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CN108603888B - 血小板聚集活性分析设备、分析系统、分析程序和分析方法 - Google Patents

血小板聚集活性分析设备、分析系统、分析程序和分析方法 Download PDF

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CN108603888B CN201680081455.8A CN201680081455A CN108603888B CN 108603888 B CN108603888 B CN 108603888B CN 201680081455 A CN201680081455 A CN 201680081455A CN 108603888 B CN108603888 B CN 108603888B
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Abstract

提供了新型血小板聚集活性测量设备和新型血小板聚集活性测量方法，其可以用于监测抗血小板治疗。血小板聚集活性分析设备配有：凝血系统分析部分，用于基于添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集活性；和输出控制部分，用于控制凝血系统分析部分产生的分析结果的输出。

Description

血小板聚集活性分析设备、分析系统、分析程序和分析方法
技术领域
本发明涉及血小板聚集能力分析设备、血小板聚集能力分析系统、血小板聚集能力分析程序和分析血小板聚集能力的方法。
背景技术
过去进行的抗凝聚疗法和抗血小板疗法一直是预防血栓形成的不可缺少的治疗学方法，且它们的有用性已经被大量临床试验所证实。然而，抗血小板疗法对于降低动脉血栓形成的效果低于抗凝结疗法降低脑梗塞的效果。认为其原因之一在于在抗凝结疗法中，基于每个受试者通过凝血酶原时间国际标准化比值(PT-INR)或血栓-测试适当地监测药效，但是在另一方面，还没有建立抗血小板疗法的监测方法，尽管已经报告了对于抗血小板试剂的灵敏度及其后续效果存在显著的个体差异。因此，如果在抗血小板疗法中也可以通过容易理解的方法实现对药效的适当监测，其在所有情况下变为利用药物的适当方法的搜索工具，且可以预期治疗学效果的增强。
血小板的最基本功能是粘合(粘附性)和聚集。用于决定血小板的互相粘附状态的血小板聚集能力作为定量测量这种基本现象的方法是最为广泛传播的，其测试方法的实例包括(1)透射法，(2)阻抗法，和(3) 颗粒计算方法。根据用于这些测试方法的聚集诱导物质的种类和浓度，可以知道降低和强化血小板功能的细节。具体地，通常将透射法用作常规测试。
以上的透射法(1)是通过添加血小板刺激性物质和利用富含血小板的血浆(PRP)的透明度伴随富含血小板的血浆中的血小板的聚集的上升随时间量化血小板聚集的方法。
该方法中涉及的问题的实例包括以下(i)至(iv)：
(i)由于血浆分离必不可少，试样处理直到测量是复杂，所以得到的 PRP的量根据离心条件变化，并且血小板的回收率不是恒定的。另外，在PRP分离操作时，高密度血小板连同红血细胞沉淀，不能观察它们的聚集行为；
(ii)由于血小板聚集的强度(聚集速率)在一定程度上取决于PRP 中的血小板的数目，所以在血小板数目不大于100,000血小板/μl的情况下，在聚集前和聚集后的吸光度差值小且不能检测到微小的改变；
(iii)利用全血和利用混浊血浆诸如乳糜血浆(chyle plasma)的测试是不可行的；
(iv)血小板聚集体的形成和透光率之间的相互关系不良。
以上的阻抗法(2)是随着检测血小板聚集随电极之间的电阻变化的方法，从而可以观察到全血中的血小板的聚集能力，以及由于不存在离心操作，可以观察到所有血小板的聚集行为。
该方法中涉及的问题的实例包括以下(v)和(vi)：
(v)电极之间存在红血细胞，出现初期的电阻下降，且难以确定血小板聚集的初始状态；和
(vi)与透射法相比，聚集模式不稳定。
以上的颗粒计算方法(3)是通过Coulter计数器计算血小板聚集体数目或与形成聚集体无关的单个血小板来检测聚集程度的方法。
该方法中涉及的问题的实例包括以下(vii)至(ix)：
(vii)流程麻烦；
(viii)不能记录随时间的变化；以及
(ix)由于单个血小板的数目减少，可能错误计算聚集诱导物质导致的血小板的溶解作用。
同时，在凝血系统分析中，近年来，已将将测量凝血过程中的介电常数的方法设计为可以容易地和精确地评估凝血测量的方法(PTL 1)。
该技术是用血液填充包括一对电极的电容器形取样部分，以及在其上施加交流电压来测量伴随凝血过程的介电常数的变化的方法。此处，将柠檬酸作为抗凝血剂来从静脉采集血样，以及立即在开始测量前，添加的氯化钙水溶液来释放柠檬酸的抗凝结行为，从而允许凝血反应进行。根据预定的运算法则分析因此得到的数据，借此可以得到与凝血诸如凝血时间有关的参数。
通过该测量介电常数的凝血系统分析设备，也可以获取关于血小板对凝固的影响的信息。
