CN108366941A

CN108366941A - 新颖的化合物

Info

Publication number: CN108366941A
Application number: CN201680073589.5A
Authority: CN
Inventors: 伊戈尔·本迪克; 皮埃尔·杰奥迪-比安奇尼; 马克·海德尔; 艾琳·杰克逊; 亚历山大·斯考里福柯-波斯考克
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2016-12-14
Publication date: 2018-08-03
Anticipated expiration: 2036-12-14
Also published as: CN108366941B; US10570075B2; JP6632006B2; US20180362428A1; KR102073500B1; WO2017102791A1; KR20180088909A; JP2019500342A

Abstract

新颖的联芳香族化合物，其为维生素D类似物；其制备方法以及含有这些化合物中的一种或多种的美容制品、皮肤病学制品和药物制品。

Description

新颖的化合物

本发明涉及新颖的联芳香族(biaromatic)化合物，其为维生素D类似物。本发明还涉及其制备方法以及含有这些化合物中的一种或多种的美容制品、皮肤病学制品和药物制品。

维生素D包括一组脂溶性化合物，它们例如对于维持体内的钙和磷酸盐平衡、建立和维持健康的骨骼、控制细胞分裂和特化以及调节免疫系统至关重要。

欧洲食品安全局(EFSA)已经证实，饮食摄入维生素D的健康益处已被确定：

·维生素D有助于免疫系统的正常功能。

·维生素D有助于骨骼和牙齿的正常发育。

·维生素D可降低跌倒风险。跌倒是骨折的风险因素。

·单独或与维生素D组合摄入钙与减少BMD损失之间建立了关系，减少BMD损失可有助于降低骨折风险。

·饮食摄入维生素D与促进炎症反应和免疫系统的正常功能、维持正常肌肉功能以及维持正常心血管功能之间建立了关系。目标群体被假定为一般群体。

·维持正常骨骼需要钙和维生素D。

·饮食摄入维生素D与维持正常骨骼和牙齿、吸收并利用钙和磷以及正常血钙浓度和正常细胞分裂之间建立了关系。

·儿童骨骼正常生长和发育需要维生素D。

·钙和维生素D可以减少绝经后妇女骨矿物质的流失。低骨矿物质密度是骨质疏松性骨折发展的风险因素。

此外，一些研究表明维生素D可能具有抗癌作用，维生素D缺乏或低维生素D状态可能与增加的下述风险有关：发展自身免疫疾病、身体攻击其自身细胞和器官的过度活跃免疫反应。维生素D活性的广度和强度暗示可能用于治疗一些疾病和障碍。

