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CN108514628B - 一种富集补中益气口服液的生产工艺 - Google Patents

一种富集补中益气口服液的生产工艺 Download PDF

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CN108514628B CN201810530671.7A CN201810530671A CN108514628B CN 108514628 B CN108514628 B CN 108514628B CN 201810530671 A CN201810530671 A CN 201810530671A CN 108514628 B CN108514628 B CN 108514628B
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Zhejiang Ainuo Biological Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

补中益气口服液，补中益气，用于体倦乏力，内脏下垂。本发明公开了一种新的中药口服液防沉淀处理工艺，优选还对某些药材采用微生物改性，制备出来的口服液质量优良，活性成分高，不仅补中益气，还具有健脑益智，抗衰老的功效。进一步，将已灌封好药液的管制易拉瓶放入水浴加热槽内，打开蒸汽阀，逐渐升温至100℃，100℃保温10‑15分钟。保温时间到后，取出。优势在于：经上述方法处理的口服液，微生物限度检查符合药品标准，放置2年内未出现沉淀现象，保证有效成分不流失，药品性质稳定。

Description

一种富集补中益气口服液的生产工艺
技术领域
本发明涉及药物生产技术领域，尤其是一种富集补中益气口服液的生产工艺。
背景技术
补中益气口服液，补中益气。用于体倦乏力，内脏下垂。药物组成为黄芪(蜜炙)、党参、甘草(蜜炙)、白术(炒)、当归、升麻、柴胡、陈皮。性状为棕色的液体；味甜、微苦、辛。为虚证类非处方药药品。
传统工艺中，将已灌封好药液的管制易拉瓶放入机动门口服液灭菌器，缓缓通入蒸汽，经预热排尽腔内冷空气，逐渐升温至所需灭菌温度，113℃保温35分钟。灭菌结束后，按设定参数淋洗300秒，取出。劣势：经上述方法处理的口服液，微生物限度检查符合药品标准，但放置2天以上即产生轻微沉淀，时间越长沉淀越严重，甚至粘结到瓶壁上不易摇散，降低药效。
本发明旨在提供一种新的中药口服液防沉淀处理工艺，使得其疗效更好，并且赋予了新的疗效，而且新的工艺可以防止药物沉淀。
发明内容
基本发明的目的在于提供一种新的中药口服液防沉淀处理工艺，使得其疗效更好，并且赋予了新的疗效。
本发明的技术方案如下：
一种新的中药口服液防沉淀处理工艺，其特征在于，步骤如下：
（1）药材炮制：
蜜炙黄芪：取原药，除去杂质，洗净，润软，切薄片或厚片，干燥，产地已切片者，筛去灰屑，再与炼蜜拌匀，炒至不粘手时，取出，摊凉；
党参：取原药，除去杂质，洗净，略润，切厚片或段，干燥；
蜜炙甘草：取原药，除去地上残茎等杂质，大小分档，强水洗净，润软，切厚片，细小者可切为6mm的段，干燥，产地已切片、段者，筛去灰屑，再与炼蜜拌匀，稍闷，炒至不粘手时，取出，摊凉；
当归：取原药，除去杂质，抢水洗净，润软，切薄片，低温干燥；
炒白术：取原药，除去杂质，大小分档，略浸，洗净，润软，切厚片，干燥，再取蜜炙麸皮，置热锅中，翻动，待其冒烟，投入白术，迅速翻炒至表面深黄色时，取出，筛去麸皮，摊凉；升麻：取原药，除去杂质，略浸，洗净，润软，切厚片，干燥；
