CN108463221A - 吲哚类化合物刺激免疫系统的用途 - Google Patents
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Abstract
使用基于吲哚的化合物提供治疗免疫缺陷的方法。
Description
发明领域
本发明涉及使用特定的基于吲哚的化合物在受试者中诱导或刺激免疫应答的组合物和方法。本发明对于刺激CD4T细胞特别有效并且可以用于治疗HIV感染的患者。
发明背景
CD4T淋巴细胞在控制免疫系统(包括细胞和体液反应)方面发挥着重要作用，并且在各种疾病如癌症或传染性疾病中至关重要。
在与HIV发病相关的免疫疾病期间，实际感染的CD4T细胞不到0.5％(如外周血中所测量的)，但绝大多数CD4T细胞显示出主要的调节功能障碍。未感染的CD4T淋巴细胞逐渐失去其功能，成为无反应性的，并且它们的数量减少，导致CD4淋巴细胞减少症。无反应性和淋巴细胞减少症是表征HIV感染患者的免疫缺陷的标志。这些现象背后的机制从未被完全阐明(1)。免疫激活和炎症也在HIV发病机制中起到关键作用(2，3)。
本发明人先前报道了来自人血浆的负责CD4T细胞活化的这种异常状态的蛋白质的鉴定、分离和表征，命名为sPLA2G1B(WO2015/097140)。
本发明涉及特定类型的sPLA2G1B抑制性化合物在有需要的受试者中刺激免疫系统的用途。更具体地说，本发明人已经选择了一组特定的基于吲哚的化合物，它们表现出有效的sPLA2G1B抑制作用和合适的特异性特征。发明人已经证明，这些化合物能够完全中和来自病毒血症HIV感染患者的血清诱导从健康供体纯化的CD4淋巴细胞中的异常和致病反应的能力，从而恢复HIV感染的受试者中的CD4T细胞功能。
发明概述
本发明的一个目的涉及在受试者中刺激或诱导免疫应答的方法，包括将受试者暴露于式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。
本发明的另一目的涉及治疗受试者的免疫缺陷病症的方法，包括将受试者暴露于式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。
本发明的另一个目的涉及式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物在制备用于诱导或刺激免疫应答或用于治疗受试者的免疫缺陷病症的药物中的用途。
本发明的另一个目的涉及式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物，其用于诱导或刺激免疫应答或用于治疗受试者的免疫缺陷病症的方法。
本发明特别适用于治疗免疫缺陷的受试者或需要刺激免疫的受试者(例如患有传染病或癌症的受试者)。在这方面，本发明的具体目的在于治疗受试者中的传染性疾病的方法，其包括向受试者给药式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。
本发明的一个更具体的实施方案涉及治疗HIV感染的受试者中的AIDS的方法，该方法包括向受试者给药式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物和(ii)其他抗病毒剂或抗癌剂。
本发明可用于任何哺乳动物，包括人类和非人类动物，例如但不限于家养动物(例如牛、绵羊、猫、狗和马)、非人类灵长类动物(例如猴子)、兔子和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。它特别适用于人类受试者。它可用于增加任何哺乳动物的免疫应答，并且特别适用于在免疫抑制受试者中诱导有效的CD4-T细胞活性。
附图说明
图1：化合物B抑制sPLA2G1B：首先将重组体PLA2G1B(75nanoM)暴露于指定浓度的化合物B中30分钟。然后将混合物应用于材料和方法中描述的生物测定中。通过STED显微镜测量IL-7诱导的磷酸化STAT5核转位的％抑制。
图2：化合物B的IC50的计算：实验数据由Prism软件分析以精确计算IC50。
图3：化合物B恢复CD4淋巴细胞的活性：将从健康供体纯化的CD4淋巴细胞暴露于以3％稀释的来自病毒血症HIV感染患者的血清。这种暴露导致pSTAT5的IL-7诱导的核转位的完全抑制。在50μM时，化合物B完全逆转这种抑制，从而恢复CD4功能。测试五份血清，结果以中值+/-SD给出。
