CN1083481A

CN1083481A - 4，1-苯并氧氮杂䓬衍生物和其用途

Info

Publication number: CN1083481A
Application number: CN93106358A
Authority: CN
Inventors: 行正秀文; 兔泽隆一; 郡正城; 北野一昭
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-04-20
Filing date: 1993-04-20
Publication date: 1994-03-09
Anticipated expiration: 2013-04-20
Also published as: KR940005597A; DE69332792T2; CA2094335C; KR100293338B1; EP0567026A1; DE69332792D1; NO304520B1; FI931763A; EP0567026B1; AU659543B2; NZ247429A; FI931763A0; CA2094335A1; RU2145603C1; SG48855A1; FI119022B; NO931433D0; NO931433L; CN1044237C; HUT71482A

Abstract

用式(I)代表的4，1-苯并氧氮杂䓬-2-酮衍生物或其盐。此化合物或其盐可用于抑制三十碳六烯合成酶真菌生长。

Description

4，1-苯并氧氮杂䓬衍生物和其用途

本发明涉及用于抑制三十碳六烯（角鲨烯）合成酶和真菌生长的4，1-苯并氧氮杂 -2-酮衍生物或其盐和其用途。

已知血胆固醇过多、高血压、吸烟是引起局部缺血疾病的三个主要危险因素。适当控制血液中胆固醇的浓度除了对预防或治疗局部缺血疾病外，对于防治和治疗冠状硬化也是十分重要的。

用作降低血液中的胆固醇药物组合物，业已注意到控制胆固醇生物合成的那些组合物，除了注意到通过结合胆汁酸，包括尤其是消胆胺，降脂2号树脂（如US专利4，027，009中所公开）的那些抑制胆固醇吸收的组合物，以及通过抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）包括亚油甲苄胺（法国专利1476569中公开的）的那些抑制肠吸收胆固醇的组合物之外，业已注意到控制胆固醇生物合成的那些化合物。用作控制胆固醇生物合成的药物制剂，能够抑制特别是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）还原酶的lovastatin（如USP4231938中公开）、Simvastatin（在USP4，444，784中公开）、pvavastatin（USP4，346，227）等可提供作药物应用。然而，当HMG-CoA还原酶受到抑制时，不仅胆固醇的生物合成，而且如辅酶Q，多酯醇和血红素A这些生物体所必需的一些其它组分的生物合成也受到抑制，所以担心因此而引起不良付作用的发生。

三十碳六烯合成酶是新型的胆固醇生物合成途径定型步骤中涉及到的酶。这种酶催化焦磷酸法呢基酯的二个分子还原二聚作用，形成三十碳六烯。

另一方面，通过抑制三十碳六烯合成酶预期用作胆固醇生物合成抑制剂的化合物公开在JPA H1（1989）-213288，JPA H2（1990）-101088，JPA H2（1990）-235820，JPA H2（1990）-235821，JPA H3（1991）-20226，JPA H₃（1991）-68591，JPA H₃（1991）-48288，USP5，019，390，Jonrnal of MedicinalChemistry，51（10），p.1869-1871（1988），USP5，135，935和WO9215579中。

同时，通过抑制三十碳六烯合成酶预期用作真菌生长抑制剂的化合物公开在JPA H4（1992）-279589，EP475706-A，EP494622-A和EP503520-A中。

在4，1-苯并氧氮杂衍生物中，当2-位置是酮基所取代的4，1-苯并氧氮杂

衍生物时，那些其中3-位置上的氢原子之一是被不同取代基取代的衍生物公开在JPA S57（1982）-345765和Chem.Pharm.Bull.，34，140（1986）中。

已知辅酶Q、多酯醇和血红素A是从焦磷酸法呢基酯沿着胆固醇生物合成途径合成的。因此，为避免由于这些物质的丧失发生付作用，需要抑制在胆固醇生物合成途径中伴随着焦磷酸法呢酯，尤其是三十碳六烯产生的酶。

用以上观点经过深入的研究，本发明者发现4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物呈现出极佳的三十碳六烯合成酶抑制作用和抗真菌作用，并且开发了本发明。

因此，本发明提供：

（1）用式（Ⅰ）代表的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐：

其中R₁代表氢原子或任意被取代的烃基;R₂和R₃各自代表氢原子、任意地被取代的低级烷基、任意地被取代的苯基或任意地被取代的芳香杂环基;X代表一个键或有1到7个原子链长的间隔基，Y代表任意地酯化了的或硫代酯化了的羧基基团、任意地被取代的羟基基团、任意地被取代的氨基基团、任意地被取代的苯基、任意地被取代的氨基甲酰基或具有能够脱质子的氢原子的含氮杂环基;条件是：当X是亚甲基和R₁不是大于四个碳原子的烷基时，Y既不是羧基，又不是烷氧基羰基;和环A可以任意地被取代。

（2）用式（Ⅰ′）代表的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐：

其中R¹代表氢原子或任意地被取代的烃基;R₂和R₃各自代表氢原子;任意地被取代的低级烷基、任意地被取代的苯基、任意地被取代芳香杂环基;X代表一个键或具有1到7个原子链长的间隔基;Y代表任意地酯化了的或硫代酯化了的羧基，任意地被取代羟基，任意地被取代的氨基、任意地被取代的苯基、任意地被取代的氨基甲酰基或具有能脱质子化的氢原子的含氮杂环基;条件是：当X是亚甲基时，Y既不是羧基，也不是烷氧基羰基;和环A可以任意地被取代，

（3）包括用作活性成分的下式（Ⅰ″）所代表的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐的三十碳六烯合成酶抑制剂：

其中R¹代表氢原子或任意地被取代的烃基;R₂和R₃各自代表氢原子、任意地被取代的低级烷基、任意地被取代苯基或任意地被取代芳香杂环基;X代表一个键或具有1到7个原子链长的间隔在;Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基、任意地被取代的羟基、任意地被取代的氨基、任意地被取代的苯基、任意地被取代的氨基甲酰基、或具有能够脱质子化的氢原子的含氮杂环基，环A可以任意地被取代，

（4）包括作活性成分的式（Ⅰ″）所代表的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐的真菌生成抑制：

其中R¹代表氢原子或任意地被取代的烃基;R₂和R₃各自代表氢原子、任意地被取代的低级烷基、任意地被取代的苯基、或任意地被取代芳香杂环基;X代表一个键或具有1到7个原子链长的间隔基;Y代表任意地被酯化了的或硫代酯化了的羧基、任意地被取代的羟基、任意地被取代的氨基、任意地被取代的苯基、任意地被取代的氨基甲酰基或具有能脱质子化的氢原子的含氮杂环基，和环A可以任意地被取代。

另外，本发明提供制备用式（Ⅰ）和（Ⅰ′）代表的新化合物或其盐的方法。

在上面提到的式（Ⅰ）、（Ⅰ′）和（Ⅰ″）中，作为用R₁所表示的“任意地被取代烃基”的烃基，意思是指脂肪链烃基、脂环烃基和芳烃基，特别优选的是脂肪链烃基。

用作上述烃基的脂肪链烃基，意思是指直链或支链脂肪烃基，如烷基、链烯基和炔基，优选的是低级烷基，低级链烯基和低级炔基。作为低级烷基，优选的是C_1-7低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-乙基丙基，优选的是C_2-5烷基、较优选的是C_4-5烷基。作为低级链烯基，优选的是C_2-5低级链烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基，在它们之中，特别优选是乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基。作为低级炔基，优选的是C_2-6低级炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在它们之中，特别优选乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。

用作上述所说烃类基团的脂环烃基，意思是指饱和或不饱和的脂环烃基，如环烷基、环烯基或环二烯基。作为环烷基，优选的是C_3-9环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基，在它们之中，特别优选的是C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烯烃基的例子包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、和1-环戊烯-1-基。环二烯基的例子包括2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。

用作所说烃基的芳基，意思是指单环或稠合多环芳香烃基，例子如苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基。在它们之中，特别优选苯基、1-萘基和2-萘基。

用作R₁表示的“任意地取代的烃基”中的取代基，意思是指任意地被取代的芳基、任意地被取代环烷基或环烯基、任意地被取代杂环基、任意地被取代的氨基、任意地被取代的羟基、任意地被取代巯基和卤原子（如氟、氯、溴和碘）。这些任意取代基的数量为从1到5个（优选1到3个）。作为所述任意被取代芳基的芳基，意思是指苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基。在它们之中，优选的是苯基、1-萘基和2-萘基。作为所述任意被取代芳基的取代基，意思是指C_1-3烷氧基（如甲氧基、乙氧基和丙氧基）、卤原子（如氟、氯、溴和碘）和C_1-3烷基基团（如甲基、乙基和丙基）。这些任意取代基的数量范围是1到2个。作为所说任意取代的环烷基的环烷基，意思是指C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。所说任意地被取代的环烷基上的取代基的种类和数目与上面提到任意地被取代芳基的取代基的种类和数目相同。作为所述任意地被取代环烯基的环烯基，意思是指包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基的C_3-6环烯基。所述任意被取代环烯基的取代基种类和数目，与上面所提任意地被取代芳基取代基的种类和数目相同。用作上述任意地被取代杂环基的杂环基团，意思是指芳香杂环基和饱和或不饱和非芳香杂环基团（脂肪族杂环基），其中至少有1个选自氧、硫和氮的杂原子，优选的是芳香杂环基。作为上述芳香杂环基，意思是指芳香单环杂环基（如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡喃基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噻二咪基、呋咱基、1，2，3-噻二咪基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等）和芳香稠合杂环基（如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、邻二氮（杂）萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、亚萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲洛啉基、吲哚烷基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等），优选的呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基和异吲哚基，作为上述非芳香杂环基、意思是指如环氧乙烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷thiethanyl;吡咯烷基、四氢呋喃基、thioraryl、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等。用作上述所说任意取代杂环其中的取代基，意思是指C_1-3烷基（如甲基、乙基和丙基）。作为上面所说任意取代氨基中取代基、任意取代羟基中的取代基和任意取代巯基中的取代基，意思是指C_1-3烷基（例如甲基、乙基和丙基）。在用R₁表示的任意被取代烃基是脂环烃基或芳基的情况下，也可以另外还有C_1-3烷基（如甲基、乙基和丙基）。

在上面提到式（Ⅰ）、（Ⅰ′）和（Ⅰ″）中，用作R₂和R₃所表示的任意取代低级烷基，意思是指C_1-6低级烷基（如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基），优选的是C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔-丁基。作为上面所说任意取代低级烷基中的取代基，意思尤其是指卤原子（如氟、氯、溴和碘），C_1-4低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基）。

用R₂和R₃所代表“任意取代苯基”中的取代基各自的例子是被卤原子（如氟、氯、溴和碘）、任意取代C_1-4低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔-丁基）、任意取代C_1-4低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基）、任意取代的羟基、硝基和氰基，和“任意取代苯基”可以有1到3个这些取代基。作为上面所说任意取代低级（C_1-4）烷基或任意取代（C_1-4）烷氧基中的取代基，意思是尤其指卤原子（如氟、氯、溴和碘）和它们中的1到3个可以在任意位置取代。用作任意取代羟基中的取代基，意思是尤其指低级（C_1-4）烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔-丁基）、C_3-6环烷基（如环丙基、环丁基、环戊基和环己基）、芳基（如苯基、1-萘基和2-萘基）和芳烷基（如苄基、苯乙基）。而且，苯环上二个相邻的取代基可以结合形成环。这种环的例子如下面通式：

用作以R₂和R₃表示的“任意取代芳香杂环基”中的芳香杂环基，意思是指与R₁指定的那些相同芳香杂环基。在它们之中，优选的是呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基和异吲哚基。用作上面所说芳香杂环基中的取代基，意思尤其指低级C_1-3烷基（如甲基、乙基和丙基）。

用作以X表示的有1到7个原子链长的间隔基，可以例举出任何一个间隔基，只要间隔基中是二价链，并且其中构成直链的原子数是1到7，并可以有侧链。例如，所说间隔基包括用下式所代表的一种：

其中m和n各自为0、1、2和3;E代表一个键或氧原子、硫原子、亚砜、砜。

-NHCO、

-NHCONH-。其中R₆和R₇各自代表氢原子、任意取代低级烷基，任意取代的芳烷基或任意取代苯基。R₅代表氢原子、低级烷基、芳烷基或酰基。

用作以R₆和R₇表示“任意取代低级烷基基团”的烷基基团，意思是指C_1-6直链或支链低级烷基（如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基等）。用作上述所说任意取代低级烷基中的取代基，意思是指芳杂环基（如呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基和异吲哚基）、任意取代的氨基、任意取代的羟基、任意取代的巯基、任意酯化了的羧基和卤原子（如氟、氯、溴和碘）。用作任意取代氨基、任意取代羟基或任意取代巯基中的取代基，意思是指低级C_1-3烷基（如甲基、乙基和丙基）。用作任意酯化了的羧基，意思是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基、优选的是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。