柴胡：取原药，除去残茎等杂质，洗净，润软，切厚片或段，干燥；
陈皮：取原药，除去杂质及青色、霉黑者，抢水洗净，切丝，低温干燥；生姜：取原药，除去杂质，洗净，用时切厚片；
大枣：取原药，除去杂质及霉、蛀者，抢水洗净，干燥。
作为优选，黄芪，当归，白术还进一步进行微生物发酵处理：
（a）取黄芪，当归，白术，取三味药材总重量的0.3倍的纯净水均匀分次喷洒于药材。
（b）微生物发酵处理：将药材单独均匀单层铺在样品托盘中，将复合菌液均匀喷洒于药材上，喷洒量为干重的0.05倍， 38-40℃静置发酵10-12小时；
所述复合菌液为鼠李糖乳杆菌：短乳杆菌：青春乳杆菌按照数量比为1:0.2：1.5的比例混合而成，总活菌量为1.3X1011cfu/ml；
（c）冻干：将发酵后的药材置于冻干机内，冻结温度控制在-35℃，达到所需温度后开启真空泵抽真空至干燥室压力60Pa，将烘箱温度调至50℃干燥，最终控制含水率在8%以下。
（2）配料：按生产指令单领取每批生产80万ml用量的经检验合格的饮片，按处方量分别称取蜜炙黄芪、党参、蜜炙甘草、当归、炒白术、升麻、柴胡、陈皮、生姜、大枣，装入干燥洁净容器；
（3）提取：提取组接收处方料时，必须根据生产指令单认真核对名称、数量等无误后，将以上十味药各称取一半，分别投入2台3m3多能提取罐，按多能提取罐标准操作规程操作，头汁先加十倍量水，浸渍一小时后，加热煎煮2小时，煎出液经100目筛过滤至药液贮存罐，二汁加10倍量水，加热煎煮1小时，煎出液经100目过滤与头汁煎出液合并，静置12小时以上，上清液置单效蒸发浓缩器，按单效蒸发浓缩器标准操作规程操作，浓缩至相对密度1.08-1.10（90±5℃），冷至室温测定重量，填写生产记录，移入下道工序；
所述提取用水（饮用水与纯化水的比率：（30～50）%：（70～50）%）；
（4）醇处理：取上述清膏，对重量、品名核对无误后，置醇沉罐内按醇沉罐标准操作规程操作，加入清膏重量1.2倍的（60±5）%乙醇，边加边搅，充分混匀，静置，醇沉时间48～72h，醇沉温度0～12℃，使杂质充分沉淀，开启上清液出液口出液，上清液经板框过滤后，置多功能乙醇回收浓缩器内按多功能乙醇回收浓缩器标准操作规程操作，回收乙醇并浓缩至药液无醇味，过100目筛，置洁净容器内，称量记录，备用。
（5）配制：根据生产指令单领取浸膏及120kg蔗糖，清洁外包后进入洁净区，取120kg纯化水及120kg蔗糖置配制罐内，按配制罐标准操作规程操作，搅拌加热使蔗糖全部溶解并继续加热煮沸15分钟后加入浸膏充分搅匀；另取苯甲酸钠1.6kg，先用少量纯化水溶解过滤，并入上述液体充分混匀，凉至室温后，加适量纯化水补至全量。考虑到还须经过过滤工序，将被滤去沉淀，故实际加适量纯化水至85万ml；然后搅拌20分钟使充分搅匀，加20%氢氧化钠液（配制方法：取650g 氢氧化钠溶解于2600g的纯化水）调节药液pH值至4.5～5.5，通知QA抽样送QC检验，合格后200目筛过滤后盛装于洁净容器内密闭保存，挂上物料标签并及时移入冷库，在0℃～4℃环境内冷藏一周以上。
（6）过滤，灌封，灭菌：
将已灌封好药液的管制易拉瓶放入水浴加热槽内，打开蒸汽阀，逐渐升温至100℃，100℃保温10～15分钟。保温时间到后，取出。
优势在于：经上述方法处理的口服液，微生物限度检查符合药品标准，放置2年内未出现沉淀现象，保证有效成分不流失，药品性质稳定。
对本方中君药黄芪主要成分“黄芪甲苷”工艺观察中的技术要点：
1、提取温度的控制（90±5℃）
2、醇沉中乙醇浓度的控制（60±5）%
3、醇沉时间48～72h
4、醇沉温度0～12℃
5、提取用水（饮用水与纯化水的比率：（30～50）%：（70～50）%）
本发明的有益之处在于：