图4：化合物B恢复CD4淋巴细胞的活性：将从健康供体纯化的CD4淋巴细胞暴露于以1％或3％稀释的来自病毒血症HIV感染患者的血清。这种暴露导致pSTAT5的IL-7诱导的核转位的完全抑制。在50μM时，化合物B完全逆转这种抑制，从而恢复CD4功能。
发明详述
本发明涉及用于调节有需要的受试者的免疫系统的组合物和方法。本发明更具体地提供了用于刺激免疫应答或系统的组合物和方法，特别是在免疫抑制或免疫缺陷的受试者中。
本发明公开了特定的基于吲哚的化合物完全中和sPLA2G1B介导的异常和致病性CD4T淋巴细胞的显著能力。值得注意的是，发现这些化合物的作用对存在于患者血浆中的sPLA2G1B比对无血清缓冲液中所含的重组酶更有效。因此这样的化合物代表了新型和有效的药物，其用于刺激人受试者中的免疫系统，并且更具体地说，用于治疗HIV感染的患者。在感染过程中早期施用，它们可以防止进展为免疫疾病并防止出现免疫缺陷。后来，例如与高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)一起，它们促进功能性免疫系统的恢复，从而导致由免疫系统控制HIV感染。
因此，本发明的目的涉及用于在受试者中刺激或诱导免疫应答的方法，包括使受试者暴露于式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。
本发明的另一目的涉及治疗受试者中免疫缺陷病症的方法，包括将受试者暴露于式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。
本发明的另一目的涉及式A化合物或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物在制备用于诱导或刺激免疫应答或用于治疗受试者中的免疫缺陷病症的药物中的用途。
本发明还涉及式A化合物在受试者中刺激或恢复CD4T细胞的用途。
式A化合物
式A化合物表示具有以下结构A的化合物：
其中：
.每个X独立地为氧或硫原子，优选为氧原子；
.R1为–(CH2)n-Ar，其中n为0、1或2，且Ar为C5-C7芳族基团，优选为苯基；
.R2为C1-C4烷基，优选为乙基；和
.R3为–(O)m-(CH2)p-COOR4，其中m为0或1，优选为1；p为0、1或2，优选为1；且R4为氢原子或C1-C3烷基。
式A化合物已在文献中提出用于治疗代谢性疾病和冠心病(参见例如WO2010/081022或WO2012/027529)。然而，它们对免疫系统特别是CD4T淋巴细胞的作用从来没有被提出，它们完全中和HIV感染的受试者中的sPLA2GIB介导的CD4无能(anergy)的能力是完全未知的。
在一个优选的实施方案中，用于本发明的化合物是式A化合物，其中：
.每个X是氧；和/或
.R1为–(CH2)-Ar，其中Ar为C5-C7芳族基团，优选为苯基；和/或
.R2为C1-C3烷基，优选为乙基；和/或
.R3为–O-(CH2)p-COOR4，其中p为0、1或2，优选为1，且R4为氢原子或C1-C3烷基。
在另一个优选的实施方案中，用于本发明的化合物是式A化合物，其中：
.每个X是氧；和
.R1为–(CH2)-Ar，其中Ar为苯基；和
.R2为乙基；和
.R3为–O-(CH2)-COOR4，其中R4为氢原子或甲基。
在最优选的实施方案中，该化合物为3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸(化合物B)或其药学上可接受的盐、水合物或前药。化合物B的结构如下所示：
式A化合物可根据本领域已知的方法制备，例如WO2010/081022或WO2012/027529中所述。
术语“盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的无机或有机酸/碱加成盐。根据本发明的药学上可接受的酸性盐包括但不限于乙酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐或柠檬酸盐。本发明的药学上可接受的碱性盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或胆碱盐。
