CN108484936B - 一种接枝改性材料所制备的水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种接枝改性材料所制备的水凝胶及其制备方法和应用。所述水凝胶为聚赖氨酸接枝聚丙烯酰胺形成的具有互穿网络结构水凝胶。本发明提供的水凝胶不但具有较强的力学性能，以及合适的伤口粘附性、优异的抗菌性，还具有较高的饱和吸水率，可用于制备创伤修复产品。本发明提供的该水凝胶的制备方法工艺简单、产率高。
Description
技术领域
本发明属于医药材料技术领域，更具体地，涉及一种接枝改性材料所制备的水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶医用创伤辅料是近年来发展起来的一种新型的创伤辅料。与传统的辅料相比，水凝胶能促进伤口更好地愈合、减轻患者的疼痛，它能改善创面的微环境、抑制细菌的生长。
1977年日本学者从放线菌培养过滤液中提取出一种含有25～30个赖氨酸残基的同型单体聚合物。这种赖氨酸聚合物是赖氨酸残基通α-羧基和ε-氨基形成的酰胺键连接而成，故称ε-聚赖氨酸。ε-聚赖氨酸作为天然高分子应用于制备水凝胶，优势在于以下几个方面：首先，分子链上拥有大量的氨基活性基团，其在水溶液或者酸性环境下结合氢离子带上正电荷形成阳离子聚合物，这种阳离子聚合物可以很好的结合在细胞表面从而达到创伤组织粘合的目的，其次，由于聚赖氨酸是天然高分子材料，具有良好的生物相容性，并且其降解产物赖氨酸为人体必需氨基酸，最后，聚赖氨酸为氨基酸聚合物，其水溶性良好，克服了众多组织愈合材料难溶于水的困难。但现有技术中使用聚赖氨酸制备水凝胶，主要的方法是辐照交联、化学交联，或是通过物理混合的方式制备水凝胶。这些技术制备的水凝胶存在具有力学性能差的问题,，导致水凝胶易碎和降低其粘附性，限制其临床应用。
因此，开发一种力学性能好的聚赖氨酸水凝胶具有重要的研究意义和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的聚赖氨酸水凝胶医用材料力学性能差的缺点和不足，提供一种力学性能较强及具有适合的组织粘附性的水凝胶。本发明提供的水凝胶为聚赖氨酸上接枝聚丙烯酰胺得到的具有互穿网络结构的水凝胶，将天然高分子和合成高分子的优点结合起来，既能保留合成高分子的力学强度，又能拥有良好的生物相容性，适合的组织粘附性，优异的抗菌性能，同时提高胶体的饱和吸水率。
本发明的另一目的在于提供上述水凝胶的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述水凝胶在制备慢性创面修复封堵产品、糖尿病足修复产品或手术创面修复产品中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种接枝改性材料所制备的水凝胶，所述水凝胶为聚赖氨酸接枝聚丙烯酰胺形成的具有互穿网络结构水凝胶。
本发明提供了一种对聚赖氨酸进行接枝改性后得到的具有较好力学性能的水凝胶，该水凝胶通过在聚赖氨酸上接枝聚丙烯酰胺，并形成互穿交联网络，从而大大提高了其力学性能，且具有良好的组织粘附性，同时提高了胶体的饱和吸水率，抗菌性能优异。
优选地，所述聚赖氨酸的接枝率为10％～45％。
优选地，所述聚赖氨酸的分子量为3000～5000Da。聚赖氨酸的分子量在3000到5000道尔顿之间，与天然细胞外基质(ECM)中的蛋白成分和功能类似。
优选地，所述水凝胶的拉伸伸长率为1000％～2500％，饱和吸水率为400％～800％。
优选地，所述水凝胶的组织粘合强度为1～3Mpa，优于单纯聚赖氨酸制备的水凝胶。
本发明还提供了上述水凝胶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S1：向聚赖氨酸水溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，反应4～8h后透析，取透析后溶液冻干即得改性聚赖氨酸；
