CN108743544A - 一种高含量盐霉素预混剂的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高含量盐霉素预混剂的生产方法：通过添加絮凝剂使发酵完成的盐霉素发酵液絮凝，静置后弃去上层清液收集絮凝物，继续向所得的絮凝物中添加辅料，经后续干燥、粉碎得到霉素含量高达50‑80％的盐霉素预混剂颗粒。通过实验发现预混剂中添加的絮凝剂的含量和种类，能够明显影响盐霉素预混剂的生物功效，其中，将非离子型聚丙烯酰胺作为絮凝剂以3.50mg/mL的浓度添加到发酵液中，经添加麸皮辅料等步骤可以制备盐霉素含量为65％的预混剂，将该预混剂用于幼鸭培养，能够获得99％的成活率和71g/d的日增重量。

Description

一种高含量盐霉素预混剂的生产方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种盐霉素预混剂的生产方法，更具体地，涉及一种高含量盐霉素预混剂的生产方法。

背景技术

盐霉素属于聚醚类一元羧酸抗生素，由白色链霉菌发酵产生，具有特殊的环状结构，是典型的离子载体抗生素，它对细胞中的阳离子的亲和力特别强，使生物所必需的阳离子通过膜上脂质屏障的浸透性增强，改变细胞内外离子浓度，影响渗透压，最终使细胞崩解，对大多数革兰氏阳性菌和各种球虫有较强的抑制和杀灭作用，不易产生耐药性和交叉抗药性，排泄迅速，残留量极低。能够作为鸡用防球虫剂及仔猪、育肥猪的生长促进剂，主要作用是通过干扰有害微生物生长，有效控制下痢的发病率和死亡率，提高营养物质的消化和吸收，保证和促进畜禽的健康生长。

将药物与适宜的基质均匀混合，可制成粉末状或颗粒状的制剂，即预混剂，预混剂通过饲料以一定的药物浓度给药。将药物原粉制成预混剂，方便给药，便于计量；能够减少中毒事件的发生和肉食品兽药残留；增加药物的适口性和溶解度。盐霉素预混剂不仅抗菌效果好，低毒低残留，生产工艺简单，且原料易得，价格低廉，是当前市场认可的最具有前景的兽用药物之一。目前，国内盐霉素厂家生产的盐霉素预混剂中盐霉素的最高含量为45％，这种盐霉素含量低的预混剂中，辅料添加量大，运输成本高，多余的辅料也增加了厂家的生产成本，所以现在急需一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，减少预混剂中辅料的添加量，降低盐霉素预混剂的生产成本和运输成本，同时保证预混剂具有良好的动物疾病控制性能和生长促进性能。

中国专利公布CN 107441050A公开了一种盐酸沃尼妙林预混剂的制备方法：在合成的盐酸沃尼妙林原料药中，取含有盐酸沃尼妙林的精制液体，在精制液体中加入分散剂和粘合剂，充分搅拌使两者溶解在精制液体中，制得粘合剂液体；将稀释剂投到流化床中，通热风使之成为流化态，然后将粘合剂液体雾化后喷入流化床中，稀释剂和粘合剂两者在流化床中结合，制成颗粒状的盐酸沃尼妙林预混剂，预混剂中盐酸沃尼妙林的质量百分含量为0.8％-36％。该方法制得的预混剂中，辅料含量高，主药需要进行精制，生产成本高，操作繁琐，而且公开的并不是盐霉素预混剂的生产方法。

中国专利公布CN 102899377A公开了一种金霉素预混剂的制备方法：通过对金色链霉菌进行种子培养和发酵培养获得了金色链霉菌的发酵液，通过控制种子培养基的组成、发酵培养基的组成及发酵培养过程中培养基里的总糖浓度，大大提高了发酵单位和产品质量；将碳酸钙加入发酵获得的发酵液中，之后对发酵液进行板框压滤，将板框滤饼进行旋转闪蒸干燥，再通过粉碎筛分获得金霉素预混剂。实验过程中通过延长发酵周期减少碳酸钙的加入量，制备了金霉素含量为23.3％的金霉素预混剂，但是，该发明中对金色链霉菌的培养条件要求高，最终预混剂产品中金霉素的含量依旧较低。