用作以R₆和R₇表示的“任意取代芳烷基”的芳烷基，意思是指苄基、萘甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。用作上述所说“任意取代芳烷基”中的取代基，意思是指卤原子（如氟、氯、溴和碘）、C_1-3烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基等）、羟基、氨基、羧基、巯基等。

用作以R₆和R₇表示的任意取代苯基中的取代基、意思是指卤原子（如氟、氯、溴和碘）、C_1-3烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基等）和C_1-3烷基（如甲基、乙基、丙基等）。

R₆可以是不同基团，取决于相应的亚甲基链。

用R₅表示的“低级烷基”和“芳烷基”的例子包括C_1-4低级烷基（如甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基等）、C_7-15芳烷基（如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘甲基等）。

用作以R₅表示的酰基，意思尤其是指低级链烷酰基（甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基）、低级链烯酰基（丙烯酰基、异丁烯酰基、丁烯酰基和异丁烯酰基）、环烷羰基（环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基和环己烷羰基）、低级链烷磺酰基（甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基）、芳酰基（苯甲酰基、对-甲苯酰基、1-萘酰基和2-萘酰基）、芳基低级链烷酰基（苯乙酰基、苯丙酰基、氢化的2-苯基丙烯酰苯基和丁酰基）、芳基低级链烯酰基、（肉桂酰基和2-苯基丙烯酰）和芳基磺酰基（苯磺酰基和对甲苯磺酰基）。

用Y表示的任意酯化了的羧基例子，包括低级烷氧基羰基（甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基和叔戊氧基羰基）和芳氧羰基（苯氧基羰基、1-萘氧基羰基和苄氧基羰基）。

所说低级烷氧基羰基可以在任一可能位置上有1个或多个取代基。这些取代基的例子，包括任意取代的羟基、任意酯化了的羧基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的苯基、任意取代的C_3-6环烷基（如环丙基、环丁基、环戊基和环己基）、低级C_1-3链烯基（如乙烯基、烯丙基等）和含1到3个氧原子的5元杂环基。作为上述所说任意取代羟基中的取代基，意思是指低级链烷酰基（如新戊酰基等）和任意酯化了的羧基（如甲氧基羧基、乙氧基羧基、丙氧基羧基、异丙氧基羧基和环己氧基羧基）。作为上面所说任意酯化了的羧基中的取代基、意思是指低级C_1-4烷氧基羰基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基和仲-丁氧基羰基）。作为上述所说任意氨基甲酰基中的取代基，意思是指低级C_1-3烷基（如甲基、乙基和丙基）、C_3-6环烷基（如环丙基、环丁基、环戊基和环己基）、苯基、苄基和任意酯化了的羧基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基）。作为上述所说任意取代苯基中的取代基或任意取代C_3-6环烷基中的取代基，意思是指低级C_1-3烷基（如甲基、乙基和丙基）和低级C_1-3烷氧基（如甲氧基、乙氧基和丙氧基）。所述5元杂环基在任何可能位置可以有1或多个取代基。这些取代基的例子包括低级C_1-3烷基（如甲基、乙基和丙基）和氧代。此外所说杂环基可与苯环相结合生成稠环。

所说芳氧基羰基在任何可能位置上可以有1或多个取代基。这些取代基的例子包括低级C_1-3烷基（如甲基、乙基和丙基），低级C_1-3烷氧基（如甲氧基、乙氧基和丙氧基）和任意酯化了的羧基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基）。

用Y表示的任意酯化了的羧基也可以是硫代酯化了的基团。

用Y表示的任意取代羟基中的取代基的例子包括低级C_1-4烷基（甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁-基）、C_3-6环烷基（环丙基、环丁基、环戊基和环己基）、芳基（如苯基、1-萘基和2-萘基）以及芳烷基（如苄基和苯乙基）。

用Y表示的任意取代氨基中的取代基的例子包括低级C_1-4烷基（甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁-基）、C_3-6环烷基（环丙基、环丁基、环戊基和环己基）、芳基（如苯基、1-萘基和2-萘基）和芳烷基（如苄基和苯乙基）。氮原子上的二个取代基可以结合形成环氨基。这些环氨基的例子包括1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、1-哌嗪基和有低级C_1-3烷基（如甲基、乙基、丙基等）的1-哌嗪基和芳烷基（如苄基和苯乙基等）芳基（如苯基等）或在4位置上类似的基团。

用Y表示的任意取代苯基中的取代基的例子包括任意取代的低级C_1-4烷基（甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁-基）、低级C_1-4烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基）、任意酯化了的羧基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基和仲-丁氧基羰基）、任意取代的苯基、任意取代的氨基和具有能够脱质子化的氢原子的含氮的杂环基。

用作上述所说任意低级C_1-4烷基中的取代基或所说任意取代苯基中的取代基，意思是指任意酯化了的羧基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基和仲-丁氧基羰基）。作为上述所说任意取代氨基中的取代基，意思是指低级C_1-3烷基（如甲基、乙基和丙基）。所说含氮杂环基包括四唑-5-基、2，5-二氢-5-氧-1，3，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基。

用Y表示任意取代氨基甲酰基中的取代基的例子包括低级C_1-4烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基）、C_3-6环烷基（环丙基、环丁基、环戊基和环乙基）、芳基（如苯基、1-萘基和2-萘基）和芳烷基（如苄基和苯乙基）。氮原子的二个取代基也可以结合形成环氨基，这些环氨基的例子包括1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、1-哌嗪基和有低级C_1-3烷基（如甲基、乙基、丙基等）的1-哌嗪基、芳烷基（如苄基、苯乙基等）、被卤素（如氟、氯、溴、碘）任意取代的芳基（如苯基等）或在4位上的类似物。此外，所说哌啶子基可以与苯环结合形成稠环。

用Y表示具有能够被质子化的氢原子的含氮杂环基的例子包括四唑-5-基、2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基。

用作环A的取代基，意思是指卤原子（如氟、氯、溴、碘）、C_1-4任意取代的低级烷基（如甲基、乙基、丙基、丁基和叔-丁基）、C_1-4任意取代的低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基）、硝基和氰基。环A可以有1到3个，优选的是1或2，这些取代基。这些取代基可与每个相邻取代基形成环。作为上面所说取代低级烷基中的取代基或任意取代的低级烷氧基中的取代基，意思是指卤原子（如氟、氯、溴、碘），这些卤原子中的1到3个在任意位置上可被取代。

当X作下式表示时

其中符号的定义同上，E优选是一个键或-CONH-。当E是CONH-，优选m＝1，n＝1或m＝2，n＝1，特别是m＝1，n＝1。在这种情况下，R₆优选是氢原子、苄基和3-吲哚基甲基、特别是氢原子和3-吲哚基甲基。当E是-CONH-时，Y优选是羧基和酯化了的羧基，特别是羧基。

此外环A的取代基优选例子包括没有取代基、低级烷氧基或卤原子，特别优选甲氧基或氯原子。

用作化合物（Ⅰ）、（Ⅰ′）或（Ⅰ″）的盐，意思是指药学上可接受的盐。包括无机盐，如盐酸化物、氢溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等，金属盐如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐等，碱性盐如三乙胺盐、胍盐、胺盐、肼盐、奎宁盐、辛可宁盐等

而且，本发明提供用式（Ⅰ）或式（Ⅰ′）所表示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：

其中每个符号的定义同上，通过下式所表示的化合物进行环化反应：

其中R₈是卤原子（如氟、氯、溴、碘）或-OSO₃CH₃，其它符号的定义同上。

本发明化合物的制备方法描述如下：

在式（Ⅰ）和（Ⅰ′）化合物中，用式（Ⅰa）表示的化合物可以用下面方法制备：

其中R₄代表C_1-8烷基或芳烷基，其它符号定义同上。

作起始原料的2-氨基二苯甲酮可根据D.A.Walsh.Synthesis，677（1980）所述方法或其参考文献中引用的方法进行合成。

其中Z代表卤原子，其余符号的定义同上。

上面所提[方法A]中的从式（Ⅱ）到式（Ⅳ）和从式（Ⅷ）到式（Ⅺ）的反应;或上面所提[方法B]从式（Ⅹ）到式（Ⅺ）和从式（ⅩⅣ）到式（Ⅻ），可以通过利用本来已知的酰化反应进行。例如，本发明的酰化反应通过用醚类型溶剂，如二乙醚、四氢呋喃等;卤素类溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等;烃类溶剂如苯、甲苯、己烷、庚烷等;二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，并且必要时尤其在水和碱存在下（如有机碱，诸如4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基亚乙基二胺等、无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，氢化钠、氢化钾）进行相对于用式（Ⅱ）、（Ⅷ）、（Ⅹ）和（ⅩⅣ）所表示的一个摩尔化合物，用式（Ⅲ）表示酰基氯和甲磺酰氯和4-氯甲酰丁酸酯通常使用1到10mol量优选1到3mol量，反应时间通常范围从约1到48小时，优选从约5到10小时。反应温度范围从50到100℃，优选从约0到50℃。

在方法[A]中从式（Ⅳ）到式（Ⅵ）的反应和在方法[B]中从式（Ⅱ）到式（Ⅹ）反应和从式（ⅩⅢ）到式（ⅩⅣ）的反应可以在醚类溶剂如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等、烃类溶剂如苯、甲苯、己烷、庚烷等，醇类溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;丙酮或二甲基甲酰胺，和必要时，可以在碱存在下（如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等）中进行。对应于用式（Ⅱ）、（Ⅳ）或（ⅩⅢ）表示的1个摩尔化合物，用式（Ⅴ）所表示的化合物通常用1到10摩尔量范围。优选约1到2个摩尔。反应温度范围从0到100℃，优选从约20到50℃。反应时间范围通常从1到24小时，优选约3到10小时。

在[方法A]中从式（Ⅸ）到式（Ⅰa′）和[方法B]中从式（Ⅱ）到式（ⅩⅢ）和从式（Ⅺ）到式（Ⅻ）的羰基还原反应，可以在质子溶剂（如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等）或非质子溶剂（如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等）在金属氢化物的配位化合物（如氢化铝锂、氢化铝钠、氢化三乙氧基铝钠、氢化硼钠等）中进行。相对于1个摩尔式（Ⅸ）、式（Ⅱ）和式（Ⅺ）所表示的化合物，上述所提金属氢的配位化合物使用量通常范围从0.3到5个当量，优选从0.5到2摩尔当量。反应温度范围从-20到100℃。优选从20到50℃。

在[方法B]中从式（Ⅻ）到式（Ⅰa′）环化反应可以在溶剂中如醚类溶剂诸如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，烃类溶剂如苯、甲苯、己烷、庚烷等。醇类溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，丙酮、二甲基甲酰胺等，如果必要时在碱存在下（如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等）进行。相应于1个摩尔式（Ⅻ）所示的化合物。作为上面例子的碱使用量范围从1到5个摩尔，优选从约1到2摩尔。反应温度范围从-20℃到200℃，优选从20到100℃。反应时间范围从1到20小时，优选从2到5小时。

在[方法A]中从式（Ⅳ）到（Ⅷ）的反应可以在式（Ⅶ）所示的醇中进行，如果必要时，在无机酸如硝酸、氢氯酸、氢溴酸或硫酸和有机酸如甲苯磺酸或甲磺酸存在下进行，其温度范围从-20到100℃，优选从20到50℃。反应时间范围从10到100小时，优选从10到48小时。

根据常规方法可以制得式（Ⅰa″）所示的化合物。

在用式（Ⅰ）和（Ⅰ′）所示的化合物中，用式（Ⅰb）所表示的化合物

其中各种符号的定义同上，可以通过式（Ⅰa）所表示的化合物水解，如通过式（Ⅰa）所表示化合物与酸或碱反应制得。具体地说，用式（Ⅰa）所示化合物在无机酸水溶液中（如硝酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等）或用碱金属氢氧化物（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂）温度范围从0到150℃，优选在20到50℃下进行。酸或碱浓度范围从1到10N，反优选4-10N。反应时间随反应温度变化，但通常从1到24小时，优选从约2到10小时。

式（Ⅰb′）所示化合物

其中各种符号的定义同上，可以通过式（Ⅰc′）所示的化合物进行氧化反应完成，

其中各种符号的定义同上，然而所用溶剂可以是任何一种对反应无妨碍溶剂，如丙酮、二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。作为氧化剂，可以用高锰酸盐、铬酸或过氧化镍，在此情况下所用氧化剂量范围从0.5到20摩尔当量，优选从1到3摩尔当量，（相对于1摩尔式（Ⅰc）所示的化合物）。反应温度范围从0到100℃，优选从15到50℃，反应时间范围从0.5到5小时，优选从约1到2小时。

