CN108474744B - 在发光成像中使用的基于光子超晶格的设备和组成物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
依据一个方面，提供了一种用于在发光成像中使用的设备(300)。设备(300)可以包括光子超晶格(310)，其包括第一材料，第一材料具有第一折射率。第一材料可以包括第一和第二主表面(311，312)以及通过第一和第二主表面(311，312)中的至少一个限定的第一和第二多个特征(313，314)，第一多个特征(313)在至少一个特性上不同于第二多个特征(314)。光子超晶格(310)可以支持大约以第一角度从光子超晶格(310)出来的第一波长(λ1)和第二波长(λ2)的传播，第一和第二波长(λ1,λ2)由不选择性地以第一角度从光子超晶格(310)传播出的第一非传播波长从彼此分离。该设备还可以包括具有不同于第一折射率的第二折射率的第二材料。第二材料可以布置在第一和第二多个特征(313，314)之内、之间或之上，并且可以包括第一和第二发光体(321，322)。该设备(300)还可以包括布置在第一材料的第一和第二主表面(311，312)之一上的第一光学部件(330)。第一光学部件(330)可以接收由第一发光体(321)大约以第一角度发射的在第一波长(λ1)处的冷光，并且可以接收由第二发光体(322)大约以第一角度发射的在第二波长(λ2)处的冷光。
Description
通过引用并入任何优先权申请
本申请要求2016年3月24日提交的美国临时申请号62/312,704的优先权利益，该临时申请特此通过引用被并入。
领域
本申请一般涉及发光成像。
背景
由行业领跑者开发的某些最先进的测序工具依赖于各种“合成测序(SBS)”化学物质来确定多核苷酸序列，例如DNA或RNA序列。测序可以涉及使用发光成像例如荧光显微镜检查系统以通过它们各自的荧光标记的发射波长来识别核苷酸或相同核苷酸的局部化聚簇。尽管在开发中的一些SBS化学物质可能需要至少一种染料，但在商业系统中通常使用多种荧光染料(多达4种)，以便唯一地识别多核苷酸中的核苷酸，例如DNA中的A、G、C和T核苷酸。
概述
本发明的实施例提供了用于在发光成像中使用的基于光子超晶格的设备和组成物以及使用其的方法。
依据一个方面，提供了一种用于在发光成像中使用的设备。设备可以包括光子超晶格，光子超晶格包括第一材料，第一材料具有第一折射率。第一材料可以包括第一主表面和第二主表面以及通过第一主表面和第二主表面中的至少一个限定的第一多个特征和第二多个特征，第一多个特征中的特征在至少一个特性上不同于第二多个特征中的特征。光子超晶格可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播，第一波长和第二波长由不选择性地在第一角度下从光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离。该设备还可以包括具有不同于第一折射率的第二折射率的第二材料。第二材料可以布置在第一多个特征和第二多个特征内、之间或之上，并且可以包括第一发光体和第二发光体。该设备还可以包括布置在第一材料的第一主表面和第二主表面之一上的第一光学部件。第一光学部件可以接收由第一发光体大约在第一角度下发射的在第一波长处的冷光，并且可以接收由第二发光体大约在第一角度下发射的在第二波长处的冷光。
可选地，光子超晶格还包括具有不同于第一折射率和第二折射率的第三折射率的第三材料。第三材料可以布置在第一多个特征和第二多个特征中的至少一个上，以及第二材料可以布置在第三材料上。
此外或替代地，第一多个特征和第二多个特征分别可选地可以包括第一多个井和第二多个井。
此外或替代地，第二材料可选地还可以包括第三发光体和第四发光体。光子超晶格还可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播，第三波长和第四波长可以由不选择性地在第一角度下传播的第二非传播波长从彼此分离。光学部件可以接收由第三发光体大约在第一角度下发射的在第三波长处的冷光，并且可以接收由第四发光体大约在第一角度下发射的在第四波长处的冷光。可选地，第一发光体耦合到第一核酸，第二发光体耦合到不同于第一核酸的第二核酸，第三发光体耦合到不同于第一核酸和第二核酸的第三核酸，以及第四发光体耦合到不同于第一核酸、第二核酸和第三核酸的第四核酸。
此外或替代地，第一发光体可选地耦合到第一核酸，以及第二发光体可选地耦合到不同于第一核酸的第二核酸。
此外或替代地，至少一个特性可选地包括形状、尺寸或分布。
此外或替代地，该设备可选地还包括第二光学部件，该第二光学部件被配置成大约在第二角度下将辐射发送到光子超晶格。第一发光体可以响应于由第二光学部件发送的辐射而发射第一波长，以及第二发光体可以响应于由第二光学部件发送的辐射而发射第二波长。可选地，第二角度与第一角度大约相同。此外或替代地，第一角度和第二角度可选地每个都可以近似垂直于第一主表面和第二主表面。可选地，第二角度近似正交于第一角度。可选地，第一光学部件和第二光学部件包括相同的光学部件。可选地，第一光学部件布置在第一材料的第一主表面上，并且其中第二光学部件布置在第一材料的第二主表面上。
此外或替代地，设备可选地可以包括宽带激发源，宽带激发源被配置成产生由第二光学部件发送到光子超晶格的辐射。可选地，宽带激发源包括发光二极管。
此外或替代地，该设备可选地包括至少一个微流体特征，该微流体特征与光子超晶格接触并且被配置为向第一多个特征和第二多个特征提供一种或多种分析物的流。
此外或替代地，第一光学部件可选地包括图像传感器，该图像传感器被配置成对接收到的第一波长和第二波长成像。
此外或替代地，第一材料可选地可以包括聚合物或玻璃。此外或替代地，第二材料可选地可以包括流体或凝胶。
此外或替代地，第一角度可选地近似垂直于第一主表面和第二主表面。
此外或替代地，第一发光体可选地耦合到待测序的第一多核苷酸，以及第二发光体可选地耦合到待测序的第二多核苷酸。可选地，第一多核苷酸耦合到第一多个特征中的特征，以及第二多核苷酸耦合到第二多个特征中的特征。此外或替代地，设备可选地还可以包括第一聚合酶，第一聚合酶将第一核酸添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第三多核苷酸。第一核酸可以耦合到第一发光体。设备可选地还可以包括第二聚合酶，第二聚合酶将第二核酸添加到与第二多核苷酸互补并耦合的第四多核苷酸。第二核酸可以耦合到第二发光体。此外或替代地，该设备还可以包括使包括第一核酸和第二核酸以及第一和第二聚合酶的第一液体流动到第一和第二多个特征之内、之间或之上的通道。
依据另一方面，提供了一种用于在发光成像中使用的方法。该方法可以包括提供包括第一材料的光子超晶格，第一材料具有第一折射率。第一材料可以包括第一主表面和第二主表面以及通过第一主表面和第二主表面中的至少一个限定的第一多个特征和第二多个特征。第一多个特征中的特征可以在至少一个特性上不同于第二多个特征中的特征。光子超晶格可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播。第一波长和第二波长可以由不选择性地在第一角度下从光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离。该方法还可以包括提供具有不同于第一折射率的第二折射率的第二材料。第二材料可以布置在第一多个特征和第二多个特征内、之间或之上，并且可以包括第一发光体和第二发光体。该方法还可以包括提供布置在第一材料的第一主表面和第二主表面之一上的第一光学部件。该方法还可以包括由第一光学部件接收由第一发光体大约在第一角度下发射的在第一波长处的冷光，以及由第一光学部件接收由第二发光体大约在第一角度下发射的在第二波长处的冷光。
可选地，第一多个特征和第二多个特征分别包括第一多个井和第二多个井。
此外或替代地，光子超晶格可选地还包括具有不同于第一折射率和第二折射率的第三折射率的第三材料。第三材料可以布置在第一多个特征和第二多个特征中的至少一个上，以及第二材料可以布置在第三材料上。
此外或替代地，第二材料可选地还可以包括第三发光体和第四发光体。光子超晶格还可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播。第三波长和第四波长可以不同于第一波长和第二波长中的每一个，并且可以由不选择性地在第一角度下传播的第二非传播波长从彼此分离。该方法还可包括由第一光学部件接收由第三发光体大约在第一角度下发射的在第三波长处的冷光，以及由第一光学部件接收由第四发光体大约在第一角度下发射的在第四波长处的冷光。可选地，第一发光体耦合到第一核酸，第二发光体耦合到不同于第一核酸的第二核酸，第三发光体耦合到不同于第一核酸和第二核酸的第三核酸，以及第四发光体耦合到不同于第一核酸、第二核酸和第三核酸的第四核酸。
此外或替代地，第一发光体可选地耦合到第一核酸，以及第二发光体可选地耦合到不同于第一核酸的第二核酸。
此外或替代地，至少一个特性可选地包括形状、尺寸或分布。
此外或替代地，该方法可选地还可以包括由第二光学部件大约在第二角度下将辐射发送到光子超晶格。第一发光体可以响应于由第二光学部件发送的辐射而发射第一波长，以及第二发光体可以响应于由第二光学部件发送的辐射而发射第二波长。可选地，第二角度与第一角度大约相同。此外或替代地，第一角度和第二角度可选地每个都可以近似垂直于第一主表面和第二主表面。可选地，第二角度近似正交于第一角度。可选地，第一光学部件和第二光学部件包括相同的光学部件。可选地，第一光学部件布置在第一材料的第一主表面上，并且第二光学部件布置在第一材料的第二主表面上。
此外或替代地，该方法可选地还可以包括由宽带激发源产生由第二光学部件发送到光子超晶格的辐射。可选地，宽带激发源包括发光二极管。
此外或替代地，该方法可选地还可以包括通过与光子超晶格接触的至少一个微流体特征来使一种或多种分析物流动到第一多个特征和第二多个特征之内、之间或之上。
此外或替代地，第一光学部件可选地包括对接收到的第一波长和第二波长成像的图像传感器。
此外或替代地，第一材料可选地可以包括聚合物或玻璃。此外或替代地，第二材料可选地可以包括流体或凝胶。
此外或替代地，第一角度可选地近似垂直于第一主表面和第二主表面。
此外或替代地，该方法可选地还可以包括将第一发光体耦合到待测序的第一多核苷酸；以及将第二发光体耦合到待测序的第二多核苷酸。可选地，该方法可选地还可以包括将第一多核苷酸耦合到第一多个特征中的特征；以及将第二多核苷酸耦合到第二多个特征中的特征。此外或替代地，该方法还可以包括由第一聚合酶将第一核酸添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第三多核苷酸。第一核酸可以耦合到第一发光体。该方法可选地还可以包括由第二聚合酶将第二核酸添加到与第二多核苷酸互补并耦合的第四多核苷酸。第二核酸可以耦合到第二发光体。此外或替代地，该方法可选地还可以包括使包括第一核酸和第二核酸以及第一聚合酶和第二聚合酶的第一液体流动到第一多个特征和第二多个特征之内、之间或之上。此外或替代地，该方法可选地还可以包括在由第一光学部件接收到由第一发光体和第二发光体发射的冷光之后，将第一发光体和第二发光体分别从待测序的第一多核苷酸和第二多核苷酸解耦。可选地，该方法还可以包括在将第一发光体和第二发光体分别从待测序的第一多核苷酸和第二多核苷酸解耦之后，使包括第三核酸和第四核酸以及第三聚合酶和第四聚合酶的第二液体流动到第一多个特征和第二多个特征之内、之间或之上。第三核酸可以耦合到第一发光体，以及第四核酸可以耦合到第二发光体。该方法可选地还可以包括由第三聚合酶将第三核酸或第四核酸添加到第三多核苷酸；或者由第四聚合酶将第三核酸或第四核酸添加到第四多核苷酸。
依据另一方面，提供了一种组成物。该组成物可以包括光子超晶格；以及与光子超晶格接触的第一核酸。