1.补中益气口服液，补中益气。用于体倦乏力，内脏下垂。本发明提供一种补中益气口服液的生产工艺，优选还对某些药材采用微生物改性，制备出来的口服液质量优良，活性成分高，不仅补中益气，还具有健脑益智，抗衰老的功效。
2. 经上述方法处理的口服液，微生物限度检查符合药品标准，放置2年内未出现沉淀现象，保证有效成分不流失，药品性质稳定。
具体实施方式
实施例1：
一种新的中药口服液防沉淀处理工艺，其特征在于，步骤如下：
（1）药材炮制：
蜜炙黄芪：取原药，除去杂质，洗净，润软，切薄片或厚片，干燥，产地已切片者，筛去灰屑，再与炼蜜拌匀，炒至不粘手时，取出，摊凉；
党参：取原药，除去杂质，洗净，略润，切厚片或段，干燥；
蜜炙甘草：取原药，除去地上残茎等杂质，大小分档，强水洗净，润软，切厚片，细小者可切为6mm的段，干燥，产地已切片、段者，筛去灰屑，再与炼蜜拌匀，稍闷，炒至不粘手时，取出，摊凉；
当归：取原药，除去杂质，抢水洗净，润软，切薄片，低温干燥；
炒白术：取原药，除去杂质，大小分档，略浸，洗净，润软，切厚片，干燥，再取蜜炙麸皮，置热锅中，翻动，待其冒烟，投入白术，迅速翻炒至表面深黄色时，取出，筛去麸皮，摊凉；升麻：取原药，除去杂质，略浸，洗净，润软，切厚片，干燥；
柴胡：取原药，除去残茎等杂质，洗净，润软，切厚片或段，干燥；
陈皮：取原药，除去杂质及青色、霉黑者，抢水洗净，切丝，低温干燥；生姜：取原药，除去杂质，洗净，用时切厚片；
大枣：取原药，除去杂质及霉、蛀者，抢水洗净，干燥。
（2）配料：按生产指令单领取每批生产80万ml用量的经检验合格的饮片，按处方量分别称取蜜炙黄芪、党参、蜜炙甘草、当归、炒白术、升麻、柴胡、陈皮、生姜、大枣，装入干燥洁净容器；
（3）提取：提取组接收处方料时，必须根据生产指令单认真核对名称、数量等无误后，将以上十味药各称取一半，分别投入2台3m3多能提取罐，按多能提取罐标准操作规程操作，头汁先加十倍量水，浸渍一小时后，加热煎煮2小时，煎出液经100目筛过滤至药液贮存罐，二汁加10倍量水，加热煎煮1小时，煎出液经100目过滤与头汁煎出液合并，静置12小时以上，上清液置单效蒸发浓缩器，按单效蒸发浓缩器标准操作规程操作，浓缩至相对密度1.08-1.10（90±5℃），冷至室温测定重量，填写生产记录，移入下道工序；
所述提取用水（饮用水与纯化水的比率：（30～50）%：（70～50）%）；
（4）醇处理：取上述清膏，对重量、品名核对无误后，置醇沉罐内按醇沉罐标准操作规程操作，加入清膏重量1.2倍的（60±5）%乙醇，边加边搅，充分混匀，静置，醇沉时间48～72h，醇沉温度0～12℃，使杂质充分沉淀，开启上清液出液口出液，上清液经板框过滤后，置多功能乙醇回收浓缩器内按多功能乙醇回收浓缩器标准操作规程操作，回收乙醇并浓缩至药液无醇味，过100目筛，置洁净容器内，称量记录，备用。
（5）配制：根据生产指令单领取浸膏及120kg蔗糖，清洁外包后进入洁净区，取120kg纯化水及120kg蔗糖置配制罐内，按配制罐标准操作规程操作，搅拌加热使蔗糖全部溶解并继续加热煮沸15分钟后加入浸膏充分搅匀；另取苯甲酸钠1.6kg，先用少量纯化水溶解过滤，并入上述液体充分混匀，凉至室温后，加适量纯化水补至全量。考虑到还须经过过滤工序，将被滤去沉淀，故实际加适量纯化水至85万ml；然后搅拌20分钟使充分搅匀，加20%氢氧化钠液（配制方法：取650g 氢氧化钠溶解于2600g的纯化水）调节药液pH值至4.5～5.5，通知QA抽样送QC检验，合格后200目筛过滤后盛装于洁净容器内密闭保存，挂上物料标签并及时移入冷库，在0℃～4℃环境内冷藏一周以上。
（6）过滤，灌封，灭菌。将已灌封好药液的管制易拉瓶放入水浴加热槽内，打开蒸汽阀，逐渐升温至100℃，100℃保温10～15分钟。保温时间到后，取出。