中国专利公布CN 101884621A公开了一种盐霉素颗粒预混剂的制备方法：将效价为60000-100000μ/mL的盐霉素发酵液用碱调节pH至6.5-10.0，得碱性发酵液；再添加相当于发酵液质量0-25％的碳酸钙，得盐霉素料液；将料液进行喷雾干燥，得到盐霉素颗粒预混剂，这种方法制得的盐霉素预混剂，虽然具有较高的稳定性，但是其中盐霉素含量只有31％，依旧存在辅料添加量多的问题。

综上所述，现有技术中的制备方法得到的产品中盐霉素含量仍处于较低水平，导致实际流通以及运输的物料中，大部分是辅料，

变相的增加了有效成分盐霉素的生产以及流通成本。

发明内容

本发明提供了一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，将预混剂中盐霉素的含量提高到了50-80％，减少了预混剂中辅料的添加，而且操作简单，产品品质高。

本发明公开了一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，所述方法包括以下步骤：

(1)发酵液絮凝：取发酵完毕的盐霉素发酵液作为初始发酵液，添加0.32-5.0mg/L的絮凝剂，在搅拌的条件下进行絮凝，絮凝完成后，发酵液静置沉淀分层，弃去上层清液，收集下层絮凝物；

(2)添加辅料：在步骤(1)得到的絮凝物中加入絮凝物质量分数5-10％的辅料，搅拌混合均匀，得到液体预混剂；

(3)干燥：将步骤(2)中得到的液体预混剂进行干燥，得到固体预混剂；

(4)粉碎混合：将步骤(3)中得到的固体预混剂进行振动筛分，得到高含量盐霉素预混剂。

进一步地，步骤(1)中絮凝剂是无机絮凝剂或有机絮凝剂；

其中，所述的无机絮凝剂是硫酸铁、氯化铁、聚合氯化铁或聚合硫酸铁中的一种或多种；

所述的有机絮凝剂是能产生絮凝作用的天然的或人工合成的有机物质，其中所述的天然的有机物质包括淀粉、动物胶、藻朊酸钠、羧甲基纤维素钠等；所述的人工合成的有机物质包括聚丙烯酰胺、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡啶盐、聚乙烯亚胺等；

优选地，步骤(1)中絮凝剂可以选用非离子型聚丙烯酰胺、两性离子型聚丙烯酰胺或阴离子型聚丙烯酰胺中的一种。

进一步地，步骤(1)中的搅拌速度为80-200r/min，搅拌时间为5-20min；

优选地，步骤(1)中的搅拌速度为100-180r/min，搅拌时间为8-15min。

进一步地，步骤(1)中的静置的时间为2-10h；

优选地，步骤(1)中的静置的时间为4-8小时。

进一步地，步骤(1)中静置后弃去初始发酵液总体积的50-80％的上清液；

优选地，步骤(1)中静置后弃去初始发酵液总体积的60-80％的上清液。

进一步地，步骤(2)中所述的辅料选自碳酸钙、玉米粉、麸皮、可溶性淀粉、葡萄糖中的一种或多种。

进一步地，步骤(2)中的搅拌速度不超过200r/min；

优选地，步骤(2)中的搅拌速度不超过150r/min。

进一步地，步骤(3)中的干燥可以选用旋转闪蒸干燥，其中，进风温度为90-130℃，排风温度为40-80℃；

优选地，步骤(3)中的干燥可以选用旋转闪蒸干燥，其中，进风温度为90-110℃，排风温度为40-60℃。

进一步地，步骤(3)中可以在离心式喷雾干燥塔中进行喷雾干燥，其中，雾化压力为1-2MPa，塔内温度为80-120℃。

进一步地，步骤(3)中得到的固体预混剂中含水量小于5％；

优选地，步骤(3)中得到的固体预混剂中含水量小于3％。

进一步地，步骤(4)中所述的振动筛分使得到的盐霉素预混剂的粒径为850-200μm。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明直接使用未经提纯的盐霉素发酵液制备盐霉素预混剂，省去了盐霉素提纯的步骤，与使用提纯后的盐霉素制备预混剂的方法相比较，简化了生产步骤，节约了生产成本。