可选地，光子超晶格包括具有第一折射率的第一材料。第一材料可以包括第一主表面和第二主表面以及通过第一主表面和第二主表面中的至少一个限定的第一多个特征和第二多个特征。第一多个特征中的特征可以在至少一个特性上不同于第二多个特征中的特征。光子超晶格可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播。第一波长和第二波长可以由不选择性地在第一角度下从光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离。该组成物还可以包括具有不同于第一折射率的第二折射率的第二材料。第二材料可以布置在第一多个特征和第二多个特征内、之间或之上，并且可以包括第一发光体和第二发光体。第一发光体可以耦合到第一核酸，以及第二发光体可以耦合到不同于第一核酸的第二核酸。可选地，第一多个特征和第二多个特征分别包括第一多个井和第二多个井。此外或替代地，第一发光体可以发射在第一波长处的冷光，以及第二发光体可以发射在第二波长处的冷光。可选地，由第一发光体发射的冷光近似在第一角度下，以及由第二发光体发射的冷光近似在第一角度下。此外或替代地，第一角度近似垂直于第一主表面和第二主表面。此外或替代地，光子超晶格可选地还包括具有不同于第一折射率和第二折射率的第三折射率的第三材料。第三材料可以布置在第一多个特征和第二多个特征中的至少一个上，以及第二材料可以布置在第三材料上。
此外或替代地，第二材料可选地还可以包括第三发光体和第四发光体。光子超晶格还可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播，第三波长和第四波长可以由不选择性地在第一角度下传播的第二非传播波长从彼此分离。第三发光体可以大约在第一角度下发射在第三波长处的冷光，以及第四发光体可以大约在第一角度下发射在第四波长处的冷光。可选地，第一发光体耦合到第一核酸，第二发光体耦合到不同于第一核酸的第二核酸，第三发光体耦合到不同于第一核酸和第二核酸的第三核酸，以及第四发光体耦合到不同于第一核酸、第二核酸和第三核酸的第四核酸。
此外或替代地，第一发光体可选地耦合到第一核酸，以及第二发光体可选地耦合到不同于第一核酸的第二核酸。
此外或替代地，至少一个特性可选地包括形状、尺寸或分布。
此外或替代地，第一发光体可选地可以响应于大约在第二角度下的辐射而发射第一波长，以及第二发光体可以响应于大约在第二角度下的辐射而发射第二波长。可选地，第二角度与第一角度大约相同。此外或替代地，第一角度和第二角度可选地每个都近似垂直于第一主表面和第二主表面。可选地，第二角度近似正交于第一角度。
此外或替代地，第一材料可选地包括聚合物或玻璃。此外或替代地，第二材料可选地包括流体或凝胶。此外或替代地，第一发光体可选地耦合到待测序的第一多核苷酸，以及第二发光体耦合到待测序的第二多核苷酸。可选地，第一多核苷酸耦合到第一多个特征中的特征，以及第二多核苷酸耦合到第二多个特征中的特征。此外或替代地，组成物可选地还可以包括第一聚合酶，第一聚合酶将第一核酸添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第三多核苷酸。第一核酸可以耦合到第一发光体。组成物可选地还可以包括第二聚合酶，第二聚合酶将第二核酸添加到与第二多核苷酸互补并耦合的第四多核苷酸。第二核酸可以耦合到第二发光体。可选地，组成物还可以包括使包括第一核酸和第二核酸以及第一聚合酶和第二聚合酶的第一液体流动到第一多个特征和第二多个特征之内、之间或之上的通道。
可选地，光子超晶格还与微流体特征接触。可选地，微流体特征包括纳米井或微流体通道。
此外或替代地，组成物可选地还可以包括可以发射在一波长处的冷光的发光体。可选地，由发光体发射的冷光与第一主表面和第二主表面成一角度。可选地，该角度近似垂直于第一主表面和第二主表面。
此外或替代地，光子超晶格可选地包括具有第一折射率的第一材料。第一材料可以包括第一主表面和第二主表面以及通过第一主表面和第二主表面中的至少一个限定的多个特征。该组成物还可以包括具有不同于第一折射率的第二折射率的第二材料；以及具有不同于第一折射率和第二折射率的第三折射率的第三材料。第三材料可以布置在多个特征的至少一些特征上，以及第二材料可以布置在第三材料上。可选地，第一材料包括聚合物或玻璃。此外或替代地，第二材料可选地包括流体或凝胶。
此外或替代地，光子超晶格可选地可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播。第一波长和第二波长可以由不选择性地在第一角度下从光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离。可选地，光子超晶格还可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播。第三波长和第四波长可以由不选择性地在第一角度下从光子超晶格传播出的第二非传播波长从彼此分离。
此外或替代地，组成物可选地还可以包括耦合到核酸的发光体。可选地，发光体可以响应于大约在一角度下的辐射而以该角度并在一波长处发射冷光。此外或替代地，核酸可选地耦合到待测序的第一多核苷酸。可选地，第一多核苷酸耦合到光子超晶格的特征。此外或替代地，组成物可选地还可以包括聚合酶，聚合酶将核酸添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第二多核苷酸。
依据另一方面，提供了一种组成物。该组成物可以包括光子超晶格；以及与光子超晶格接触的微流体特征。
可选地，微流体特征包括纳米井或微流体通道。此外或替代地，光子超晶格可选地包括具有第一折射率的第一材料。第一材料可以包括第一主表面和第二主表面以及通过第一主表面和第二主表面中的至少一个限定的第一多个特征和第二多个特征。第一多个特征中的特征可以在至少一个特性上不同于第二多个特征中的特征。光子超晶格可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播。第一波长和第二波长可以由不选择性地在第一角度下从光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离。该组成物还可以包括具有不同于第一折射率的第二折射率的第二材料。第二材料可以布置在第一多个特征和第二多个特征内、之间或之上，并且可以包括第一发光体和第二发光体。第一发光体可以耦合到第一核酸，以及第二发光体可以耦合到不同于第一核酸的第二核酸。
可选地，第一多个特征和第二多个特征分别包括第一多个井和第二多个井。
此外或替代地，第一发光体可选地可以发射在第一波长处的冷光，以及第二发光体可选地可以发射在第二波长处的冷光。可选地，由第一发光体发射的冷光近似在第一角度下，以及由第二发光体发射的冷光近似在第一角度下。可选地，第一角度近似垂直于第一主表面和第二主表面。
此外或替代地，光子超晶格可选地还包括具有不同于第一折射率和第二折射率的第三折射率的第三材料。第三材料可以布置在第一多个特征和第二多个特征中的至少一个上，以及第二材料可以布置在第三材料上。
此外或替代地，第二材料可选地还可以包括第三发光体和第四发光体。光子超晶格还可以支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播。第三波长和第四波长可以由不选择性地在第一角度下从光子超晶格传播出的第二非传播波长从彼此分离。第三发光体可以大约在第一角度下发射在第三波长处的冷光，以及第四发光体可以大约在第一角度下发射在第四波长处的冷光。可选地，第一发光体耦合到第一核酸，第二发光体耦合到不同于第一核酸的第二核酸，第三发光体耦合到不同于第一核酸和第二核酸的第三核酸，以及第四发光体耦合到不同于第一核酸、第二核酸和第三核酸的第四核酸。
此外或替代地，第一发光体可选地耦合到第一核酸，以及第二发光体可选地耦合到不同于第一核酸的第二核酸。
此外或替代地，至少一个特性可选地包括形状、尺寸或分布。
此外或替代地，第一发光体可选地可以响应于大约在第二角度下的辐射而发射第一波长，并且第二发光体可选地可以响应于大约在第二角度下的辐射而发射第二波长。可选地，第二角度与第一角度近似相同。此外或替代地，第一角度和第二角度可选地每个都近似垂直于第一主表面和第二主表面。可选地，第二角度近似正交于第一角度。
此外或替代地，第一材料可选地包括聚合物或玻璃。此外或替代地，第二材料可选地包括流体或凝胶。
此外或替代地，第一发光体耦合到待测序的第一多核苷酸，以及第二发光体耦合到待测序的第二多核苷酸。可选地，第一多核苷酸耦合到第一多个特征中的特征，并且其中第二多核苷酸耦合到第二多个特征中的特征。
此外或替代地，组成物可选地还可以包括第一聚合酶，第一聚合酶将第一核酸添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第三多核苷酸。第一核酸可以耦合到第一发光体。可选地，组成物还可以包括第二聚合酶，第二聚合酶将第二核酸添加到与第二多核苷酸互补并耦合的第四多核苷酸。第二核酸可以耦合到第二发光体。可选地，组成物还可以包括使包括第一核酸和第二核酸以及第一聚合酶和第二聚合酶的第一液体流动到第一多个特征和第二多个特征之内、之间或之上的通道。
可选地，组成物还可以包括可以发射在一波长处的冷光的发光体。可选地，由发光体发射的冷光与第一主表面和第二主表面成一角度。可选地，该角度近似垂直于第一主表面和第二主表面。
此外或替代地，光子超晶格可选地包括具有第一折射率的第一材料。第一材料可以包括第一主表面和第二主表面以及通过第一主表面和第二主表面中的至少一个限定的多个特征。该组成物还可以包括具有不同于第一折射率的第二折射率的第二材料；以及具有不同于第一折射率和第二折射率的第三折射率的第三材料。第三材料可以布置在多个特征上，以及第二材料可以布置在第三材料上。可选地，第一材料包括聚合物或玻璃。此外或替代地，第二材料可选地包括流体或凝胶。
此外或替代地，光子超晶格可选地可以支持大约在一角度下从光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播。第一波长和第二波长可以由不选择性地在该角度下从光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离。可选地，光子超晶格还可以支持大约在该角度下从光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播。第三波长和第四波长可以由不选择性地在该角度下从光子超晶格传播出的第二非传播波长从彼此分离。
此外或替代地，组成物可选地还可以包括耦合到核酸的发光体。可选地，发光体可以响应于大约在第二角度下的辐射而在第一角度下并在一个波长处发射冷光。
此外或替代地，核酸可选地耦合到待测序的第一多核苷酸。可选地，第一多核苷酸耦合到光子超晶格的特征。此外或替代地，组成物可选地还可以包括聚合酶，聚合酶将核酸添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第二多核苷酸。
依据另一方面，提供了一种组成物。该组成物可以包括光子超晶格；以及与光子超晶格接触的分析物位点的图案。第一发光体可以存在于图案中的分析物位点的第一子集处，以及第二发光体可以存在于图案中的分析物位点的第二子集处。光子超晶格被调谐以选择性地将激发第一发光体的第一波长和激发第二发光体的第二波长传播到光子超晶格中。第一波长和第二波长由不选择性传播到光子超晶格中的非传播波长分开。
可选地，光子超晶格被调谐以在分析物位点处创建对第一波长和第二波长的场增强。
此外或替代地，第三发光体可选地存在于图案中的分析物位点的第三子集处。光子超晶格可以进一步被调谐以选择性地将激发第三发光体的第三波长传播到光子超晶格中。可选地，第四发光体存在于图案中的分析物位点的第四子集处。光子超晶格可以进一步被调谐以选择性地将激发第四发光体的第四波长传播到光子超晶格中。可选地，第一波长、第二波长、第三波长和第四波长由不选择性传播到光子超晶格中的相应波长分开。
此外或替代地，分析物可选地包括核酸。