优势在于：经上述方法处理的口服液，微生物限度检查符合药品标准，放置2年内未出现沉淀现象，保证有效成分不流失，药品性质稳定。
实施例2：
一种新的中药口服液防沉淀处理工艺，其特征在于，步骤如下：
（1）药材炮制：
蜜炙黄芪：取原药，除去杂质，洗净，润软，切薄片或厚片，干燥，产地已切片者，筛去灰屑，再与炼蜜拌匀，炒至不粘手时，取出，摊凉；
党参：取原药，除去杂质，洗净，略润，切厚片或段，干燥；
蜜炙甘草：取原药，除去地上残茎等杂质，大小分档，强水洗净，润软，切厚片，细小者可切为6mm的段，干燥，产地已切片、段者，筛去灰屑，再与炼蜜拌匀，稍闷，炒至不粘手时，取出，摊凉；
当归：取原药，除去杂质，抢水洗净，润软，切薄片，低温干燥；
炒白术：取原药，除去杂质，大小分档，略浸，洗净，润软，切厚片，干燥，再取蜜炙麸皮，置热锅中，翻动，待其冒烟，投入白术，迅速翻炒至表面深黄色时，取出，筛去麸皮，摊凉；升麻：取原药，除去杂质，略浸，洗净，润软，切厚片，干燥；
柴胡：取原药，除去残茎等杂质，洗净，润软，切厚片或段，干燥；
陈皮：取原药，除去杂质及青色、霉黑者，抢水洗净，切丝，低温干燥；生姜：取原药，除去杂质，洗净，用时切厚片；
大枣：取原药，除去杂质及霉、蛀者，抢水洗净，干燥。
其中，黄芪，当归，白术还进一步进行微生物发酵处理：
（a）取黄芪，当归，白术，取三味药材总重量的0.3倍的纯净水均匀分次喷洒于药材。
（b）微生物发酵处理：将药材单独均匀单层铺在样品托盘中，将复合菌液均匀喷洒于药材上，喷洒量为干重的0.05倍， 38～40℃静置发酵10～12小时；
所述复合菌液为鼠李糖乳杆菌：短乳杆菌：青春乳杆菌按照数量比为1:0.2：1.5的比例混合而成，总活菌量为1.3X1011cfu/ml；
（c）冻干：将发酵后的药材置于冻干机内，冻结温度控制在-35℃，达到所需温度后开启真空泵抽真空至干燥室压力60Pa，将烘箱温度调至50℃干燥，最终控制含水率在8%以下。
（2）配料：按生产指令单领取每批生产80万ml用量的经检验合格的饮片，按处方量分别称取蜜炙黄芪、党参、蜜炙甘草、当归、炒白术、升麻、柴胡、陈皮、生姜、大枣，装入干燥洁净容器；
（3）提取：提取组接收处方料时，必须根据生产指令单认真核对名称、数量等无误后，将以上十味药各称取一半，分别投入2台3m3多能提取罐，按多能提取罐标准操作规程操作，头汁先加十倍量水，浸渍一小时后，加热煎煮2小时，煎出液经100目筛过滤至药液贮存罐，二汁加10倍量水，加热煎煮1小时，煎出液经100目过滤与头汁煎出液合并，静置12小时以上，上清液置单效蒸发浓缩器，按单效蒸发浓缩器标准操作规程操作，浓缩至相对密度1.08～1.10（90±5℃），冷至室温测定重量，填写生产记录，移入下道工序；
所述提取用水（饮用水与纯化水的比率：（30～50）%：（70～50）%）；
（4）醇处理：取上述清膏，对重量、品名核对无误后，置醇沉罐内按醇沉罐标准操作规程操作，加入清膏重量1.2倍的（60±5）%乙醇，边加边搅，充分混匀，静置，醇沉时间48～72h，醇沉温度0～12℃，使杂质充分沉淀，开启上清液出液口出液，上清液经板框过滤后，置多功能乙醇回收浓缩器内按多功能乙醇回收浓缩器标准操作规程操作，回收乙醇并浓缩至药液无醇味，过100目筛，置洁净容器内，称量记录，备用。