(2)与使用经提纯的盐霉素制备预混剂相比较，本发明最终制得的预混剂中，含有一定量的絮凝剂，本发明通过实验发现，预混剂中的絮凝剂和盐霉素具有一定的协同作用，其中，絮凝剂的添加能够增强盐霉素促进动物幼崽生长的功效。

(3)根据本发明中添加的絮凝剂种类的不同，絮凝剂对盐霉素生物功效的促进作用不同，其中，使用非离子型聚丙烯酰胺作为絮凝剂时，盐霉素促进动物生长的功效最明显。

(4)盐霉素预混剂中絮凝剂的存在还能减缓盐霉素的释放速度，不同种类的絮凝剂，对盐霉素释放速度的减缓程度不同。

(5)与纯盐霉素相比较，将盐霉素制成预混剂能够稀释盐霉素的浓度，方便配药，减少操作人员对高纯度盐霉素的接触，防止操作人员接触过敏。

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图说明：

图1为本发明的工艺流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

基础实施例：一种高含量盐霉素预混剂的生产方法

(1)发酵液絮凝：取发酵完毕的盐霉素浓度为100000μ/mL的盐霉素发酵液作为初始发酵液，添加0.32-5.0mg/L的絮凝剂，在100r/min的搅拌速度下进行搅拌，搅拌15min后，静置5h使盐霉素初始发酵液絮凝分层，弃去50-80％的上层清液，收集下层絮凝物；

(2)添加辅料：在步骤(1)得到的絮凝物中加入絮凝物质量分数5-10％的辅料，在100r/min的搅拌速度下搅拌混合均匀，得到液体预混剂；

(3)干燥：将步骤(2)中得到的液体预混剂进行旋转闪蒸干燥，且干燥机的进风温度为120℃，排风温度为80℃，得到含水量小于3％的固体预混剂；

(4)粉碎混合：将步骤(3)中得到的固体预混剂进行振动筛分，得到粒径为850-200μm的高含量盐霉素预混剂。

通过调整基础实施例中的具体实验参数，得到了如表1-3所示的具体实施例1-13。

实验方法：

1、采用高效液相色谱法测定预混剂中盐霉素的含量，其色谱条件为：以ThermoC18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)为检测用色谱柱，以物质的量的比为94:6:0.1的甲醇-水-冰醋酸溶液为流动相，以物质的量的比为95:2:3的甲醇-硫酸-香草醛溶液为衍生试剂，以20μL为进样量，且流速为0.7mL/min,柱后衍生温度为98℃，检测波长为520nm；用95％的甲醇溶液在超声的条件下提取预混剂中的盐霉素。

2、取相同品种的生长状态相同的1日龄的幼鸭，作为实验对象，对其进行为期6周的实验培养，测定本发明的盐霉素预混剂对幼鸭成活率和体重的影响，培养期间保持11.8MJ/kg的基础日粮给料量，基础日粮中拌有以盐霉素含量计为80ppm(mg/kg)的盐霉素预混剂，在盐霉素给药量相同的情况下，由于预混剂中盐霉素浓度的不同，将导致预混剂的添加量不同，为了控制单一变量，需在预混剂中混入一定量的该预混剂中的辅料，使基础日粮中盐霉素含量相同的同时，混入的外来药物的量也相同。

通过调整基础实施例中初始发酵液中絮凝剂的添加量、絮凝剂的种类、弃去上层清液的量、辅料的种类、絮凝物中加入的辅料与絮凝物的质量比得到了表1中的实施例1-5。通过实施例1-5记载的方法，制备了盐霉素含量在50-80％的盐霉素预混剂。表1中的实验数据显示，不同方法制备的盐霉素预混剂，对幼鸭的成活率和生长状况有不同的影响：使用实施例1-5制备的预混剂对幼鸭进行培养，最高可以获得99％的成活率和71g/d的日增重量，最低可以获得96％的成活率和61g/d的日增重量。表1中的实验数据还显示，不同的制备方法影响了盐霉素预混剂中盐霉素的释放速度，而且实施例1-5制备的盐霉素预混剂中，盐霉素完全提取的时间最短为1.5h，最长为1.9h。