新开发的维生素D类似物也显示出具有维生素D的许多治疗特性，其中一些已经或正在在临床前和临床试验中被检验是否能够治疗各种类型的癌症和骨质疏松症以及免疫抑制。

US 2004/0224929 A1描述了显示生物活性的维生素D类似物，但该文件的公开内容不能将本领域技术人员引导至本发明。

现在出乎意料地发现：根据式(I)的新化合物在美容应用、皮肤病学应用和药物应用中极为有效

其中

·X和Y，要么都是–CH₂–，要么X和Y中的一个是–CH₂–，另一个是–

O–；且

·R¹是甲基或乙基；且

·A是碳或氧；且

·Z¹和Z²中的一个代表羟基，另一个是氢原子；且

·R²和R³代表CF₃基团，或者R²和R³与它们所键合的碳一起形成环丙基；且

·其中虚线/实线代表碳-碳单键或碳-碳双键，前提条件是：如果两个所述键是双键，则这些键是共轭的；

·R⁴代表甲基、乙基、丙基或(CH₂)_nOR⁵基团，其中n为1、2、3或4；并且其中R⁵代表氢原子、甲基或乙基。

在根据本发明的所有实施方式中，特别优选的化合物是这样的式(I)的化合物，其中R¹是乙基。

进一步优选的是这样的式(I)的化合物，其中A是碳，进一步优选其中A是碳并且两条虚线/实线是共轭双键。

进一步优选地，如果R²和R³与它们所键合的碳一起形成环丙基，则Z²代表羟基。

进一步优选的是这样的式(I)的化合物，其中R²和R³均代表CF₃基团。

进一步优选的是这样的式(I)的化合物，其中R⁴代表甲基。

容易理解：本发明涵盖(如果适用的话)光学纯的异构体形式(例如，纯的对映异构体形式)或不同异构体的混合物形式(例如外消旋物形式)的根据本发明的化合物。

本发明还涉及制备上述化合物的方法。

对于根据本发明的所有实施方式，特别优选的化合物是根据式(I-a)的化合物：

(3E,5E)-1,1,1-三氟-6-(3-(3-(1-羟乙基)-4-(羟甲基)苯乙基)苯基)-2-(三氟甲基)辛-3,5-二烯-2-醇。

根据本发明的化合物具有这样的生物学特性，其类似于维生素D的生物学特性，特别是反式激活维生素D应答元件(VDRE)的特性，例如对于维生素D或其衍生物的受体的激动剂活性。维生素D或其衍生物应被理解为表示例如维生素D2或D3的衍生物，特别是1,25-二羟基维生素D3(骨化三醇)。

这种对于维生素D受体或其衍生物的激动剂活性可以通过基因转录研究领域中公认的方法在体外证明(Hansen等，The Society For Investigative Dermatologie，第1卷，第1期，1996年4月)。

例如，可以在真核细胞系中利用基于细胞的反式激活试验来检测所要求保护的化合物的人类维生素D受体(VDR)激动剂活性。在使用报告质粒构建体和含有与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域连接的人类VDR的配体结合结构域的杂合受体构建体进行共转染之后，用VDR激动剂刺激所培养的细胞。杂合VDR-GAL4受体结合VDR激动剂并通过萤光素酶基因(报告基因构建体)的启动子中的GAL4应答元件反式激活萤光素酶报告基因表达。通过测量萤光素酶发光活性来确定VDR激动剂结合和反式激活。通过剂量响应实验确定VDR激动剂的半数最大激活的有效浓度(EC₅₀)。实施例部分中描述了根据本发明的这种检测的流程方法的细节。

根据本发明的化合物在细胞增殖和/或分化领域以及外胚层起源组织(皮肤、上皮等)的增生(无论是良性的还是恶性的)领域中具有显著活性。它们可以例如有利地用于支持伤口愈合。此外，根据本发明的化合物还可以用于对抗年龄相关的真皮完整性损伤，即减轻皮肤老化迹象(例如皱纹或细纹)，无论是光诱导的还是年龄导致的(chronological)，和/或治疗瘢痕形成障碍。此外，它们特别适用于以下治疗领域：

·与角质化障碍有联系的皮肤病学疾病，所述角质化障碍与分化和增殖有关，所述疾病例如寻常痤疮，黑头，多形体(polymorphs)，红斑痤疮，结节囊肿性痤疮，聚合性痤疮，老年性痤疮(senile acne)，继发性痤疮例如太阳性的、药物性的或职业性的痤疮；

·具有炎性和/或免疫过敏性成分、有或没有细胞增殖障碍的皮肤病学疾病，例如所有形式的银屑病，无论是皮肤的、粘膜的还是指甲的，甚至银屑病风湿症，或皮肤特应性，例如湿疹，或呼吸特应性或齿龈肥大；

·具有免疫学成分的一般性疾病或皮肤病；特应性皮炎；银屑病；

·皮脂功能障碍，例如痤疮皮脂分泌过多或单纯皮脂溢出；

·由于暴露于紫外线而引起的皮肤障碍，光诱导的或年龄导致的皮肤老化，色素沉着和光化性角质化，或者与年龄导致或光化老化相关的任何病症；

·瘢痕形成障碍或妊娠纹，治疗干燥性皮肤；

·炎性疾病，例如关节炎，皮肤或一般水平上病毒起源的疾病，例如Kaposi综合征；

·眼科疾病，特别是角膜病；

·维生素D受体诱发的或能够诱发的癌症状态或癌症前期状态，例如乳腺癌、白血病、诱发综合征和淋巴瘤、马尔皮基氏(malpighian)上皮细胞癌和胃肠道癌、黑素瘤和骨肉瘤；

·与毛囊功能有关的障碍，例如不同起源的脱发，特别是由于化疗或辐射引起的脱发；

·免疫疾病，例如自身免疫疾病、1型糖尿病、多发性硬化症、狼疮和狼疮型疾病、哮喘、肾小球肾炎；免疫系统的选择性功能失调，例如AIDS、结核病、免疫排斥；免疫调节障碍，例如在先天免疫缺陷、上呼吸道感染、流感、皮肤过敏的情况下；

·维生素D缺乏以及与血浆和骨骼中矿物质的稳态有关的其他疾病，例如脊柱炎，维生素D抵抗性佝偻病，软骨病，骨关节炎，骨质疏松症(特别是在绝经期妇女的情况下)，肾性骨营养不良，或与甲状旁腺功能有关的疾病；与肌肉疼痛和无力相关的障碍，例如肌肉减少症和跌倒；