（5）配制：根据生产指令单领取浸膏及120kg蔗糖，清洁外包后进入洁净区，取120kg纯化水及120kg蔗糖置配制罐内，按配制罐标准操作规程操作，搅拌加热使蔗糖全部溶解并继续加热煮沸15分钟后加入浸膏充分搅匀；另取苯甲酸钠1.6kg，先用少量纯化水溶解过滤，并入上述液体充分混匀，凉至室温后，加适量纯化水补至全量。考虑到还须经过过滤工序，将被滤去沉淀，故实际加适量纯化水至85万ml；然后搅拌20分钟使充分搅匀，加20%氢氧化钠液（配制方法：取650g 氢氧化钠溶解于2600g的纯化水）调节药液pH值至4.5～5.5，通知QA抽样送QC检验，合格后200目筛过滤后盛装于洁净容器内密闭保存，挂上物料标签并及时移入冷库，在0℃～4℃环境内冷藏一周以上。
（6）过滤，灌封，灭菌。
将已灌封好药液的管制易拉瓶放入水浴加热槽内，打开蒸汽阀，逐渐升温至100℃，100℃保温10～15分钟。保温时间到后，取出。
优势在于：经上述方法处理的口服液，微生物限度检查符合药品标准，放置2年内未出现沉淀现象，保证有效成分不流失，药品性质稳定。
实施例3：对比醇沉时间18～36h,常温醇沉。现实施的醇沉温度0～12℃，醇沉时间48～72h，试制样品放置2年内未出现沉淀现象。
实施例4：
对比例1，其他同实施例2，其中黄芪，当归，白术的微生物发酵处理：
（a）取黄芪，当归，白术，取三味药材总重量的0.3倍的纯净水均匀分次喷洒于药材。
（b）微生物发酵处理：将药材单独均匀单层铺在样品托盘中，将菌液均匀喷洒于药材上，喷洒量为干重的0.05倍， 38-40℃静置发酵10～12小时；
所述菌液为短乳杆菌，总活菌量为1.3X1011cfu/ml。
实施例5：
对比例1，其他同实施例2，其中黄芪，当归，白术的微生物发酵处理：
（a）取黄芪，当归，白术，取三味药材总重量的0.3倍的纯净水均匀分次喷洒于药材。
（b）微生物发酵处理：将药材单独均匀单层铺在样品托盘中，将菌液均匀喷洒于药材上，喷洒量为干重的0.05倍， 38～40℃静置发酵10～12小时；
所述菌液为青春乳杆菌，总活菌量为1.3X1011cfu/ml；
实施例6：
对比例1，其他同实施例2，其中黄芪，当归，白术的微生物发酵处理：
（a）取黄芪，当归，白术，取三味药材总重量的0.3倍的纯净水均匀分次喷洒于药材。
（b）微生物发酵处理：将药材单独均匀单层铺在样品托盘中，将菌液均匀喷洒于药材上，喷洒量为干重的0.05倍， 38～40℃静置发酵10～12小时；
所述菌液为鼠李糖乳杆菌，总活菌量为1.3X1011cfu/ml；
实施例7：
（1）对小鼠耐常压缺氧能力测评：
取雄性小鼠60只，平均分为6组，没组之间没有显著性差异，连续灌胃7天，剂量为150g/kg（对照组灌纯净水）,末次灌胃后30分钟，将小鼠分组装入250ml广口瓶，密封，记录以呼吸停止为指标的缺氧死亡时间，计算平均存活时间；实验重复5次取平均值。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE002
可见，本发明的口服液具有显著的提高小鼠耐缺氧的效果，三种微生物共同发酵具有显著的协同作用。
（2）抗衰老效果测评：
D-半乳糖衰老小鼠模型是本领域常用的测评抗衰老药物的模型，已经多有公开，其评价效果稳定。本发明在测评抗衰老益智效果时，充分借鉴了这一模型的评判标准。
D-半乳糖致衰老模型是国内外众多学者研究后提出的一种早衰老年动物模型,其各项指标均已具备老年小鼠的特征，以往的实验也充分证明了它是稳定可靠的衰老模型。目前,D-半乳糖已广泛用于复制脑老化，白内障等实验动物模型:长期大量注射D-半乳糖状态下,体内产生大量超氧阴离子自由基,对组织产生过氧化损害,免疫功能低下,基因表达与调控异常,细胞生长繁殖能力下降,细胞发生退行性病变,动物的学习记忆行为受到明显损害,具有类似衰老的学习记忆障碍特征,这些生化和组织结构的改变与自然衰老表现基本吻合。
所以本发明选择D-半乳糖复制衰老小鼠模型，此模型制作方法简便,衰老特征明显,实验费用较低,是目前国内外常用的衰老模型之一,它在研究衰老机制和抗衰老药物作用机理中应用非常广泛。