S2：将S1所得改性聚赖氨酸溶于水后加入丙烯酰胺单体进行搅拌，混合均匀后加入光引发剂过硫酸铵和N,N’—亚甲基双丙烯酰胺，继续搅拌后紫外光照射；
S3：然后调节pH为8～10，静置，即得所述水凝胶。
本发明提供的水凝胶的制备方法，可得到上述具有力学性能强、饱和吸水率高且具有较佳的促进创面愈合效果的水凝胶。首先通过对聚赖氨酸的羧基进行活化得到改性聚赖氨酸，然后通过光聚合反应得到包括聚丙烯酰胺和改性聚赖氨酸的混合物，最后将聚丙烯酰胺上氨基接枝到聚赖氨酸的羧基上形成互穿交联网络结构，从而大大提高其力学强度和饱和吸水率，具有良好抗菌性。本发明提供的该水凝胶材料的制备方法，工艺简单、产率高。
本发明中可将聚赖氨酸溶于去离子水、纯化水、超纯水等，优选地，聚赖氨酸溶液的质量浓度为5％～10％。
优选地，S1中所述EDC和NHS的质量比为1:1～5，所述EDC和NHS的质量之和与聚赖氨酸的质量比为5:100～10:100；优选地，所述EDC和NHS的质量比为1:1。在此条件下的聚赖氨酸上的羧基活化情况最佳，有利于提高接枝率，得到力学性能更强的水凝胶。
优选地，S2中所述改性聚赖氨酸溶于水后的质量浓度为10～20％；所述改性聚赖氨酸和丙烯酰胺单体的质量比为1:10～10:1，优选为1:1。本发明的发明人通过多次研究发现，控制改性聚赖氨酸和丙烯酰胺单体的质量比会影响其接枝率，在一定范围内，接枝率越高，所得互穿网络水凝胶的力学能力越强。并且所用改性聚赖氨酸用量的增加，水凝胶的饱和吸水率逐渐增加，达到最大值后又随着改性聚赖氨酸用量的增加而逐渐降低。由于水凝胶的分子链上既含有部分电离的-COO－和-NH3 +，同时含有未电离的-COOH和-NH2。一方面由于-COO－和-NH3 +的存在使水凝胶的亲水性增加，水分子扩散到凝胶内部更加容易，使凝胶的吸水性能增大；另一方面由于-COO－和-NH3 +易形成内盐，再加上存在未电离的-COOH和-NH2，凝胶分子链间易形成氢键，两者均起到物理交联点的作用；凝胶的交联密度增加时，吸水性能下降。
优选地，S2中过硫酸铵和N,N’—亚甲基双丙烯酰胺的质量比为1:1；过硫酸铵与N,N’—亚甲基双丙烯酰胺的质量之和与丙烯酰胺单体的质量比为1:100～5:100。
优选地，S2中加入光引发剂过硫酸铵和N,N’—亚甲基双丙烯酰胺，继续搅拌时间为30min～2h。
优选地，S2中紫外光的波长为300～500nm。更为优选地，S2中紫外光的波长为350～370nm，紫外光照射时间为8～12h。
优选地，S3中pH调节为9。此条件改性聚赖氨酸上活化羧基的电离程度最高。
优选地，S3中静置时间为30min。
上述水凝胶在制备慢性创面修复封堵产品、糖尿病足修复产品或手术创面修复产品中的应用也在本发明的保护范围内。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的接枝改性材料所制备的水凝胶为聚赖氨酸上接枝聚丙烯酰胺得到的具有互穿交联网络的聚赖氨酸-聚丙烯酰胺接枝凝胶状聚合物，不但具有较强的力学性能，又能拥有良好的生物相容性，适合的组织粘附性，优异的抗菌性能，同时提高胶体的饱和吸水率，可用于制备创伤修复产品。本发明提供的该材料的制备方法，工艺简单、产率高。
附图说明
图1为抑菌圈。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料，试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
实施例1
本实施例提供水凝胶，该水凝胶由如下制备方法得到：