在合成式（Ⅰ）或（Ⅰ′）化合物所用中间体化合物中，式（ⅩⅨ）所示的化合物

其中各种符号的定义同上，可以通过式（Ⅰb）所示化合物与二苯基磷酰基叠氮化物在一种溶剂中在碱存在下反应，然后在溶剂中将所得化合物与酸反应而制得。在式（Ⅰb）和二苯基磷酰基叠氮化物之间反应所用溶剂可以是任意一种溶剂，只要对反应没有妨碍即可，如二甲基甲酰胺、卤素类型溶剂诸如二氯甲烷、氯仿二氯乙烷和乙醚类型溶剂，诸如乙醚、四氢呋喃或二噁烷。使用的碱典型例子包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺。相对于式（Ⅰb）所示的1摩尔化合物，可以使用二苯基磷酰基叠氮化物1到10摩尔当量，优选约1.5到3摩尔当量。反应温度范围从-20到50℃，优选从0℃到20℃，反应时间范围从0.5到5小时，优选从约1到2小时。

在制备上面描述反应所得产品的情况中，所用溶剂例如是水、二噁烷、二甲基甲酰胺等，作为所用的酸，可以使用无机酸，诸如硫酸、氢氯酸、硝酸、氢溴酸。反应温度范围从20到200℃，优选从约50到100℃。反应时间范围从约0.5到5小时，优选从约1到2小时。

在用式（Ⅰ）和（Ⅰ′）所代表的化合物中，用式（Ⅰc）所示的化合物可以通过式（Ⅰa）所示化合物进行还原制备。

其中各种符号的定义同上。更具体地说，式（Ⅰc）所示的化合物可以通过式（Ⅰa）所示的化合物与金属氢化物的配位化合物（如氢化铝锂、氢化铝钠，氢化硼钠）在质子溶剂（如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等）或非质子溶剂（如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等）中制备。相对于式（Ⅰa）所示的1个摩尔化合物，所使用这些金属氢化物的配位化合物其用量范围通常在0.3到5摩尔当量，优选从0.5到2摩尔当量。反应温度范围从-20℃到100℃，优选从0℃到20℃。反应时间范围从0.5到10小时，优选从约1到3小时。

式（Ⅰc）所示化合物也可以通过式（ⅩⅠⅩ）所示的化合物的胺的部分转化成羟基制得。例如式（Ⅰc）化合物可以通过在溶剂中在酸存在下加亚硝酸钠到式（ⅩⅠⅩ）化合物中，然后通过在一种溶剂中在碱存在下处理所得的叠氮化物而制得。在叠氮化方法中，相对于1摩尔（ⅩⅠⅩ）化合物，可以使用0.5到3，优选1到1.5摩尔当量亚硝酸钠。作为酸，任何一种均可以使用，只要对反应无妨碍，典型例子是乙酸和硫酸。反应温度范围从-20到20℃。优选从0到5℃，反应时间范围从5到60分钟，优选约10到30分钟。把由此所得叠氮化物转化成羟基化合物的方法包括使用碱，诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，或溶于水或有机溶液的类似物（如醇类溶剂诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等、醚类溶剂诸如四氢呋喃、二噁烷等、二甲基甲酰胺等）中进行。反应温度范围从20到200℃，优选从50到100℃。反应时间范围从5分钟到2小时，优选从15到30分钟。

用于合成式（Ⅰ）化合物的式（ⅩⅩ）所示中间体化合物

其中Z′代表卤原子（氟、氯、溴、碘），其余符号的定义同上，可以通过和从式（ⅩⅠⅩ）化合物制得式（Ⅰc）的情况下使用的类似的方法制得，即用式（ⅩⅠⅩ）所示化合物于氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸中与亚硝酸钠进行重氮化，然后加热这个重氮化合物而制备。反应温度范围从20到200℃，优选从50到100℃，反应时间范围从5分钟到2小时，优选从约15分钟到30分钟。

在式（Ⅰ）和（Ⅰ′）所示的化合物中，式（Ⅰd）所示的化合物，可以是通过式（Ⅰb）所示化合物与式（ⅩⅪ）所示化合物进行缩合制得。

其中Y′代表在上面Y定义中的酯化了的羧基和羟基，其它符号的定义同上，

其中各种符号的定义同上，更具体地说，式（Ⅰb）化合物和化合物（ⅩⅪ）可以在一种溶剂中通过缩合剂进行缩合，如果必要的话，可在碱存在下进行。所用溶剂是烃类溶剂，诸如苯、甲苯、己烷、庚烷等，卤素类溶剂诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等、醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等、乙腈、二甲基甲酰胺等。作为碱，尤其使用三乙胺、4-二甲氨基吡啶，三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺。作为缩合剂，可以是用于肽合成的那些缩合剂，尤其是环己基碳化二亚胺、氰基磷酸二乙酯和1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺。相对于用式（Ⅰb）所示1个摩尔化合物，用式（ⅩⅪ）所示的化合物其用量范围从0.5到2摩尔当量，优选从1到1.2摩尔当量，缩合剂用量范围从0.5到5摩尔当量，优选从1到2摩尔当量。反应温度范围从0到100℃，优选从20到50℃，反应时间范围从0.5到24小时，优选从约1到5小时。

在通过式（Ⅰ）和（Ⅰ′）所表示的化合物中，用式（Ⅰe）所示的化合物

其中各种符号的定义同上，可以通过化合物（1b）与二苯基磷酰基叠氮化物在一种溶剂在一种碱存在下反应，然后将所得化合物与式（ⅩⅪ）反应而制得。用作化合物（1b）和二苯基磷酰基叠氮化物之间反应所用的溶剂，任何一种溶剂均可以使用，只要对反应无妨碍，例子如二甲基甲酰胺或卤素类型溶剂、诸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等，和醚类溶剂诸如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。典型的所用碱的例子如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺或四甲基亚乙基二胺。相对于用式（1b）所示1摩尔化合物，使用二苯基磷酰基叠氮化物是1-10个摩尔当量，优选约1.5到3摩尔当量。反应温度范围从-20到50℃。优选从0到20℃。反应时间范围从0.5到5小时，优选从约1到2小时。

在上面所得化合物和用式（ⅩⅪ）所表示的化合物之间反应所用溶剂例子尤其是卤素类型溶剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等、醚类型溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，乙腈、二甲基甲酰胺，如果必要的话，可以使用碱。用作碱，是指包括三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺在内的有机碱。相对于1摩尔式（Ⅰb）化合物，化合物（ⅩⅪ）是0.5到3摩尔当量，优选1到1.5摩尔当量。反应温度范围从0到150℃，优选从30到100℃，反应时间范围从0.5到24，优选约1到3小时。

在用式（Ⅰ）和（Ⅰ′）所表示的化合物中，用式（Ⅰf）所示的化合物

其中各种符号的定义同上，可以通过（ⅩⅨ）的化合物与通式（ⅩⅩⅡ）所表示的化合物进行缩合制得

其中各种符号的定义同上。这个反应用制备化合物（Ⅰd）完全相同的方法进行。

在式（Ⅰ）和（Ⅰ′）所示的化合物中，式（Ⅰg）所示的化合物

其中E′与上面定义中一样，代表氧原子或-NH-，其它符号的定义同上，可以通过式（Ⅰc）所示的化合物或式（ⅩⅨ）所示的化合物与式（ⅩⅩⅢ）所示化合物进行反应制备，

其中各种符号的定义同上。更具体地，化合物（Ⅰc）或化合物（ⅩⅠⅩ）与化合物（ⅩⅩⅢ）反应在醇类型溶剂中，诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等、醚型溶剂，诸如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等，或二甲基甲酰胺，尤其在碱存在下，包括无机碱诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等、有机碱，诸如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺、四甲基亚乙基二胺等、或氢化钠中进行制得。相对于1摩尔化合物（Ⅰc）或（ⅩⅠⅩ），用化合物（ⅩⅩⅢ）为0.5摩尔到1.5当量，相对于1摩尔化合物（Ⅰc）或（ⅩⅠⅩ），用碱为1到5，优选为1到2摩尔当量。反应温度范围从0到200℃，优选从20到100℃，反应时间从0.5到24小时，优选从1到3小时。

在式（Ⅰ）和（Ⅰ′）所示的化合物中，用式（Ⅰh）所表示的化合物

其中各种符号的定义同上，可以通过化合物（ⅩⅩ）与式（ⅩⅩⅤ）所示化合物反应制得：

其中各种符号的定义同上。所用溶剂是非质子溶剂，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺等，如果必要时，也可以使用无机碱，（诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾）有机碱（如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺或四甲基亚乙基二胺）、氢化钠、氟化铯等。相对于1摩尔化合物（ⅩⅩ），可以使用化合物（ⅩⅩⅤ）0.5到5，优选1到2摩尔当量，反应温度范围从0到200℃，优选20到100℃，反应时间范围从10分钟到5小时，优选从约30分钟到2小时。

在式（Ⅰ）和（Ⅰ′）所表示的化合物中，用式（Ⅰi）所示的化合物

其中各种符号的定义同上，可以通过式（Ⅰi）所示化合物进行水解制备

其中Y′与上面所定义的一样，代表酯化了的羧基，其它符号的定义同上。较具体地，水解是在溶剂中，如水、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，在碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂）、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾或在无机酸（如硝酸、氢氯酸、氢溴酸、碘酸或硫酸）或三氟乙酸存在下进行。反应温度范围从10到150℃，优选从10到50℃。反应时间随反应温度变化，反应时间范围通常从1到24小时，优选从约2到10小时。

一方面本发明式（Ⅰ″）所示的化合物具有三十碳六烯合成酶抑制作用和抗真菌作用，另一方面在本发明所用的化合物中，还有些化合物能够在胆固醇生物合成途径中抑制其它酶。不管怎样，本发明式（Ⅰ″）所示的化合物抑制胆固醇生物合成，这可用于预防或治疗哺乳动物（如小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、母牛、猪和人）血胆固醇过多或冠状硬化，而且也进一步用于预防或治疗真菌感染。

所述的化合物（Ⅰ″）可以口服或非口服对人给药。口服给药组合物可以是固体或液体的形式，更具体地是片剂（包括糖衣片剂和包膜片剂）、糖浆、乳液、悬浮液等。这些组合物可以用本来已知方法制备，含有通常在药物制剂领域中使用的载体或赋形剂，诸如像乳糖、淀粉、蔗糖或硬脂酸镁这些制备片剂的载体或赋形剂。

非口服施用的组合物具体形式是针剂和栓剂。针剂包括皮下注射的针剂、真皮内注射的针剂和肌肉内注射针剂。这些针剂可以通过本来已知方法制备，更具体地是把本发明的化合物悬浮或乳化于通常用于制备针剂组合物的无菌水或油中。为制备针剂所用水剂包括生理盐水溶液，等渗溶剂，取决于需要，可结合使用适合的悬浮剂如羧甲基纤维素钠、非离子表面活性剂或类似物。作为油，是指芝麻油、豆油等、苯甲酸苄酯、苄醇等作为助溶剂也可结合使用。由此制备的针剂一般装入适当的安瓿中。

式（Ⅰ″）代表的化合物或其盐毒性低，使用安全。虽然每日剂量随病人的病况和体重、化合物的种类，施用的途径和其它因素变化，例如在用本发明化合物治疗血胆固醇过高情况时，每个成人每日口服剂量是约1到500mg，优选约10到200mg，在这个范围内，一点都观察不到毒性。

用于抑制三十碳六烯合成酶的式（Ⅰ″）化合物以治疗有效量施用到哺乳动物例如人，通常提供给每个成人口服日剂量从大约1到大约500mg，优选大约10到200mg。在用于针剂或栓剂非口服日剂量范围方面的治疗有效量，通常从约0.1到约100mg范围，优选1到20mg。

本发明化合物也显示出广谱抗真菌活性，用肉汤或琼脂稀释方法测定。

在施用本发明化合物治疗真菌感染情况时使用一般2到5mg/Kg作抗真菌治疗的单位剂量。

用于真菌治疗的式（Ⅰ″）化合物可有效地用于哺乳动物，如人。通常治疗有效量为每个成人口服日剂量从约0.1到大约100mg，优选约1到50mg。在用于针剂或栓剂非口服剂量范围方面，治疗有效量通常在从约0.1到约100mg范围，优选在约1到约50mg范围。

本发明说明书中使用的氨基酸及其它的缩略语，是以IUPAC-IUB委员会对生物化学命名法规定的缩略语或相关领域中通用的缩略语为基础的。一些例子说明如下。当在氨基酸中可能存在光学异构体时，除另外作出说明外，它具有L-构型。

TrP或Y：色氨酸

Ser或S：丝氨酸

ASP或D：天冬氨酸

Glu或E：谷氨酸

Me：甲基

Et：乙基

Ph：苯基

下列的实施例、参考例、制剂例和试验例目的在于进一步说明本发明，不应介释为对本发明介限和范围的限制。

在下面描述中，所得到的二种类型的外消旋的非对映体取决于化合物种类，这是由于在3和5-位置上存在不对称碳原子。与7元环平面定向为相同方向的3和5-位置取代基的异构体称顺式异构体，而3和5-位取代基相互之间为反方向定向的异构体称为反式异构体。