例如，通过向血液中添加用于活化或灭活血小板的物质，基于在凝血过程中测量的复介电常数频谱，可以进行与凝血能力有关的信息的凝血系统分析(PTL 2)。在该凝血系统分析方法中，在将血小板活化物质用作所述物质的情况下，可以通过该物质活化血小板的复介电常数频谱的变化获取包含在血液中的灭活状态的血小板的凝结能力。另外，在将血小板灭活物质用作所述物质的情况下，可以基于通过该物质灭活血小板的复介电常数频谱的变化获取包含在血液中的活化状态的血小板的凝结能力。
在另一方面，根据常规的血液凝结能力测试诸如凝血酶原时间国际标准化比值(PT-INR)和活化部分凝血活酶时间(APTT)，通过过量给予抗凝血剂基本上可以仅评估伴随血液凝结能力下降的出血风险，不能评估伴随血液凝结能力强化的血栓的风险。另外，在利用富含血小板的血浆(PRP) 的现有的血小板聚集能力测试中，离心分离过程是必不可少的，在该过程中需激活血小板，使得不能得到精确的测试结果，且操作是棘手的。
此外，常规的血液凝结能力测试涉及以下问题(x)和(xi)：
(x)利用具有正常的凝结能力的样品(全血)预先组合血液凝固时间的缩短的宽度Δts(参考值)是必需的，其用作参照；以及
(xi)在允许凝固反应进行时，因为没有添加促进剂，测量时间长(如果添加促进剂，血小板功能的差值变得不可见)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开2010-181400号公报
专利文献2：特开2012-194087号公报
专利文献3：国际公开第2015/159623号小册子
发明内容
本发明要解决的问题
本发明人进行了大量的和深入的研究以提供用于血小板聚集能力的新的测量方法和设备，其例如可以用于监测抗血小板疗法。它们的研究的结果是完成了本技术。
问题解决方案
根据本技术，提供了一种血小板聚集能力分析设备，包括：
凝血系统分析部分，其基于添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力；和
输出控制部分，其控制通过所述凝血系统分析部分的分析结果的输出。
该设备可以包括容纳所述含血小板的样品和所述血小板诱导物质的生物样品容纳部分。
另外，该设备可以包括测量含血小板的样品的凝结过程的测量部分。
进一步地，该设备可以包括供应含血小板的样品的生物样品供应部分。
此外，该设备可以包括供应血小板诱导物质的药物供应部分。
该凝血系统分析部分可以基于没有添加血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据来分析已经添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据。
通过测量含血小板的样品的凝结过程得到的测量信息可以是电气特性和/或粘弹性的测量数据。
电气特性的测量数据可以是含血小板的样品的介电常数，以及粘弹性的测量数据可以是通过流变仪得到的含血小板的样品的测量数据。
另外，含血小板的样品是血液或血浆。
进一步地，可以从给予过抗血小板聚集试剂或抗凝血剂的受试者采集血液或血浆。
含血小板的样品和血小板诱导物质彼此反应1至20分钟的时间。
另外，在含血小板的样品和血小板诱导物质之间的反应之后，可以进行血小板聚集体的回收。
根据本技术，提供了一种血小板聚集能力分析系统，包括：
血小板聚集能力分析设备，包括：
凝血系统分析部分，其基于添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力，和
输出控制部分，其控制通过凝血系统分析部分的分析结果的输出；和
显示分析结果的显示设备。
根据本技术，提供了一种血小板聚集能力分析程序，用于使计算机执行以下步骤：
基于添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力；以及
控制分析结果的输出。
根据本技术，提供了一种分析血小板聚集能力的方法，包括以下步骤：
基于添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力；以及
控制分析结果的输出。
附图说明
[图1]是描绘了血小板聚集能力分析系统的构造的示意图。
[图2]是描绘了血小板聚集能力分析设备的构造的示意图。
[图3]是描绘了血小板聚集能力的分析步骤的图表。
[图4]是描绘了通过向血液中添加血小板诱导物质血小板数目的变化的图表。
[图5-1]是描绘了利用介电常数通过血小板聚集能力分析设备测量全血的结果的图表。
[图5-2]是描绘了利用介电常数通过血小板聚集能力分析设备测量全血的结果的图表。
[图6-1]是描绘了通过ROTEM的EXTEM测量全血的结果的图表。
[图6-2]是描绘了通过ROTEM的INTEM测量全血的结果的图表。
[图7-1]是描绘了通过ROTEM的EXTEM测量血浆的结果的图表。
[图7-2]是描绘了通过ROTEM的INTEM测量血浆的结果的图表。
[图8]是描绘了向全血中添加血小板诱导物质之后血小板数目随反应时间的变化的图表。
[图9-1]是描绘了利用介电常数通过血小板聚集能力分析设备测量全血的结果的图表。
[图9-2]是描绘了通过ROTEM的EXTEM测量全血的结果的图表。
[图10-1]是描绘了利用介电常数通过血小板聚集能力分析设备测量全血的结果的图表。