称取5g聚赖氨酸(分子量为3000～5000)于容器中，加入100ml去离子水，搅拌使溶解，加入0.125g EDC和0.125g NHS，反应4h。取出溶液，透析，取透析袋中溶液冻干，得到改性的聚赖氨酸。称取2g改性聚赖氨酸于容器中，加入10ml去离子水，搅拌使其溶解，加入2g丙烯酰胺单体于容器中，搅拌使其溶解。加入0.01g过硫酸铵光引发剂，0.01g的N,N’—亚甲基双丙烯酰胺于容器中，继续搅拌30min。将溶液倒入器皿中，使用365nm紫外光发生器照射过夜。使用硼酸钠缓冲溶液调pH至8。静置30min，得到接枝率为10％的聚赖氨酸-聚丙烯酰胺接枝凝胶状聚合物。
实施例2
本实施例提供一种水凝胶，该水凝胶由如下制备方法得到：
称取1.5g聚赖氨酸(分子量为3000～5000)于容器中，加入60ml纯化水，搅拌使溶解，加入0.25g EDC和1.25g NHS，反应8h。取出溶液，透析，取透析袋中溶液冻干，得到改性的聚赖氨酸。称取2g改性聚赖氨酸于容器中，加入20ml去离子水，搅拌使其溶解，加入10g丙烯酰胺单体于容器中，搅拌使其溶解。加入0.05g过硫酸铵光引发剂，0.05g的N,N’—亚甲基双丙烯酰胺于容器中，继续搅拌1h。将溶液倒入器皿中，使用350nm紫外光发生器照射过夜。使用硼酸钠缓冲溶液调pH至10。静置30min，得到接枝率为45％的聚赖氨酸-聚丙烯酰胺接枝凝胶状聚合物。
实施例3
本实施例提供一种水凝胶，该水凝胶由如下制备方法得到：
称取5g聚赖氨酸(分子量为3000～5000)于容器中，加入50ml超纯水，使其溶解，加入0.25g EDC和0.5g NHS，反应6h。取出溶液，透析，取透析袋中溶液冻干，得到改性的聚赖氨酸。称取2g改性聚赖氨酸于容器中，加入15ml去离子水，搅拌使其溶解，加入0.5g丙烯酰胺单体于容器中，搅拌使其溶解。加入0.025g过硫酸铵光引发剂，0.025g的N,N’—亚甲基双丙烯酰胺于容器中，继续搅拌2h。将溶液倒入器皿中，使用370nm紫外光发生器照射过夜。使用硼酸钠缓冲溶液调pH至9。静置30min，得到接枝率为32％的聚赖氨酸-聚丙烯酰胺接枝凝胶状聚合物。
对比例1
本对比例提供一种聚赖氨酸水凝胶，该材料由如下制备方法得到：
称取5g聚赖氨酸(分子量为3000～5000)于容器中，加入50ml超纯水，使其溶解，加入0.25g EDC和0.25g NHS，反应16h。Co60γ射线40kGy辐照12h，得到聚赖氨酸水凝胶。
性能测试
(1)力学性能测试
取实施例1～3和对比例1的样品，制作水凝胶柱状试样的尺寸为1cm×2cm，充分应力松弛后进行拉伸测试，测试速度设定为100mm/min，计算拉伸伸长率。
拉伸伸长率＝(L1-L0)/L0*100％，其中，L0为初始长度，L1为拉伸后长度。
表1拉伸伸长率测试结果
| 测试例 | L<sub>0</sub>/cm | L<sub>1</sub>/cm | 拉伸伸长率 |
| 实施例1 | 2 | 24 | 1100％ |
| 实施例2 | 2 | 48 | 2300％ |
| 实施例3 | 2 | 32 | 1500％ |
| 对比例1 | 2 | 6 | 200％ |
根据表1的结果可知，本发明的接枝改性材料制备的聚赖氨酸-聚丙烯酰胺水凝胶的力学性能明显高于普通的聚赖氨酸水凝胶的力学性能。
(2)抗菌实验
细菌能够汲取培养基中的养分并在培养基中迅速生长，一旦在培养基中放入
具有抗菌功能的材料时，材料的抑菌性导致材料周围的细菌难以生存，这就导致
了试样周围会出现较明显的无菌圈，又称抑菌圈，如图1所示。
选取金黄色葡萄球菌和大肠杆菌作为测试菌种，采用琼脂平皿扩散法测试表
征水凝胶的抗菌效果。将圆柱形的水凝胶置于涂有菌液的琼脂培养基中央，在37℃恒温培养箱中培养24小时，测量抑菌圈的直径。水凝胶的抗菌性用抑菌带宽度(H)表示。其中抑菌带宽度(H)的计算如式1所示：
(式1)
其中：D为抑菌圈外径的平均值(mm)；d为水凝胶的直径(mm)。
选择实施例1中的样品进行上述抗菌实验测试，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最大抑菌带宽度分别为(9.56±0.13)mm和(12.35±0.72)mm，抗菌性能优。