如本文所用的术语“前药”是指结构A的化合物的任何功能性前体，当将其施用于生物系统时，由于例如自发化学、酶促、生物学和/或代谢反应而产生所述化合物。典型的前药具有结构Y-A，其中Y是保护基并且在体内从前药中裂解以释放化合物A。前药通常是无活性的或比所得药物活性低，并且可用于例如改善化合物的物理化学或药代动力学性质。
术语“代谢物”是指在给药于生物体后由化合物A的体内修饰或加工而产生的分子。这种修饰可以通过形成保留化合物的生物学活性的分子的特定酶体系来进行。
术语“对映异构体”是指分离的光学纯对映异构体，其与异构体的混合物(任何相对比例)相反。因此，用于本发明的化合物可以是光学纯对映异构体或其任何混合物(例如外消旋体)。
组合物
根据本发明使用的化合物可以与任何药学上可接受的赋形剂、媒介物或载体一起配制。它们可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂、液体溶液、混悬剂、片剂、明胶胶囊剂、胶囊剂、栓剂、散剂、滴鼻剂或气雾剂形式，优选以可注射溶液或悬浮液的形式。对于注射剂，化合物通常以液体悬浮液的形式包装，例如可以通过注射器或灌注液注射。在这方面，通常将化合物溶于生理盐水、生理上的等渗溶液或缓冲溶液中，其与药物使用相容并且是本领域技术人员已知的。因此，组合物可含有一种或多种选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的试剂或赋形剂。可用于液体和/或可注射制剂中的试剂或赋形剂尤其是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯80、甘露醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶等。载体也可以选自例如甲基-β-环糊精、丙烯酸的聚合物(例如聚羧乙烯)、聚乙二醇和聚丙二醇的混合物、单乙醇胺和羟甲基纤维素。
该组合物通常包含有效量(例如有效抑制sPLA2G1B的量)的式A化合物。通常，根据本发明的组合物包含约0.01μg至1000mg的式A化合物，例如0.05μg至600mg，优选0.05μg至500mg，例如5mg至500mg。技术人员可根据疾病和受试者调整剂量。化合物B的特定剂量在50mg和500mg之间。
本发明的组合物可以进一步包含一种或多种另外的活性化合物，用于同时或顺序使用。特别地，化合物A可以与其他抗病毒剂例如抗逆转录病毒剂组合使用。
本发明还涉及包含如上定义的式A化合物、另外的抗病毒剂和任选地药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明的组合物可以配制到任何合适的装置或容器中，例如注射器、安瓿、烧瓶、瓶子、小袋等。
本发明还涉及一种试剂盒，其包含(i)含有如前所述的式A化合物的容器，(ii)含有另外的抗病毒剂的容器，以及任选地(iii)关于使用该试剂盒的书面说明书。
疾病
本发明的化合物和组合物可用于治疗任何与不适当(例如，缺陷或不适当)免疫应答相关的疾病，特别是不适当的CD4T细胞活性，以及免疫力增加可改善受试者病症的任何疾病。在本申请中这些疾病有时被称为“免疫紊乱”或“免疫缺陷”。这包括特别是由病毒感染或致病性感染引起的免疫缺陷状况，或癌症。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”是指例如试图改变正在治疗的个体的自然进程的任何临床干预，并且可以为了预防或治疗目的而进行。治疗的理想效果包括但不限于防止疾病的发生或复发、缓解症状、减少疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展的速度、改善或缓解疾病状态、和缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明的组合物和方法用于延缓疾病或病症的发展或减缓疾病或病症的进展。
可以从这种治疗中受益的疾病的实例都是具有免疫缺陷的疾病，例如HIV介导的免疫缺陷。就此而言，在具体的实施方案中，本发明涉及用于治疗有需要的受试者的免疫缺陷或相关病症的方法，其包括向所述受试者施用式A的化合物。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及式A化合物用于治疗有此需要的受试者的免疫缺陷或相关病症。