参考例1

反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1，2，3，4-四氢-1-甲基-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯

（1）3-[N-[2-（2-氯苯甲酰基-4-氯苯基]氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

向5.0g 2-氨基-5-氯-2′-氯二苯甲酮和2，5g碳酸氢钠的100ml二氯甲烷悬浮液中，于30分钟内滴加3.3g富马酸酰氯单乙酯，室温搅拌混合物2小时，并加入水，接着摇动。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，接着减压下蒸出溶剂，得4.8g3-[N-[2-（2-氯甲苯酰基）-4-氯苯基]氨基甲酰基]丙烯酸乙酯晶体，m.p.113-114℃。

元素分析C₁₉H₁₅Cl₂NO₄

计算值：C 58.18;H 3.85;N 3.57

测定值：C 58.27;H 3.88;N 3.48

（2）3-[N-[2-（2-氯苯甲酰基）-4-氯苯基]-N-甲基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

于冰冷却下，一边搅拌一边将上面所得3.0g晶体加到0.15g氢化钠的20ml N，N′-二甲基甲酰胺中。在0℃搅拌混合物10分钟，将2.0g甲基碘加入，在室温搅拌混合物2小时。把反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，用水洗乙酸乙酯层，干燥，减压蒸去溶剂，得2.8g 3-[N-[2-（2-氯甲苯酰基）-4-氯苯基]-N-甲基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1725（C＝O），1670（C＝O），1490，1370，1300，1180，1115，920，740。¹H-NMR谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.27（3H，t，CH₂，CH₃），3.18（3H，s，-NCH₃），4.18（2H，q，CH₂，CH₃），6.78（2H，d，CH＝CH-），7.1-7.7（7H，m）。

（3）3-[N-[4-氯-2-（α-羟基-2-氯苄基）苯基]N-甲基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

将上面所得2.8g油状产品溶于50ml甲醇中，并加入0.2g氢硼化钠，室温搅拌混合物30分钟，减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取，有机相用水洗、干燥、减压蒸馏，将残留物结晶，得到2.4g 3-[N-[4-氯-2-（α-羟基-2-氯苄基）苯基]-N-甲基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

m.p.128-130℃

元素分析C₂₀H₁₉Cl₂NO₄·1/4H₂O

计算值：C 58.19;H 4.76;N 3.39

测定值：C 58.38;H 4.79;N 3.31

（4）反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1，2，3，5-四氢-1-甲基-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

将上面所得2.2g晶体溶于30ml乙醇中，将1.5g碳酸钾加入，室温搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物，把水加入浓缩液中，用乙酸乙酯提取。用水洗有机层。干燥，减压蒸出溶剂，硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1）得1.85g反式-7-氯-5-（2-氯苯基）1，2，3，5-四氢-1-甲基-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯晶体。m.p.147-148℃。

元素分析：C₂₀H₁₉Cl₂NO₄

计算值：C 58.84;H 4.69;N 3.43

测定值：C 58.76;H 4.79;N 3.28。

参考例2

反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-环己基甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯（1）N-环己基甲基-4-氯-2-[α-羟基-（2-氯苯基）甲基]苯胺

将5.0g 4-氯-2-[α-羟基-（2-氯苯基）甲基]苯胺溶于50ml冰乙酸中。向溶液中加入2.5g环己烷甲醛，在冰冷却搅拌下把1.06g氢硼化钠40分钟内加到混合物中，把反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，用氢氧化钠稀水溶液和水洗有机相，接着干燥。减压蒸去溶剂，得6.2g N-环己基甲基-4-氯-2-[α-羟基-（2-氯苯基）甲基]苯胺晶体。m.p.91-92℃。

元素分析C₂₀H₂₃Cl₂NO：

计算值：C 65.94;H 6.36;N 3.84

测定值：C 65.79;H 6.32;N 3.71

（2）3-[N-[4-氯-2-（α-羟基-2-氯苯基甲基）苯基]-N-环己基甲基-氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

把上述所得6.0g晶体溶于80ml二氯甲烷中，一边在冰冷下搅拌，一边将2.8g富马酸酰氯单乙酯（溶于20ml二氯甲烷中）在30分钟内滴加到溶液中。室温搅拌反应混合物20分钟，用水洗，干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱法纯化浓缩液（洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1）得6.5g 3-[N-[4-氯-2-（α-羟基-2-氯苯基甲基）苯基]-N-环己基甲基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：3400（OH），2940，1730（C＝O），1660（C＝O），1630，1300，1180，1040。¹H-NMR谱（200MHz，CDCl₃）δ：0.8-2.0（14H，多重峰，CH₂CH₃，-环己烷），2.6-3.5（2H，多重峰，-NCH₂-环己烷），4.0-4.5（2H，多重峰，CH₂CH₃），6.05-7.7（10H，多重峰）。

（3）反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-环己基甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯

将上面所得6.5g油状产品溶于100ml乙醇中，向其中加入5g碳酸钾，室温搅拌混合物15小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取浓缩液。用水洗有机层，干燥，减压蒸出溶剂，硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝8∶1）得5.2g 3，5-反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-环己基甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯粉状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：2940，1740（C＝O），1680（C＝O），1600，1490，1380，1270。

元素分析：C₂₆H₂₉Cl₂NO₄：

计算值：C 63.68;H 5.96;N 2.68

测定值：C 63.48;H 5.98;N 2.81。

参考例3

用和参考例2基本相同的方法，得表1到表4所示化合物。

实施例1

用和参考例2基本相同的方法，得表5和表6中所示化合物。

在表7到表12中，列出参考例3和实施例1中所得的中间体的物理化学性质。

参考例4

反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸

将U.5g 3，5-反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯悬浮在10ml甲醇和4ml水的混合物中。向悬浮液加0.8g碳酸钾，在60℃搅拌该混合物3小时，减压浓缩反应混合物，向其中加入水，接着用乙醚提取。该水层用稀盐酸酸化，接着用乙酸乙酯提取。有机层用水洗，干燥，接着减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化浓缩液，得0.21g 3，5-反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸结晶体，m.p.211-213℃。

元素分析C₁₈H₁₅Cl₂NO₄

计算值：C 56.86;H 3.98;N 3.68

测定值：C 56.86;H 4.24;N 3.53。

参考例5

用和参考例4基本相同方法，得表13到表15所示化合物。

实施例2

用和参考例4基本相同方法，得表16所示化合物。

参考例6

反式-1-苄基-7-氯-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸

用上面参考例4所述的方法，将0.8g反式-1-苄基-7-氯-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯（公开在JPAS57（1982）-35576中）进行水解，得0.12g反式-1-苄基-7-氯-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸白色粉状产品。

实施例3

反式-1-异丁基-2-氧代-5-（邻-甲苯基）1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

（1）2-异丁基氨基-α（邻-甲苯基）苄醇

用和参考例2（1）中基本相同方法，将2-氨基-α-（邻-甲苯基）苄醇（2.5g）和异丁醛（1.17ml）反应，得2-异丁基氨基-α-（邻-甲苯基）苄醇（3.1g），油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：3400（OH），1720，1655，1630（C＝O，C＝C）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.7-1.1（6H，m），1.21（3H，t，J＝7.0Hz），1.5-2.0（1H，m），2.29（3H，s），2.0-2.3和2.9-3.1（1H，个自为m），3.9-4.5（3H，m），5.9-6.4（2H，m），6.6-6.9（1H，m），6.95-7.9（8H，m）。

（2）3-[N-[2-（α-羟基-2-甲基苄基）苯基-N-异丁基]氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

用和参考例2（2）中基本相同的方法，把上面（1.）所得2-异丁基氨基-α-（邻-甲苯基）苄醇（1.3g）与富马酸酰氯单乙酯反应，得3-[N-[2-（α-羟基-2-甲基苄基）苯基-N-异丁基]氨基甲酰基]丙烯酸乙酯（3.1g）油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：3400（OH）;1720，1655，1630（C＝O，C＝C）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：0.7-1.1（6H，m），1.21（3H，t，J＝7.0Hz），1.5-2.0（1H，m），2.29（3H，s），2.0-2.3and 2.9-3.1（1H，各自为m），3.9-4.5（3H，m），5.9-6.4（2H，m），6.6-6.9（1H，m），6.95-7.9（8H，m）

（3）反式-1-异丁基-2-氧代-5-（邻-甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯

用和参考例2（3）的同样方法，将3-[N-[2-（α-羟基）-2-甲基苄基）苯基-N-异丁基]氨基甲酰基]丙烯酸乙酯（1.8g）进行反应。反应产物于水-乙醇中结晶，得反式-1-异丁基-2-氧代-5-（邻-甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯（2，41g），棱晶。

mp∶88℃-90℃

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1670（C＝O）

元素分析：C₂₄H₂₉NO₄

计算值：C72.89;H7.39;N3.54

测定值：C73.18;H7.25;N3.54

实施例4

用和实施例3基本上相同合成方法，得表17和表18所列的化合物

实施例5

反-1-异丁基-2-氧代-5-（邻-甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸

用和参考4中基本相同的方法，用实施例3所得反式-1-异丁基-2-氧代-5-（邻-甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯（2.0g）进行水介，得反式-1-异丁基-2-氧代-5-（邻-甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸（1.23g），棱晶体，m.p.192-195℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1735 1650（C＝O）

元素分析C₂₂H₂₅NO₄：

计算值：C 71.91;H 6.66;N 3.81

测定值：C 71.86;H 6.78;N 3.80

实施例6

用和参考例4中基本相同方法，用实施例4所得化合物，得表23所列化合物。

实施例7

反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸新戊酰氧基甲酯

将实施例2所得的反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸（0.5g）溶介在N，N′-二甲基甲酰胺（10ml）中，向该液内加入新戊酰基氧甲基氯（0.43ml），N，N-二异丁基乙胺（0.52ml）和KI（0.2g）。室温搅拌混合物过夜。向该反应混合物加入水（100ml）和乙酸乙酯（100ml），接着进行提取。乙酸乙酯层用硫酸氢钾、碳酸氢钠和水连续洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物（己烷∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶1，得反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸新戊酰基氧甲酯（0.55g）。

IRν^纯 _最大cm^-1：1750，1675（C＝O）

元素分析：C₂₇H₃₁Cl₂NO₆：

计算值：C 60.45;H 5.82;N 2.61;

测定值：C 60.38;H 5.93;N 2.48。

参考例7

反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

（1）5-氯-α-（2-氯苯基）-2-（2，4-二甲氧基苄基）氨基苄醇

在冰冷条件下，把氢硼化钠（0.94g）加到2-氨基-5-氯-α-（2-氯苯基）苄醇（5.0g）和2，4-二甲氧基苯甲醛（3.72g）的乙酸（50ml）溶液中。室温搅拌混合物1小时，并倾入水（200ml）中，接着用乙酸乙酯（200ml×2）提取，乙酸乙酯层用1N氢氧化钠洗，在无水硫酸镁上干燥，接着减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物（己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），得5-氯-α-（2-氯苯基）-2-（2，4-二甲氧基苄基）氨基苄醇（7.5g），油状产物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：3.78（3H，s），3.79（3H，s），3.65-3.95（1H，m），4.27（2H，s），6.15（1H，s），6.35-7.55（10H，m）。

（2）3-[N-[4-氯-2-（2-氯-α-羟基苄基）苯基]N-（2，4-二甲氧基苄基）氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

在90℃，将富马酸单乙酯（2.24g）和亚硫酰氯（3.4ml）的甲苯（10ml）溶液搅拌30分钟。然后减压除去溶剂，得富马酸单酯的酰基氯，将这个产品和（1）中所得5-氯-α-（2-氯苯基）-2-（2，4-二甲氧基苄基）氨基苄醇（5.0g）溶于二氯甲烷（100ml）中。向该溶液加入碳酸氢钠（2.01g），室温搅拌该混合物30分钟，反应混合物用水洗，于无水硫酸镁上干燥，然后减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得3-[N-[4-氯-2-（2-氯-α-羟基苄基）-苯基]-N-（2，4-二甲氧基苄基）氨基甲酰基]丙烯酸乙酯（5.5g），油状产物。

IRν^纯 _最大cm^-1∶3390（OH）1720，1610（C＝O）1655（C＝C）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.2-1.4（3H，m），3.4-3.9（6H，m），3.95-4.4（3H，m），4.45-4.75（1H，m），5.25-5.6（1H，m），6.0-8.05（13H，m）

（3）反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

将（2）所得3-[N-[4-氯-2-（2-氯-α-羟基苄基）苯基]-N-（2，4-二甲氧基苄基）氨基甲酰基]丙烯酸乙酯（5.5g）溶于乙醇（50ml）中，向该溶液加入碳酸钾（1.4g），搅拌该混合物2小时，向该反应混合物中加入水（200ml）和乙酸乙酯（300ml）。提取该混合物，将乙酸乙酯层用水洗，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化该残留物，得反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1∶1730，1675（C＝O）