[图10-2]是描绘了通过ROTEM的EXTEM测量全血的结果的图表。
[图11]是描绘了过滤器的效果的图表。
[图12-1]是描绘了利用介电常数通过血小板聚集能力分析设备测量全血的结果的图表，其中，最大值取1。
[图12-2]是描绘了利用介电常数通过血小板聚集能力分析设备测量全血的图表，其中，计算差值的倒数。
具体实施方式
以下将描述用于进行本技术的优选的模式。应注意以下描述的实施方式描绘了本技术的代表性实施方式，因此不能狭义地解释本技术的范围。应注意将按以下顺序进行描述。
1.血小板聚集能力分析系统
2.血小板聚集能力分析设备
2-1.设备构造
2-2.设备操作
3.实施方式
3-1.本实施方式的概要
3-2.确认出现血小板聚集
3-3.试样是全血的情况
3-4.试样是血浆的情况
3-5.血小板和诱导物质之间的反应的时间效果
3-6.长时间刺激血小板的情况
3-7.通过过滤器等回收聚集的血小板
3-8.血小板聚集能力的分析方法
3-9.总结
1.血小板聚集能力分析系统
根据本技术的血小板聚集能力分析系统包括：
血小板聚集分析设备，其包括
凝血系统分析部分，其基于添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力，和
输出控制部分，其控制通过凝血系统分析部分的分析结果的输出；和
显示分析结果的显示设备。
图1描绘了血小板聚集能力分析系统的构造。
血小板聚集能力分析系统2000包括血小板聚集能力分析设备1000和显示设备1010。
血小板聚集能力分析系统2000测量含血小板的样品的血小板聚集能力并由测量数据分析血小板聚集能力。
显示设备1010显示血小板聚集能力的分析结果。
血小板聚集能力分析设备1000可以包括配有用于由测量数据执行血小板聚集能力的程序的计算机等等，并且显示设备1010可以是提供在计算机上的显示器等。
另外，血小板聚集能力分析设备1000不仅可以分析含血小板的样品的血小板聚集能力而且可以分析其他凝血系统测量项目。其他凝血系统测量项目的实例包括血液凝结(血液凝固)、血纤蛋白形成、血纤蛋白血块形成、血凝块形成、红血细胞的钱币形(nummulation)、血液聚集、红血细胞沉淀(血沉)、血块凝缩、溶血和血纤蛋白溶解。在分析这些项目时，用于这些项目的分析程序用在提供在计算机中的用于执行血小板聚集能力的程序中。
显示设备1010可以包括警报部分。在警报部分中，预先设置血液状态改变的正常值范围，以及当样品的分析结果下降到正常值范围外时，警报部分发出警报。
发出警报的方法不受特定的限制，且可以通过例如显示器或通过话音或声音发出警报。
2.血小板聚集能力分析设备
2-1.设备构造
图2描绘了以上图1所描述的血小板聚集能力分析设备1000的实例的详细构造。血小板聚集能力分析设备1000包括凝血系统分析部分12和输出控制部分14；更具体地，还包括生物样品供应部分2、药物供应部分 3a、试剂供应部分3b、生物样品容纳部分1a和1b以及测量部分10作为主要部分。
生物样品供应部分2向血小板聚集能力分析设备1000供应从人或哺乳动物采集的血液。
供应血液的方法不受特别的限制；可以由注射器供应血液，血液可以放置在样品盒中来设置在血小板聚集能力分析设备1000中，或可以直接由受试者经由管供应至血小板聚集能力分析设备1000。受试者可以经历被给予抗血小板聚集试剂或抗凝血剂。
生物样品备用部分4允许将从生物样品供应部分2进料的血液保持在预定的温度和预定状态。生物样品备用部分4包括保持血液温度的温度控制部分5和控制血液的备用时间的时间控制部分6，并优选地进一步包括搅拌机构7a。
第一生物样品容纳部分1a将前述的血小板诱导物质供应至血液，允许它们之间反应。药物供应部分3a连接至第一生物样品容纳部分1a。
药物供应部分3a将血小板诱导物质供应至血液中。
另外，第一生物样品容纳部分1a包括温度控制部分5、时间控制部分 6和搅拌机构7b。在第一生物样品容纳部分1a中，在保持其温度的情况下搅拌从生物样品备用部分4进料的血液，以及血液中的血小板和来自药物供应部分3a的血小板诱导物质彼此反应预定的时间。
生物样品分离部分8分离与第一生物样品容纳部分中的血小板诱导物质经历反应的血液。将分离的血液从生物样品分离部分8送至第二生物样品容纳部分1b。
第二生物样品容纳部分1b向血液供应凝结加速物质，允许它们之间反应。试剂供应部分3b连接至第二生物样品容纳部分1b。
试剂供应部分3b向血液供应凝结加速物质。
凝结加速物质的实例包括钙、外源性凝结加速试剂和内源性凝结加速物质。可以将这些凝结加速物质中一种或两种以上的组合用于加速凝结。外源性凝结加速试剂的具体实例包括组织凝血激酶和组织因子。内源性凝血加速试剂的具体实例包括鞣花酸和高岭土。
此外，第二生物样品容纳部分1b包括温度控制部分5和搅拌机构7c，并可以进一步包括驱动机构9。驱动机构9进行涉及第二生物样品容纳部分1b的操作，诸如驱动温度控制部分5和搅拌机构7c以及进料血液。
在第二生物样品容纳部分1b中，血液和来自试剂供应部分3b的凝结加速物质彼此反应，血液保持在预定的温度。