免疫缺陷和相关病症指的是特征在于和/或由受试者中的免疫功能或反应降低引起的任何病症或病状。免疫缺陷可能由例如病毒感染(例如HIV、乙型肝炎等)、细菌感染、癌症或其他病理状况引起。因此，术语“免疫缺陷相关的病症”是指由免疫缺陷引起或与免疫缺陷相关的任何疾病。本发明特别适用于治疗与CD4-T细胞有关的免疫缺陷和相关疾病。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及通过将式A化合物给药于所述受试者来治疗受试者中的HIV感染的方法。在一些实施方案中，所述受试者是早期HIV患者，并且所述方法导致增加所述患者是HIV控制者的可能性。在一些实施方案中，受试者是在抗逆转录病毒治疗和/或具有严重特发性CD4T淋巴细胞减少症(ICL)后具有低免疫重构(immunoreconstitution)的患者。本发明还涉及通过将式A化合物给药于所述受试者来增加HIV感染的受试者中CD4-T细胞活性的方法。
本发明可用于在感染早期治疗受试者，以预防或减少免疫缺陷的发生、程度或持续时间。典型地，它们可以在检测到传染病后立即给药，并且在出现临床症状之前给药。在HIV感染期间尽早给药，式A化合物可以导致患者向HIV控制者身份(HIV controllerstatus)转化。本发明的化合物也可以在感染的受试者中单独或与抗病毒剂组合给药。在这样的治疗方案中，它们加速了CD4T淋巴细胞的复原并恢复其功能。因此，在一个具体的实施方案中，本发明包括向具有病毒感染的受试者同时、分开或依次给药(i)抗病毒剂和(ii)式A化合物。此类方案特别适用于治疗HIV感染的受试者，其中化合物A与抗逆转录病毒疗法(例如HAART)组合使用，允许减少HAART或甚至至少暂时中断已知其严重有害作用的HAART治疗。
本发明还提供了通过增加受试者中的免疫应答来治疗癌症的方法，包括向所述受试者给药式A化合物。本发明还提供了通过将式A化合物给药于所述受试者来治疗受试者中与癌症相关的CD4T细胞相关的免疫缺陷的方法。
给药本发明化合物或组合物的持续时间、剂量和频率可以根据受试者和疾病进行调整。该治疗可以单独使用或与其他活性成分组合使用，同时或分开或依次使用。
根据本发明的化合物或组合物可以以各种方式或途径给药，例如但不限于全身注射、肌肉内、静脉内、腹膜内、皮肤、皮下、真皮、透皮、鞘内、眼部(例如角膜)或直肠方式或通过在炎症部位局部给药，并且优选通过肌内或静脉内注射。
典型的方案包括单次或重复给药有效量的式A化合物历时一天或几天，多达一年，且包括一周至约六个月。可以理解的是，体内给药本发明的药物化合物或组合物的剂量将取决于受体(受试者)的年龄、健康、性别和体重、同时治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和所期望的药物作用性质。本文提供的有效剂量范围并非旨在限制，并且代表优选的剂量范围。然而，如相关领域的技术人员所理解和确定的，最优选的剂量将针对个体受试者进行调整(参见例如Berkowet等人,eds.,The Merck Manual,16th edition,Merck and Co.,Rahway,N.J.,1992；Goodmanetna.,eds.,Goodman and Cilman’s The pharmacologicalBasis of Therapeutics,10th edition,Pergamon Press,Inc.,Elmsford,N.Y.,(2001))。
本发明的其他方面和优点在以下实验部分中公开，其应被认为是说明性的。
实施例
A.患者和方法
A1.血浆的来源
该研究中包含的病毒血症患者(VP)HIV阳性已超过一年。他们没有接受任何抗逆转录病毒药物，并且在血液采集时，具有病毒载量>10,000RNA拷贝/ml，CD4计数>200/ml(ANRS EP 33和EP20研究)。得自VP的所有血液样本均在Bicêtre或CentreHospitalier de Gonesse抽取。
A2.重组PLA2G1B酶的生成