元素分析：C₂₈H₂₇Cl₂NO₆：

计算值：C 61.77;H 5.00;N 2.57

测定值：C 62.06;H 5.26;N 2.61

参考例8

-3-乙酸

在60℃，向参考例7所得反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯（1.0g）的甲醇（20ml）溶液中，加入碳酸钾（0.51g）的水溶液（10ml），接着搅拌1小时。反应混合物用1N盐酸（50ml）酸化，用乙酸乙酯（100ml）提取，该乙酸乙酯层用水洗，在无水硫酸镁上干燥，然后减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物（己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1），得反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸（0.43g），粉状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1∶1715，1670（C＝O）

元素分析：C₂₆H₂₃Cl₂NO₆：

计算值：C 60.48;H 4.49;N 2.71

测定值：C 60.21;H 4.73;N 2.72

实施例8

1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯

（1）2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮

将4.9g 5-氧代四氢呋喃-2-羧酸和5.5ml亚硫酰氯混合物回流2小时。减压蒸去亚硫酰氯，得5-氧代四氢呋喃-2-羰酰氯，这个产品与5.0g 2-氨基二苯甲酮、200ml乙酸乙酯和200ml碳酸氢钠饱和水溶液混合，室温搅拌该混合物1小时、乙酸乙酯层用水洗，在无水硫酸镁上干燥，减压除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1）得2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮（6.5g），针状物。

m.p.100℃-102℃。

IRν^纯 _最大cm^-1∶3300（NH），1790，1690，1640（C＝O）

元素分析：C₁₈H₁₅NO₄∶

计算值：C 69.89;H 4.88;N 4.53

测定值：C 69.98;H 5.01;N 4.41

（2）2-[N-苄基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基二苯甲酮

由（1）所得3.0g 2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中。向所得的溶液加入1.73ml苄基溴，2.67g碳酸钾和0.1g碘化四丁基铵。在室温搅拌该混合物过夜。该反应混合物用200ml乙酸乙酯和100ml水的混合物提取。乙酸乙酯层用0.1N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗，在无水硫酸镁上干燥，减压除去溶剂，用硅胶柱色谱法（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1）纯化该残留物，得晶体，用己烷-乙酸乙酯重结晶，得2-[N-苄基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基二苯甲酮（3.71g），针状物，m.p.142-143℃。

IRν^纯 _最大cm^-1∶1780，1660，1650（C＝O）

元素分析：C₂₅H₂₁NO₄：

计算值：C 75.17;H 5.30;N 3.51

测定值：C 75.05;H 5.59;N 3.49

（3）2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰]氨基二苯甲酮

将（2）所得5.0g 2-[N-苄基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基二苯甲酮溶于100ml乙醇中。向该溶液加入0.2ml浓硫酸，并将该混合物静置7天。减压蒸去乙醇。用100ml水和200ml乙酸乙酯混合物提取残留物。该乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液洗，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得2.8g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰]氨基二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：3440（OH），1735，1670（C＝O）

质谱（m/e）：445（M⁺）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.20（3H，t，J＝7.2Hz），1.65-2.0（2H，m），2.2-2.6（2H，m），3.65-3.7（1H，br），4.05（2H，q，J＝7.2Hz），4.0-4.35（1H，m），4.69（1H，d，J＝14.4Hz），4.87（1H，d，J＝14.4Hz），6.9-7.9（14H，m）

（4）2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰]氨基二苯甲酮

将（3）所得的2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰]氨基二苯甲酮（2.8g）溶于30ml乙酸乙酯中，在冰冷条件下，向该溶液加入0.73ml甲磺酰基氧氯化物和1.31ml三乙胺。室温搅拌混合物2小时。该反应混合物用1N HCl和碳酸氢钠水溶液连续洗，在无水硫酸镁上干燥，接着减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得3.2g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰]氨基二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1∶1730，1670（C＝O）

质谱（m/e）：523（M⁺）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.1-1.35（3H，m），2.0-2.6（4H，m），3.14+3.38（3H，each s），3.9-4.7（3H，m），4.93（d，J＝14.2Hz）+5.53（d，J＝14.8Hz）（1H），5.05-5.15（m）5.15-5.3（m）（1H），7.0-7.85（14H，m）

（5）顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸乙酸和反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯

将（4）所得3.2g 2-[N-苄醇-N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰]氨基二苯甲酮溶于30ml乙醇中。在冰冷条件下，向该溶液加入0.32g氢硼化钠。50℃搅拌反应混合物45分钟，接着把反应混合物冷至室温。反应混合物用100ml1N HCl酸化，用200ml乙酸乙酯提取，提取溶液用碳酸氢钠水溶液洗，硫酸镁上干燥，减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶4）得第一级份0.73g顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯，针状物，m.p.107℃-108℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1735，1670（C＝O）

元素分析：C₂₇H₂₇NO₄：

计算值：C75.50;H6.34;N3.26

测定值：C75.21;H6.44;N3.27

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.21（3H，t，J＝7.2Hz），2.2-2.4（2H，m），2.55（2H，t，J＝7.0Hz），3.72（1H，d，J＝16.0Hz），4.10（2H，q，J＝7.2Hz），4.23（1H，t，J＝6.5Hz），4.70（1H，d，J＝16.0Hz），5.95（1H，s），7.0-7.5（14H，m）

作为第二级份，0.3g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1670（C＝O）

质谱（m/e）：429（M⁺）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.17（3H，t，J＝7.1Hz），2.05-2.4（2H，m），2.49（2H，t，J＝7.0Hz），4.06（2H，q，J＝7.1Hz），3.95-4.05（1H，m），4.86（1H，d，J＝14.6Hz），5.46（1H，s），5.50（1H，d，J＝14.6Hz），6.53（1H，d，J＝7.8Hz），7.0-7.45（13H，m）

实施例9

顺式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯

（1）2′，5-二氯-2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮

用实施例8（1）中基本相同的方法，将15g 2-氨基-2′，5-二氯二苯甲酮与5-氧代四氢呋喃-2-羰酰氯反应，得18.1g 2′，5-二氯-2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮，m.p.170℃-173℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：3250（NH），1775，1695，1640（C＝O）

元素分析：C₁₈H₁₃Cl₂NO₄：

计算值：C57.16;H3.46;N3.70

测定值：C57.29;H3.55;N3.57

（2）2-[N-苄基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮

用实施例8（2）中的基本相同方法，（1）所得20g 2′，5-二氯-2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮与苄基溴反应，得24.5g 2-[N-苄基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1780，1670（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.1-2.55（2H，m），2.65-3.0（2H，m），4.01（d，J＝14.4Hz）+4.29（d，J＝14.4Hz）（1H），4.75-4.9（1H，m），5.29（d＝14.4Hz）+5.47（d，J＝14.4Hz）（1H），6.6-7.6（13H，m）

（3）2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮

把（2）所得的23g 2-[N-苄基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基2′，5-二氯二苯甲酮进行实施例8（3）中基本相同反应，得17g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰]氨基2′，5-二氯二苯甲酮。

IRν^纯 _最大cm^-1∶1730，1660（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ∶1.1-1.35（3H，m），1.6-2.0（2H，m），2.3-2.8（2H，m），3.9-4.8（4H，m），5.34（d，J＝14.4Hz）+5.69（d，J＝14.4Hz）（1H），6.8-7.6（12H，m）

（4）2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮

用实施例8（4）中基本相同方法，将17g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮与甲磺酰氯反应，得19g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰]氨基-2′，5-二氯二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：＝1730，1675（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.1-1.35（3H，m），1.9-2.6（4H，m），3.17+3.32（3H，各自为s），4.85-5.0（m）+5.05-5.15（m）（1H），5.45（d，J＝14.4Hz）+5.72（d，J＝14.4Hz）（1H），6.9-7.6（12H，m）

（5）顺式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸乙酯和反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯

19g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰]氨基-2′，5-二氯苯甲酮进行与实施例8（5）中基本相同反应。反应混合物通过硅胶柱色谱法纯化，作为第一个级份得3.1g顺式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯，油状产品。

IRυ cm^-1∶1730，1670（C＝O）

作为第二级份，得3.3g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸乙酯，梭状晶体，m.p.122℃-123℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1740，1670（C＝O）

元素分析：C₂₇H₂₅Cl₂NO₄：

计算值：C65.07;H5.06;N2.81

测定值：C65.30;H5.09;N2.81

实施例10

7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯

（1）2′，5-二氯-2-[N-甲基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基二苯甲酮

把实施例9（1）所得15g2′，5-二氯-2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮溶于100ml丙酮中。向该溶液加入4.96ml甲基碘和11g碳酸钾，室温搅拌该混合物3天。反应混合物在减压下蒸馏，通过加200ml水和300ml乙酸乙酯提取该残留物。用水洗乙酸乙酯层，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱法纯化该残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1到1∶1），得13.5g 2′，5-二氯-2-[N-甲基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1780，1675（C＝O）

¹H-NMR谱（200MHz，CDCl₃′）δ：2.1-3.0（4H，m），3.08+3.14（3H，各自为 s），4.75-4.9（1H，m），7.1-7.7（7H，m）。

（2）2′，5-二氯-2-[N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰基-N-甲基]氨基二苯甲酮

13.5g 2′，5-二氯-2-[N-甲基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基二苯甲酮进行实施例8（3）基本相同的反应，得9.5g 2′，5-二氯-2-[N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰基-N-甲基]氨基二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1670，1660（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.1-1.4（3H，m），1.5-1.9（2H，m），2.0-2.75（2H，m），3.0-3.5（3H，m），3.95-4.5（4H，m），7.2-7.7（7H.，）

（3）2′，5-二氯-2-[N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰基-N-甲基]氨基二苯甲酮

用实施例8（4）中基本相同方法，将（2）中所得的9.5g 2′，5-二氯-2-[N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰基-N-甲基]氨基二苯甲酮与甲磺酰氯进行反应，得11.0g 2′，5-二氯-2-[N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰基-N-甲基]氨基二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1680（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.1-1.35（3H，m），1.9-2.7（4H，m），3.0-3.7（6H，m），3.9-4.25（2H，m），4.9-5.7（1H，m），7.3-7.75（7H，m）

（4）7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯

将（3）所得11.0g 2′，5-二氯-2-[N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰基-N-甲基]氨基二苯甲酮进行实施例8（5）基本相同反应，用硅胶柱色谱法纯化该反应产品，得4.17g顺式和反式异构体7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯的混合物，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1735，1675（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.19（3H，t，J＝7.2Hz），1.21（3H，t，J＝7.2Hz），2.0-2.4（4H，m），2.4-2.6（4H，m），3.15（3H，s），3.51（3H，s），3.95-4.2（5H，m），4.36（1H，t，J＝6.6Hz），5.99（1H，s），6.16（1H，s），6.50（1H，d，J＝2.4Hz），7.05-7.8（13H，m）

实施例11

1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯

（1）4′-甲氧基-2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮

用实施例8（1）中基本相同方法，将8g 2-氨基-4′-甲氧基二苯甲酮与5-氧代四氢呋喃-2-碳酰氯反应，得12g 4′-甲氧基-2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1780，1685，1625（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.3-2.8（4H，m），3.89（3H，s），4.9-5.05（1H，m），6.9-7.85（7H，m），8.5-8.6（1H，m），11.2（1H，br）

（2）2-[N-苄基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮

用与实施例8（2）中基本相同方法，将（1）所得12g 4′-甲氧基-2-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）氨基二苯甲酮与苄基溴反应，得13.2g 2-[N-苄基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮，棱晶体，m.p137-138℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1775，1660，1645（C＝O）

元素分析：C₂₆H₂₃NO₅：

计算值：C72.71;H5.40;N3.26

测定值：C72.98;H5.46;N3.22

（3）2-[N-苄基-N（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮

将13.0g由（2）所得2-[N-苄基-N-（5-氧代四氢呋喃-2-羰基）]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮进行实施例8（3）基本相同反应，得10.5g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1650（C＝0）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.1-1.35（3H，m），1.7-2.1（2H，m），2.2-2.55（2H，m），3.88（3H，s），3.9-4.3（3H，m），4.52（1H，d，J＝14.4Hz），4.99（1H，d，J＝14.4Hz），6.8-7.9（13H，m）

（4）2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮

用与实施例8（4）基本相同方法，将10.5g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-羟基）丁酰基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮与甲磺酰氯进行反应，得8.5g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1670，1660（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.1-1.3（3H，m），2.0-2.6（4H，m），3.14+3.38（3H，各自为s），3.89+3.91（3H，各自为s），3.9-4.6（3H，m），4.9-5.65（2H，m），6.8-7.9（13H，m）

（5）顺式-1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯和反式-1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯

将（4）所得8.5g 2-[N-苄基-N-（4-乙氧基羰基-2-甲磺酰基氧）丁酰基]氨基-4′-甲氧基二苯甲酮进行实施例8（5）中基本相同反应，得混合物产品，用硅胶柱色谱法纯化，得第一个级份为2.0g顺式-1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯，针状物，m.p.95-96℃