越来越多的证据表明,衰老及由衰老引起的神经退行性疾病可导致学习认知能力特别是空间-记忆能力的减退。目前,从整体水平研究动物学习和记忆能力的实验模型有很多，跳台实验是其中的一种常用的方法,该方法的优点是简便易行,一次可同时试验5只动物,既可观察药物对记忆过程的影响,也可观察对学习的影响,有较高的敏感性，可以测试小鼠学习记忆能力的获得和保持情况。训练期通电小鼠在不断的被电击的过程中获得记忆,测试时根据小鼠第一次跳下平台的时间和5min内跳下平台的次数判断其记忆保持能力.避暗实验是最为常用的动物学习记忆实验方法,是利用鼠类嗜暗习性而设计,属于被动回避性条件反射。小鼠受到电击后立即逃避到安全部位,在5min内经多次电击,小鼠形成记忆,记录24h后测验时5min内小鼠受到电击的次数(错误次数)以及首次犯错误的时间(逃避潜伏期)来反映小鼠记忆的巩固和再现能力。因此,本发明选用跳台实验和避暗实验来观察补中益气口服液对D-半乳糖致衰老小鼠被动学习记忆能力的影响。
研究表明，学习记忆能力与胆碱能神经系统密切相关,乙酞胆碱(Ach)是此系统重要的神经传导介质,它由胆碱乙酞转移酶(CAT)催化合成,释放后作用于M受体,之后被乙酞胆碱酯酶催化分解,由囊泡运输到突出前膜,释放到突出间隙,作用于突触后膜上的受体发挥生物学效应。研究表明,老年痴呆症患者脑组织中,胆碱乙酞转移酶活性明显减低,而乙酞胆碱酯酶活性却明显升高,造成脑内乙酞胆碱含量不足,导致中枢神经系统功能障碍,造成学习-记忆能力减退,学习记忆，认知能力的迅速减退,是脑衰老的主要临床表现。研究表明,D一半乳糖模型小鼠脑组织乙酞胆碱酯酶(AChE)活性明显升高,单胺氧化酶活性明显下降，胆碱能系统与学习记忆关系密切,乙酞胆碱(Ach)为促进学习记忆的神经递质,而乙酞胆碱酯酶是降解乙酞胆碱的酶,乙酞胆碱酯酶活性升高,间接说明胆碱能功能衰退,故D-半乳糖致衰老小鼠脑组织乙酞胆碱酯酶活性升高提示其中枢胆碱能功能发生障碍,从而使其学习能力下降。生化实验结果发现D-半乳糖衰老小鼠脑组织内乙酞胆碱酯酶活性明显升高,本发明观察到一定剂量下的补中益气口服液能显著降低乙酞胆碱酯酶的活性,提示其对胆碱能系统有一定的保护作用,其增强D-半乳糖致衰老模型小鼠学习记忆的作用机制可能与抑制胆碱酷酶活性,减少乙酞胆碱分解有关。
采用跳台法实验检测小鼠被动学习记忆能力,实验装置是10cmx10cmx30cm的小鼠跳台反应箱,测试箱由5个小房间构成,一次可同时试验5只动物,箱底是可通36V连续电刺激的铜栅，每间右后角置一直径和高均为4.SCm的橡皮垫,作为小鼠回避电击的安全区"实验时先将小鼠置于跳台仪中,适应环境3min,打开电源,设定时间5min，电压36V,打开测试箱电源使底面铜栅通电,按跳台测试仪“启/停”键开始实验,跳台测试仪即开始记录5分钟内动物跳下橡皮台的次数作为训练期错误次数,为学习成绩。24h后将小鼠置于跳台仪中适应3min,再将其置于橡皮垫上,底部铜栅通电,此时测试仪记录小鼠第一次跳下平台的时间即潜伏期和5min内的跳下橡皮台的次数即测试期错误次数,作为记忆保持成绩。
避暗箱是利用鼠类嗜暗习性而设计,这个箱体有明暗两间隔间,用一个手动操作门插入隔开，当动物进入黑暗隔间时,地板格将产生电流，小鼠受到电击后立即逃避到安全的明部位,在5min内经多次电击,小鼠形成记忆,记录24h后测验时5min内小鼠受到电击的次数(错误次数)以及首次犯错误的时间(逃避潜伏期)来反映小鼠记忆的巩固和再现能力。避暗实验训练前将小鼠头背着洞口放入明室,先适应环境3min,然后给暗室铜栅通以36V电流,小鼠一进入暗室即受电击,其正确反应是回到明室,铜栅通电持续5min,此为训练过程。24h后对小鼠进行记忆测验,记录小鼠第一次进入暗室的时间,此为避暗潜伏期,并记录s/min内小鼠进入暗室的次数(即避暗错误次数),s/min内未进入暗室的小鼠其潜伏期按300s计算。