依据另一方面，提供了一种方法。该方法可以包括提供一种设备，其包括光子超晶格；以及与光子超晶格接触的分析物位点的图案。第一发光体可以存在于图案中的分析物位点的第一子集处，以及第二发光体存在于图案中的分析物位点的第二子集处。该方法还可以包括使设备与包括第一波长和第二波长的辐射接触。光子超晶格选择性地将第一波长传播到光子超晶格中以激发第一发光体，并且选择性地将第二波长传播到光子超晶格中以激发第二发光体。第一波长和第二波长可以由不选择性传播到光子超晶格中的非传播波长分开。该方法还可以包括检测来自第一发光体和第二发光体的发射，从而检测第一分析物和第二分析物。
可选地，超晶格被调谐以在分析物位点处创建对第一波长和第二波长的场增强。
此外或替代地，第三发光体可选地存在于图案中的分析物位点的第三子集处。光子超晶格可以进一步被调谐以选择性地将激发第三发光体的第三波长传播到光子超晶格中。可选地，第四发光体存在于图案中的分析物位点的第四子集处。光子超晶格可以进一步被调谐以选择性地将激发第四发光体的第四波长传播到光子超晶格中。可选地，第一波长、第二波长、第三波长和第四波长由不选择性传播到光子超晶格中的相应波长分开。
此外或替代地，分析物可选地包括核酸。
附图说明
图1(a)示意性地示出了正方形和六边形晶格光子晶体(PhC)的平面图，(b)示意性地示出了包括本文提供的PhC超晶格的示例性组成物的平面图，(c)示意性地示出了在法线入射下的模拟透射谱的曲线图，其示出示例性PhC晶格的共振，以及(d)示意性地示出了在法线入射下的模拟透射谱的曲线图，其示出包括本文提供的PhC超晶格的示例性组成物的共振。
图2(a)示意性地示出了包括与本文提供的集成微流体反应室接触的2D PhC超晶格的示例性组成物的透视图，(b)示意性地示出了图2(a)的组成物的平面图，(c)示意性地示出了图2(a)的组成物的第一横截面图，(d)示意性地示出了图2(a)的组成物的第二横截面图，以及(e)示意性地示出了在法线入射下的模拟透射谱的曲线图，其示出这里提供的图2(a)-2(d)的示例性组成物的共振。
图3(a)和(b)示意性地示出了在本文提供的用于在发光成像中使用的示例性基于光子晶格的设备的横截面图。
图4示出了在本文提供的用于在发光成像中使用的方法中的步骤的示例性流程。
图5(a)示意性地示出了根据一个例子的包括在荧光信号增强演示中使用的2D光子超晶格的示例性组成物的平面图和横截面图。纳米压印树脂被涂有100纳米的五氧化二钽。布置在光子超晶格上的纳米井填充有荧光染色(Cy5)水凝胶。(b)示意性地示出了根据一个例子的从(a)的组成物收集的荧光光谱的曲线图，其示出了涂覆有Ta2O5的纳米井的纳米压印阵列相对于参考的19X信号增强。
图6示出了根据一些实施例的可用于制备如本文所提供的组成物的步骤的示例性序列。
图7示出了根据一些实施例的可用于制备如本文所提供的组成物的步骤的示例性序列。
图8(a)和(b)示出了根据一些实施例的适合于在微阵列分析中使用的组成物的非限制性例子。
图9示意性地示出了用于获得图5(b)所示的结果的示例性实验装置。
详细描述
本发明的实施例提供了用于在发光成像中使用的基于光子超晶格的设备和组成物以及使用其的方法。
首先，将定义一些示例性术语，后面是用于在发光成像中使用的本发明的基于光子超晶格的设备和组成物和使用其的方法的示例性实施例的进一步描述。
如在本文使用的，术语“光子超晶格”意指包括一种或多种光学透明材料的周期性结构，与在第三波长处的辐射相比，该周期性结构选择性地影响在第一和第二波长处的辐射的传播，其中第三波长出现在电磁频谱中的第一和第二波长之间。例如，该结构可以选择性地传播通过该结构或者从该结构出来的在一角度下的在第一和第二波长处的辐射。例如，该结构可以选择性地抑制通过该结构或者从该结构出来的在一角度下的在第一和第二波长处的辐射的传播。例如，该结构可以选择性地传播通过该结构或者从该结构出来的在一角度下的在第三波长处的辐射。例如，该结构可以选择性地抑制通过该结构或者从该结构出来的在一角度下的在第三波长处的辐射的传播。材料可以包括在一维或多维中例如在一维中、在两维中或在三维中分布的特征。特征的形状、尺寸和分布以及材料的折射率可以被调整，以便选择可以通过光子超晶格或在一角度下从光子超晶格传播出的特定波长，以及以便选择实质上不传通过光子超晶格或在一角度下从光子超晶格传播出的特定波长。说明性地，光子超晶格可以包括在三维中延伸(例如具有长度、宽度和厚度)的材料。该材料可以具有两个主表面，每个主表面位于由长度和宽度限定的平面内，并且通过厚度从彼此分离。材料可以在两维或多维中被图案化，以便限定光子带结构，光子带结构允许至少第一和第二波长在由长度和宽度限定的平面内或在一角度下从该平面出来的传播，并且抑制分离第一和第二波长的至少第三波长的在材料内的传播或在一角度下从该材料出来的传播。图案可以包括例如多个特征，例如被限定在材料内的例如穿过材料的一个或两个主表面的井或柱，材料不存在于该特征内或之间，例如在井内或在柱之间。在特征内或之间的空间可以填充有一种或多种额外材料，其可以分别具有不同于该材料的折射率和不同于彼此的折射率的折射率。通过光子超晶格或在一角度下从光子超晶格传播出或不传播的特定波长可以基于该材料的折射率和布置在特征内或之间的任何额外材料的折射率，以及可以基于特征的特性，例如特征的形状、尺寸和分布。这些特征不需要都与彼此相同。例如，一些特征可以在至少一个特性上不同于其它特征。
光子超晶格的一种或多种材料可以是或包括“介电材料”，意指光学透明的并且是电绝缘体的流体、固体或半固体材料。流体介电材料的例子包括气体例如空气、氮气和氩气以及液体，例如水、含水溶剂和有机溶剂。固体介电材料的例子包括玻璃(例如无机玻璃例如硅石或改性或功能化玻璃)和聚合物(例如丙烯酸树脂、聚苯乙烯、苯乙烯和其它材料的共聚物、聚丙烯、聚乙烯、聚丁烯、聚氨酯类、TEFLONTM、环烯、聚酰亚胺或尼龙)。半固体介电材料的例子包括凝胶，例如水凝胶。此外或替代地，光子超晶格的一种或多种材料可以是或包括光学透明的固体半导体材料。
如在本文使用的，术语“凝胶”预期意指可渗透液体和气体的半固体或半刚性材料。通常，凝胶材料在液体被吸进时可以膨胀并且在液体通过干燥被移除时可以收缩。示例性凝胶包括但不限于具有胶态结构的那些凝胶，例如琼脂糖或水凝胶；聚合物网状结构，例如明胶；或交联聚合物结构，例如聚丙烯酰胺、SFA(见例如US 2011/0059865，其全部内容通过引用被并入本文)或PAZAM(见例如US 2014/0079923，其全部内容通过引用被并入本文)。特别有用的凝胶材料将符合它存在于其中的井或其他凹特征的形状。
如在本文使用的，术语“井”意指在具有被表面的脉间区(interstitial region)完全围绕的表面开口(孔)的材料中的分立凹特征。井可以具有特性，例如尺寸(例如体积、直径和深度)、形状(例如圆形、椭圆形、三角形、正方形、多边形、星形(具有任何合适数量的顶点)、不规则的或具有被介电材料隔开的同心井)和分布(例如在介电材料内的井的空间位置，例如规则地间隔开的或周期性位置，或不规则地间隔开的或非周期性位置)。井的横截面可以是但不一定需要是沿着井的长度是均匀的。
如在本文使用的，术语“柱”意指从材料的表面突出的并被表面的脉间区完全围绕的分立凸特征。柱可以具有特性，例如尺寸(例如体积、直径和深度)、形状(例如圆形、椭圆形、三角形、正方形、多边形、星形(具有任何合适数量的顶点)、不规则的或具有被介电材料隔开的同心柱)和分布(例如，从介电材料的表面突出的柱的空间位置，例如规则地间隔开的或周期性位置，或不规则地间隔开的或非周期性位置)。柱的横截面可以是但不一定需要是沿柱的长度是均匀的。
如在本文使用的，术语“表面”意指与另一种材料接触的材料的一部分或层。
如在本文使用的，术语“脉间区”意指在材料中或在表面中的区域，其分离材料或表面的区域。例如，脉间区可以将光子超晶格的一个特征与光子超晶格的另一特征分离，或者脉间区可以将阵列的一个位点与阵列的另一位点分离。
如在本文使用的，术语“发光”意指发射冷体辐射，以及术语“发光体”意指发光的物品。术语“发光”被规定为不同于白炽光，白炽光是作为热的结果从材料发射的辐射。通常，当能量源将原子的电子从它的最低能量基态转移到较高能量激发态时，冷光产生；然后，电子以辐射的形式返回能量，所以它可落回到它的基态。一种特别有用的类型的发光物品是当能量由激发辐射提供时发射冷体辐射的发光物品。这样的物品可以被称为“光致发光的”。光致发光物品的例子包括在激发辐射之后相对快速地(例如，小于1毫秒)发射冷体辐射的“荧光”物品以及在激发辐射之后相对缓慢地(例如，大于或等于1毫秒)发射冷体辐射的“磷光”物品。光致发光可以被感知为由物品在一波长下的辐射的发射，其为在另一波长下照射该物品的结果。另一有用类型的发光物品是当能量由化学或生物反应提供时发射冷体辐射的物品。这样的物品可以被称为“化学发光的”。
可以在本文阐述的方法中检测多种信号中的任一个，包括例如光信号，例如辐射吸收率、冷光发射、冷光寿命、冷光偏振等；瑞利散射和/或米式散射；等等。可以在本文阐述的方法中检测的示例性标记包括但不限于荧光团、发光体、发色团、纳米颗粒(例如金、银、碳纳米管)等。
如在本文使用的，术语“特征”意指在材料的结构或组成物如固体载体中的独特和重复的变化。特征的集合可以在材料中或上形成阵列或晶格。示例性特征包括但不限于井、柱、脊、通道、承载分析物的位点、多层材料的层、具有与在材料中或上的其他区域的化学成分不同的化学成分的材料中或上的区域等。特征可以具有特性，例如尺寸(例如体积、直径和深度)、形状(例如圆形、椭圆形、三角形、正方形、多边形、星形(具有任何合适数量的顶点)、不规则的或具有被介电材料隔开的同心特征)和分布(例如，在介电材料内或上的特征的空间位置，例如规则地间隔开的或周期性位置，或不规则地间隔开的或非周期性位置)。特征的横截面可以是但不一定需要是沿着特征的长度是均匀的。
如在本文使用的，术语“位点”意指分子或细胞(或其它分析物)的特定物种的在阵列中的位置。位点可仅包含单个分子(或细胞或其它分析物)或它可包含相同物种的若干分子(或细胞或其它分析物)的群体。在一些实施例中，在附着特定分析物之前，位点存在于材料上。在其他实施方案中，通过将分子或细胞(或其他分析物)附着到材料上来创建位点。阵列的位点通常是离散的。离散的位点可以是邻接的或它们彼此之间可具有距离。应该理解，位点是一种特征。位点可以用作晶格、阵列或这两者的部件。
如在本文使用的，术语“阵列”意指可以根据相对位置彼此区分开的位点的群体。
如在本文使用的，术语“间距”当关于晶格(例如光子超晶格)或阵列的特征被使用时意指晶格或阵列的相邻特征的中心到中心间距。特征的图案可以按照平均间距来表征。图案可以被排序，使得在平均间距周围的变化的系数很小，或图案可以是随机的，在这种情况下变化的系数可以是相对大的。在任一情况下，平均间距可以是例如至少大约材料中的光的波长的数量级。例如，平均间距可以在几纳米到1微米的范围内。特别是，间距的例子为至多1微米、800纳米、600纳米、500纳米、400纳米、200纳米、100纳米或更小。可选地或此外，间距可以是至少100纳米、200纳米、400纳米、500纳米、600纳米、800纳米、1微米或更大。注意，在光子超晶格中，不同类型的特征可以具有彼此不同的间距和图案。例如，一种类型的特征(例如在第一晶格中)的间距可以不同于另一种类型的特征(例如在第二晶格中)的间距。
如在本文使用的，术语“随机”可用于指表面上的位置的空间分布，例如布置。例如，光子超晶格的一个或多个特征(例如井或柱)可以随机地间隔开，使得可以具有彼此相同的类型或不同的类型的最近邻特征具有在彼此之间的可变间距。可选地，在彼此相同的类型或不同的类型的特征之间的间距可以被排序，例如，形成规则图案，例如直线栅格或六边形栅格。目前的光子超晶格可以在一个方面中是有序的，而在另一方面中是随机的。