sPLA2G1B在大肠杆菌中产生。包含体在尿素中溶解并随后复性。通过HPLC进一步纯化sPLA2G1B。通过质谱法(Malditoff)验证制剂的均匀性。持续测量酶的比活性并与标准制剂进行比较。
A3.生物测定方法
按照如下测量IL-7诱导的磷酸化STAT5胞核转位(NTpSTAT)的抑制：首先将VP血浆(5或10％)与纯化的HD CD4T细胞一起培养(20分钟)，然后用IL-7刺激(2nM,15分钟)。然后将细胞铺板到聚赖氨酸包被的载玻片上，然后用PFA(1.5％)固定并通过甲醇(90％，在-20℃下)透化。然后将pSTAT5用兔抗STAT5染色，并用山羊抗兔-Atto642标记。通过脉冲STED显微镜分析细胞，并计数表达pSTAT5的细胞核的数量。
A4.化合物
化合物B购自Selleck。
B.结果
B1.活性的式A化合物的选择
式A化合物对sPLA2G1B的活性可以使用下述大肠杆菌膜试验来测试和验证：
磷脂酶A2(PLA2s)EC 3.1.1.4是从磷脂的甘油部分的第二个碳基团释放脂肪酸的酶。该试验基于大肠杆菌膜掺入外源添加的脂肪酸如油酸(OA)的能力。放射性标记的OA的使用允许遵循将这种脂肪酸并入大肠杆菌的膜磷脂，并且其在这些膜的PLA2介导的水解时释放。在测定之前使用针对给定的sPLA2的特异性抑制剂或中和特异性抗体来预培养样品，可以指示检测到哪种sPLA2型。
放射性标记的大肠杆菌膜的制备
通过Franson等人的方法(Franson R,Patriarca P,Elsbach P(1974)Phospholipid metabolism by phagocytic cells:phospholipases A2associated withrabbit polymorphonuclear leukocyte granules.J Lipid Res 15:380-388)制备放射性标记的大肠杆菌。将大肠杆菌的过夜培养物在Luria Broth(LB)培养基中以1:20稀释，并在37℃下在1mCi/ml[3H]OA(NET 289,NEN,5mCi/ml)存在下剧烈振荡培养5小时。然后通过在新鲜LB中培养30分钟，然后用1％牛血清白蛋白(BSA)洗涤以除去未掺入的放射性标记物来洗涤放射性标记的大肠杆菌。将洗过的大肠杆菌高压灭菌，并重悬于适量的0.85％盐水中以达到约5,000cpm/μl。将放射性标记的大肠杆菌膜悬浮液储存在-20℃直至使用。通常，将50-90％添加的[3H]OA掺入到大肠杆菌中。
sPLA2活性的测定
使用10至50μl的生物样品进行sPLA2测定。该反应混合物含有5mM氯化钙、125mMTris HCl(pH 8.5)、2.5mg/ml BSA和大约50,000cpm[3H]OA-标记的大肠杆菌膜悬浮液。调整培养时间和样品体积以确保酶解测定的线性范围内的水解速率(通常为总底物水解的10-20％)。
将该反应在37℃水浴中进行30分钟，并用含有0.1M EDTA和0.2％游离脂肪酸BSA的终止缓冲液终止反应。然后将管离心以旋转大肠杆菌膜并计数上清液的等分试样以监测从这些膜释放的[3H]OA。总计数也通过计数颗粒以及上清液来获得。
sPLA2活性(A)按照如下进行计算：
A＝A1-A2/B x 100
A1＝在添加样品后，在1ml大肠杆菌膜的上清液中的cpm计数。
A2＝在空白中的cpm(在加入样品前，1ml大肠杆菌膜的上清液)。
B＝在培养前1ml膜中的总初始cpm计数。
A表示为掺入大肠杆菌膜中的总放射性的％水解。
该测试的结果能确认式A化合物的活性，特别是其中X为氧，和/或R1为–(CH2)-Ar，其中Ar为苯基，和/或R2为乙基和/或R3为–O-(CH2)-COOR4，其中R4为氢原子或甲基。化合物B表现出特别强的抑制作用。
B2.化合物B的特异性
表1总结了化合物B对不同PLA分子的特异性。显示了一组分泌型磷脂酶A2(sPLA2)的IC50值。化合物B能够以显着的IC50结合sPLA2G1B以及sPLA2GIIA、sPLA2GIID、sPLA2GIIE、sPLA2GIIF、sPLA2GV和sPLA2GX。化合物B不识别或结合sPLA2GIII和sPLA2GXIIA。