·心血管系统的疾病，例如动脉硬化、高血压、肺功能或心肌梗塞；以及非胰岛素依赖性糖尿病和与认知相关的缺陷，例如痴呆和阿尔茨海默病。

根据本发明的化合物特别适用于处理与老化相关的真皮完整性和伤口愈合方面的损伤。它们可以有利地用于美容领域，特别是用于身体和毛发卫生的产品，尤其是皮肤(包括面部)护理产品。这些产品可以例如用于处理具有痤疮倾向的皮肤，对抗皮肤和/或毛发的油腻外观，防御太阳的有害作用或处理生理性干燥皮肤。它们可以用于防止(光)老化诱导的皮肤结构和功能缺陷、光诱导或年龄导致的老化和与此相关的症状，例如皮肤变薄、皱纹形成和细纹。

因此，本发明还涉及抚平皱纹和细纹并/或减小其体积和深度的方法，所述方法包括将具有本文给出的所有限定和优选的根据本发明的美容组合物应用到受影响区域的步骤。

术语“美容组合物”是指用于处理、护理或改善皮肤和/或头皮外观的组合物。特别有利的美容组合物是皮肤和/或面部护理组合物。

根据本发明的美容组合物(即含有至少一种根据本发明的化合物的组合物)优选用于局部应用，其应被理解为外部应用到角质物质，例如特别是皮肤。

本发明的美容组合物可被配制成多种产品类型，包括霜、蜡状物、糊剂、软膏、洗剂(lotions)、乳、摩丝、凝胶、油、化妆水(tonics)、气溶胶和喷雾剂。式(I)的化合物优选被配制成洗剂、霜、凝胶和喷雾剂。这些产品形式可用于许多应用，包括但不限于手部和身体洗剂、面霜、面部保湿剂、抗老化制品、化妆品包括粉底，等等。配制这些产品所需的任何附加组分因产品类型而异，并且可由本领域技术人员常规选择。

根据本发明的美容组合物中式(I)的化合物的量为至少0.1ppm(0.00001重量％)，所述量是基于所述美容组合物的总重量。在本发明的所有实施方式中，基于美容组合物的总重量，式(I)化合物的量优选选自约0.00001-0.5重量％，更优选0.00001-0.1重量％，最优选0.0001-0.1重量％。本领域技术人员可以调节式(I)的化合物的量以获得期望的有益效果。

根据本发明的美容组合物可以通过常规方法制备，例如，通过将式(I)的化合物与美容上可接受的载体混合。

在本文中使用时，术语“美容上可接受的载体”是指与角质物质相容的生理上可接受的介质。合适的载体(又名“美容基质”或“美容基础制剂”)在本领域中是公知的，并且基于(最终用途)应用来选择。优选地，本发明的载体适合应用到皮肤，并组成例如霜、乳、洗剂、软膏、溶液、喷雾剂、面膜、精华、水分散体、粉底、凝霜或凝胶等。这种载体对于本领域普通技术人员而言是公知的，并可优选地包括一种或多种美容载体油和其它美容成分以生产各种各样的护肤产品。

因此，本发明的美容组合物(包括载体)可以包括水溶性成分和油溶性成分二者，并且可以包含常规的化妆品佐剂和添加剂，例如水，脂肪物质，(精)油，蜡状物，有机溶剂，防腐剂/抗氧化剂，稳定剂，硅酮，增稠剂，软化剂，乳化剂，消泡剂，美学组分(例如香料)，表面活性剂，阴离子聚合物、阳离子聚合物、非离子聚合物或两性聚合物或其混合物，推进剂，酸化剂或碱化剂，染料，着色剂/染色剂，研磨剂，吸收剂，螯合剂(chelating agents)和/或螯合分散剂(sequestering agents)，液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，收敛剂，颜料或通常配制到这种组合物中的任何其他成分。

依照本发明，根据本发明的美容组合物还可以包含美容组合物中常规使用的其它美容活性成分，例如特别是：润湿剂；脱色剂，例如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；润肤剂；水合剂例甘油、PEG400、噻吗啉酮(thiamorpholinone)及其衍生物或尿素；抗真菌剂，例如酮康唑或聚亚甲基-4,5-异噻唑啉-3-酮；促进毛发再生长的试剂，例如米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)和苯妥英(5,5-二苯基-咪唑啉-2,4-二酮)；非甾体抗炎剂；类胡萝卜素，特别是β-胡萝卜素。