如在本文中使用的，术语“核苷酸”或“核酸”预期意指包括糖和至少一个磷酸基团的分子，并且可选地还包括核碱基。缺少核碱基的核苷酸可以被称为“脱碱基的”。核苷酸包括脱氧核糖核苷酸、改性脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、改性核糖核苷酸、肽核苷酸、改性肽核苷酸、改性磷酸糖骨架核苷酸及其混合物。核苷酸的例子包括腺苷一磷酸(AMP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷三磷酸(ATP)、胸苷一磷酸(TMP)、胸苷二磷酸(TDP)、胸苷三磷酸(TTP)、胞苷一磷酸(CMP)、胞苷二磷酸(CDP)、胞苷三磷酸(CTP)、鸟苷一磷酸(GMP)、鸟苷二磷酸(GDP)、鸟苷三磷酸(GTP)、尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)、尿苷三磷酸(UTP)、脱氧腺苷一磷酸(dAMP)、脱氧腺苷二磷酸(dADP)、脱氧腺苷三磷酸(dATP)、脱氧胸苷一磷酸(dTMP)、脱氧胸苷二磷酸(dTDP)、脱氧胸苷三磷酸(dTTP)、脱氧胞苷二磷酸(dCDP)、脱氧胞苷三磷酸(dCTP)、脱氧鸟苷一磷酸(dGMP)、脱氧鸟苷二磷酸(dGDP)、脱氧鸟苷三磷酸(dGTP)、脱氧尿苷一磷酸(dUMP)、脱氧尿苷二磷酸(dUDP)、脱氧尿苷三磷酸(dUTP)、可逆阻断腺苷三磷酸(rbATP)、可逆阻断胸苷三磷酸(rbTTP)、可逆阻断胞苷三磷酸(rbCTP)和可逆阻断鸟苷三磷酸(rbGTP)。对于可逆阻断核苷三磷酸(rbNTP)的更多细节，见美国专利公布号2013/0079322，其全部内容通过引用被并入本文。
术语“核苷酸”或“核酸”还意欲包括任何核苷酸类似物，其是包括改性核碱基、糖和/或磷酸盐部分的一种类型的核苷酸。可被包括在多核苷酸——不管具有天然骨架或类似结构——中的示例性改性核碱基包括次黄嘌呤核苷、黄嘌呤(xathanine)、次黄嘌呤(hypoxathanine)、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶、2-氨基腺嘌呤、6-甲基腺嘌呤、6-甲基鸟嘌呤、2-丙基鸟嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、15-卤代尿嘧啶、15-卤代胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、8-卤腺嘌呤或鸟嘌呤、8-氨基腺嘌呤或鸟嘌呤、8-巯基腺嘌呤或鸟嘌呤、8-羟基腺嘌呤或鸟嘌呤、5-卤代尿嘧啶或胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮鸟嘌呤、8-氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤、3-脱氮腺嘌呤或相似物。如在本领域中已知的，某些核苷酸类似物不能被合并到多核苷酸中，例如核苷酸类似物，例如腺苷5’-磷硫酸盐。
如在本文使用的，术语“多核苷酸”指包括相互结合的核苷酸序列的分子。多核苷酸的例子包括脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及其类似物。多核苷酸可以是核苷酸的单链序列例如RNA或单链DNA、核苷酸的双链序列例如双链DNA，或者可以包括核苷酸的单链和双链序列的混合物。双链DNA(dsDNA)包括基因组DNA以及PCR和扩增产物。单链DNA(ssDNA)可以转化为dsDNA，反之亦然。多核苷酸中的核苷酸的精确序列可以是已知的或未知的。以下是多核苷酸的示例性例子：基因或基因片段(例如探针、引物、表达序列标签(EST)或基因表达序列分析(SAGE)标签)、基因组DNA、基因组DNA片段、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核糖核酸酶、cDNA、重组多核苷酸、合成多核苷酸、支链多核苷酸、质粒、媒介、任何序列的隔离DNA、任何序列的隔离RNA、核酸探针、引物或任何前述项的扩增拷贝。
如在本文使用的，“化学耦合”预期意指在第一构件和第二构件之间的附接。在一些实施例中，这种附接在所附接的构件被使用的条件下通常是不可逆的。在其他实施方案中，这种附接是可逆的，但至少持续一段时间，在这段时间中，它用于检测聚合物的亚单位。这种附接可以通过化学键例如通过共价键、氢键、离子键、偶极-偶极键、伦敦分散力或其任何合适的组合来形成。共价键只是可适当地用于将第一构件耦合到第二构件的附接的一个例子。其他例子包括在寡核苷酸之间的二聚体、肽-肽相互作用和半抗原-抗体相互作用例如链霉亲-素生物素、链霉亲-脱硫生物素和地高辛-抗地高辛。在一个实施例中，可以通过将第一多核苷酸与抑制第一多核苷酸从第二多核苷酸的分离的第二多核苷酸杂交来形成附接。可选地，可以使用物理或生物相互作用例如在第一蛋白质和第二蛋白质之间的相互作用来形成附接，该相互作用抑制第一蛋白质从第二蛋白质的分离。如在本文使用的，“聚合酶”预期意指具有通过将核苷酸聚合成多核苷酸而组合多核苷酸的活性位点的酶。聚合酶可以结合引物单链多核苷酸模板，并且可以顺序地向生长引物添加核苷酸以形成具有与模板的序列互补的序列的多核苷酸。
如在本文使用的，术语“近似”或“大约”意指在规定值的10％内。
在本文提供了包括光子晶体超晶格的组成物和设备，其例如用于在激发的法线入射下在多个激发和/或冷光发射带中来自分析物(例如DNA簇)的多色荧光信号增强。在特定实施例中，超晶格与先前已知的(例如在例如由Illumina有限公司(加州圣地亚哥)生产的市场上可得到的测序平台中的那些系统)生产的商业上可获得的)表面荧光显微术和显微镜扫描系统兼容，在一些情况下，这些系统可以使用在正常情况下激发并在各种光谱窗口中在法线入射下成像的多种荧光染料。然而，应当认识到，本发明的基于光子超晶格的设备、组成物和方法可适当地在任何类型的发光成像或任何其他合适的应用中使用，并且不限于在测序多核苷酸例如DNA中使用。
先前已成功地利用介电基板的图案化来控制多核苷酸簇的大小和均匀性，并增加此类簇的密度，以便提高测序的吞吐量。见例如美国专利申请公布号2014/0243224Al，其通过引用被并入本文。然而，簇尺寸的减小导致所收集的多色荧光信号的数量的显著减少。例如，当DNA簇中的所标记的核苷酸的数量减少(例如降低到单分子水平或成像系统的分辨率限制)时，来自大采样区域的微弱多色荧光信号的检测可能变得越来越困难。因此，显著的荧光信号增强能够有助于促进核苷酸鉴定和增加下一代SBS系统的吞吐量。
例如，在荧光标记的生物分子附近的例如高折射率电介质的材料的周期性图案化可以通过创建具有在光波长的数量级的折射率的周期性变化的一维或二维波导来增强荧光信号。这种波导——其可以被称为光子晶体(PhCs)、光子晶格、光子晶体晶格或PhC晶格——可以支持高Q共振模，该高Q共振模可以通过共振地增强荧光团激发、荧光收集或两者来增强荧光信号。对于使用PhC晶格的单色荧光信号增强的使用的例子，见以下参考文献，其中每个参考文献的全部内容通过引用被并入本文：Cunningham等人的美国专利号7,768,640；Estrada等人的“Small volume excitation and enhancement of dyefluorescence on a 2D photonic crystal surface”(Opt.Express 18:3693-3699(2010))；Zhen等人的“Enabling enhanced emission and low-threshold lasing oforganic molecules using special Fano resonances of macroscopic photoniccrystals”(PNAS 110:13711-13716(2013))；Kaji等人的“Fabrication of two-dimensional Ta2O5photonic crystal slabs with ultra-low background emissiontoward highly sensitive fluorescence spectroscopy”(Opt.Express 19:1422-1428(2011))；以及Pokhriyal等人的“Photonic crystal enhanced fluorescence using aquartz substrate to reduce limits of detection”(Opt.Express 18:24793-24808(2010))。
PhC晶格也可在多色荧光信号增强中使用。例如，使用PhC通过在不同波长处的激发的共振增强来实现双激发荧光信号增强，该共振增强需要激发源的入射角的调节以匹配由PhC支持的共振。对于另外的细节，见Lu等人的美国专利号8,344,333，其全部内容通过引入被并入本文。然而，因为Lu等人描述的信号增强方案通过调节照射角度在反荧光模式(trans-fluorescence mode)中操作，这样的方案对于依赖于所有感兴趣波长的固定入射角处的多色外延照射(例如法线或接近法线入射角)的成像或测序平台是不方便的。此外，先前已知的PhC晶格(六边形、正方形或蜂窝)可能不能提供足够的参数空间来使多个共振与若干SBS染料的吸收和/或发射峰对齐。
如在本文所提供的，光子超晶格(也可被称为超晶格、光子晶体超晶格或PhC超晶格)可用于在任何期望数量的感兴趣波长的固定入射角下的多波长操作，因为它们可通过破坏在PhC晶格中存在的模态退化以及通过提供用于共振反馈的附加布拉格平面来提供多波长共振调谐。例如，简单的光子晶格——包括具有在其中限定的井或凹坑的规则阵列的低损耗介电材料——可以是高度对称的，并且因此可以仅支持在可见光频带中的一个或几个共振，其中在荧光显微镜中使用的染料的吸收和发射峰可以被定位。这种光子晶格的结构简单性也可以提供有限的共振调谐能力。如在本文所提供的，增加光子晶格的复杂性以便例如通过破坏基础晶格周期性来提供光子超晶格可以增加共振的数量，并且可以增加用于单独共振的频谱调谐的参数空间，以便分别与用于激发布置在光子超晶格内或上方的发光体的激发波长重叠，或者以便与布置在光子晶格内或上方的这种发光体的发射波长重叠，或者两者，这些激发波长或发射波长或两者可以是在彼此实质上相同的角度下。
在简单PhC晶格和PhC超晶格之间的一些示例性差异示意性地在图1中示出。更特别地，图1(a)示意性地示出了正方形和六边形晶格光子晶体(PhC)的平面图，(b)示意性地示出了包括本文提供的PhC超晶格的示例性组成物的平面图，(c)示意性地示出了在法线入射下的模拟透射谱的曲线图，其示出了示例性PhC晶格的共振，以及(d)示意性地示出了在法线入射下的模拟透射谱的曲线图，其示出了包括本文提供的PhC超晶格的示例性组成物的共振。图1(a)所示的PhC包括具有n1的折射率的第一材料和在第一材料内限定并填充有具有n2的折射率的第二材料的均匀形状和尺寸的井的规则图案，其中n1和n2彼此不同。比较起来，图1(b)所示的每个PhC超晶格包括具有n1的折射率的第一材料，以及在第一材料内限定并且填充有具有n2的折射率的(其中n1和n2彼此不同)的第二材料的至少第一和第二多个特征，例如井，其中第一和第二多个特征例如井在至少一个特性上彼此不同。例如，在图1(b)所示的各种例子中，可以看出，在给定的PhC超晶格内的一些特征(例如井)可以具有与在该超晶格内的其他特征(例如井)不同的尺寸、形状或分布。第一材料可以包括第一和第二主表面(例如，平行于图1(b)所示平面的表面)，并且特征例如井可以通过第一和第二主表面中的至少一个来限定。可以布置在通过第一材料的第一和第二主表面限定的特征(例如井)内、之间或之上的第二材料可以包括任何合适数量的发光体，例如一个或多个、两个或多个、三个或多个、四个或多个、或五个或多个发光体，其冷光可以通过PhC超晶格的光谱共振增强。