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1670（C＝O）

元素分析：C₂₈H₂₉NO₅：

计算值：C73.18;H6.36;N3.05

测定值：C73.09;H6.42;N3.19

作为第二级份得0.88g反式-1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯，油状产物。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1670（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.17（3H，t，J＝7.1Hz），2.1-2.4（2H，m），2.47（2H，t，J＝7.1Hz），3.82（1H，s），3.95-4.2（3H，m），4.87（1H，d，J＝14.6Hz），5.42（1H，s），6.58（1H，d，J＝7.2Hz），6.8-7.5（12H，m）

实施例12

1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸甲酯

（1）2-[N-苄基-N-（2-氯-4-甲氧基羰基）丁酰基]氨基二苯甲酮

在80℃，将7.6g 2-氯-4-甲氧基羰基戊酸，9.2ml亚硫酰氯和30ml甲苯的混合物搅拌30分钟，接着减压蒸出溶剂，得2-氯-4-甲氧基羰基丁酰基氯。将这个化合物，5.0g 2-苄基氨基二苯甲酮，100ml乙酸乙酯和100ml碳酸氢钠饱和水溶液的混合物于室温搅拌30分钟。乙酸乙酯层用水洗，在无水硫酸镁上干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1）得1.2g 2-[N-苄基-N-（2-氯-4-甲氧基羰基）丁酰基]氨基二苯甲酮，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1735，1655（C＝O）

质谱（m/e）：449（M⁺）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.3-2.8（4H，m），3.62（3H，s），4.2-4.3（1H，m），4.53（1H，d，J＝14.4Hz），4.92（1H，d，J＝14.4Hz），6.9-7.75（14H，m）

（2）2-[N-苄基-N-（2-氯-4-甲氧基羰基）丁酰基]氨基二苯基甲醇

[方法A]将1.2g 2-[N-苄基-N-（2-氯-4-甲氧基羰基）丁酰基]氨基二苯甲酮溶于30ml甲醇中。在冰冷却下，向该溶液加入0.135g氢硼化钠。室温搅拌30分钟混合物，然后减压蒸出溶剂，向残留物中加100ml1N盐酸使之溶液为酸性，用100ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液洗，在无水硫酸镁上干燥，然后蒸出溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得1.1g 2-[N-苄基-N-（2-氯-4-甲氧基羰基）丁酰基]氨基二苯基甲醇。

IRν^纯 _最大cm^-1：3430（OH），1735，1660（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.95-2.65（4H，m），3.2-4.4（6H，m），5.1-5.5（1H，m），5.75-6.15（1H，m），6.5-7.85（14H，m）

[方法B]

将6.2g 2-氯-4-甲氧基羰基戊酸和12.6ml亚硫酰氯的混合物回流30分钟，然后减压蒸出溶剂，得2-氯-4-甲氧基羰基丁酰氯，在室温，将这个化合物，5.0g 2-苄基氨基二苯基甲醇、100ml乙酸乙酯和100ml碳酸氢钠饱和水溶液的混合物搅拌1小时。乙酸乙酯层用水洗，在无水酸镁上干燥，然后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得5.3g 2-[N-苄基-N-（2-氯-4-甲氧基羰基）丁酰基]氨基二苯基甲醇，油状产品。

（3）顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸甲酯和反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸甲酯

将1.1g 2-[N-苄基-N-（2-氯-4-甲氧基羰基）丁酰基]氨基二苯基甲醇溶于20ml四氢呋喃中。向该溶液加入107mg氢化钠（60%于油中），室温搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入50ml1N盐酸使溶液呈酸性，用100ml乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液洗，在无水酸镁上干燥，然后减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），第一级份为0.4g顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸甲酯，片状物，m.p.134-136℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1740，1670（C＝O）

元素分析：C₂₅H₂₅NO₄：

计算值：C75.16;H6.06;N3.37

测定值：C74.74;H5.97;N3.38

从第二个级份，可以得0.18g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸甲酯，针状物，m.p.116-118℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1740，1670（C＝O）

元素分析：C₂₆H₂₅NO₄：

计算值：C75.16;H6.06;N3.73

测定值：C75.22;H5.94;N3.58

实施例13

顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸

实施例8所得0.5g顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯溶于20ml甲醇中。向溶液加7ml1N氢氧化钠，室温搅拌该混合物30分钟，反应混合物用100ml1N盐酸进行酸化，用150ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用水洗，在无水硫酸镁上干燥，然后减压蒸馏蒸出溶剂，得0.46g顺式-1-苄基-2-氧代-5-苄基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸，片状。m.p.112-114℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1710，1670（C＝O）

元素分析：C₂₅H₂₃NO₄：

计算值：C74.80;H5.77;N3.49

测定值：C74.52;H5.85;N4.42

实施例14

反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸

用与实施例13基本相同的方法，实施例8所得1.0g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯进行水介，得0.81g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸，片状物，m.p.148-150℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1735，1650（C＝O）

元素分析：C₂₅H₂₃NO₄：

计算值：C74.80;H5.77;N3.49

测定值：C74.66;H5.78;N3.55

用与上面基本相同的方法，实施例12所得0.9g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸甲酯进行水介，得0.86g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸。

实施例15

-3-丙酸

用如实施例13基本同样方法，由实施例9所得3.1g顺式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯进行水介，得2.9g顺式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸，棱晶体，m.p.135-137℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1725，1640（C＝O）

元素分析：C₂₅H₂₁Cl₂NO₄：

计算值：C63.84;H4.50;N2.98

测定值：C64.02;H4.76;N2.88

实施例16

反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸

用与实施例13基本相同方法，由实施例9所得2.7g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯进行水介，得2.5g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸，棱晶体，m.p.192-194℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1640（C＝O）

元素分析：C₂₅H₂₁Cl₂NO₄：

计算值：C63.84;H4.50;N2.98

测定值：C63.99;H4.57;N2.92

实施例17

-3-丙酸

用与实施例13相同的方法，由实施例10所得4.1g 7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯进行水介，得3.7g 7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸，为顺式和反式化合物（1∶1）的混合物的油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1705，1670（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.0-2.4（4H，m），2.45-2.7（4H，m），3.14（3H，s），3.50（3H，s），4.00（1H，dd，J＝7.2x 5.4Hz），4.35（1H，t，J＝6.7Hz），5.99（1H，s），6.16（1H，s），6.50（1H，d，J＝2.2Hz），7.0-7.81（13H，m）

实施例18

顺式-1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸

用与如实施例13基本同样方法，由实施例11所得1.7g顺式-1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯进行水介，得1.5g顺式-1-苯基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸，棱晶体，m.p.107-109℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1715，1670（C＝O）

元素分析：C₂₆H₂₅NO₅：

计算值：C72.37;H5.84;N3.25

测定值：C72.26;H5.90;N3.10

实施例19

反式-1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸

用与实施例13基本相同方法，将0.85g反式-1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸乙酯进行水解，得0.78g反式-1-苄基-5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1710，1670（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.05-2.35（2H，m），2.52（2H，t，J＝7.1Hz），3.81（1H，s），4.00（1H，dd，J＝7.3x 5.7Hz），4.39（1H，d，J＝14.4Hz），5.40（1H，s），5.49（1H，d，J＝14.4Hz），6.57（1H，d，J＝7.2Hz），6.8-7.5（12H，m）

实施例20

反式-1-苄基-3-（3-羟基丙基）-5-苯基-1，5-二氢-4，1-苯并氧氮杂

-2（3H）-酮

室温下将实施例12所得0.4g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸甲酯，0.16g氢硼化钠和0.16g氯化锂在15ml四氢呋喃中的混合物搅拌10分钟，向所得物中加入30ml乙醇，60℃搅拌2小时，向反应混合物加入100ml1N盐酸和150ml乙酸乙酯，乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液洗，在无水酸镁上干燥，减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂∶己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得0.19g反式-1-苄基-3-（3-羟基丙基）-5-苯基-1，5-二氢-4，1-苯并氧氮杂

-2（3H）-酮，针状物，m.p.59-62℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1645（C＝O）

元素分析：C₂₅H₂₅NO₃：

计算值：C77.49;H6.50;N3.61

测定值：C77.12;H6.44;N3.87

实施例21

顺式-1-苄基-3-（3-羟基丙基）-5-苯基-1，5-二氢-4，1-苯并氧氮杂 -2（3H）酮

用与实施例20基本相同方法，将实施例12所得0.23g顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸甲酯进行还原反应，得0.09g顺式-1-苄基-3-（3-羟基丙基）-5-苯基-1，5-二氢-4，1-苯并氧氮杂

-2（3H）-酮，针状物，m.p.94-95℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1675，1660（C＝O）

元素分析：C₂₅H₂₅NO₃：

计算值：C77.49;H6.50;N3.61

测定值：C77.44;H6.49;N3.76

实施例22

N-（顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基）氨基乙醇

将实施例13所得0.3g顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸和0.054ml乙醇胺溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷条件下，向该溶液加入0.17g氰酸磷酸二乙酯和0.14ml三乙胺，室温搅拌混合物30分钟，向该溶液中加入100ml水。该混合物用乙酸乙酯提取（100ml×2），乙酸乙酯层连续用1N盐酸，碳酸氢钠水溶液洗，在无水酸镁上干燥，减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1），得

0.28g N-（顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基）氨基乙醇，针状物，m.p.117-119℃。

IRν^纯 _最大cm^-1：1670，1640（C＝O）

元素分析：C₂₇H₂₈N₂O₄.0.5H₂O：

计算值：C71.50;H6.44;N6.18

测定值：C71.29;H6.47;N5.98

实施例23

N-（反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基）氨基乙醇

用与实施例22基本相同方法，实施例14所得0.25g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酸与乙醇胺进行缩合反应，得0.20g N-（反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基）氨基乙醇，片状物，m.p.125-127℃。

IRν^KBr _maxcm^-1：1675，1645（C＝O）

元素分析：C₂₇H₂₈N₂O₄：

计算值：C72.95;H6.35;N6.30

测定值：C72.70;H6.36;N6.19

实施例24

-3-丙酰基）-L-色氨酸甲酯

在10ml N，N-二甲基甲酰胺中，溶解实施例13所得0.35g顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸和0.23g L-色氨酸甲酯盐酸化物。在冰冷下向溶液加入0.15g氰酸磷酸二乙酯和0.24ml三乙胺。室温搅拌混合物30分钟，加100ml水和100ml乙酸乙酯提取混合物。乙酸乙酯层用1N盐酸和碳酸氢钠水溶液连续洗，在无水硫酸镁上干燥，蒸出溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得0.50g N-（顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基）-L-色氨酸甲酯，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1740，1665（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.15-2.5（4H，m），3.27（2H，t，J＝4.7Hz），3.62+3.63（3H，each s），3.71（1H，d，J＝16.0Hz），4.15-4.3（1H，m），4.68（1H，d，J＝16.0Hz），4.8-5.0（1H，m），5.85（1H，s），6.15-6.35（1H，m），6.9-7.6（19H，m），8.13（1H，br）

实施例25

-3-丙酰基）-L-色氨酸

在10ml甲醇中，溶介实施例24所得0.5g N-（顺-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酰基）-L-色氨酸甲酯。向该溶液中加入5ml 1N氢氧化钠，室温搅拌混合物1小时。反应混合物用100ml1N盐酸酸化，用100ml乙酸乙酯提取该混合物，乙酸乙酯层用水洗，在无水酸镁上干燥，减压蒸出溶剂，得0.24g N-（顺式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基）-L-色氨酸，粉状物。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1660（C＝O）

元素分析：C₃₆H₃₃N₃O₅

计算值：C73.58;H5.66;N7.15

测定值：C73.56;H6.07;N6.79

实施例26

-3-丙酰基）-L-色氨酸甲酯

用与如实施例24基本相同方法，将实施例14所得0.2g反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸与L-色氨酸甲酯盐酸化物进行缩合，得0.28g N-（反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酰基）-L-色氨酸，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1740，1670（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.1-2.4（4H，m），3.15-3.3（2H，m），3.6-3.7（3H，m），3.95-4.15（1H，m），4.8-5.0（2H，m），5.45（1H，s），5.49（1H，d，J＝14.2Hz），6.05-6.2（1H，m），6.45-6.6（1H，m），6.9-7.6（18H，m），8.03（1H，br）

实施例27

N-（反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酰基）-L-色氨酸

如实施例25基本相同方法，由实施例26所得0.28g N-（反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基）-L-色氨酸甲酯进行水介，得0.24g N-（反式-1-苄基-2-氧代-5-苯基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基）-L-色氨酸，粉状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1660（C＝O）

元素分析：C₃₆H₃₃N₃O₅.0.4H₂O：

计算值：C72.69;H5.73;N7.06

测定值：C72.82;H5.84;N6.79

实施例28

N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酰基]-L-色氨酸甲酯

用实施例24基本相同方法，把实施例16所得0.3g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-2-丙酸与L-色氨酸甲酯盐酸化物进行缩合反应，得0.41g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丁酰基]-L-色氨酸甲酯，油状物。