示例性的活性成分还包括亮肤剂；UV-过滤剂，用于处理色素沉着过度的试剂；预防或减轻炎症的试剂；紧致剂、保湿剂、舒缓剂和/或活力剂(energizing agent)以及改善弹性和皮肤屏障的试剂。

本文中可用的美容活性成分在一些情况下能够提供多于一种益处或通过多于一种作用模式发挥作用。

此外，(一种或多种)根据本发明的化合物可以有利地与类视黄醇组合使用，与抗氧化剂、α-羟基酸或α-酮酸或其衍生物，或与离子通道阻断剂联合使用。根据本发明的优选的α-羟基酸或α-酮酸或其衍生物有例如乳酸，苹果酸，柠檬酸，乙醇酸，扁桃酸，酒石酸，甘油酸，抗坏血酸以及它们的盐、酰胺和/或酯。

适用于本发明美容组合物中的皮肤护理行业中常用的美容赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂以及活性成分的实例例如描述于可通过在线INFOBASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)访问的个人护理产品委员会的国际化妆品原料字典和手册(International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook byPersonal Care Product Council；http://www.personalcarecouncil.org/)，但不限于此。

基于期望的产品形式和应用，本领域技术人员可以容易地确定活性成分以及美容赋形剂、稀释剂、助剂、添加剂等的必需量。可以视情况将额外的成分加入油相中，水相中或者分别加入。

当然，本领域技术人员应小心地选择上述任选的附加成分及其量，使得一种或多种根据本发明的化合物的有利效果不受或基本上不受所设想的一种或多种添加的不利影响。

含有至少一种根据本发明的化合物的皮肤病学组合物也是有利的，并且旨在用于处理皮肤和/或处理粘膜。它们可以以药膏、霜、乳、软膏、粉剂、润湿的拭子(moistenedswabs)、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液的形式或以贴片(patches)和/或水凝胶的形式或允许控释的其它剂型存在。

取决于临床指征，如上所述的皮肤病学组合物含有浓度为0.00001-2重量％、优选0.0001-1重量％的一种或多种根据本发明的化合物，所述量是基于组合物的总重量。

依照本发明，根据本发明的皮肤病学组合物还可以包含常规用于皮肤病学组合物中的其它皮肤病学活性成分，例如特别是抗脂溢剂或抗痤疮剂，例如S-羧甲基半胱氨酸，S-苄基半胱胺，其盐及其盐衍生物，或过氧化苯甲酰；糖皮质激素；抗银屑病剂，例如蒽林及其衍生物，最后是二十酯(eicoesters)和酰胺。

根据本发明的美容组合物或皮肤病学组合物可以是在溶剂或脂肪物质中的悬浮物或分散体的形式，或者其形式可以是乳剂或微乳剂(特别是水包油(O/W)或油包水(W/O)型，水包硅酮(Si/W)或硅酮包水(W/Si)型，PIT-乳剂，多重乳剂(例如油包水包油(O/W/O)或水包油包水(W/O/W)型)，皮克林乳剂(pickering emulsion)，水凝胶，醇凝胶，脂质凝胶，单相溶液或多相溶液或泡状分散体或其它常用形式，还可以通过笔来应用，作为面膜或喷雾。

如果所述组合物是乳剂，例如特别是O/W、W/O、Si/W、W/Si、O/W/O、W/O/W多重乳剂或者皮克林乳剂，那么基于美容组合物的总重量，这种美容乳剂中存在的油相的量优选为至少10重量％，例如10-60重量％的范围、优选15-50重量％的范围、最优选15-40重量％的范围。

在一个优选的实施方式中，根据本发明的组合物为水包油(O/W)乳剂的形式，其包含在O/W乳化剂的存在下分散在水相中的油相。这种O/W乳剂的制备是本领域技术人员公知的。

如果根据本发明的组合物是O/W乳剂，那么其有利地含有至少一种的O/W-乳化剂或Si/W-乳化剂，其选自甘油基硬脂酸酯柠檬酸酯、甘油基硬脂酸酯SE(自乳化)、硬脂酸，硬脂酸的盐，聚甘油基-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯。其他合适的乳化剂为磷酸酯及其盐，如鲸蜡醇磷酸酯(例如，来自DSM Nutritional Products Ltd.的A)、二乙醇胺鲸蜡醇磷酸酯(例如来自DSM Nutritional Products Ltd.的DEA)、鲸蜡醇磷酸酯钾(例如来自DSM Nutritional Products Ltd.的)、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠、甘油油酸酯磷酸酯钠、氢化植物油甘油酯类磷酸酯和其混合物。其他合适的乳化剂为失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇异硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷、硬脂酰谷氨酸钠、蔗糖多硬脂酸酯和水合聚异丁烯。此外，一种或多种合成聚合物可被用作乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物及其混合物。

