采用碱性催化剂和碱土金属氧化物，降低了反应体系的扭力和粘度，减小了对反应设备的磨损，反应物料不结块，不成团，原料分散效果好，反应更加完全，同时避免了副反应的发生，提高了产品收率和纯度；且反应时间短，后处理操作方便，适合工业化放大生产。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)按照表1中原料配方向高压釜中加料，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜，然后加压至1.0～4.0MPa，缓慢升温至160～200℃，保温进行羧化反应3～5小时，反应结束后，降温至70～90℃时，泄压打开反应釜，加水，搅拌降温至10℃以下，离心，所得滤饼中的固体为2-羟基-5-氨基苯甲酸盐；
(2)将步骤(1)的滤饼加入水中，用质量浓度为30％的盐酸调节pH值至2.0～4.0，析出固体，离心，得类白色固体，即为2-羟基-5-氨基苯甲酸。
图1为实施例序号1制得的2-羟基-5-氨基苯甲酸的氢谱图，其证明了目标化合物的成功合成。
图2为实施例序号1制得的2-羟基-5-氨基苯甲酸的红外光谱图，其特征峰证明了目标化合物的成功合成。
实施例1中序号2～6按照序号1的方法使用核磁共振氢谱和红外光谱对所得2-羟基-5-氨基苯甲酸进行分析，所得结果和序号1相似。
表1为实施例1中不同原料配方在不同反应条件下制备得到的2-羟基-5-氨基苯甲酸收率和纯度数据。
表1序号1～6所得2-羟基-5-氨基苯甲酸收率和纯度数据
实施例2
(1)按照表2中原料配方向高压釜中加料，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜，然后加压至1.0～4.0MPa，缓慢升温至160～200℃，保温进行羧化反应3～5小时，反应结束后，降温至70～90℃时，泄压打开反应釜，加水，搅拌降温至10℃以下，离心，所得滤饼中的固体为2-羟基-5-氨基苯甲酸盐；
(2)将步骤(1)的滤饼加入水中，用质量浓度为30％的盐酸调节pH值至2.0～4.0，析出固体，离心，得类白色固体，即为2-羟基-5-氨基苯甲酸。
按照实施例1序号1的方法使用核磁共振氢谱和红外光谱对所得2-羟基-5-氨基苯甲酸进行分析，所得结果和实施例1序号1相似。
表2为实施例2中不同原料配方在不同反应条件下制备得到的2-羟基-5-氨基苯甲酸收率和纯度数据。
表2序号1～3所得2-羟基-5-氨基苯甲酸收率和纯度数据
实施例3
(1)按照表3中原料配方向高压釜中加料，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜，然后加压至1.0～4.0MPa，缓慢升温至160～200℃，保温进行羧化反应3～5小时，反应结束后，降温至70～90℃时，泄压打开反应釜，加水160～250g，搅拌降温至10℃以下，离心，所得滤饼中的固体为2-羟基-5-氨基苯甲酸盐；
(2)将步骤(1)的滤饼加入水中，用质量浓度为30％的盐酸调节pH值至2.0～4.0，析出固体，离心，得类白色固体，即为2-羟基-5-氨基苯甲酸。
按照实施例1序号1的方法使用核磁共振氢谱和红外光谱对所得2-羟基-5-氨基苯甲酸进行分析，所得结果和实施例1序号1相似。
表3为实施例3中不同原料配方在不同反应条件下制备得到的2-羟基-5-氨基苯甲酸收率和纯度数据。
表3序号1～3所得2-羟基-5-氨基苯甲酸收率和纯度数据
对比例
向高压釜中加入对氨基苯酚25g、K2CO3125g，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜，然后加压至3.0MPa，缓慢升温至180℃，保温反应4小时。反应结束后，降温冷却至80℃时，泄压打开反应釜，加水150g，搅拌降温至10℃以下，离心，滤饼加入水中，用酸调节pH3.0，析出固体，离心，得类白色固体，收率为84％，纯度为99.1％。
由以上实施例和对比例可知，本发明提供的2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法产物收率达91％，产物纯度≥99.5％，相比于现有技术，提高了收率和纯度，且操作方法简单，能耗少，适宜规模化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将对氨基苯酚、碱性催化剂和碱土金属氧化物混合，在二氧化碳氛围中进行羧化反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸盐；
(2)将所述2-羟基-5-氨基苯甲酸盐与无机酸混合，进行酸化反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱性催化剂包括K2CO3、KOH或NaOH。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中对氨基苯酚和碱性催化剂的质量比为1:1～1:6。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱土金属氧化物包括MgO和/或CaO。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中对氨基苯酚和碱土金属氧化物的质量比为0.5:1～3:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中羧化反应的压力为1.0～4.0MPa，温度为160～200℃，时间为3～5小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸的质量浓度为30％～35％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中酸化反应在pH值为2.0～4.0的条件下进行。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中羧化反应后还包括：将所得体系与水混合，温度控制在10℃以下，进行固液分离，所得固体物料为2-羟基-5-氨基苯甲酸盐。
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