IRν^纯 _最大cm^-1：1735，1660（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.1-2.45（4H，m），3.2-3.35（2H，m），3.64+3.66（3H，各自为s），3.95-4.15（1H，m），4.65-4.8（1H，m），4.8-5.0（1H，m），5.5-5.65（1H，m），

5.76（1H，s），6.0-6.2（1H，m），6.35-6.45（1H，m），6.9-7.7（16H，m），8.16（1H，br）

实施例29

N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基]-L-色氨酸

用实施例25基本的相同方法，把实施例28所得0.41g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基]-L-色氨酸甲酯（0.41g）进行水解，得0.31g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酰基]-L-色氨酸，粉状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1660（C＝O）

元素分析：C₃₆H₃₁Cl₂N₃O₅：

计算值：C65.86;H4.76;N6.40

测定值：C66.13;H5.02;N6.24

实施例30

N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酰基]-D-色氨酸乙酯

用与实施例24基本相同方法，把实施例16所得0.3g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸与D-色氨酸乙酯盐酸化物进行缩合反应，得0.43g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基]-D-色氨酸乙酯，油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1730，1665（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.1-1.3（3H，m），2.1-2.45（4H，m），3.2-3.35（2H，m），3.95-4.2（3H，m），4.65-4.8（1H，m），4.8-5.0（1H，m），5.5-5.65（1H，m），5.76（1H，s），6.0-6.2（1H，m），6.35-6.45（1H，m），6.9-7.7（16H，m），8.13（1H，br）

实施例31

-3-丙酰基]-D-色氨酸

用与实施例25基本相同方法，把实施例30所得0.43g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丁酰基]-D-色氨酸乙酯进行水解，得0.38g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丙酰基]-D-色氨酸，粉状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：1725，1660（C＝O）

元素分析：C₃₆H₃₁Cl₂N₃O₅：

计算值：C65.86;H4.76;N6.40

测定值：C65.90;H5.15;N6.03

实施例32

N-[反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基]-L-色氨酸甲酯

向由参考例4所得的0.6g反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，0.42g色氨酸甲酯盐酸化物和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，一边在冰冷下搅拌，一边加入0.3g氰酸磷酸二乙酯。向反应所得物中加入0.55ml三乙胺，室温将反应混合物搅拌40分钟，并倒入冰水中，接着用乙酸乙酯提取混合物。连续用硫酸氢钾稀水溶液碳酸氢钠水溶液和水洗有机层，减压下干燥和浓缩，用硅胶柱色谱法纯化浓缩液（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到1∶3）。从洗脱剂的第一级份中，得0.33g N-[反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基]色氨酸甲酯，结晶体。

m.p.236℃-237℃

元素分析：C₃₀H₂₇Cl₂N₃O₅

计算值：C62.08;H4.69;N7.24

测定值：C61.82;H4.71;N6.95

从洗脱液的随后级份中，得0.28g上述化合物的立体异构体，m.p.159°-160℃。

元素分析：C₃₀H₂₇Cl₂N₃O₅

计算值：C 62.08;H 4.69;N 7.24;

测定值：C 61.94;H 4.50;N 6.96。

实施例33

用与实施例32基本相同方法，通过用参考例5和实施例2的化合物可以得表24到表28所示的化合物。

实施例34

N-[反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基]-L-色氨酸

将实施例32中的第一级份所得0.2g N-[反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基]色氨酸溶在8ml甲醇和4ml四氢呋喃的混合物中。向该溶液加入200mg碳酸钾和5ml水，在60℃搅拌该混合物3小时，减压浓缩反应混合物，用1N盐酸调节浓缩液pH为3，接着用乙酸乙酯提取，有机层用水洗、干燥、减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化该残留物（洗脱液，二氯甲烷∶甲醇∶水＝100∶5∶1）得0.13g N-[反式-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基]-L-色氨酸，无色粉状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：3700-2200（COOH），1660（CO），1485，1250，1110，740

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.2-3.2（4H，m），3.24（3H，s，N-CH₃），4.2（1H，m，C₃-H），4.63（1H，m），5.73（1H，s，C₅-H），6.34（1H，d，C₆-H），6.6-7.7（10H，m）

元素分析：C₂₉H₂₅Cl₂N₃O₅.1/2 C₄H₈O₂.1/2 H₂O：

计算值：C60.10;H4.88;N6.78

测定值：C60.11;H4.89;N6.69

基本上按上面所述方法，将在硅胶柱色谱法随后洗脱的0.2g化合物进行水解，得到0.11g立体异构的晶体，m.p.165℃-167℃。

元素分析：C₂₉H₂₅Cl₂N₃O₅·1/2C₄H₈O₂·1/2H₂O

计算值：C60.53;H4.84;N6.83

测定值：C60.44;H4.88;N6.83

实施例35

用与实施例34基本相同的合成方法，得表29到表33所示的化合物。

实施例36

[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基]甲基胺

在5ml二甲基甲酰胺中，溶解由参考例5所得1.0g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，向该溶液加入0.3ml三乙胺，一边在冰冷却下搅拌，一边滴加0.6g二苯基磷酰基叠氮化物。在室温搅拌反应混合物1小时，然后倾入冰水中，用乙醚提取该混合物。有机层用水洗，然后减压浓缩有机层，浓缩液溶于100ml苯中，并加热回流30分钟。反应混合物进行减压浓缩。向浓缩液中加入6ml浓盐酸，该混合物加热回流1小时。反应混合物减压浓缩。用加入5%碳酸钾水溶液碱化浓缩液，接着用乙酸乙酯提取，有机层水洗，干燥，减压蒸出溶剂。向残留物中加入4N盐酸的乙醇溶液，使其成盐酸化物，得0.85g[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基]甲胺盐酸化物晶体，mp：245-250℃。

元素分析：C₂₃H₂₀Cl₂N₂O₃·HCl·3/2H₂O

计算值：C56.34;H4.84;N5.71

测定值：C56.65;H4.44;N6.09

实施例37

用与实施例36基本的相同方法，得表34所表示化合物

实施例38

-3-基甲氨基羰基]甘氨酸乙酯

在4ml二甲基甲酰胺中，溶介参考例5所得0.3g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸。向该溶液中加入0.15ml三乙胺。一边在冰冷下搅拌，一边向混合物加入0.18g二苯基磷酰基叠氮化物，室温搅拌反应混合物1小时，向该混合物加入冰水，接着用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，减压干燥和浓缩，把10ml苯加到浓缩液中，一边搅拌，一边将混合物加热回流1小时。向反应混合物中加入0.14g甘氨酸乙酯盐酸化物和0.15ml三乙胺。加热回流该混合物3小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取浓缩液，有机层用水洗、干燥，然后减压蒸出溶剂，从残留物中所得晶体用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶，得0.33g白色结晶体标题化合物，mp：200-201℃。

元素分析：C₂₈H₂₇Cl₂N₃O₅

计算值：C60.44;H4.89;N7.55

测定值：C60.29;H4.82;N7.68

实施例39

在8ml甲醇中，溶介0.2g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基-甲氨基羰基]甘氨酸乙酯。向该溶液中加入0.2g碳酸钾和2ml水，在60℃搅拌混合物3小时，减压浓缩反应混合物，并向反应混合物中加水，接着用乙醚提取，水层用稀盐酸酸化至pH为3，用乙酸乙酯提取水层，有机层用水洗，干燥，减压蒸去溶剂得晶体残留物。用乙酸乙酯重结晶，得0.18g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基-甲氨基羰基]甘氨酸，无色针状物，mp：153-155℃。

元素分析：C₂₆H₂₃Cl₂N₃O₅·1/4H₂O

计算值：C58.60;H4.45;N7.88

测定值：C58.63;H4.42;N7.58

实施例40

-3-基甲基]甘氨酸乙酯

在10ml乙腈中，溶解由实施例36所得0.4g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲胺。向该溶液加入0.15g氯化乙酸乙酯和0.5g碳酸钾。该混合物边进行搅拌边加热回流15小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取浓缩液。有机层用水洗，干燥，减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱液己烷∶乙酸乙酯＝3∶2到1∶2）得0.28g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]甘氨酸乙酯油状产品，这个产品制成盐酸盐，得白色晶体，mp：182-184℃

元素分析：C₂₇H₂₆Cl₂N₂O₄·HCl

计算值：C58.98;H4.95;N5.09

测定值：C58.70;H4.98;N5.07

实施例41

-3-基甲基]甘氨酸

在6ml甲醇中，溶解由实施例40所得0.15gN-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]甘氨酸乙酯。向该溶液中加入0.4g碳酸钾和2ml水。在50℃搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，用稀盐酸调节混合物至pH为3，接着用二氯甲烷提取。有机层用水洗，干燥，然后减压蒸去溶剂，从残留物中得0.13gN-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]甘氨酸晶体，mp：224-226℃。

元素分析：C₂₅H₂₂Cl₂N₂O₄·1/2H₂O

计算值：C60.74;H4.69;N5.67

测定值：C60.74;H4.48;N5.70

实施例42

-3-基甲基]-N-甲基甘氨酸

向从实施例40所得0.13g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]甘氨酸乙酯中，加入2ml福尔马林和2ml草酸。在80℃加热混合物2小时。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取浓缩液，有机层用碳酸氢钠水溶液，然后用水洗，接着干燥，减压蒸出溶剂，残留物溶于6ml甲醇。向该溶液中加入0.2g碳酸钾和2ml水。60℃搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，向其中加水，接着用乙醚提取。用稀盐酸酸化水层至pH为4，接着用二氯甲烷提取。有机层用水洗，干燥，减压蒸出溶剂，从残留物中得0.1gN-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]-N-甲基甘氨酸晶体，mp：195-197℃。

元素分析：C₂₆H₂₄Cl₂N₂O₄·1/4H₂O

计算值：C61.97;H4.90;N5.56

测定值：C61.90;H4.73;N5.67

实施例43

-3-基甲基]N-乙酰基甘氨酸

将实施例40所得60mgN-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]甘氨酸乙酯溶于4ml甲醇中。向该溶液加入0.2ml乙酐和0.2ml三乙胺。该混合物边搅拌加热回流1小时。反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯提取混合物，有机层用硫酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗，然后干燥，接着蒸出溶剂。残留物溶于4ml甲醇，向其中加入2ml5%碳酸钾水溶液。60℃搅拌混合物30分钟，减压浓缩反应混合物，向其中加1N盐酸酸化此溶液，接着用乙酸乙酯提取。有机层用水洗，干燥，然后减压蒸出溶剂。从残留物中，得45mgN-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]-N-乙酰基甘氨酸晶体，mp：143-145℃

元素分析：C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₅·1/4H₂O

计算值：C60.96;H4.64;N5.27

测定值：C60.90;H4.39;N5.32

实施例44

-3-基甲基]-N-苯甲酰基甘氨酸

将实施例40所得0.15g N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]甘氨酸乙酯溶于10ml二氯甲烷中。向此溶液加入90mg苯甲酸酐、0.1ml三乙胺和10mg4-二甲基氨基吡啶。在室温搅拌此混合物15小时，减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取残留物，有机相用水洗、干燥，减压蒸馏出溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2）得油状产物。将油状产品溶于5ml甲醇和2ml四氢呋喃的混合物中，向该溶液加入0.2g碳酸钾和2ml水，在60℃搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，向浓缩液中加入稀盐酸调节pH为2，接着用乙酸乙酯提取。有机层用水洗，干燥，减压蒸出溶剂，从残留物中得75mgN-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-基甲基]-N-苯甲酰基甘氨酸，无定形固体物质。

IRν^纯 _最大cm^-1：3700-2200（COOH），1740（CO），1670（CO），1420，1250，1170，1080，750

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：3.8-5.1（6H，m），5.75（1H，s，C₅-H），6.40（1H，s，C₆-H），7.0-7.8（16H，m）

元素分析：C₃₂H₂₆Cl₂N₂O₅.2/3H₂O：

计算值：C62.34;H4.74;N4.54

测定值：C62.40;H4.44;N4.32

实施例45

反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（3-甲氧基羰基甲基氨基甲酰基）甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

向0.25g实施例36所得[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基]甲胺，0.1g丙二酸半酯盐和4ml二甲基甲酰胺的混合物中，在冰冷下搅拌下，加入0.13g氰基磷酸二乙酯和0.23ml三乙胺。室温将反应混合物搅拌40分钟，向其中加入冰水，接着用乙酸乙酯提取。有机层连续用硫酸氢钠水溶液。碳酸氢钠水溶液和水洗，干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱液，己烷∶乙酸乙酯∶乙醇＝10∶10∶1），得0.22g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（3-甲氧基羰基甲基氨基甲酰基）甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

，白色粉状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：3370（NH），2950，1745（CO），1670（CO），1480，1420，1250