在向血液中添加凝结加速物质之后或同时，测量部分10测量介电常数。可以将流变仪用作测量部分10。流变仪的实例包括旋转式血栓弹力计 (rotationthromboelastometry)、血栓弹力图(thromboelastography)和ReoRox(商标)。
测量条件控制部分13调节温度、测量时间等至适用于各个测量方法的条件。在测量部分10处测量介电常数时，测量条件控制部分13控制例如用于测量的频率、测量区间和/或同类的事情。
另外，精确管理部分11进行数据管理以防止测量数据之间的差异、产生的背景等的变化，监测设备的各个部分的状态等，以及可以将其设置在测量部分10中。
应注意可以将提供过滤器等的用于回收聚集的血小板的血小板回收部分设置在测量部分10的上游。
凝血系统分析部分12基于介电常数的测量数据检测和分析血液状态的变化。凝血系统分析部分12将分析结果输出到输出控制部分14中。输出控制部分14将分析结果输出到显示设备1010以显示分析结果。另外，凝血系统分析部分12与存储部分15连通，其存储含血小板的样品的连续测量的数据、分析结果的时间变化或之前的测量数据或分析结果等。
在上述的血液聚集能分析设备1000中，处理器执行存储在存储器或其他记录介质中的程序，从而导致血小板聚集能力分析设备1000进行各种逻辑功能。
2-2.设备操作
首先，从人或哺乳动物采集血液。可以作为实例使用全血，或可以例如以1,000rpm抽取血液以回收血小板和血浆，从而得到样品。
图3描绘了分析血小板聚集能力的步骤。
首先将样品供应至生物样品供应部分2。将样品从生物样品供应部分 2送至生物样品备用部分4，其中将其加热至37℃，搅拌例如三分钟，并保温(S1101)。然后，将样品送至生物样品容纳部分10，然后将生理盐水添加到对照中，而将血小板诱导物质添加到待测量样品中(S1102)。待添加的血小板诱导物质不受特别的限制，可以使用胶原蛋白、肾上腺素、瑞斯西丁素(ristocetin)、钙离子、凝血酶、促血栓素A2、凝血酶受体激活蛋白质(TRAP)、腺苷焦磷酸(ADP)、花生四烯酸(AA)、血清素、肾上腺素、去甲基肾上腺素等。
血小板诱导物质的浓度优选地是1至100μM、更优选地3至80μM，以及在凝血酶受体激活蛋白(TRAP)的情况下进一步优选地是5.4至62 μM。在腺苷焦磷酸(ADP)的情况下，浓度优选地是0.1至100μM、更优选地0.5至30μM，以及进一步优选地1.0至12.5μM。在花生四烯酸(AA)的情况下，浓度优选地是0.01至10mM、更优选地0.05至5.0mM，以及进一步优选地0.08至1.0mM。
在第一生物样品容纳部分1a中，将生理盐水溶液或血小板诱导物质添加到样品中，然后在第一生物样品容纳部分1a中，继续加热至37℃，并进行搅拌，例如优选地1至20分钟、更优选地三至六分钟(S1103)来消耗血小板。当进行搅拌不小于1分钟时，血小板和血小板诱导物质之间的反应进行，以及当进行搅拌不多于20分钟时，可能不能达到血小板聚集体的塌陷。
然后，判定是否回收消耗(聚集)的血小板(S1104)。可以例如通过过滤进行回收(S1105)。
在决定是否回收聚集的血小板之后，将除去聚集的血小板的样品用于提供在第二生物样品容纳部分1b中的测量部分10中的外源性凝血/内源性凝血测量(S1106)。
随后，凝血系统分析部分12按以下顺序基于外源性/内源性凝血测量数据进行分析。
首先，凝血系统分析部分12基于测量结果进行特征点的提取(S1107)。
特征点的实例包括控制测量结果和样品开始稳定的点，以及确定血小板的凝结时间的点。
然后，凝血系统分析部分12计算提取的特征点处对照和样品之间的差值(S1108)，和输出计算结果。
凝血系统分析部分12确定血小板更活跃，因为特征点处对照和样品之间的差值更大(S1109)。
随后，凝血系统分析部分12将分析结果输出至显示控制部分14，其将分析结果输出至显示设备1010以显示分析结果(S1112)。
可替换地，在判定不回收聚集的血小板的情况下，不回收聚集的血小板，并在提供在生物样品容纳部分处的测量部分中进行外源性/内源性凝血测量(S1110)。
然后，进行血小板对凝结的贡献分析(S1111)。通过比较添加了生理盐水溶液的对照的测量结果和添加了血小板诱导物质的样品的测量结果进行分析。
例如，通过将随时间流逝得到的测量数据转换为图表和检查特定时间的测量值的差值或比值或图表面积的差值或比值等，可以分析血小板对凝结的贡献。在用于测量的样品和对照之间的差值降低的情况下，假设血小板聚集功能降低或采用了血小板抑制剂。
随后，凝血系统分析部分12将分析结果输出至显示控制部分14，其将分析结果输出至显示设备1010以显示分析结果(S1113)。
应注意图3中的流程图中描绘的流程不仅包括按照描述的顺序在时间序列基础上进行的方法，而且包括不必须在时间序列基础上进行而是并行或单独进行的过程。此外，在以时间序列基础进行的过程的情况下，可以根据需要自然地改变顺序。
另外，为了进行所述流程，可以创作合并在硬件中的计算机程序，该硬件合并在本技术的血小板聚集能力分析设备1000中。通过本技术还提供了一种存储了计算机程序的记录介质。
虽然前文描述的主要是利用通过电气特征(介电常数)测量凝结过程的方法的技术(参见例如特许5691168号说明书特许第5768422号说明书)，但是也可以通过其他方法进行凝结过程的测量。
