CN108690038B - 一种香豆雌酚衍生物及制备方法和应用 - Google Patents
一种香豆雌酚衍生物及制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的天然产物香豆雌酚衍生物的制备方法，该类化合物结构通式如下所示。本申请首次运用该方法合成出了一系列香豆雌酚衍生物，体外抗肿瘤活性研究证明，本发明提供的香豆雌酚衍生物对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞、人肝癌细胞和人结肠癌细胞具有很强的抗肿瘤活性，可望开发成新的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域及药物应用领域，具体涉及具有抗肿瘤活性香豆雌酚衍生物及有机合成方法和应用。
技术背景
香豆雌酚又名考迈斯托醇是一类具有雌激素样和抗雌激素样作用的天然活性物质，它广泛存在于豆类，谷类，水果，蔬菜等多种植物中,并具有抗肿瘤，防治骨质疏松及调节免疫系统等良好的药理活性。因此，发展药理活性更好的香豆雌酚衍生物的合成方法一直受到关注。
钯催化的芳基溴或芳基碘的Suzuki偶联反应是现代有机合成中重要的反应。这些偶联反应在材料、天然产物及生物活性物质的制备中有着极其重要的地位。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有强抗肿瘤活性的香豆雌酚衍生物的合成方法，及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种天然产物香豆雌酚衍生物，结构通式如下：
其中，R为C6-10苯基或含苯基的取代基，C3-10芳香杂环基，或C1-6烷基。
上述天然产物香豆雌酚衍生物的合成方法，步骤如下：
合成一类香豆雌酚衍生物的方法，合成路线如下：
其中，R为C6-10苯基，C3-10芳香杂环基，或C1-6烷基。
而且，所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。反应温度为100℃。反应时长为12小时。
已合成的香豆雌酚衍生物的命名与结构如下表所示：
表1香豆雌酚衍生物的命名与结构
本发明的优点和积极效果：
本发明通过波普和质谱数据分析表明合成得到的香豆雌酚衍生物为新化合物，且经体外抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的香豆雌酚衍生物对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞、人肝癌细胞和人结肠癌细胞具有很强的抗肿瘤活性，是一种优良的抗肿瘤新化合物，具有较大开发成为新的抗肿瘤药物的潜力。
附图说明
图1为化合物1的核磁共振氢谱；
图2为化合物1的核磁共振碳谱；
图3为化合物7的核磁共振氢谱；
图4为化合物7的核磁共振碳谱；
图5为化合物10的核磁共振氢谱；
图6为化合物10的核磁共振碳谱；
具体的实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明提供的一类香豆雌酚衍生物结构通式如下：
其中，R为C6-10苯基或含苯基的取代基，C3-10芳香杂环基，或C1-6烷基。
合成路线如下：
其中，R为具有不同电子效应取代基、不同位阻效应取代基的苯基或C1-6烷基。
以上香豆雌酚衍生物均是通过以下合成通法合成的：(以R为苯基为例)
⑴准确称取碘代物(0.24mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2mLDMF将其完全溶解；再准确称取苯硼酸(0.35mmol)、Pd[P(Ph)3]4(0.05mmol)和Cs2CO3(0.48mmol)加入体系中。
⑵用惰性气体氩气对体系空气置换三次，将体系在氩气保护下置于油浴中搅拌，100℃反应，反应12h，TLC追踪反应停止。
⑶DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V石油醚：V乙酸乙酯＝50:1-30:1，得表1所示各化合物，产率61-84％。
针对表1的化合物，通过以下实施例具体说明。
实施例1
化合物1的合成。
实施例1的合成方法同上述合成通法。
白色固体；收率：82％1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,4H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.6,160.0,158.9,158.5,156.3,155.5,155.1,130.9,130.3,129.1,122.5,122.4,116.4,113.5,113.0,106.2,103.6,101.5,95.0,56.1,55.8,55.3.
实施例2
化合物7的合成。
实施例7的合成方法同上述合成通法。
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实施例3
化合物10的合成。
实施例10的合成方法同上述合成通法。
白色固体；收率：61％1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.12(s,1H),7.01–6.94(m,2H),5.35(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.42(d,J＝7.2Hz,2H),1.76(dd,J＝3.2,1.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.5,159.8,158.8,157.2,155.1,155.1,132.9,128.9,122.5,122.4,121.2,116.0,113.1,106.5,103.8,101.5,94.4,56.0,29.1,26.0,18.0.
化合物1-10的抗肿瘤活性测定
取处于对数生长期的细胞，确定细胞密度为5×104cell/mL接种于96孔板上，每孔加入细胞悬液100μL，同时设置空白孔和对照孔。于37℃、5％CO2培养箱中培养一定时间(悬浮细胞培养2h，贴壁细胞培养24h)，分别加入终浓度为0.01，0.1，1，10，100μM的化合物，每孔0.5μL，每个药物浓度设置3个复孔。空白孔为完全培养基孔(即不含有细胞、DMSO及化合物)；对照孔为细胞悬液中仅加入含相同浓度DMSO。置于37℃，5％CO2恒温培养箱中，孵育48h后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。贴壁细胞处理方式小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μL DMSO；悬浮细胞处理方式就是在每孔中继续加入100μL盐酸-异丙醇溶液后反复吹打混匀，37℃放置10min后，使紫色结晶物甲瓒充分溶解，用酶标仪(490nm,630nm或570nm,630nm)测定各孔的吸光度(OD)值，按以下公式计算细胞抑制率。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％。
IC50：即细胞存活率为50％时的药物浓度，又称半数有效抑制浓度。根据MTT结果求直线回归方程，并计算每个时间点的IC50值。
表1化合物1-的抗肿瘤活性测试结果
注：悬浮细胞为K562人白血病细胞
贴壁细胞为HepG2人肝癌细胞、HCT-116人结肠癌细胞
本发明所涉及的化合物1-3、5-7、10可以抑制或者杀灭肿瘤细胞，具有抗肿瘤活性，可以在治疗肿瘤的药物中应用。
Claims (4)
1.香豆雌酚衍生物，其特征在于：结构如下：
2.合成权利要求1所述的香豆雌酚衍生物的方法，其特征在于：合成路线如下：
所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为100℃；反应时长为12小时；具体步骤为：
⑴准确称取碘代物于10mL圆底烧瓶中，加入DMF将其完全溶解；再准确称取RB(OH)2、Pd[P(Ph)3]4和Cs2CO3加入体系中；
⑵用惰性气体氩气对体系空气置换三次，将体系在氩气保护下置于油浴中搅拌，100℃反应，反应12h，TLC追踪反应停止；
⑶DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为V石油醚：V乙酸乙酯＝50:1-30:1；
其中R为：4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-萘基或3-甲基丁-2-烯-1-基之一。
3.权利要求1所述的香豆雌酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗白血病、肝癌、结肠癌的药物。
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