例如，如图1(b)所示的PhC超晶格可以选择性地支持在期望角度下从光子超晶格出来的任何合适数量的波长的传播。例如，本发明的PhC超晶格可以选择性地支持在彼此大约相同的角度下、例如在近似垂直于第一材料的第一和第二主表面的方向上、或者在大约0度到大约90度之间(包括例如在大约15度到大约90度之间、或者在大约30度到大约90度之间、或者在大约45度到大约90度之间、或者在大约60度到大约90度之间、或者在大约75度到大约90度之间、或者在大约85度到大约90度之间)的任何其他合适的角度下从PhC超晶格出来的至少第一和第二波长的传播。波长——光子超晶格选择性地支持该波长在期望角度下从超晶格出来的传播——例如第一和第二波长可以由实质上不在该角度下从光子超晶格传播出的第三波长从彼此分离。
例如，可以理解，如图1(a)所示的简单PhC晶格可以包括例如由在大约520nm和640nm处的显著降低的发射所指示的相对低数量的共振，例如一个或两个共振。通过比较，可以理解，包括如图1(b)所示的PhC超晶格的本发明的组成物可以具有例如由在图1(d)中的大约520nm、570nm、640nm和700nm处的显著降低的发射的多个区域所指示的许多共振，例如三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、或八个或更多共振。这样的共振中的每一个可以对应于一个波长——PhC超晶格选择性地支持该波长在期望角度处或周围从超晶格出来的传播，并且在这样的共振之间的高透射率区域可以对应于实质上不在期望角度下从超晶格传播出的非传播波长。共振可以分别对应于布置在光子超晶格的特征内、之间或之上的第二材料内的发光体的激发波长，或者对应于这种发光体的发射波长，或者激发波长和发射波长的任何适当组合。激发波长都可以是在彼此大约相同的角度下，或者发射波长都可以是在彼此大约相同的角度下，或者这两者。在发光体布置在光子超晶格的特征内或特征之间的一些实施例中，发光体可以由激发波长直接激发。在发光体布置在光子超晶格的特征上的一些实施例中，发光体可以布置在光子超晶格的近场中并且被激发波长渐逝地(evanescently)激发。
超晶格设计参数可以以计算方式被调整，以便例如使用有限差分时域(FDTD)、严格耦合波分析(RCWA)和平面波扩展(PWE)中的一个或多个来将共振调谐到布置在光子超晶格的特征之内、之间或之上的第二材料内的发光体的期望激发或发射峰。设计优化可以采用多参数扫描或自优化算法来最大化期望光谱区域中的发光信号，例如荧光信号。例如，光子超晶格将包括的材料的折射率和波长——光子超晶格选择性地支持该波长在一角度下从超晶格出来的传播——可以以计算方式被定义，并且FDTD、RCWA、PWE或任何其他合适的优化程序的任何合适的组合可被使用，以便调整超晶格的其他参数，例如在超晶格内的不同特征类型的尺寸、形状和分布，以便探测超晶格的设计参数空间，并且识别使超晶格的光谱特征与期望发光体激发或发射波长对准的参数的组合。注意，PhC超晶格可以包括任何合适数量的不同形状、尺寸或分布的特征，例如，可以包括在至少一个特性上彼此不同的两个或更多的多个特征、在至少一个特性上彼此不同的三个或更多的多个特征、在至少一个特性上彼此不同的四个或更多的多个特征、在至少一个特性上彼此不同的五个或更多的多个特征、或者在至少一个特性上彼此不同的十个或更多的多个特征。这些特征可以是但不一定需要都是彼此相同的类型。例如，一个或多个特征可以包括井，并且一个或多个特征可以包括柱。
另外，本发明的组成物可以包括任何合适数量的材料，并且不限于仅包括两种材料。例如，本发明的光子超晶格可以可选地至少包括具有与第一和第二材料的折射率不同的折射率的第三材料。第三材料可以布置在一些或所有特征上，例如在第一和第二多个特征中的至少一个上，且第二材料可以布置在第三材料上。可选地，第三材料也可以布置在第一材料的第一和第二主表面中的至少一个上。例如，第三材料可以具有比第一和第二材料的折射率更高的折射率，并且可以充当包层，以便增加在光子超晶格内的期望波长或角度的光的密封度。可以具有与第一、第二和可选的第三材料不同的折射率的第四材料(例如，可以是聚合物或玻璃)可以布置在一些或所有特征内或之间。
另外，本文的超晶格可以与一种或多种核酸光学地接触，或者可以与一种或多种微流体特征光学地接触，或者可以与一种或多种核酸和一种或多种微流体特征光学地接触。例如，一种或多种核酸例如具有发光体标记的核苷酸的多核苷酸簇，例如具有荧光地标记的核苷酸的DNA簇可以与PhC超晶格表面光学地接触(例如，布置在超晶格特征内、之间或之上的第二材料内)，例如可以位于在超晶格上方的微流体反应室的阵列中，如图2示意性所示的，或者可以经由这样的微流体反应室或通道被引入到在超晶格的特征内或之间的第二材料。图2(a)示意性地示出了包括与本文提供的集成微流体反应室接触的2D PhC超晶格的示例性组成物的透视图，(b)示意性地示出了图2(a)的组成物的平面图，(c)示意性地示出了图2(a)的组成物的第一横截面图，(d)示意性地示出了图2(a)的组成物的第二横截面图，以及(e)示意性地示出了在法向入射下的模拟透射谱的曲线图，其示出了本文提供的图2(a)-2(d)的示例性组成物的共振。
在图2(a)-(d)所示的示例性组成物中，光子超晶格包括第一材料(n1或nclad)和可选的第三材料(n3或nPhC)，该第一材料至少具有通过其第一主表面限定的第一和第二多个特征(例如井)，该第三材料布置在第一材料的特征和第一主表面上。以与上面参考图1(a)-(d)所述的方式类似的方式，第二材料(n2或nFill,n1≠n2≠n3)布置在特征内、之间或上方，例如可选的第三材料上方。光子超晶格的第一和第二多个特征可以在至少一个特性例如形状、尺寸或分布上彼此不同。本发明的光子超晶格可以可选地例如以如在本文参考图2(a)-(d)所述的方式与微流体特征例如纳米井或微流体通道流体地接触。例如，第四材料(n4,n1≠n2≠n3≠n4)可以可选地布置在第三材料上，以便限定布置在光子晶体上的一个或多个流体特征，并且例如在图2(a)-(d)所示的非限制性例子中第二材料可布置在这些特征内。此外或替代地，本发明的光子超晶格可以可选地例如以例如在本文参考图2(a)-(d)所述的方式与至少一种核酸接触。
该组成物可以可选地包括能够在特定波长下发射冷光的至少一个发光体。可以在与第一材料的第一和第二主表面的一角度下例如近似垂直于第一和第二主表面收集冷光。例如，在图2(a)-(d)所示的示例性组成物中，第二材料可以包括至少第一和第二发光体。以与上面参考图1(a)-(d)所述的方式类似的方式，光子超晶格可以选择性地支持大约在规定角度下从光子超晶格出来的第一和第二波长的传播，第一和第二波长由不选择性地在该规定角度下从光子超晶格传播出的第三波长从彼此分离。相反，光子超晶格可以抑制第一和第二波长大约在规定角度下到光子超晶格内的传播，第一和第二波长由可以传播到光子超晶格中的第三波长从彼此分离。因此，与在第三波长处的背景辐射或不需要的辐射比较，来自第一和第二发光体(即，在第一和第二波长处)的冷光可以在规定角度下从光子超晶格出来而选择性地被收集。
可选地，第一发光体可以发射在第一波长处的冷光，以及第二发光体可以发射在第二波长处的冷光。例如，第一发光体可以响应于在第三波长处的辐射而发射第一波长，以及第二发光体可以响应于在第四波长处的辐射而发射第二波长，其中第一、第二、第三和第四波长都可以彼此不同。说明性地，光子超晶格可以支持第三和第四(激发)波长到光子超晶格中的透射，使得第三和第四波长可以激发第一和第二发光体，导致第一和第二发光体分别在规定角度下从光子超晶格发射出第一和第二波长。可选地，可以用第三和第四波长在与第一和第二波长从光子超晶格传播出的角度实质上相同的角度下，例如在近似垂直于第一和第二主表面的方向上，或者可以在与第一和第二波长从光子超晶格传播出的角度不同的角度下，例如在近似正交于第一角度的方向上，照射光子超晶格。可选地，第一和第二发光体中的一个或两个不需要被辐射激发以便发光，但替代地可以响应于另一个合适的刺激(例如化学或生物反应)而发光。例如，第二发光体中的一个或两个可以是化学发光。此外或替代地，第二材料可选地可以包括任何合适数量的发光体，例如至少第三和第四发光体，并且光子超晶格可以进一步支持大约在规定角度下分别选择性地从这样的发光体发射出光子超晶格的波长的传播。这样的波长可以由不选择性地在规定角度下从光子超晶格发射出的波长从彼此分离。
例如，光子超晶格(例如图2(a)-(d)所示的混合光子/微流体结构)的共振波长可以至少部分地由在光子超晶格内包括的(可选)介电材料的折射率例如对应于光子超晶格的第一材料的折射率(也被称为n1)的nClad、对应于光子超晶格的第二材料的折射率(也被称为n2)的nFill、对应于光子超晶格的第三材料的折射率(也被称为n3)的nPhC、光子超晶格层的厚度(L加上光子超晶格的特征的高度)、在第一材料内限定的特征例如井例如圆柱形孔的相应宽度(例如在具有宽度特性上彼此不同的两个多个特征的例子中的W1和W2)和下层周期性结构的晶格常数(在具有遍及超晶格的不同成形的特征的均匀周期性的例子中的ΛPhC)确定。在包括与光子超晶格接触的这种微流体特征的实施例中，这种特征的尺寸例如在包括布置在例如在图2(a)-(d)中所示的光子超晶格上方的第四材料中限定的纳米井的实施例中的WNW和D也可以影响共振的光谱位置。
在本发明的光子超晶格与至少一种核酸接触(例如光学地接触)的组成物中，第二材料的至少一个发光体(布置在第一材料的特征内、之间或之上)可以可选地耦合到这种核酸。超晶格可以使发光体可选地响应于大约在第二角度下的辐射而选择性地在第一角度下和在一波长处发射冷光，其中第一角度和第二角度可以彼此相同或不同。核酸可选地可以耦合到待测序的第一多核苷酸，并且第一多核苷酸可选地可以耦合到光子超晶格的特征。该组成物还可以可选地包括将核酸添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第二多核苷酸的聚合酶。
例如，在第二材料包括第一和第二发光体的实施例中，第一发光体可以耦合到第一核酸，以及第二发光体可以耦合到不同于第一核酸的第二核酸。在还包括可选的额外发光体的组成物中，每个这样的发光体可以耦合到相应的核酸。例如，第一发光体可以耦合到第一核酸，第二发光体可以耦合到不同于第一核酸的第二核酸，第三发光体可以耦合到不同于第一和第二核酸的第三核酸，以及第四发光体可以耦合到不同于第一、第二和第三核酸的第四核酸。例如，在用于在使用发光成像来对DNA进行测序时使用的组成物中，第一发光体可以耦合到A，第二发光体可以耦合到G，第三发光体可以耦合到C，以及第四发光体可以耦合到T。作为另一个例子，在用于在使用发光成像对RNA进行测序时使用的组成物中，第一发光体可以耦合到A，第二发光体可以耦合到G，第三发光体可以耦合到C，以及第四发光体可以耦合到U。
在至少包括分别耦合到核酸的第一和第二发光体的组成物中，第一发光体可以耦合到待测序的第一多核苷酸，以及第二发光体可以耦合到待测序的第二多核苷酸。说明性地，第一多核苷酸可以耦合到在第一材料内限定的第一多个特征中的特征，并且第二多核苷酸可以耦合到在第一材料内限定的第二多个特征中的特征。组成物可选地还可以包括：第一聚合酶，第一聚合酶将第一核酸(第一发光体耦合到第一核酸)添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第三多核苷酸；以及第二聚合酶，其将第二核酸(第二发光体耦合到第二核酸)添加到与第二多核苷酸互补并耦合的第四多核苷酸。该组成物可选地还可以包括便于第一和第二多核苷酸的测序的一个或多个流体或微流体部件，例如使包括第一和第二核酸以及第一和第二聚合酶的第一液体流动到第一和第二多个特征之中、之间或之上的通道。然而，应当理解，本发明的组成物不一定需要包括或接触微流体部件，例如在本文参考图2(a)-(e)所述的纳米井(反应室)。另外，应该理解，本发明的组成物不一定需要包括核酸或与核酸接触。
包括例如在本文例如参考图1(a)-(d)和2(a)-(e)所述的光子超晶格的组成物可以包括光学透明材料的任何合适的组合。说明性地，第一材料可以包括光学透明介电材料，例如聚合物或玻璃，或者光学透明半导体。此外或替代地，第二材料可以包括流体或凝胶。此外或替代地，第三材料可以包括具有与第一材料的折射率不同(例如，更高)的折射率的光学透明材料，例如聚合物或玻璃，或者光学透明半导体。此外或替代地，第四材料可以包括具有与第一、第二或第三材料的折射率不同的折射率的光学透明材料，例如聚合物或玻璃，或者光学透明半导体。