作为其他方法的实例，可提及通过粘弹性测量凝结过程，且可以将该方法应用于本技术。
为了测量粘弹性，可以使用前文提及的血栓弹力图(TEG(注册商标)) 凝血分析设备(Haemonetics Corporation)、旋转式血栓弹力计(ROTEM (注册商标))凝血分析设备(Finggal Link Co.,Ltd.)等。
在血栓弹力图中，将全血试样倾倒到用作测量容器的杯子中，根据测试目的向其中添加诱导物质，将通过线悬挂的杆状轴销从容器上方浸泡试样中，以及给予容器稳定的往复圆周运动(通常在4.45°的范围在10秒中往复运动)。伴随凝结反应的发展，试样的粘弹性增加，杯子和轴销的相对运动降低，因此轴销的旋转位移增加。利用设备中的光学系统随时间流逝记录旋转位移，借此得到称为凝血弹性图的波形。
旋转式血栓弹力计基本上基于相同的原理，区别在于不是将往复圆周运动给予杯子而是轴销。虽然前文提及的前凝血酶时间或活化部分凝血活酶时间是凝结端点检测方法，但是血栓弹力图和血栓弹力计具有可以通过单个设备随时间流逝监测从凝结开始至血栓形成，并且进一步至随后的血纤蛋白溶解的一系列过程的优点。
在通过前文提及的旋转式血栓弹力计测量凝结过程的情况下，可以将全血和血浆两者用作含血小板的样品。在利用血小板聚集能力分析设备 1000的情况下，利用全血是优选的。
3.实施方式
示例性的实施方式将在下文中进行描述，但是本技术不限于此。
3-1.本实施方式的概要
首先，将血小板诱导物质添加到全血或富含血小板的血浆(PRP)中，随后搅拌预定的时间，于是血小板响应聚集反应，并通过血小板数目下降确认反应的程度。通过多对象自动化血细胞数pocH-100i(Sysmex Corporation)测量血小板的数目，其中测量原理是DC检测方法，其根据细胞大小分类细胞。
3-2.确认出现血小板聚集
<实验方法>
通过普通的方法利用装入柠檬酸作为抗凝血剂的商业化真空血液收集管(血液收集量：1.8mL，五个管)从健康的受试者采集静脉血。在不利用的情况下丢弃第一管血液，并将其余的四管血液用于随后的实验。另外，在血液采集后，在置于室温约30分钟之后，利用血液。
首先，在37℃下搅拌300uL的全血三分钟。此后，将血小板诱导物质添加到全血中，以及允许反应六个分钟。在这种情况下，制备含有添加至全血中的生理盐水的系统作为对照，以及在通过多项目自动化血细胞数 pocH-100i(Sysmex Corporation)测量反应之后的血小板数目。
此外，为了确认可再现性，进行多次实验，以及进一步地，还对其他健康的受试者进行除以上之外的类似的实验。
<结果>
图4描绘了用作对照的血液中的血小板的数目和当将血小板诱导物质添加到血液中时血小板的数目。在图4中，作为添加试剂描述的NaCl是指生理盐水，以及在该情况下将所述系统用作对照。另外，TRAP是指凝血酶受体激活蛋白质，AA是指花生四烯酸，AA+ASA是指花生四烯酸和阿斯匹林，ADP是指腺苷焦磷酸，以及ADP+PGE1是指腺苷焦磷酸和前列腺素E1。
如图4所描绘的，发现通过添加血小板诱导物质，降低了血小板数目。由结果发现添加血小板诱导物质增加血液中的血小板聚集体的数目并降低单独的血小板的数目。
可以将凝血酶受体激活蛋白质(TRAP)、腺苷焦磷酸(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原蛋白、肾上腺素、瑞斯西丁素、促血栓素A2(TAX2) 肾上腺素等用作激活血小板的物质；在本实施方式中，使用了TRAP、AA 和ADP。
另外，在添加了用于灭活各个激活途径的物质的情况下，也进行血小板数目的测量。
结果，发现在添加了灭活物质的情况下，即使添加了活化剂，血小板聚集体的数目没有提高，且单个的血小板仍保持原样。
3-3.试样是全血的情况
<实验方法>
使用用于以上的3-2实验的反应的血液进行血液凝结能力的测量。使用用于进行上述样品的介电常数的测量的凝血系统分析设备(介电测凝计原型No.2)和综合止血能力测量系统ROTEM(注册商标)在37℃的温度下进行测量。
在凝血系统分析设备的情况下，进行DiCA-Ex的测量，在开始测量之前立即向DiCA-Ex中添加钙水溶液(0.2M的Ca)和商业化的外源性刺激试剂(100倍稀释+PBS(v/v＝1/5))，和DiCA-In的测量，向DiCA-In 中添加了钙水溶液(0.2M的Ca)和商业化内源性刺激试剂(+PBS(v/v＝ 1/5))。将量统一设置为每180uL血液12uL。
在ROTEM中，进行基于添加组织凝血激酶或组织因子作为混凝剂的原理的EXTEM的测量和添加鞣花酸作为活化剂以及基于添加局部酶原激酶的原理的INTEM的测量数据。
此外，为了确认可再现性，进行多次实验，以及进一步地，还对其他健康的受试者进行除以上之外的类似的实验。
<结果>
如图5-1和图5-2所描绘的，当与添加血小板诱导物质(+TRAP)之后的那些比较添加生理盐水溶液(对照；+NaCl)之后100kHz下介电常数(归一化)的时间变化时，发现当添加血小板诱导物质时振幅上升。
在ROTEM中，同样如图6-1(EXTEM)和图6-2(INTEM)所描绘的，出现代表血凝块的硬度或稳固性的CF的变化。