表1

为了探究盐霉素预混剂中添加的絮凝剂种类对盐霉素预混剂性能的影响，通过调整添加的絮凝剂的种类得到了表2中的实施例4和实施例6-9。表中的实验数据显示，随着所用絮凝剂种类的改变，制备的盐霉素预混剂用于幼鸭培养，具有不同的成活率、日增重量和释放速度。表中2中的实验数据显示：使用非离子型聚丙烯酰胺作为絮凝剂的盐霉素预混剂，能获得最高的成活率、最高的日增重量和最短的完全提取时间。通过进一步的比较可以发现，幼鸭成活率最高的盐霉素预混剂也获得了最高的日增重量。

表2

通过调整絮凝剂的添加量得到了表3中的实施例4和实施例10-13。表3中的实验数据表明：预混剂中絮凝剂的添加量会影响预混剂的作用效果。随着初始发酵液中添加絮凝剂的增多，预混剂产品中盐霉素的含量减少，絮凝剂的含量增多，幼鸭的成活率、日增重量和预混剂中盐霉素完全提取的时间都会受到影响。幼鸭的成活率和日增重量均随着初始发酵液中添加的絮凝剂的增多而先上升后下降，当初始发酵液中添加的絮凝剂的量达到3.50mg/mL时，可以获得最高的成活率(99％)和最大的日增重量(71g/d)。初始发酵液中，絮凝剂的添加量，也会对预混剂中盐霉素完全提取所用的时间产生影响，当初始发酵液中添加的絮凝剂的量达到3.50mg/mL时，预混剂中盐霉素的完全提取时间最短(1.5h)。

表3

Claims (10)

1.一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)发酵液絮凝：取发酵完毕的盐霉素发酵液作为初始发酵液，添加0.32-5.0mg/L的絮凝剂，在搅拌的条件下进行絮凝，絮凝完成后，发酵液静置沉淀分层，弃去上层清液，收集下层絮凝物；

(2)添加辅料：在步骤(1)得到的絮凝物中加入絮凝物质量分数5-10％的辅料，搅拌混合均匀，得到液体预混剂；

(3)干燥：将步骤(2)中得到的液体预混剂进行干燥，得到固体预混剂；

(4)粉碎混合：将步骤(3)中得到的固体预混剂进行振动筛分，即得盐霉素预混剂。

2.根据权利要求1所述的一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中的絮凝剂是无机絮凝剂或有机絮凝剂。

3.根据权利要求2所述的一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中的无机絮凝剂是硫酸铁、氯化铁、聚合氯化铁或聚合硫酸铁中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中的有机絮凝剂是能产生絮凝作用的天然的或人工合成的有机物质，其中所述的天然的有机物质包括淀粉、动物胶、藻朊酸钠、羧甲基纤维素钠；所述的人工合成的有机物质包括聚丙烯酰胺、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡啶盐、聚乙烯亚胺。

5.根据权利要求1所述的一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中的搅拌速度为80-200r/min，搅拌时间为5-20min，静置的时间为2-10h。

6.根据权利要求1所述的一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中静置后弃去初始发酵液总体积的50-80％的上清液。

7.根据权利要求1所述的一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于：所述步骤(2)中的辅料选自碳酸钙、玉米粉、麸皮、可溶性淀粉、葡萄糖中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于：所述步骤(3)中的干燥可以选用旋转闪蒸干燥，其中，进风温度为90-130℃，排风温度为40-80℃。

9.根据权利要求1所述的一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于：所述步骤(3)中得到的固体预混剂中含水量小于3％。

10.根据权利要求1所述的一种高含量盐霉素预混剂的生产方法，其特征在于：所述步骤(4)中所述的振动筛分使得到的盐霉素预混剂的粒径为850-200μm。