(3)粘合实验
为了测定粘合性，采用在厚玻璃片上均匀涂布一层明胶来模拟人体组织，测定本发明中水凝胶对明胶的粘结强度。将明胶水溶液均匀涂布在5mmx20mmx50mm玻璃片上。置于70℃烘箱中30min除去明胶中残余水分后，得到所需的明胶玻璃片。然后两块明胶玻璃片相互搭接，在重叠处均匀涂布一层水凝胶后夹紧，放置30min后，使用万能力学试验机在室温下测试两块玻璃片的粘合强度，夹头速度5mm/min。
分别取实施例1～3和对比例1制得的水凝胶按照上述方法测试。结果如下：
表2粘合强度试验结果
| 实验例 | 粘合强度 |
| 实施例1 | 1.53MPa |
| 实施例2 | 2.24MPa |
| 实施例3 | 1.74MPa |
| 对比例1 | 0.32MPa |
(4)饱和吸水率实验
取样品，质量为m0，浸泡于PBS溶液中，在37℃下浸泡24h。取出胶，称重，得到浸泡后胶体的质量为m1，计算饱和吸水率＝(m1-m0)/m0*100％
表3饱和吸水率实验结果
| 样品 | m<sub>0</sub> | m<sub>1</sub> | 饱和吸水率 |
| 实施例1 | 1g | 4.6g | 360％ |
| 实施例2 | 1g | 7.8g | 680％ |
| 实施例3 | 1g | 5.2g | 420％ |
| 对比例1 | 1g | 2.4g | 140％ |
本发明各实施例提供的水凝胶具有较高的饱和吸水率，提高胶体饱和吸水率可以充分吸附创面渗夜和增加物理压迫止血作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：向聚赖氨酸水溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，反应4～8h后透析，取透析后溶液冻干即得改性聚赖氨酸；
S2：将S1所得改性聚赖氨酸溶于水后加入丙烯酰胺单体进行搅拌，混合均匀后加入光引发剂过硫酸铵和N,N’—亚甲基双丙烯酰胺，继续搅拌后紫外光照射；所述改性聚赖氨酸和丙烯酰胺单体的质量比为1:10～10:1；
S3：然后调节pH为8～10，静置，即得所述水凝胶；所述水凝胶中聚赖氨酸的接枝率为10％～45％。
2.根据权利要求1所述水凝胶的制备方法，其特征在于，S1中所述EDC和NHS的质量比为1:1～1:5，所述EDC和NHS的质量之和与聚赖氨酸的质量比为5:100～10:100。
3.根据权利要求2所述水凝胶的制备方法，其特征在于，所述EDC和NHS的质量比为1:1。
4.根据权利要求1所述水凝胶的制备方法，其特征在于，S2中所述改性聚赖氨酸溶于水后的质量浓度为10～20％。
5.根据权利要求1所述水凝胶的制备方法，其特征在于，所述改性聚赖氨酸和丙烯酰胺单体的质量比为1:1。
6.根据权利要求1所述水凝胶的制备方法，其特征在于，S2中过硫酸铵和N,N’—亚甲基双丙烯酰胺的质量比为1:1；过硫酸铵与N,N’—亚甲基双丙烯酰胺的质量之和与丙烯酰胺单体的质量比为1:100～5:100。
7.根据权利要求1所述水凝胶的制备方法，其特征在于，S1中所述聚赖氨酸的分子量为3000～5000Da。
8.根据权利要求1所述水凝胶的制备方法，其特征在于，S3中pH调节为9。
9.一种接枝改性材料所制备的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶为聚赖氨酸接枝聚丙烯酰胺形成的具有互穿网络结构的水凝胶，所述水凝胶通过权利要求1～8任一所述制备方法制备得到。
10.根据权利要求9所述水凝胶，其特征在于，所述水凝胶的拉伸伸长率为1000％～2500％，饱和吸水率为400％～800％。
11.权利要求9～10任一项所述水凝胶在制备慢性创面修复封堵产品、糖尿病足修复产品或手术创面修复产品中的应用。
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