变化归因于血小板消耗，并发现可以通过也与ROTEM类似的方法测量血小板聚集能力(图6-1和图6-2)。
3-4.试样是血浆的情况
<实验方法>
通过普通的方法利用装入柠檬酸作为抗凝血剂的商业化真空血液采集管(血液采集量：1.8mL，三个管)从健康的受试者采集静脉血。在不利的情况下丢弃第一管血液，并将其余的两管血液用于以下实验。另外，在血液采集后静置于室温约30分钟之后，在1,000rpm下离心两管血液 10分钟，并回收富含血小板的血浆(PRP)。
首先，在37℃下搅拌300uL的血浆三分钟。此后，添加20uL血小板诱导物质，以及允许反应六分钟。在这种情况下，制备含有添加至血浆中的生理盐水溶液的系统作为对照，以及在通过多项目自动化血细胞数 pocH-100i(Sysmex Corporation)测量反应之后的血小板数目。通过ROTEM 进行EXTEM和INTEM的测量。应注意在ROTEM中，也可以作为试样测量血浆。
<结果>
如图7-1和图7-2所描绘的，出现了代表血凝块的硬度或稳固性的CF 变化，这与全血的情况一样。因此，描绘了可以将含血小板的血浆和全血用作待测量试样。
3-5.血小板和诱导物质之间的反应的时间效果
<实验方法>
在添加血小板诱导物质之后，使用全血(通过与以上实验3-2类似的方法采集)进行涉及反应时间(加温/搅拌时间)的实验。在将血小板诱导物质添加到血液中之后，通过pocH-100i(Sysmex Corporation)测量每个反应时间(1至45分钟)之后血小板数目的变化。
<实验结果>
如图8所描绘的，发现血小板数目在三至六分钟内降低到最小值，此后数量随时间恢复。因此，假设血小板的功能在添加血小板诱导物质的三至六分钟之后大部分被激活，且可以判定在该反应时间之后血小板聚集对凝结反应的影响是最清楚可见的。
应注意尽管没有在图8中描绘，在没有使用诱导物质的情况下，在该实验中用作试样的血液的血小板数目是340,000血小板/uL。
另外，正常血小板数的下限是50,000血小板/uL。因此，假定在添加血小板诱导物质45分钟之后，由于血小板聚集变化，难以观察凝结能力的变化。为了确认，进行以下3-6实验。
3-6.长时间刺激血小板的情况
<实验方法>
通过普通的方法利用装入柠檬酸作为抗凝血剂的商业化真空血液采集管(血液采集量：1.8mL，五个管)从健康的受试者采集静脉血。在不利用的情况下丢弃第一管血液，并将其余的四管血液用于随后的实验。另外，在血液采集后，在置于室温约30分钟之后，利用血液。
首先，在37℃下搅拌300uL的全血三分钟。此后，将20uL血小板诱导物质添加到血液中，并允许反应六分钟或30分钟。使用经历反应的血液进行凝结能力测量。用于测量的设备和试剂浓度与实验4-3中的那些类似。
在这种情况下，也将含添加到血液中的与血小板诱导物质的含量相同量的生理盐水溶液的系统作为对照用于测量。
<结果>
如图9-1和图9-2所描绘的，发现当在添加血小板诱导物质之后进行加温/搅拌30分钟时，测量结果接近在没有添加血小板诱导物质的情况下得到的系统的那些。换句话说，确认4-5的实验结果。
3-7.通过过滤器等回收聚集的血小板
<实验方法>
在通过以与前文描述的实验方法类似的方式将血小板诱导物质添加到全血中激活血小板之后，使反应之后的全血通过过滤器(PluriStrainer)，然后通过凝血系统分析设备进行DiCa-Ex的测量，以及通过ROTEM进行 EXTEM的测量。
使用的过滤器尺寸是15至25um，其是血小板的小聚集体的尺寸。在该实验中，描绘了当过滤器尺寸是15um时得到的结果。
<结果>
在DiCa-Ex的情况下，如图10-1所描绘的，在通过过滤器的系统和没有通过过滤器的系统之间没有观察到的大的差异。具体地，其中血小板作为聚集体存在的系统以及通过过滤器除去聚集体的系统描绘了基本相同的比值。因此，假设存在聚集体不影响观察与对照的差异。
在另一方面，在ROTEM-EXTEM的情况下，如图10-2所描绘的，通过使用过滤器的血小板聚集体的除去的存在/不存在产生了添加诱导物质的效果变化。发现在利用ROTEM的情况下，当在测量凝结之前物理除去血小板聚集体时，与对照的差异反而清楚可见。
应注意除去血小板聚集体的其他方法包括在开始测量之前将涂覆有激活的血小板特异性表面抗体的微珠的方法。
在图10-1(DiCa-Ex)和图10-2(ROTEM-EXTEM)中，将决定凝结时间的15分钟时间当做研究时间，以及对于15分钟值(DiCa是最大值1 和15分钟值之间的差值)计算NaCl-TRAP(没有过滤器)和NaCl+过滤器-TRAP+过滤器(有过滤器)的比值。
图11中描绘了结果。
在DiCa-Ex的情况下，存在/不存在过滤器没有在比值上产生大的差异；在ROTEM的情况下，过滤器存在时比值的差异比不存在过滤器时的大。
3-8.血小板聚集能力的分析方法
基于通过血小板凝结分析设备利用以上3-3中的介电常数测量的结果，将描绘分析方法的实例。
将决定凝结时间的10分钟时间当做研究时间(图12-1)，将最大值取为1，并计算其差值的倒数(计算的CF)，图12-2中描绘了结果。在添加NaCl的情况下得到的平均值(对照)是17.7，而在添加了血小板诱导物质的情况下得到的平均值是12.7(n＝4)。