基于美容组合物的总重量，至少一种O/W乳化剂和Si/W乳化剂的用量优选分别为0.5-10重量％，特别是0.5-6重量％，更优选是0.5-5重量％，最优选是1-4重量％。

待用于根据本发明的美容组合物中的特别合适的O/W乳化剂包括磷酸酯乳化剂，例如有利地包括8-10烷基乙基磷酸酯、C9-15烷基磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-5磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-8磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯、C6-10链烷醇聚醚-4磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-2磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-3磷酸酯、DEA-鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、DEA-鲸蜡醇磷酸酯、DEA-油醇聚醚-3磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯钾、癸醇聚醚-4磷酸酯、癸醇聚醚-6磷酸酯和三月桂醇聚醚-4磷酸酯。

待用于根据本发明的美容组合物中的一种特别合适的O/W乳化剂为鲸蜡醇磷酸酯钾，例如，可在DSM Nutritional Products Ltd Kaiseraugst以商品名K商购获得。

另一类特别合适的O/W乳化剂是从橄榄油衍生的非离子型自乳化体系，例如以商品名OLIVEM 1000出售的(INCI名)鲸蜡硬脂醇橄榄油酸酯和失水山梨醇橄榄油酸酯(化学组成：橄榄油脂肪酸的失水山梨醇酯和鲸蜡硬脂酯)。

在一个具体的实施方式中，本发明涉及具有本文给出的所有限定和优选的O/W乳剂形式的美容组合物，其包含在O/W乳化剂的存在下分散在水相中的油相，其中所述O/W乳化剂是鲸蜡醇磷酸酯钾。这种O/W乳剂中油相的量优选为至少10重量％，更优选为10-60重量％，最优选为15-50重量％，例如15-40重量％。

根据本发明的美容组合物和皮肤病学组合物通常具有3至10范围内的pH，优选4至8范围内的pH，最优选4至7.5范围内的pH。可以根据需要用合适的酸或碱根据本领域的标准方法容易地调节pH，所述酸例如柠檬酸，所述碱例如氢氧化钠(例如作为水溶液)、三乙醇胺(TEA Care)、氨基丁三醇(Trizma Base)和氨甲基丙醇(AMP-Ultra PC 2000)。

待应用到皮肤上的皮肤组合物的量不是关键的，且可由本领域的技术人员容易地调节。优选地，所述量选自0.1-3mg/cm²皮肤的范围，例如优选0.1-2mg/cm²皮肤的范围，最优选0.5-2mg/cm²皮肤的范围。

在其他实施方式中，本发明涵盖包含一种或多种根据本发明的化合物的药物组合物。

参考以下非限制性实施例进一步阐释本发明，其中除非另有说明，否则所有百分比都是基于总重量的重量。

实施例：

仪器和材料

在Waters Acquity超高效液相色谱仪上测量分析色谱图，所述Waters Acquity超高效液相色谱仪配备有Acquity HSS T31.8μm 2.1×50mm²分析柱和在200-400nm波长范围内运行的PDA检测器。使用H₂O+0.02％TFA(A相)和MeCN+0.02％TFA(B相)作为洗脱液，流量为0.5mL/min。

在Waters Acquity I-Class超高效液相色谱仪上测量低分辨率质谱，所述WatersAcquity I-Class超高效液相色谱仪配备有Acquity HSS T31.8μm 2.1×50mm²分析柱和在200-400nm波长范围内运行的PDA检测器，所述PDA检测器与Waters单级四极杆检测器(Waters Single Quadrupole Detector)质谱仪偶联，所述质谱仪以正电喷雾电离(ESI+)模式运行，并在100-1500的m/z范围内检测。使用H₂O+0.04％HCOOH(A’相)和MeCN+0.04％HCOOH(B’相)作为洗脱液，流量为0.6mL/min。

在配备有Waters 2767样品管理器和Waters FCII自动化级分收集器的Waters高效液相色谱仪LC-2525上进行制备型反相纯化，其中使用Grom Saphir 110C18 10μm 50×300mm²制备柱以及在220nm和254nm下运行的Waters 2487双波长UV-Vis检测器。