跳台和避暗实验结束后,禁食24h,应用乙醚将动物深度麻醉,在并带上快速剥离小鼠大脑,用0.9%冰冷生理盐水冲洗表面血渍,称重。用冰冷生理盐水制成10%的脑匀浆,低温离心(400Orpm)离心15min后,取上清液进行测定。乙酞胆碱酯酶的测定按照本领域常规方法测定。
将D-半乳糖致衰老模型小鼠分为6组，每组20只，治疗1-5组分别给予本发明实施例1-5的口服液（灌胃，剂量同上实施例），每日一剂，对照组给予同剂量的生理盐水，每日一剂，每次0.5克，15天为一疗程。服用3个疗程后进行实验。实验重复3次取平均值。
用跳台法检测各组小鼠学习记忆能力,结果显示:在第1天学习训练中,对照组小鼠反应时间比治疗组明显增长,错误次数比空白对照组明显增加。
表2 D-半乳糖致衰老小鼠跳台实验的影响
组别 反应时间（s） 错误次数/5min
对照组 9.67 5.4
治疗组1 6.31 4.1
治疗组2 3.82 2.3
治疗组3 6.56 4.1
治疗组4 5.21 3.9
治疗组5 6.32 3.8
用避暗法检测各组小鼠学习记忆能力,结果显示小鼠的学习成绩中,错误次数治疗组明显减少。结果如表2所示。
表3 D-半乳糖致衰老小鼠避暗实验的影响
组别 学习错误次数/5min 错误次数/5min
对照组 2.72 1.35
治疗组1 2.52 1
治疗组2 1.09 0
治疗组3 2.51 1
治疗组4 2.37 1
治疗组5 2.55 1.3
由此可见，本发明的口服液能显著提高小鼠记忆力和学习能力，抗衰老，并且三种微生物共同发酵具有显著的协同作用。
（3）生化水平测评：
端粒是染色体的天然末端,具有保护染色体的完整性和稳定性,防止染色体被降解，融合和重组,从而保证遗传信息的完整性"由于存在末端复制问题,随着细胞分裂次数的增加,端粒DNA进行性缩短,缩短到一定限度后,细胞便失去了分裂增殖能力而衰老死亡。而端粒酶的功能正是对端粒DNA的延伸作用和对断裂染色体的修复作用,因此可以推测通过调节端粒酶活性来延缓细胞衰老。
用常规方法测试小鼠脑组织的端粒酶活性，结果显示：对照组的端粒酶活性平均值为78.53（OD450），明显低于正常小鼠97.31（OD450）。治疗组1-5的端粒酶活性平均值分别为93.61,96.83,97.32，97.52，97.22（OD450）。
这说明，本发明的口服液可以提高D-半乳糖致衰老模型小鼠脑组织端粒酶活性,从而延缓脑细胞衰老，并且，三种微生物共同发酵具有显著的协同作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种富集补中益气口服液的生产方法，其特征在于，步骤如下：
（1）药材炮制：
蜜炙黄芪：取原药，除去杂质，洗净，润软，切薄片或厚片，干燥，产地已切片者，筛去灰屑，再与炼蜜拌匀，炒至不粘手时，取出，摊凉；
党参：取原药，除去杂质，洗净，略润，切厚片或段，干燥；
蜜炙甘草：取原药，除去地上残茎等杂质，大小分档，强水洗净，润软，切厚片，细小者可切为6mm的段，干燥，产地已切片、段者，筛去灰屑，再与炼蜜拌匀，稍闷，炒至不粘手时，取出，摊凉；
当归：取原药，除去杂质，抢水洗净，润软，切薄片，低温干燥；
炒白术：取原药，除去杂质，大小分档，略浸，洗净，润软，切厚片，干燥，再取蜜炙麸皮，置热锅中，翻动，待其冒烟，投入白术，迅速翻炒至表面深黄色时，取出，筛去麸皮，摊凉；升麻：取原药，除去杂质，略浸，洗净，润软，切厚片，干燥；
柴胡：取原药，除去残茎等杂质，洗净，润软，切厚片或段，干燥；