表1显示化合物B具有令人感兴趣的选择性分布，对III组PLA2没有活性。此外，在得自HIV感染患者的血浆中，在CD4淋巴细胞上观察到的致病活性由sPLA2GIB主导，并且我们在从病毒血症患者的血浆中回收的15kDa部分中没有发现任何其他分泌的PLA2。
B3.化合物B抑制sPLA2G1B介导的CD4T细胞无能。
我们首先研究了不同剂量的化合物B对重组sPLA2G1B的生物活性的影响，如材料和方法中所述的生物测定中所测试的。图1显示化合物B的抑制作用开始于5μM，并且在8μM浓度时最大。实验重复两次。从实验数据中我们推导出了给出IC50的相应的理论曲线。对于化合物B，IC50为6.01μM(图2)。
我们已经证明通过诱导MMD病毒血症患者血浆中所含的sPLA2G1B诱导阻断IL-7诱导的磷酸化STAT5核转位(NT pSTAT5)。因此，从健康供体纯化的CD4T淋巴细胞不响应IL-7。在这里我们测试了化合物B对得自VP的血清容量阻断IL-7诱导的NTpSTAT5的能力的作用。
来自各种HIV病毒血症患者(至少5个)的血浆的效果首先在抑制IL-7诱导的NTpSTAT5上滴定。抑制作用在1％稀释的血浆中是可测量的，效果在10％的血浆是最大的。因此，在实验中，我们使用3％稀释度的不同血浆，其给出30％至70％的最大抑制。在这些实验条件下，我们显示50μM化合物B(其IC50的10倍)恢复了血浆的抑制活性(图3)。值得注意的是，当包含在患者血浆中时，化合物B甚至比包含在无血清缓冲液中的重组酶更具有活性。用重组酶获得的抑制达到相应于约80％的最大抑制的平稳状态。相比之下，使用血浆时获得的平稳状态为约90％的抑制或更高(将图1和2的数据与图3的数据进行比较)。这表明化合物B在血浆中具有高度的活性，尽管高浓度的许多蛋白质和多种脂质部分的存在，这些可能会干扰sPLA2G1B，并在组成高分子量的多分子复合物后隐藏进入催化位点的途径，因此可能阻碍化合物B的作用。
在进一步的研究中，将来自另外5名HIV感染患者的血浆进行了测试。如通过磷酸化转录因子STAT5(pSTAT5)的核转位所测量的，在1％和3％的浓度下，这些血浆中的每一种均完全抑制白细胞介素-7(IL-7)的作用。观察到pSTAT5的核转位的100％抑制(参见图4)。如图4所示，浓度为50μM的化合物B能够完全逆转这种抑制并恢复正常的CD4活性。当在1％血浆中测试时，完全逆转，并且当在3％血浆中测试时，也观察到非常高的逆转(约90％)。
B4.将化合物B给药于HIV感染的人类受试者
针对安慰组，将化合物B分别通过注射或口服100mg、200mg和500mg的日剂量给药于三组人类受试者。在4个月内重复给药。在第1、2、4、8和16周检查患者中的一个或多个以下特定终点：
.PLA2GIB的血浆量：数量的减少表明化合物B的作用；
.HIV感染的免疫学参数：CD4淋巴细胞的增加/mm3，CD8淋巴细胞的水平/mm3，比值CD4/CD8和/或病毒载量(HIV RNA拷贝数/ml)；
.毒性标记物：肝转氨酶。
讨论
我们以前证明sPLA2G1B在CD4T淋巴细胞水平诱导表征来自病毒血症患者的CD4T细胞的各种缺陷。我们报道了对IL-7无响应，这解释了淋巴细胞减少症。我们扩展了这一观察结果，证明了sPLA2G1B处理的CD4淋巴细胞对IL-2或IL-4无响应，从而解释了无反应性(anergy)。
在这里，我们首次描述了一些化合物，其通过强烈抑制病毒血症HIV感染患者的血浆中发现的sPLA2G1B的酶活性来完全中和来自所有测试的病毒血症患者的血清的致病活性。观察到的效果是全面的，其清楚地指明了这种治疗方法的强大潜力。
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Claims (18)
1.式A化合物、或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物，其用于在有此需要的受试者中诱导或刺激免疫应答，
其中：
.每个X独立地为氧或硫原子；
.R1为–(CH2)n-Ar，其中n为0、1或2，且Ar为C5-C7芳族基团；
.R2为C1-C4烷基；和
.R3为–(O)m-(CH2)p-COOR4，其中m为0或1；p为0、1或2；且R4为氢原子或C1-C3烷基。
2.权利要求1的用途中的化合物，其中：
.X为氧；和/或
.R1为–(CH2)-Ar，其中Ar为C5-C7芳族基团，优选为苯基；和/或