使用H₂O+0.07％TFA(A”相)和MeCN+0.07％TFA(B”相)作为洗脱剂，流量为55mL/min。

使用硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)作为快速色谱纯化的固定相。

在配备有5mm BBO BB-1H探头的Bruker Avance 300光谱仪上记录核磁共振谱，对于¹H，所述探头在300MHz下运行；对于¹³C，所述探头在75.5MHz下运行。在氘化氯仿(CDCl₃)或全氘化甲基亚砜(d₆-DMSO)中记录核磁共振谱，并参照残余溶剂信号(CDCl₃:7.26ppm,¹H；77.0ppm,¹³C；d₆-DMSO:2.54ppm,¹H；39.5ppm ¹³C)。

所有对空气敏感的反应和对水敏感的反应均在氩气中进行，反应容器在干燥箱中于80℃下干燥过夜。THF用钠/二苯甲酮新鲜蒸馏，DCM用Na₂SO₄干燥，所有其他试剂和溶剂按原样使用。

缩略语

合成流程

产物由通过亚乙基桥连接的可变部分和恒定的烷基化或氟化部分组成。使用相同的三步通用程序来制备所有产物：使用乙烯基三氟硼酸钾作为乙烯基源，通过Suzuki交叉偶联将对应于可变部分的受保护的芳基溴转化成相应的苯乙烯(步骤I)；将苯乙烯衍生物硼氢化，然后用于Suzuki sp²-sp³交叉偶联到烷基化或氟化的恒定部分上作为芳基溴(步骤II)；通过皂化使所产生的受保护的产物脱去乙酰基(步骤III)，从而得到了游离产物。下面的小部分给出了这三个步骤的通用合成步骤。

具有一个不对称中心的产物以外消旋体的形式获得，具有数个不对称中心的产物以非对映异构体混合物的形式获得。没有尝试制备分离非对映异构体；在分析仪器上出现非对映异构体信号分离的情况下，提供近似的信号比。

通用合成程序

步骤I：乙烯化(改编自文献程序)

G.A.Molander,A.R.Brown,J.Org.Chem.,71,9681(2006)

在耐压密闭反应器中提供受保护的芳基溴、乙烯基三氟硼酸钾(1.00当量)、Cs₂CO₃(3.00当量)和PPh₃(0.06当量)，加入0.02当量在THF/H₂O 9:1中的10mM PdCl₂溶液，然后密封反应器并在磁力搅拌下加热至轻微回流过夜。将混合物用H₂O稀释(3mL/mmol芳基溴)，在AcOEt(2×4.5mL/mmol)中萃取，用卤水(4.5mL/mmol)洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型RP-HPLC纯化粗产物；纯化后，向产生的苯乙烯中加入0.01当量的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并在氩气中在18℃下储存以防止自发聚合。

步骤II：sp2-sp3交叉偶联(改编自文献程序)

A.Fürstner,A.Leitner,Synlett,2,290(2001)

在反应玻璃中提供在步骤I中获得的苯乙烯(1.33当量)，所述反应玻璃被排空并置于Ar压力(3x)下。加入0.67当量9-硼-[3.3.1]-双环壬烷二聚物和THF(2.0mL/mmol芳基溴偶联配偶体(partner))，并在室温下搅拌混合物。5小时后，加入甲醇钾(1.34当量)。将芳基溴偶联配偶体在THF中稀释(0.5mL/mmol芳基溴)并加入反应混合物中。在另一个烧瓶中提供乙酸钯(II)(0.03当量)和1,3-双-(2,6-二异丙基-苯基)-氯化咪唑鎓(0.06当量)，加入THF(2.0mL/mmol芳基溴)并在室温下搅拌15分钟后，之后将产生的溶液加入反应混合物中，然后加热至轻微回流。2.5小时后，将混合物冷却至室温，并经硅藻土垫过滤，所述硅藻土垫用数份THF冲洗。将母液减压浓缩，置于DCM中(35mL/mmol芳基溴)，用H₂O洗涤(12mL/mmol芳基溴)，然后用DCM反萃取水相(2×6mL/mmol芳基溴)，将合并的有机相用15％NH₄Cl洗涤(16mL/mmol芳基溴)，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(Hex/AcOEt)纯化粗制的受保护的产物。