陈皮：取原药，除去杂质及青色、霉黑者，抢水洗净，切丝，低温干燥；生姜：取原药，除去杂质，洗净，用时切厚片；
大枣：取原药，除去杂质及霉、蛀者，抢水洗净，干燥；
所述步骤（1）中，黄芪，当归，白术还进一步进行微生物发酵处理：
（a）取黄芪，当归，白术，取三味药材总重量的0.3倍的纯净水均匀分次喷洒于药材；
（b）微生物发酵处理：将药材单独均匀单层铺在样品托盘中，将复合菌液均匀喷洒于药材上，喷洒量为干重的0.05倍， 38～40℃静置发酵10～12小时；
所述复合菌液为鼠李糖乳杆菌：短乳杆菌：青春乳杆菌按照数量比为1:0.2：1.5的比例混合而成，总活菌量为1.3X1011cfu/ml；
（c）冻干：将发酵后的药材置于冻干机内，冻结温度控制在-35℃，达到所需温度后开启真空泵抽真空至干燥室压力60Pa，将烘箱温度调至50℃干燥，最终控制含水率在8%以下；
（2）配料：按生产指令单领取每批生产80万ml用量的经检验合格的饮片，分别称取蜜炙黄芪、党参、蜜炙甘草、当归、炒白术、升麻、柴胡、陈皮、生姜、大枣，装入干燥洁净容器；
（3）提取：提取组接收处方料时，必须根据生产指令单认真核对名称、数量等无误后，将以上十味药各称取一半，分别投入2台3m3多能提取罐，按多能提取罐标准操作规程操作，头汁先加十倍量水，浸渍一小时后，加热煎煮2小时，煎出液经100目筛过滤至药液贮存罐，二汁加10倍量水，加热煎煮1小时，煎出液经100目过滤与头汁煎出液合并，静置12小时以上，上清液置单效蒸发浓缩器，按单效蒸发浓缩器标准操作规程操作，浓缩至相对密度1.08-1.10（90±5℃），冷至室温测定重量，填写生产记录，移入下道工序；所述的提取用水中饮用水与纯化水的比率为：（30～50）%：（70～50）%；
（4）醇处理：取步骤（3）浓缩后的清膏，对重量、品名核对无误后，置醇沉罐内按醇沉罐标准操作规程操作，加入清膏重量1.2倍的（60±5）%乙醇，边加边搅，充分混匀，静置，醇沉时间48～72h，醇沉温度0～12℃，使杂质充分沉淀，开启上清液出液口出液，上清液经板框过滤后，置多功能乙醇回收浓缩器内按多功能乙醇回收浓缩器标准操作规程操作，回收乙醇并浓缩至药液无醇味，过100目筛，置洁净容器内，称量记录，备用；
（5）配制：根据生产指令单领取浸膏及120kg蔗糖，清洁外包后进入洁净区，取120kg纯化水及120kg蔗糖置配制罐内，按配制罐标准操作规程操作，搅拌加热使蔗糖全部溶解并继续加热煮沸15分钟后加入浸膏充分搅匀；另取苯甲酸钠1.6kg，先用少量纯化水溶解过滤，并入已加入浸膏充分搅匀的液体中，充分混匀，凉至室温后，加适量纯化水补至全量；考虑到还须经过过滤工序，将被滤去沉淀，故实际加适量纯化水至85万ml；然后搅拌20分钟使充分搅匀，加20%氢氧化钠液；调节药液pH值至4.5～5.5，通知QA抽样送QC检验，合格后200目筛过滤后盛装于洁净容器内密闭保存，挂上物料标签并及时移入冷库，在0℃～4℃环境内冷藏一周以上；所述的20%氢氧化钠液的配制方法为：取650g 氢氧化钠溶解于2600g的纯化水；
（6）过滤，灌封，灭菌：将已灌封好药液的管制易拉瓶放入水浴加热槽内，打开蒸汽阀，逐渐升温至100℃，100℃保温10～15分钟；保温时间到后，取出。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤（2）配料为：按生产指令单领取每批生产80万ml用量的经检验合格的饮片，按处方量分别称取蜜炙黄芪、党参、蜜炙甘草、当归、炒白术、升麻、柴胡、陈皮、生姜、大枣，装入干燥洁净容器。
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