另外，可以使用步骤的任何合适的组合来制备包括光子超晶格的本发明的组成物。说明性地，可以使用两个纳米压印光刻步骤、随后是共形电介质沉积步骤来制备例如在本文参考图2(a)-(e)的所述组成物。例如，图6示出了可用于制备如本文所提供的组成物的步骤的示例性序列。在图6的步骤(a)，第一光学透明材料例如电介质或半导体例如聚合物(例如树脂)可以布置在基板例如玻璃基板上。在图6的步骤(b)，可以使用纳米压印光刻术来图案化第一材料，例如以便限定多个特征，例如井或柱。在图6的步骤(c)，第三光学透明材料例如具有比第一材料更高的折射率的电介质或半导体材料可以布置(例如共形地涂覆)在第一材料内限定的特征上。在图6的步骤(d)，第四光学透明材料例如电介质或半导体例如聚合物(例如树脂)可以布置在第三材料上。在图6的步骤(e)，可以使用纳米压印光刻术来图案化第四材料，例如以便限定多个井或纳米井。第四材料可选地填充光子超晶格内的空间，例如在图6(e)中所示的。包括一个或多个发光体的第二材料(未特别示出)可以布置在井或纳米井内，例如可以布置在光子超晶格上。
作为另一个例子，可以使用两个光刻步骤、两个RIE步骤、电介质沉积和CMP的组合来制备例如在本文参考图2(a)-(e)所述的组成物。例如，图7示出了可用于制备例如本文所提供的组成物的步骤的另一示例性序列。在图7的步骤(a)，第一光学透明材料例如电介质或半导体例如聚合物(例如树脂)可以布置在基板例如玻璃基板上。在图7的步骤(b)，可使用光刻法、后面是反应离子蚀刻(RIE)来图案化第一材料，例如以便限定多个特征，例如井或柱。在图7的步骤(c)，第三光学透明材料例如具有比第一材料更高的折射率的电介质或半导体材料可以布置(例如共形地涂覆)在第一材料内限定的特征上。在图7的步骤(d)，第四光学透明材料例如电介质或半导体例如聚合物(例如树脂)可以布置在第三材料上。在图7的步骤(e)，可以例如使用化学机械抛光(CMP)来平坦化第四材料。在图7的步骤(f)，可以使用光刻术、后面是RIE来图案化第四材料，例如以便限定多个井或纳米井。第四材料可选地填充光子超晶格内的空间，例如在图7(f)中所示的。包括一个或多个发光体的第二材料(未特别示出)可以布置在井或纳米井内，例如可以布置在光子超晶格上。
对于微阵列分析应用，可以容易地实现包括光子超晶格并且可选地还包括微流体特征例如纳米井(反应室)的其他类型的组成物。图8(a)和(b)示出了适合于在微阵列分析中使用的组成物的非限制性例子。在图8(a)所示的例子中，组成物可以包括：第一材料(深蓝色)，其内限定多个特征；共形地涂覆在第一材料中限定的特征上的第三材料(绿色)；以及第四材料(灰色)，其间隙地布置在特征内，其上共形涂覆第三材料，并且还包括其中的多个微流体特征。微阵列分析可以在这样的微流体特征内例如在布置在这样的微流体特征内的第二材料内被执行。在图8(b)所示的例子中，组成物可以包括第一材料(深蓝色)；第四材料(灰色)，其中限定多个特征以及多个微流体特征；以及间隙地布置在第四材料的特征内的第三材料。微阵列分析可以在微流体特征内例如在布置在这样的微流体特征内的第二材料内被执行。在另一个非限制性例子中，第一材料包括五氧化二钛(nPhC＝2.12)，第三材料包括布置在第一材料的特征上的二氧化硅包层(nbottom_lad＝nfill＝1.46)，布置在第三材料上的第二材料包括水(nFill＝1.33)。在RCWA模拟中用于生成图2(e)所示的曲线图的结构参数为：ΛPhC＝450nm、W 1＝50nm、W 2＝220nm、L＝100nm和D＝250nm。从图2(e)可以理解，该组成物包括在大约530nm、600nm、660nm和710nm处的至少四个共振。
因此，本发明的组成物包含支持多达四个或多于四个不同的共振(例如在波长λ1、λ2、λ3和λ4处)的PhC超晶格。可以可选地在法线入射照明下在SBS测序荧光信号增强中利用这种组成物。例如，本文的方法和装置可以使用任何合适数量的激发波长来提高任何合适数量的发光体的激发效率，例如可以在4通道SBS化学方案中提高4个不同的激发源在4个共振波长(λ1、λ2、λ3和λ4)处的激发效率，或者可以在2通道SBS化学方案中提高在两个激发波长λ1和λ2处的激发效率，并且可选地还提高在波长λ3和λ4处的收集效率。本文的方法和装置可以增强由任何合适数量的发光体发射的任何合适数量的波长的收集，例如可以在4通道SBS化学方案中提高4个不同的发射源(发光体)的收集效率和/或经由4个波长通道(λ1、λ2、λ3和λ4)的收集，或者可以在2通道SBS化学方案中提高来自少于4个不同的发射源(发光体)和/或经由2个波长(λ1和λ2)的通道的收集效率。示例性的4通道、3通道、2通道或1通道SBS方案例如在美国专利申请公布号2013/0079232A1(通过引用被并入本文)中被描述，并且可以被修改来供在本文阐述的装置和方法使用。
应该理解，本发明的组成物可适当地在各种设备中的任一个中使用，例如用于发光成像。例如，图3(a)和(b)示意性地示出了在本文提供的用于在发光成像中使用的示例性基于光子晶格的设备的截面图。图3(a)示出了包括光子超晶格310、光学部件330和检测电路340的示例性设备。光子超晶格310包括具有第一折射率的第一材料(由对角线图案指示)和具有不同于第一折射率的第二折射率的第二材料(由水平地划线的图案指示)。第一材料可以包括第一和第二主表面311、312以及通过第一和第二主表面中的至少一个限定的第一和第二多个特征，例如井313、314。第一多个特征313中的特征(例如井)可以在至少一个特性上不同于第二多个特征314中的特征(例如井)，例如可以在形状、尺寸或分布上不同。例如，在图3(a)所示的示例性光子超晶格310中，与第二多个特征314中的特征相比，第一多个特征313中的特征(例如井)在尺寸(例如宽度)上和在分布(例如间距)上不同。在图3(a)和(b)所示的非限制性例子中，第二材料可以布置在第一和第二多个特征例如井313、314内或之间，并且可以包括第一和第二发光体321、322。例如，第一和第二发光体321、322中的一些可以位于第一多个特征(例如井313)内或之间，而第一和第二发光体321、322中的另一些可以位于第二多个特征(例如井314)内或之间。在例如上面参考图2(a)-(d)讨论的其他实施例中，第二材料可以布置在第一和第二多个特征上。说明性地，第一材料可以包括聚合物或玻璃或其他合适的材料，或者第二材料可以包括流体或凝胶或其他合适的材料。可选地，光子超晶格310还包括具有不同于第一和第二折射率的第三折射率的第三材料，第三材料布置在第一和第二多个特征中的至少一个上，第二材料以例如在本文参考图1(a)-1(d)和2(a)-2(e)所述的方式布置在第三材料上。
光子超晶格310可以选择性地支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第一波长和第二波长例如由第一发光体321发射的第一波长λ1和由第二发光体322发射的第二波长λ2的传播。第一和第二波长可以由不选择性地在第一角度下从光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离。光学部件330可以布置在第一材料的第一主表面311和第二主表面312之一上，例如在第一主表面311之上并且可选地在与第一主表面311间隔开的一段距离处。光学部件330可以被配置为接收大约在第一角度下由第一发光体321发射的在第一波长λ1处的冷光，并且还接收大约在第一角度下由第二发光体322发射的在第二波长λ2处的冷光。在图3(a)所示的示例性设备中，第一角度近似垂直于第一材料的第一主表面311，但是应当理解，可以适当地使用任何其他角度，例如在本文公开的角度。
光学部件330可以包括图像传感器，该图像传感器被配置为对接收到的第一和第二波长λ1、λ2成像。图像传感器可以与光子超晶格310间隔开，或者可以与光子超晶格310接触，例如可以布置成与第一主表面311接触。说明性地，例如以与下面参考图3(b)的图像传感器350’所述的方式类似的方式，光学部件330可以包括与光子超晶格310接触的基于互补金属氧化物半导体(CMOS)的图像传感器。可以适当地电耦合到光学部件330的检测电路340可以被配置为接收和分析来自光学部件330的图像的数字表示。在第一和第二发光体分别耦合到第一和第二核酸的非限制性例子中，检测电路340可以被配置为基于图像的数字表示例如以例如在本文参考图2(a)-2(e)所述的方式来识别第一和第二核酸中的哪些被耦合到特定的多核苷酸，其耦合到光子超晶格。可以使用其他检测器，例如CCD照相机。在Bentley等人的Nature 456:53-59(2008)、PCT公布号WO 91/06678、WO 04/018497或WO 07/123744、美国专利号7,057,026、7,329,492、7,211,414、7,315,019或7,405,281和美国专利申请公布号2008/0108082中阐述了示例性检测器，这些申请中的每个通过引用被并入本文。
另外，以与在本文其它地方阐述的方式类似的方式，第二材料可以包括任何合适数量的发光体，例如，可选地还可以包括第三和第四发光体。光子超晶格310还可以选择性地支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播，第三波长和第四波长由实质上不在第一角度下传播的第二非传播波长从彼此分离。光学部件330可以接收由第三发光体大约在第一角度下发射的在第三波长处的冷光，并且可以接收由第四发光体大约在第一角度下发射的在第四波长处的冷光。可选地，第一发光体321可以耦合到第一核酸，第二发光体322可以耦合到不同于第一核酸的第二核酸，第三发光体(在图3(a)中未特别示出)可以耦合到不同于第一和第二核酸的第三核酸，并且第四发光体(在图3(a)中未特别示出)可以耦合到不同于第一、第二和第三核酸的第四核酸。
例如在本文提供的设备还可以将辐射发送到光子超晶格，以便适当地激发其中的发光体。例如，该设备还可以包括宽带激发源例如发光二极管(LED)或者窄带激发源例如激光器，其被配置成产生由与接收由发光体发射的冷光的光学部件相同或不同的光学部件发送到光子超晶格的辐射。
例如，图3(a)所示的设备300可以包括光学部件，该光学部件被配置成在大约第二角度下将辐射(在图3(a)中用虚线箭头表示)发送到光子超晶格310。这种光学部件可以与光学部件330相同，或者可以不同于光学部件330。例如，光学部件330可包括配置成接收来自激光源例如激光器或LED的辐射并在第二角度下将这样的辐射透射到光子超晶格310的透镜，这样的透镜配置成接收由光子超晶格的发光体响应于辐射而发射的例如在分别由第一发光体321和第二发光体322发射的波长λ1和λ2处的冷光。在另一个例子中，单独的光学部件可以在第二角度下将辐射发送到光子超晶格310，并且第一光学部件330可以接收响应于该辐射而发射的例如在分别由第一发光体321和第二发光体322发射的波长λ1和λ2处的冷光。第二角度可以与第一角度近似相同或不同。例如，图3(a)示出了一种示例性配置，其中第二角度可以被认为与第一角度近似相同，因为第一角度和第二角度每个都近似垂直于第一主表面和第二主表面，尽管彼此在不同的方向上。在其他配置中，第二角度不同于第一角度。例如，第二角度例如在第二光学部件被配置成将辐射引入到光子超晶格310的侧面(次要表面)内的配置中可以近似正交于第一角度，并且这种辐射在平行于超晶格的第一和第二主表面311、312的方向上通过超晶格310传播，以便激发发光体321、322。