通过血小板功能(血小板贡献部分)反应了图12-2中箭头指示的范围，并假设该值在血小板聚集功能降低的情况下或在采用血小板抑制剂的情况下下降。实际上通过ADP与前列腺素E1抑制剂(ADP途径抑制剂) 等的组合确认。
此外，由于在t-测试中p＝0.001(p<0.01)，可以判定在添加NaCl的情况下得到的平均值和在增加血小板诱导物质的情况下得到的平均值之间存在显著差异。
(此外，在t-分布中，如果值下降到5％范围外，考虑样品不是来自相同的人群且其间存在显著差异，p是落入95％置信区间外的概率)。
除了前文提及的分析方法之外，可以考虑其中由面积或比值计算与对照的差值的方法，关于由得到的凝结过程测量形成的图表。由于凝血系统分析设备提供也是根据测量频率评估测量数据的多种方式，所以与 ROTEM相比，其自由度高，且存在也可以同时计算除血小板功能之外的其他参数的可能性。
另外，在本技术中，可以进行分析方法，其包括以下步骤：
(1)得到没有添加血小板诱导物质等的含血小板的样品的凝结过程的测量数据(可以得到表示血小板和血纤蛋白的聚集效果的数据)；
(2)在另一方面，得到添加了血小板功能抑制剂的含血小板的样品的凝结过程的测量数据(可以得到除去血小板的数据(血纤蛋白))；和
(3)得到添加了血小板凝结诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的进一步的测量数据。在受试者服用抗血小板试剂的情况下，测量结果出现在数据(1)和数据(2)之间，这取决于其效果程度。
3-9.总结
根据本技术，可以将凝血系统分析设备用作血小板聚集能力分析设备，其不仅用于涉及凝血因子的测量而且用于血小板功能的测量，其可以产生基于抗血小板试剂的监测疗法。
另外，根据本技术，可以将使用全血(更好的样品)的测量进行为着眼的血栓的临床测试。
应当注意，本技术可以假定以下配置。
[1]一种血小板聚集力分析设备，包括：
凝血系统分析部分，其基于添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力；和
输出控制部分，其控制凝血系统分析部分的分析结果的输出。
[2]根据以上段落[1]所描述的血小板聚集能力分析设备，进一步包括：
容纳含血小板的样品和血小板诱导物质的生物样品容纳部分。
[3]根据以上段落[1]或[2]所描述的血小板聚集能力分析设备，进一步包括：
测量含血小板的样品的凝结过程的测量段。
[4]根据段落[1]至[3]中任一项所描述的血小板聚集能力分析设备，进一步包括：
供应含血小板的样品的生物样品供应段。
[5]根据以上段落[1]至[4]中任一项所描述的血小板聚集能力分析设备，进一步包括：
供应血小板诱导物质的药物供应段。
[6]根据以上段落[1]至[5]中任一项所描述的血小板聚集能力分析设备，其中凝血系统分析部分基于没有添加血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据。
[7]根据以上段落[1]至[6]中任一项所描述的血小板聚集能力分析设备，其中通过测量含血小板的样品的凝结过程得到的测量信息是电气特性和/或粘弹性的测量数据。
[8]根据以上段落[7]所描述的血小板聚集能力分析设备，其中电气特征的测量数据是含血小板的样品的介电常数。
[9]根据以上段落[7]所描述的血小板聚集能力分析设备，其中粘弹性测量数据是通过流变仪得到的含血小板的样品的测量数据。
[10]根据以上段落[1]至[9]中任一项所描述的血小板聚集能力分析设备，其中含血小板的样品是血液或血浆。
[11]根据以上段落[10]所描述的血小板聚集能力分析设备，其中从给予过抗血小板聚集试剂或抗凝剂的受试者采集血液或血浆。
[12]根据以上段落[1]至[11]中任一项所描述的血小板聚集能力分析设备，其中含血小板的样品和血小板诱导物质彼此反应1至20分钟的时间。
[13]根据以上段落[12]所描述的血小板聚集能力分析设备，其中在含血小板的样品和血小板诱导物质反应之后回收血小板聚集体。
[14]一种血小板聚集能力分析系统，包括：
一种血小板聚集力分析设备，包括：
凝血系统分析部分，其基于添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力，和
输出控制部分，其控制凝血系统分析部分的分析结果的输出；和
显示分析结果的显示设备。
[15]一种执行以下功能的计算机用血小板聚集能力分析程序：
基于添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力；以及
控制分析结果的输出。
[16]一种分析血小板聚集能力的方法，包括以下步骤：
基于已经添加了血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力；以及
控制分析结果的输出。
引用符号列表
1a 第一生物样品容纳部分
1b 第二生物样品容纳部分
2 生物样品供应部分
3a 药物供应部分
3b 试剂供应部分
4 生物样品备用部分
5 温度控制部分
6 时间控制部分
7a、7b 搅拌机构
8 生物样品分离部分
9 驱动机构
10 测量部分
11 精确性管理部分
12 凝血系统分析部分
13 测量条件控制部分
14 输出控制部分