步骤III：最后的去保护

将在步骤II中获得的受保护的产物溶解在MeOH(15mL/mmol)中并在Ar中冷却至0℃。将LiOH*H₂O(3当量)溶解在H₂O(0.2mL/mL MeOH)中并在搅拌条件下加入受保护的产物溶液中。根据UPLC分析判断出皂化完成后，减压除去约一半的混合物，并将残余物置于AcOEt(4mL/mL MeOH)和5％NaHCO₃(2mL/mL MeOH)中。用AcOEt(1mL/mL MeOH)萃取水相，将合并的有机萃取物用5％NaHCO₃(2mL/mL MeOH)和卤水(2mL/mL MeOH)洗涤，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，置于DCM中并减压蒸干。

实施例1：根据式I-a的化合物

(3E,5E)-1,1,1-三氟-6-(3-(3-(1-羟乙基)-4-(羟甲基)苯乙基)苯基)-2-(三氟甲基)辛-3,5-二烯-2-醇

步骤I

从2.24g 2-(1’-乙酰氧基乙基)-4-溴苄基乙酸酯(7.1mmol)和970mg乙烯基三氟硼酸钾(7.2mmol)开始，在制备型HPLC纯化之后获得了1.43g作为油状物的2-(1’-乙酰氧基乙基)-4-乙烯基苄基乙酸酯(V5P)(产率为77％)。

表征

分析型UPLC(1.5min内A中0-100％B；100％B：1.5-2.5min)：1.55min。

分析型UPLC-MS(1.5min内A’中0-100％B；100％B’：1.5-2.5min)：1.54min。

步骤II

从399mg V5P(1.50mmol)和448mg(3E,5E)-6-(3’-溴苯基)-1,1,1-三氟-2-三氟甲基-辛-3,5-二烯-2-醇(FOH，1.1mmol)开始，在4:1至3:1的Hex/AcOEt中快速色谱纯化之后获得了165mg作为油状物的1-(4’-(1”-乙酰氧基乙基)-3’-乙酰氧基甲基-苯基)-2-(3’-((3”E,5”E)-1”,1”,1”-三氟-2”-三氟甲基-辛-3”,5”-二烯-2”-醇-6”-基)-苯基)-乙烷(I-aAc)(产率为24％，根据NMR为一水合物)。

表征

分析型UPLC(1.5min内A中0-100％B；100％B：1.5-2.5min)：1.90min。

分析型UPLC-MS(1.5min内A’中0-100％B’；100％B’：1.5-2.5min)：1.88min。

LR-MS：m/z 609.5([M+Na]⁺，计算值为609.21)。

步骤III

从157mg I-aAc(0.26mmol)和34mg LiOH*H₂O(0.79mmol)开始，获得了129mg作为干泡沫的标题化合物I-a(产率为95％，根据NMR为一水合物)。

表征

分析型UPLC(1.5min内A中0-100％B；100％B：1.5-2.5min)：1.67min。

分析型UPLC-MS(1.5min内A’中0-100％B’；100％B’：1.5-2.5min)：1.67min。

LR-MS：m/z 485.4([M-OH]⁺，计算值为485.19)。

对比例：

根据式(Comp1)、不根据本发明的化合物：

4E,6E)-3-乙基-7-(3-(3-(1-羟乙基)-4-(羟甲基)苯乙基)苯基)壬-4,6-二烯-3-醇步骤I

表征

分析型UPLC(1.5min内A中0-100％B；100％B：1.5-2.5min)：1.55min。

分析型UPLC-MS(1.5min内A’中0-100％B’；100％B’：1.5-2.5min)：1.54min。

步骤II

从398mg V5P(1.50mmol)和370mg(4E,6E)-7-(3’-溴苯基)-3-乙基-壬-4,6-二烯-3-醇(LOH，96％，1.10mmol)开始，在4:1的Hex/AcOEt中快速色谱纯化之后获得了250mg作为油状物的1-(4’-(1”-乙酰氧基乙基)-3’-乙酰氧基甲基-苯基)-2-(3’-((4”E,6”E)-3”-乙基-壬-4”,6”-二烯-3”-醇-7”-基)-苯基)-乙烷(Comp1Ac)(产率为43％)。

表征

分析型UPLC(1.5min内A中0-100％B；100％B：1.5-2.5min)：1.98min。

分析型UPLC-MS(1.5min内A’中0-100％B’；100％B’：1.5-2.5min)：1.95min。

LR-MS：m/z 529.5([M+Na]⁺，计算值为529.29)。

步骤III

从246mg Comp1Ac(0.47mmol)和60mg LiOH*H₂O(1.41mmol)开始，获得了199mg作为油状物的标题化合物Comp1(定量产率)。