在又一些其它配置中，第一光学部件330可以布置在第一主表面311上，并且第二光学部件可以布置在设备内的任何合适的位置处，例如在第二主表面312上。例如，图3(b)示出了包括光子超晶格310’的示例性设备300’，光子超晶格310’可以实质上被配置为光子超晶格310，其例如包括第一材料(由对角线图案指示)和第二材料(由水平地划线的图案指示)，其布置在通过第一材料的第一和第二主表面311’、312’中的至少一个限定的第一和第二多个特征例如井313’、314’内、之间或之上，并且包括第一和第二发光体321’、322’。设备300’可选地包括布置在第一主表面311’上并配置成在第一角度下将辐射发送到光子超晶格310’的第一光学部件330’；可选地，在发光体321′、322′能够在不被辐射激发而发光的配置中，可以省略第一光学部件330′。在图3(b)所示的配置中，第二光学部件350’可以布置在第二主表面312’上，并且可选地与第二主表面312’接触，并且被配置成接收在与第一角度(第一角度在省略第一光学部件330’的配置中是不可适用的)相同或不同的第二角度下由发光体321’、322’发射的冷光。例如，图3(b)示出了第二角度可以被认为与第一角度近似相同的示例性配置，其中第一角度和第二角度每个都近似垂直于第一主表面和第二主表面并且彼此在相同的方向上。在其他配置中，第二角度不同于第一角度。例如，第二角度例如在第一光学部件330’被配置为将辐射引入到光子超晶格310’的侧面(次要表面)内并且这种辐射在平行于超晶格的第一和第二主表面311’、312’的方向上通过超晶格310’传播以便激发发光体321’、322’的配置中可以近似正交于第一角度。
说明性地，第二光学部件350’可以包括与光子超晶格310’接触的基于CMOS的图像传感器。可以适当地电耦合到第二光学部件350’的检测电路340’可以被配置成接收和分析来自光学部件350’的图像的数字表示。在第一和第二发光体分别耦合到第一和第二核酸的非限制性例子中，检测电路340’可以被配置为基于图像的数字表示例如以例如在本文参考图2(a)-2(e)所述的方式来识别第一和第二核酸中的哪些被耦合到特定的多核苷酸，其耦合到光子超晶格。
注意，本发明的设备例如分别在图3(a)-(b)中示出的设备300和300’可选地可以包括例如上面参考图2(a)-(e)所描述的一个或多个微流体特征。例如，设备300或设备300’可选地可以包括至少一个微流体特征，该微流体特征与光子超晶格接触，并且被配置成提供一种或多种分析物在光子超晶格的第一和第二多个特征内、之间或之上的流动。这种分析物可选地可以包括一种或多种核酸或一种或多种聚合酶。
此外或替代地，本文的设备可以包括一种或多种核酸或与一种或多种核酸接触。说明性地，第一发光体321或321’可以耦合到待测序的第一多核苷酸，以及第二发光体322或322’可以耦合到待测序的第二多核苷酸。以与上面参考图2(a)-(e)所述的方式类似的方式，第一多核苷酸可以耦合到第一多个特征中的特征例如井，例如井313或313’，而第二多核苷酸耦合到第二多个特征中的特征例如井，例如井314或314’。以与上面参考图2(a)-(e)描述的方式类似的方式，设备300或设备300’可选地还可以包括第一聚合酶，该第一聚合酶将第一核酸添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第三多核苷酸，第一核酸耦合到第一发光体321或321’；以及第二聚合酶，其将第二核酸添加到与第二多核苷酸互补并耦合的第四多核苷酸，第二核酸耦合到第二发光体322或322’。设备300或设备300’可选地还可以包括通道，该通道使包括第一和第二核酸以及第一和第二聚合酶的第一液体在第一和第二多个特征例如井313、314或313’、314’内、之间或之上流动。
应当理解，本文中的组成物和设备可以在用于在发光成像中使用的任何合适的方法中使用。图4示出了在此提供的用于在发光成像中使用的方法中的步骤的示例性流程。图4所示的方法400可以包括提供包括第一材料的光子超晶格(401)。光子超晶格可以具有例如在本文参考图1(a)-(d)、2(a)-(e)、3(a)-(b)或5(a)-(b)中的任一个所述的任何合适的配置。说明性地，第一材料可以具有第一折射率。第一材料可以包括第一和第二主表面以及通过第一和第二主表面中的至少一个限定的第一和第二多个特征，第一多个特征中的特征在至少一个特性上不同于第二多个特征中的特征。可选地，至少一个特性包括形状、尺寸或分布。光子超晶格可以选择性地支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播，第一波长和第二波长例如以例如在本文参考图1(a)-(d)、2(a)-(e)、3(a)-(b)和5(a)-(b)所述的方式由不选择性地在第一角度从光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离。
方法400还可以包括提供第二材料(402)。第二材料可以具有不同于第一折射率的第二折射率。第二材料可以布置在第一和第二多个特征内、之间或之上，并且可以包括第一和第二发光体。可选地，第一发光体耦合到第一核酸，以及第二发光体耦合到不同于第一核酸的第二核酸。
图4所示的方法400还可以包括提供布置在第一材料的第一和第二主表面之一上的光学部件(403)。这样的光学部件可以具有例如与在本文参考图3(a)描述的第一光学部件330的配置或在本文参考图3(b)描述的第二光学部件350’的配置类似的配置。方法400还可以包括：例如以与例如在本文参考图3(a)-(b)所述的方式，由光学部件接收由第一发光体大约在第一角度下发射的在第一波长处的冷光；以及由光学部件接收由第二发光体在大约第一角度下发射的在第二波长处的冷光(404)。可选地，第一角度近似垂直于第一和第二主表面。本文其它地方描述了其它示例性的合适角度。
可选地，光子超晶格还可以包括具有不同于第一和第二折射率的第三折射率的第三材料，第三材料布置在第一和第二多个特征中的至少一个上，第二材料例如以例如在本文参考图1(a)-(d)或2(a)-(e)所述的方式布置在第三材料上。
可选地，第二材料还可以包括任何合适数量的发光体，例如至少第三和第四发光体。例如以与在本文参考图1(a)-(d)、2(a)-(e)或3(a)-(b)所述的方式类似的方式，光子超晶格还可以选择性地支持大约在第一角度下从光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播，第三波长和第四波长不同于第一波长和第二波长中的每一个，并且由不选择性地在第一角度下传播的第二非传播波长从彼此分离。方法400可选地还可以包括：由第一光学部件接收由第三发光体在大约第一角度下发射的在第三波长处的冷光；以及由第一光学部件接收由第四发光体在大约第一角度下发射的在第四波长处的冷光。可选地，例如以与在本文参考图1(a)-(d)、2(a)-(e)或3(a)所述的方式类似的方式，第一发光体可以耦合到第一核酸，第二发光体可以耦合到不同于第一核酸的第二核酸，第三发光体可以耦合到不同于第一核酸和第二核酸的第三核酸，并且第四发光体可以耦合到不同于第一核酸、第二核酸和第三核酸的第四核酸。可选地，方法400通过与光子超晶格接触的至少一个微流体特征使一种或多种分析物流动到第一和第二多个特征之中、之间或之上。说明性地，这样的分析物可选地可以包括一种或多种核酸，或一种或多种聚合酶。
方法400可选地可以包括由第二光学部件在大约第二角度下将辐射发送到光子超晶格，第一发光体响应于由第二光学部件发送的辐射而发射第一波长，以及第二发光体响应于由第二光学部件发送的辐射而发射第二波长。例如以与在本文参考图1(a)-(d)、2(a)-(e)或3(a)-(b)所述的方式类似的方式，第二角度可以与第一角度近似相同。说明性地，第一和第二角度每个都可以近似垂直于第一和第二主表面。可选地，第二角度可以近似垂直于第一角度。可选地，例如以与在本文参考图3(a)所述的方式类似的方式，第一和第二光学部件可以包括相同的光学部件。可选地，例如以与在本文参考图3(b)所述的方式类似的方式，第一光学部件可以布置在第一材料的第一主表面上，以及第二光学部件可以布置在第一材料的第二主表面上。例如以与在本文参考图3(a)所述的方式类似的方式，方法400可选地可以包括由宽带辐射源例如LED产生由第二光学部件发送到光子超晶格的辐射。例如以与例如在本文参考图3(a)-(b)所述的方式类似的方式，第一光学部件可选地可以包括图像传感器对接收到的第一和第二波长成像。
此外或替代地，例如以与例如在本文参考图2(a)-(e)所述的方式，方法400可选地还可以包括将第一发光体耦合到待测序的第一多核苷酸；以及将第二发光体耦合到待测序的第二多核苷酸。可选地，方法400还可以包括将第一多核苷酸耦合到第一多个特征中的特征；以及将第二多核苷酸耦合到第二多个特征中的特征。可选地，方法400还可以包括通过第一聚合酶将第一核苷酸添加到与第一多核苷酸互补并耦合的第三多核苷酸，第一核苷酸耦合到第一发光体；以及通过第二聚合酶将第二核苷酸添加到与第二多核苷酸互补并耦合的第四多核苷酸，第二核苷酸耦合到第二发光体。可选地，方法400还可以包括使包括第一和第二核苷酸以及第一和第二聚合酶的第一液体流动到第一和第二多个特征之中、之间或之上。
方法400适合于在SBS中例如在至少两通道SBS方法或四通道SBS方法中使用。例如，方法400可以可选地包括在由第一光学部件接收到由第一和第二发光体发射的冷光之后将第一和第二发光体分别从待测序的第一和第二多核苷酸解耦。例如，用于在耦合到发光标记(例如荧光标记)的核苷酸合并到多核苷酸之后将该发光标记从多核苷酸解偶的SBS化学方法是众所周知的。可选地，方法400还可以包括在将第一和第二发光体分别从待测序的第一和第二多核苷酸解耦之后：使包括第三和第四核苷酸以及第三和第四聚合酶的第二液体流动到第一和第二多个特征之中、之间或之上，第三核苷酸耦合到第一发光体，第四核苷酸耦合到第二发光体；以及通过第三聚合酶将第三核苷酸或第四核苷酸添加到第三多核苷酸；或者通过第四聚合酶将第三核苷酸或第四核苷酸添加到第四多核苷酸。
注意，尽管本发明的基于光子超晶格的组成物、设备和方法可以包括设置在第二材料内的发光体，第二材料布置在通过第一材料的至少一个主表面限定的特征内、之间或之上，但是应当认识到，发光体可以设置在相对于光子超晶格的任何适当位置处。例如，本文提供的组成物可以包括光子超晶格和与光子超晶格接触的分析物位点的图案。第一发光体可以存在于图案中的分析物位点的第一子集处，以及第二发光体可以存在于图案中的分析物位点的第二子集处。可选地，分析物包括核酸。光子超晶格可以被调谐以选择性地将激发第一发光体的第一波长和激发第二发光体的第二波长传播到光子超晶格中。第一和第二波长由不选择性传播到光子超晶格中的非传播波长分开。例如，参考图1(a)-(d)、2(a)-(e)、3(a)-(b)和5(a)-(b)，在本文提供这种组成物。
另外，另一示例性方法包括(a)提供包括(i)光子超晶格和(ii)与光子超晶格接触的分析物位点的图案的设备。第一发光体可以存在于图案中的分析物位点的第一子集处，以及第二发光体存在于图案中的分析物位点的第二子集处。该方法还可以包括(b)使设备与包括第一波长和第二波长的辐射接触，其中光子超晶格选择性地将第一波长传播到光子超晶格中以激发第一发光体，并且选择性地将第二波长传播到光子超晶格中以激发第二发光体。第一和第二波长可以由不选择性传播到光子超晶格中的非传播波长分开。该方法还可以包括(c)检测来自第一和第二发光体的发射，从而检测第一和第二分析物。在本文例如参考图1(a)-(d)、2(a)-(e)、3(a)-(b)和5(a)-(b)提供这样的方法。
可选地，在这样的组成物和方法中，例如以例如在本文参考图1(a)-(d)和2(a)-(e)所述的方式，超晶格可以被调谐以在分析物位点处产生对第一和第二波长的场增强。可选地，例如以例如在本文参考图1(a)-(d)和2(a)-(e)所述的方式，第三发光体可以存在于图案中的分析物位点的第三子集处，并且光子超晶格可以被进一步调谐以选择性地将激发第三发光体的第三波长传播到光子超晶格中。可选地，第四发光体可以存在于图案中的分析物位点的第四子集处，并且光子超晶格可以被进一步调谐以选择性地将激发第四发光体的第四波长传播到光子超晶格中。第一、第二、第三和第四波长可选地可以由不选择性地传播到光子超晶格中的相应波长分开。