15 存储部分
1000 血小板聚集能力分析设备
1010 显示设备
2000 血小板聚集能力分析系统。

Claims (12)

1.一种血小板聚集能力分析设备，包括：
第一生物样品容纳部分，包括温度控制部分、时间控制部分和搅拌机构，所述第一生物样品容纳部分配置为使含血小板的样品与血小板诱导物质在所述生物样品容纳部分中彼此反应3至6分钟的时间；
生物样品分离部分，配置为对在所述第一生物样品容纳部分中与血小板诱导物质反应的所述含血小板的样品进行分离，以产生分离的血液；
第二生物样品容纳部分，包括温度控制部分和搅拌机构，所述第二生物样品容纳部分配置为向所述分离的血液提供凝结加速物质；
凝血系统分析部分，基于添加了所述凝结加速物质的所述分离的血液的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力；和
输出控制部分，控制通过所述凝血系统分析部分的分析结果的输出，
其中，通过所述分离的血液的所述凝结过程的测量得到的测量信息是电气特性和/或粘弹性的测量数据，
其中，所述粘弹性的测量数据是通过流变仪在所述含血小板的样品上得到的测量数据。
2.根据权利要求1所述的血小板聚集能力分析设备，进一步包括：
测量所述含血小板的样品的所述凝结过程的测量部分。
3.根据权利要求1所述的血小板聚集能力分析设备，进一步包括：
供应所述含血小板的样品的生物样品供应部分。
4.根据权利要求1所述的血小板聚集能力分析设备，进一步包括：
供应所述血小板诱导物质的药物供应部分。
5.根据权利要求1所述的血小板聚集能力分析设备，其中，基于没有添加所述血小板诱导物质的含血小板的样品的凝结过程的测量数据，所述凝血系统分析部分分析添加了所述血小板诱导物质的所述含血小板的样品的凝结过程的测量数据。
6.根据权利要求1所述的血小板聚集能力分析设备，其中，所述电气特性的测量数据是所述含血小板的样品的介电常数。
7.根据权利要求1所述的血小板聚集能力分析设备，其中，所述含血小板的样品是血液或血浆。
8.根据权利要求7所述的血小板聚集能力分析设备，其中，从给予过抗血小板聚集试剂或抗凝血剂的受试者采集所述血液或血浆。
9.根据权利要求1所述的血小板聚集能力分析设备，其中，在所述含血小板的样品和所述血小板诱导物质之间的反应之后，进行血小板聚集体的回收。
10.一种血小板聚集能力分析系统，包括：
血小板聚集能力分析设备，包括：
第一生物样品容纳部分，包括温度控制部分、时间控制部分和搅拌机构，所述第一生物样品容纳部分配置为使含血小板的样品与血小板诱导物质在所述生物样品容纳部分中彼此反应3至6分钟的时间；
生物样品分离部分，配置为对在所述第一生物样品容纳部分中与血小板诱导物质反应的所述含血小板的样品进行分离，以产生分离的血液；
第二生物样品容纳部分，包括温度控制部分和搅拌机构，所述第二生物样品容纳部分配置为向所述分离的血液提供凝结加速物质；凝血系统分析部分，基于添加了所述凝结加速物质的所述分离的血液的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力，和
输出控制部分，控制通过所述凝血系统分析部分的分析结果的输出；和
显示设备，显示所述分析结果，
其中，通过所述分离的血液的所述凝结过程的测量得到的测量信息是电气特性和/或粘弹性的测量数据，
其中，所述粘弹性的测量数据是通过流变仪在所述含血小板的样品上得到的测量数据。
11.一种存储介质，存储有血小板聚集能力分析程序，所述程序用于使计算机执行以下步骤：
使含血小板的样品与血小板诱导物质在第一生物样品容纳部分中在加热和搅拌下彼此反应3至6分钟的时间；
通过生物样品分离部分对在所述第一生物样品容纳部分中与血小板诱导物质反应的所述含血小板的样品进行分离，以产生分离的血液；
使所述分离的血液与凝结加速物质在第二生物样品容纳部分中在加热和搅拌下彼此反应；
基于添加了所述凝结加速物质的所述分离的血液的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力；以及
控制分析结果的输出，
其中，通过所述分离的血液的所述凝结过程的测量得到的测量信息是电气特性和/或粘弹性的测量数据，
其中，所述粘弹性的测量数据是通过流变仪在所述含血小板的样品上得到的测量数据。
12.血小板诱导物质在制备用于分析血小板聚集能力的试剂中的应用，所述分析包括以下步骤：
使含血小板的样品与所述血小板诱导物质在第一生物样品容纳部分中在加热和搅拌下彼此反应3至6分钟的时间；
通过生物样品分离部分对在所述第一生物样品容纳部分中与血小板诱导物质反应的所述含血小板的样品进行分离，以产生分离的血液；
使所述分离的血液与凝结加速物质在第二生物样品容纳部分中在加热和搅拌下彼此反应；
基于添加了所述凝结加速物质的所述分离的血液的凝结过程的测量数据分析血小板聚集能力；以及
控制分析结果的输出，
其中，通过所述分离的血液的所述凝结过程的测量得到的测量信息是电气特性和/或粘弹性的测量数据，
其中，所述粘弹性的测量数据是通过流变仪在所述含血小板的样品上得到的测量数据。
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