表征

分析型UPLC(1.5min内A中0-100％B；100％B：1.5-2.5min)：1.69min。

分析型UPLC-MS(1.5min内A’中0-100％B’；100％B’：1.5-2.5min)：1.68min。

LR-MS：m/z 405.5([M-OH]⁺，计算值为405.28)，445.5([M+Na]⁺，计算值为445.27)。

对比例2：

制备根据US 2004/0224929A1的实施例5的化合物(Comp2)，因为该化合物在结构上接近根据本发明的化合物。

检测化合物的人类维生素D受体(VDR)激动剂活性

如下检测所有实例化合物(根据本发明的那些和根据对比例的那些)的活性。

在HEK293细胞(ATCC，Molsheim，法国)中进行瞬时转染，所述HEK293细胞在5％CO₂中在37℃下于最低限度基本培养基(Eagle)中生长，所述培养基包含不含L-谷氨酰胺的Earle’s平衡盐溶液，并补充有10％胎牛血清(Sigma-Aldrich Corp.,St.Gallen,瑞士)、2mM谷氨酰胺(Life Technologies AG,Basel,瑞士)、0.1mM非必需氨基酸(LifeTechnologies)和1mM丙酮酸钠(Life Technologies)。为了进行转染，将7.5×104个细胞/孔(80μl)置于具有透明(clear)底部的白色96孔细胞培养板(Corning，Basel，瑞士)中的最低限度基本培养基(Eagle)中，所述培养基包含不含L-谷氨酰胺且不含酚红的Earle’s平衡盐溶液，并补充有10％用木炭处理过的胎牛血清(HyClone Laboratories,Inc.,Logan,UT,USA)、2mM谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠。第二天在>80％汇合时通过基于聚乙烯-亚胺的转染在刺激之前瞬时转染细胞。在DMSO中制备化合物储液，然后在PBS中预先稀释(最终DMSO浓度为0.45％)，并在向细胞中加入转染混合物后5小时以各稀释度加入。将细胞再次孵育另外16小时，然后根据既定流程(Promega AG，Dübendorf，瑞士)使用缓冲液在相同的细胞提取物中依次测量萤火虫和海肾萤光素酶活性。将转染效率控制到pRL-TK海肾荧光素酶报告基因表达。VDR的配体结合结构域由GATEWAY(Invitrogen，Zug，瑞士)兼容版本的pCMV-BD(Stratagene Corp.,Santa Clara,CA,USA)表达为与GAL4DNA结合结构域(氨基酸1至147)的融合物。使用pFR-Luc(Stratagene)作为报告质粒以确定VDR激动剂结合和反式激活。

结果

结果在表1中给出：

表1：半数最大激活的有效浓度(EC₅₀)

结果显示：相较于对比化合物Comp1和Comp2，本发明的化合物的活性出乎意料地强得多。

实施例2：美容组合物

表2概述了示例性的O/W乳剂，其中一种(或多种)根据式I-a、I-b和/或I-c的化合物以所示量(以重量％计，基于组合物的总重量)掺入。

表2:示例性的O/W乳剂

Claims

1.一种根据式(I)的化合物，

其中

·X和Y，要么都是–CH₂–，要么X和Y中的一个是–CH₂–，另一个是–O–；且

·R¹是甲基或乙基；且

·A是碳或氧；且

·Z¹和Z²中的一个代表羟基，另一个是氢原子；且

·其中虚线/实线代表碳-碳单键或碳-碳双键，前提条件是：

如果两个所述键是双键，则这些键是共轭的；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是乙基。

3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R²和R³均代表CF₃基团。

4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R⁴代表甲基。

5.一种根据式(I-a)的化合物，

6.一种美容组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物。

7.根据权利要求6所述的美容组合物，其特征在于，基于所述美容组合物的总重量，所述式(I)化合物的量在0.00001-0.1重量％的范围内。

8.一种抚平皱纹和/或细纹并/或减小其体积和深度的方法，所述方法包括将根据权利要求6或7中任一项所述的美容组合物应用到受影响区域的步骤。

9.一种皮肤病学组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-5中任一项所述的化合物。

10.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-5中任一项所述的化合物。

11.一种制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将苯乙烯衍生物硼氢化，然后使产生的有机硼烷与芳基卤化物进行sp²-sp³Suzuki交叉偶联以形成1,2二苯基乙烷核心结构。