.R2为C1-C3烷基，优选为乙基；和/或
.R3为–O-(CH2)p-COOR4，其中p为0、1或2，优选为1，且R4为氢原子或C1-C3烷基。
3.权利要求1的用途中的化合物，其中：
.X为氧；和
.R1为–(CH2)-Ar，其中Ar为苯基；和
.R2为乙基；和
.R3为–O-(CH2)-COOR4，其中R4为氢原子或甲基。
4.权利要求1的用途中的化合物，其中所述化合物为3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于诱导或刺激受试者中的CD4T细胞。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途中的化合物，其中所述受试者是免疫缺陷的或免疫抑制的。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途中的化合物，其中所述受试者患有传染病。
8.权利要求7的用途中的化合物，其中所述受试者患有病毒感染。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗HIV感染的受试者中的AIDS。
10.权利要求9的用途中的化合物，用于抑制或逆转HIV介导的免疫缺陷。
11.权利要求9或10的用途中的化合物，用于在HIV感染的受试者中恢复CD4T细胞功能。
12.根据权利要求1-6中任一项的用途中的化合物，其中所述受试者患有癌症。
13.根据前述权利要求中任一项的用途中的化合物，其中所述化合物以0.01μg至100mg的剂量给药于所述受试者。
14.根据前述权利要求中任一项的用途中的化合物，其中将所述化合物重复给药于受试者。
15.根据前述权利要求中任一项的用途中的化合物，其中所述化合物通过注射，优选肌内、皮下、透皮、静脉内或动脉内；通过鼻腔、口腔、粘膜、直肠给药或通过吸入给药。
16.根据前述权利要求中任一项的用途中的化合物，其中所述化合物配制在包含药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物中。
17.根据前述权利要求中任一项的用途中的化合物，其中所述受试者是人类受试者。
18.药物组合物，其包括(i)式A化合物、或其盐、酯、水合物、外消旋体、对映体、前药或代谢物
其中：
.每个X独立地为氧或硫原子；
.R1为–(CH2)n-Ar，其中n为0、1或2，且Ar为C5-C7芳族基团；
.R2为C1-C4烷基；和
.R3为–(O)m-(CH2)p-COOR4，其中m为0或1；p为0、1或2；且R4为氢原子或C1-C3烷基；
以及(ii)另一种抗病毒剂，用于组合或分开给药。
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| BRIAN P. SMART等: "Inhibition of the complete set of mammalian secreted phospholipases A2 by indole analogues:a structure-guided study", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| YASUHIKO TOMITA等: "Effect of a Selective Inhibitor of Secretory Phospholipase A2, S-5920/LY315920Na, on Experimental Acute Pancreatitis in Rats", 《JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20180344694A1 (en) | 2018-12-06 |
| CA2996464A1 (en) | 2017-03-09 |
| JP2018526440A (ja) | 2018-09-13 |
| US10894035B2 (en) | 2021-01-19 |
| WO2017037041A1 (en) | 2017-03-09 |
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