因此，本文提供了包括光子晶体超晶格的组成物，光子超晶格可以提供可以在发光成像中使用的多色发光信号增强，例如与先前已知的表面荧光显微扫描系统例如可在市场上从例如Illumina公司买到的测序平台兼容。
注意，用于所发射的光或激发光的大共振增强的光子超晶格优化可选地可以基于多个窄共振的独立调谐，以便与固定发射或激发波长重叠。高折射率电介质的图案化可以增加在图案附近产生的发光信号，例如荧光信号，因为散射可以增强在光和发光体例如荧光团之间的相互作用。信号增强因子可能会随着下层光子晶格的复杂性而降低。作为另一选项，不是将这种窄共振与固定发射或激发波长重叠，激发或发射波长(或两者)可以替代地被调谐以便例如通过调谐激光线以调节激发波长或者通过调节发光体的一个或多个特性以便调节发射波长来使共振重叠。作为又一选项，可以使用宽带激发源例如发光二极管(LEDs)来提供信号增强。
例子
以下例子被规定为纯粹例证性的且不是本发明的限制。
图5(a)示意性地示出了根据一个例子的包括荧光信号增强演示中使用的2D光子超晶格的示例性组成物的平面图和横截面图。纳米压印树脂涂覆有100nm的五氧化二钽。纳米井填充有荧光染色(Cy5)水凝胶。图5(b)示意性地示出了从图5(a)的组成物收集的荧光光谱的曲线图，其示出了纳米压印阵列的19X信号增强。荧光信号使用图9所示的具有0.75NA物镜的实验设备被收集，并且被观察到通过激发和收集效率增强的组合而增强。图9所示的实验设备包括构造成量化在PhC图案化基底中的信号增强的反式荧光设备，提供对激发光束的入射角的完全控制；各种光纤耦合的激发源的容易对准：用CCD摄像机成像和所采集的荧光信号的光谱含量识别；适合于PhC流动池表征；以及允许入射角的调整以将单色激发源微调到PhC共振。图5(b)示出了在有和没有由Ta2O5的100nm层提供的垂直折射率限制的情况下的所收集的荧光光谱。通过对这两种情况下对在光谱曲线下的面积求积分来计算信号增强。
在由纳米光刻术(NIL)限定且在图5(a)中示意性示出的周期性光子晶格上的例如在图5(b)中示出的信号增强的初步实验演示，示出了荧光信号可以由在范围从630nm至800nm的宽频带中的法线入射下的19X增强。因此，PhC超晶格的应用可以拓宽光谱范围，其中对于具有专用激发或成像窗口的特定SBS染料系统，可以根据需要实现信号增强。其它可选的实施例
虽然上面描述了本发明的各种说明性例子，对于本领域的技术人员来说将明显的是，可以在其中做出各种改变和修改而不偏离本发明。例如，尽管上面参考与测序多核苷酸(例如DNA或RNA)相关的发光成像讨论了某些组成物、系统和方法，但是应当理解，本文的组成物、系统和方法可适当地适合于在与任何合适的对象相关的发光成像。所附的权利要求旨在涵盖落在本发明的真实精神和范围内的所有这样的改变和修改。
Claims (24)
1.一种用于在发光成像中使用的设备，所述设备包括：
光子超晶格，其包括第一材料，
所述第一材料具有第一折射率，
所述第一材料包括第一主表面和第二主表面以及仍然所述第一主表面和所述第二主表面中的至少一个限定的第一多个特征和第二多个特征，
所述第一多个特征中的特征在至少一个特性上不同于所述第二多个特征中的特征；以及
所述光子超晶格支持大约以第一角度从所述光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播，所述第一波长和所述第二波长由不选择性地以所述第一角度从所述光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离；
第二材料，其具有不同于所述第一折射率的第二折射率，
所述第二材料布置在所述第一多个特征和所述第二多个特征之内、之间或之上，并且包括第一发光体和第二发光体；以及
第一光学部件，其布置在所述第一材料的所述第一主表面和所述第二主表面之一上，
所述第一光学部件接收由所述第一发光体大约以所述第一角度发射的在所述第一波长处的冷光，以及
所述第一光学部件接收由所述第二发光体大约以所述第一角度发射的在所述第二波长处的冷光。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述第一多个特征和所述第二多个特征分别包括第一多个井和第二多个井。
3.根据权利要求1所述的设备，其中所述第二材料还包括第三发光体和第四发光体，
所述光子超晶格还支持大约以所述第一角度从所述光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播，所述第三波长和所述第四波长由不选择性地以所述第一角度传播的第二非传播波长从彼此分离，
所述光学部件接收由所述第三发光体大约以所述第一角度发射的在所述第三波长处的冷光，以及
所述光学部件接收由所述第四发光体大约以所述第一角度发射的在所述第四波长处的冷光。
4.根据权利要求3所述的设备，其中所述第一发光体耦合到第一核酸，所述第二发光体耦合到不同于所述第一核酸的第二核酸，所述第三发光体耦合到不同于所述第一核酸和所述第二核酸的第三核酸，以及所述第四发光体耦合到不同于所述第一核酸、所述第二核酸和所述第三核酸的第四核酸。
5.根据权利要求1所述的设备，包括被配置成大约以第二角度将辐射发送到所述光子超晶格的第二光学部件，
所述第一发光体响应于由所述第二光学部件发送的所述辐射而发射所述第一波长，以及
所述第二发光体响应于由所述第二光学部件发送的所述辐射而发射所述第二波长。
6.根据权利要求5所述的设备，其中所述第二角度与所述第一角度大约相同或其中所述第二角度近似正交于所述第一角度。
7.根据权利要求5所述的设备，其中所述第一光学部件布置在所述第一材料的所述第一主表面上，并且其中所述第二光学部件布置在所述第一材料的所述第二主表面上。
8.根据权利要求5所述的设备，还包括被配置成产生由所述第二光学部件发送到所述光子超晶格的辐射的宽带激发源。
9.根据权利要求1所述的设备，还包括至少一个微流体特征，所述至少一个微流体特征与所述光子超晶格接触并且被配置为向所述第一多个特征和所述第二多个特征提供一种或多种分析物的流。
10.根据权利要求1所述的设备，其中所述第一光学部件包括被配置成对接收到的第一波长和第二波长成像的图像传感器。
11.根据权利要求1所述的设备，其中所述第一材料包括聚合物或玻璃，和/或其中所述第二材料包括流体或凝胶。
12.根据权利要求1所述的设备，其中所述第一发光体耦合到待测序的第一多核苷酸，以及所述第二发光体耦合到待测序的第二多核苷酸。
13.根据权利要求12所述的设备，还包括：
第一聚合酶，其将第一核酸添加到与所述第一多核苷酸互补并耦合的第三多核苷酸，所述第一核酸耦合到所述第一发光体；以及
第二聚合酶，其将第二核酸添加到与所述第二多核苷酸互补并耦合的第四多核苷酸，所述第二核酸耦合到所述第二发光体。
14.根据权利要求13所述的设备，还包括使包括所述第一核酸和所述第二核酸以及所述第一聚合酶和所述第二聚合酶的第一液体流动到所述第一多个特征和所述第二多个特征之内、之间或之上的通道。
15.一种用于在发光成像中使用的方法，所述方法包括：
提供包括第一材料的光子超晶格，
所述第一材料具有第一折射率，
所述第一材料包括第一主表面和第二主表面以及仍然所述第一主表面和所述第二主表面中的至少一个限定的第一多个特征和第二多个特征，
所述第一多个特征中的特征在至少一个特性上不同于所述第二多个特征中的特征；
所述光子超晶格支持大约以第一角度从所述光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播，所述第一波长和所述第二波长由不选择性地以所述第一角度从所述光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离；
提供具有不同于所述第一折射率的第二折射率的第二材料，
所述第二材料布置在所述第一多个特征和所述第二多个特征之内、之间或之上，并且包括第一发光体和第二发光体；
提供布置在所述第一材料的所述第一主表面和所述第二主表面之一上的第一光学部件；
由所述第一光学部件接收由所述第一发光体大约以所述第一角度发射的在所述第一波长处的冷光；以及
由所述第一光学部件接收由所述第二发光体大约以所述第一角度发射的在所述第二波长处的冷光。
16.根据权利要求15所述的方法，所述第二材料还包括第三发光体和第四发光体，
所述光子超晶格还支持大约以所述第一角度从所述光子超晶格出来的第三波长和第四波长的传播，所述第三波长和所述第四波长不同于所述第一波长和所述第二波长中的每一个，并且由不选择性地以所述第一角度传播的第二非传播波长从彼此分离，所述方法还包括：
由所述第一光学部件接收由所述第三发光体大约以所述第一角度发射的在所述第三波长处的冷光；以及
由所述第一光学部件接收由所述第四发光体大约以所述第一角度发射的在所述第四波长处的冷光。
17.根据权利要求15所述的方法，还包括：
将所述第一发光体耦合到待测序的第一多核苷酸；以及
将所述第二发光体耦合到待测序的第二多核苷酸。
18.根据权利要求17所述的方法，还包括：
由第一聚合酶将第一核酸添加到与所述第一多核苷酸互补并耦合的第三多核苷酸，所述第一核酸耦合到所述第一发光体；以及
由第二聚合酶将第二核酸添加到与所述第二多核苷酸互补并耦合的第四多核苷酸，所述第二核酸耦合到所述第二发光体。
19.根据权利要求17所述的方法，还包括在由所述第一光学部件接收到由所述第一发光体和所述第二发光体发射的冷光之后，将所述第一发光体和所述第二发光体分别从待测序的所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸解耦。
20.根据权利要求19所述的方法，还包括在将所述第一发光体和所述第二发光体分别从待测序的所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸解耦之后：
使包括第三核酸和第四核酸以及第三聚合酶和第四聚合酶的第二液体流动到所述第一多个特征和所述第二多个特征之内、之间或之上，所述第三核酸耦合到所述第一发光体，所述第四核酸耦合到所述第二发光体；以及
由所述第三聚合酶将所述第三核酸或所述第四核酸添加到所述第三多核苷酸；或者
由所述第四聚合酶将所述第三核酸或所述第四核酸添加到所述第四多核苷酸。
21.一种组成物，包括：
光子超晶格；以及
与所述光子超晶格接触的第一核酸，
其中所述光子超晶格包括具有第一折射率的第一材料，
所述第一材料包括第一主表面和第二主表面以及仍然所述第一主表面和所述第二主表面中的至少一个限定的第一多个特征和第二多个特征，
所述第一多个特征中的特征在至少一个特性上不同于所述第二多个特征中的特征，
所述光子超晶格支持大约以第一角度从所述光子超晶格出来的第一波长和第二波长的传播，所述第一波长和所述第二波长由不选择性地以所述第一角度从所述光子超晶格传播出的第一非传播波长从彼此分离；
所述组成物还包括具有不同于所述第一折射率的第二折射率的第二材料，
所述第二材料布置在所述第一多个特征和所述第二多个特征之内、之间或之上，并且包括第一发光体和第二发光体，
所述第一发光体耦合到所述第一核酸，以及
所述第二发光体耦合到不同于所述第一核酸的第二核酸。
22.根据权利要求21所述的组成物，其中所述光子超晶格还与微流体特征接触。
23.根据权利要求21所述的组成物，其中所述光子超晶格包括具有第一折射率的第一材料，所述第一材料包括第一主表面和第二主表面以及通过所述第一主表面和所述第二主表面中的至少一个限定的多个特征；以及
其中所述组成物还包括：
第二材料，其具有不同于所述第一折射率的第二折射率；以及
第三材料，其具有不同于所述第一折射率和所述第二折射率的第三折射率，
所述第三材料布置在所述多个特征的至少一些特征上，
所述第二材料布置在所述第三材料上。
24.根据权利要求21所述的组成物，还包括耦合到所述核酸的发光体。
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