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：3.31（2H，s，COCH₂CO₂），3.74（3H，s，OCH₃），3.7-4.2（3H，m），4.8（1H，d），5.6（1H，d），5.8（1H，s，C₅-H），6.42（1H，d，C₆-H），7.2-7.8（1H，m）

元素分析：C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₅.1/2H₂O：

计算值：C60.46;H4.70;N5.22

测定值：C60.27;H4.85;N4.95

将上面所得0.15g白色粉状产品溶于5ml甲醇中。向此溶液加入0.2g碳酸钾和1.5ml水，然后在50℃搅拌混合物2小时，减压浓缩反应混合物，用稀盐酸中和浓缩液，接着用乙酸乙酯提取。有机层用水洗，干燥，减压蒸去溶剂，从残留物中得0.14g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（3-羟基羰基甲基氨基甲酰基）甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1苯并氧氮杂

，白色粉状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：3700-2200（COOH），1730（CO），1670（CO），1480，1240

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：3.31（2H，s，-COCH₂COOH），3.7-4.2（3H，m），4.75（1H，d），5.62（1H，d），5.77（1H，s，C₅-H），6.44（1H，d，C₆-H），7.04（1H，t，NH），7.2-7.7（11H，m）

元素分析：C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₅.1/2H₂O：

计算值：C59.78;H4.44;N5.36

测定值：C59.47;H4.69;N5.13

实施例46

-3-甲醇和3，5-反式-7-氯-3-氯甲基-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

将实施例36所得2.0g[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基]甲基胺盐酸化物，悬浮在12ml冰乙酸和10ml水的混合物中，一边在冰冷下搅拌，一边向悬浮液滴加1ml1.0g亚硝酸钠水溶液（10分钟）。室温搅拌反应混合物1小时，将其加到冰水中，接着用乙酸乙酯提取，有机层用碳酸氢钠水溶液和水连续洗，干燥，减压蒸出溶剂，残留物溶于50ml甲醇中，向其中加入5ml10%碳酸氢钠水溶液。在60℃搅拌混合物15分钟。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯提取浓缩液。有机层用水洗，干燥，减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1到1∶1），从洗脱液所得前面部分，是0.2g反式-7-氯-3-氯甲基-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1苯并氧氮杂

，无色梭晶体，mp：177-179℃。

质谱（m/e）：445（M⁺）

元素分析：C₂₃H₁₈Cl₃NO₂

计算值：C61.83;H4.06;N3.14

测定值：C62.11;H4.01;N3.38

从洗脱液后面部分，得1.05g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1苯并氧氮杂

-3-甲醇无色针状物，mp：158-159℃

质谱（m/e）：427，429（M⁺）

元素分析：C₂₃H₁₉Cl₂NO₃

计算值：C64.49;H4.47;N3.27

测定值：C64.36;H4.39;N3.34

实施例47

用和实施例46基本的方法，得表35所示化合物

实施例48

-3-甲酸

在20ml丙酮中，溶解由实施例46所得0.5g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲醇。一边室温下搅拌，一边向该溶液滴入0.5ml Jones′试剂，室温搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩，用乙酸乙酯提取浓缩液、有机层用水洗，干燥，减压下蒸出溶剂，从残留物中得0.23g 反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲酸，白色晶体，m.p.177-178℃。

元素分析：C₂₃H₁₇Cl₂NO₄

计算值：C62.46;H3.87;N3.17

测定值：C62.24;H3.93;N3.30

实施例49

用和实施例48基本相同合成方法，得表36所列化合物

实施例50

3-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]硫代乙醇酸乙酯

将0.2g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-氯甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂溶于6ml乙腈中。向此溶液中加入0.08g硫代乙醇酸乙酯和0.1g氟化铯。该混合物边搅拌边加热回流40分钟。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯提取浓缩液，有机层用水洗，干燥，然后减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1），得0.16g 3-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]硫代乙醇酸乙酯，无色针状物，m.p.153-154℃。

元素分析：C₂₇H₂₅Cl₂NO₄S

计算值：C61.13;H4.75;N2.64

测定值：C61.04;H4.72;N2.54

实施例51

-3-基甲基]乙醇酸

在4ml甲醇和2ml四氢呋喃的混合物中，溶解0.11g 3-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]硫代乙醇酸酯。向该溶液加入0.2g碳酸钾和2ml水，然后在60℃搅拌混合物1小时，反应混合物在减压下浓缩，用稀盐酸酸化浓缩液，然后用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，干燥，减压蒸出溶剂，从残留物中得90mg 3-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]硫代乙醇酸，白色晶体，m.p.148-149℃。

元素分析：C₂₅H₂₁Cl₂NO₄S

计算值：C59.77;H4.21;N2.79

测定值：C59.89;H4.31;N2.77

实施例52

-3-基甲基]乙醇酸

一边于冰冷却下搅拌，一边将0.2g反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲醇加到50mg氢化钠的4ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，在同样温度下搅拌混合物10分钟，向此混合物中加入0.1g氯代乙酸乙酯，接着在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾入冰水中，然后用乙酸乙酯提取。有机层连续用硫酸氢钾水溶液，碳酸氢钠水溶液和水洗，干燥，减压下蒸出溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1）得晶体。把该晶体溶于5ml甲醇中，向该溶液中加入0.2g碳酸钾和2ml水。在60℃搅拌混合物5小时。减压下浓缩反应混合物，用稀盐酸酸化浓缩液，接着用乙酸乙酯提取。有机层用水洗、干燥，减压蒸出溶剂，从残留物中得50mg3-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基甲基]乙醇酸，白色晶体，m.p.92-94℃。

元素分析：C₂₅H₂₁Cl₂NO₅.1/2C₄H₁₀O.1/2H₂O：

计算值：C60.91;H5.11;N2.63

测定值：C60.95;H4.99;N2.77

实施例53

-3-基羰基]色氨酸甲酯

用与实施例32基本相同方法，由实施例48所得0.4g 3，5-反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-羧酸进行反应得粗产品，然后用硅胶柱色谱法纯化该产品（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝9∶3∶1），从洗脱液前一个级份得0.25g白色粉状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：3400（NH），1740（CO），1690（CO），1655（CO）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：3.44（2H，d），3.64（3H，s，OCH₃），4.55（1H，s，C₃-H），4.70（1H，d，PhCH₂），5.03（1H，m），5.69（1H，d，PhCH₂），5.79（1H，s，C₅-H），6.37（1H，d，C₆-H），6.9-8.2（15H，m）

从洗脱液的后一个级份得0.22无定形固体标题化合物。

IRν^纯 _最大cm^-1：3400（NH），1740（CO），1695（CO），1660（CO），1520，1480，1240

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：3.2-3.55（2H，m），3.70（3H，s，OCH₃），4.53（1H，s，C₃-H），4.62（1H，d），5.06（1H，m），5.63（1H，d），5.76（1H，s，C₅-H），6.33（1H，d，C₆-H），6.8-8.4（15H，m）

实施例54

-3-基羰基]色氨酸

由实施例53所得的N-[反式-1-苄基-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基羰基]色氨酸乙酯，用基本如实施例34相同方法进行反应，从前面洗脱液中得到的0.25g化合物中，得70mg无色晶体产品，m.p.250-155℃（分解）。

元素分析：C₃₄H₂₇Cl₂N₃O₅.H₂O：

计算值：C63.16;H4.52;N6.50

测定值：C63.34;H4.63;N6.42

从后面洗脱的0.22g化合物中，得0.11g无色无固体产品。

IRν^纯 _最大cm^-1：3700-2200（NH，COOH），1740（CO），1680（CO），1660（CO），1525，1240

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：3.40（2H，m），4.54（1H，s），4.63（1H，d），5.05（1H，m），5.63（1H，d），5.70（1H，s，C₅-H），6.31（1H，d，C₆-H），6.8-8.4（15H，m）

元素分析：C₃₄H₂₇Cl₂N₃O₅：

计算值：C64.97;H，4.33;N6.67

测定值：C64.70;H，4.58;N6.49

实施例55

N-（顺式-7-氯-1-异丙基-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基]甘氨酸乙酯

在5ml甲醇中，溶解公开在JPA S57（1982）-35576中的0.3g 3，5-顺式-7-氯-1-异丙基-5-苯基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯。向该溶液中加入0.3g碳酸钾和2ml水。室温搅拌混合物8小时，减压浓缩反应混合物，向此浓缩液中加入水，并用乙醚提取、分离水相，向其中加入稀盐酸以调节pH为3。用水洗有机层，干燥，减压蒸出溶剂，从残留物中得0.15g粉状产品。把此产品和0.07g甘氨酸乙酯盐酸化物溶于4ml二甲基甲酰胺中，一边在冰冷下搅拌，一边向溶液加入0.1g氰基磷酸二乙酯的0.2ml三乙胺。室温搅拌反应混合物1小时。并倾入冰水中，接着用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液和水连续洗涤，干燥，减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1到3∶2），得0.11g N-[顺式-7-氯-1-异丙基-5-苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基]甘氨酸乙酯，晶状产品，m.p.188-℃-190℃。

元素分析：C₂₄H₂₇Cl₂N₂O₅

计算值：C62.81;H5.93;N6.10

测定值：C62.52;H6.10;N6.04

实施例56

N-[顺式-7-氯-1-异丙基-5-苯基）-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基]甘氨酸

在2ml甲醇和1ml水的混合物中，悬浮由实施例55所得48mg N-[反式-7-氯-1-异丙基-5-苯基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基]甘氨酸乙酯。向此悬浮液中加入0.1g碳酸钾。在室温搅拌混合物6小时。用稀盐酸调节反应混合物至pH为4，然后用乙酸乙酯提取该混合物，用水洗有机层、干燥，减压蒸出溶剂，从残留物中所得晶体用乙醚和己烷重结晶，得29mg N-（顺式-7-氯-1-异丙基-5-苯基]-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙酰基）甘氨酸，白色针状物，

IRν^纯 _最大cm^-1：3700-2200（COOH），1710（CO），1680（CO），1480，1250，700

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：2.7-3.4（2H，m），4.4（1H，dd，C₃-H），4.75（1H，d），5.34（1H，s，C₅-H），

5.5（1H，d），6.48（1H，s，C₆-H），6.9-7.6（12H，m）

元素分析：C₂₄H₂₀ClNO₄.3/4H₂O：

计算值：C66.20;H4.98;N3.22

测定值：C66.12;H5.19;N2.97

实施例57

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丁酸乙酯

（1）将草酰氯（0.72ml）的二氯甲烷（10ml）溶液冷至-65℃，用5分钟往其中滴加二甲亚砜（0.63ml）的二氯甲烷（2ml）溶液，随后搅拌5分钟，用5分钟往该混合物中滴加实施例47得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙醇（2.5g）的二氯甲烷（15ml）溶液，随后搅拌10分钟。用5分钟往所得混合物中加三乙胺（3.45ml），然后移去冷浴，将混合物于室温下搅拌10分钟，往其中1N盐酸（50ml），随后搅拌，用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，于减压蒸掉溶剂，得到反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙醛（2.3g），为油状产品。

IRν^纯 _最大cm^-1∶1720，1670（C＝O）

¹H-NMR 谱（200MHz，CDCl₃）δ：1.29（3H，t，J＝7.1Hz），1.29（3H，d，J＝7.0Hz），1.56（3H，d，J＝6.8Hz），2.7-2.85（2H，m），3.91（1H，t，J＝6.5Hz），4.19（2H，q，J＝7.1Hz），4.75-5.0（1H，m），

5.90（1H，dt，J＝15.6，1.5Hz），6.01（1H，s），

6.51（1H，d，J＝2.4Hz），6.97（1H，dt，J＝15.6，7.2Hz），7.2-7.8（6H，m），9.83（1H，s）

（2）在甲苯（20ml）中溶解反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙醛（1.5g），往溶液中加（乙氧羰基亚甲基）-三苯基正膦（2.0g），于90℃搅拌混合物3小时，蒸掉溶剂，残留物用硅胶柱色谱法（己烷∶乙酸乙酯＝10∶1）提纯，得反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丁烯酸（1.28g）为棱晶，m.p.126-127。

IRν^KBr _最大cm^-1：1715（C＝O），1670（C＝C）

元素分析：C₂₄H₂₅Cl₂NO₄：

计算值：C62.34;H5.45;N3.03

测定值：C62.47;H5.28;N3.08

（3）在乙酸乙酯（20ml）中溶解反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丁烯酸乙酯（0.45g），往溶液中加10%钯/碳（0.1g），于室温及大气压下将混合物催化还原，允许吸收理论量的氢，除去催化剂，于减压下蒸掉乙酸乙酯，残留物从少量己烷中重结晶，得到反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丁酸乙酯（0.37g），为棱晶，mp.100-101℃。

IRγ^KBr _maxcm^-1：1730，1670（C＝O）

元素分析：（C₂₄H₂₇Cl₂NO₄）

计算值：C，62.07;H，5.86;N，3.02

测定值：C，62.35;H，5.93;N，2.95

实施例58

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-丁酸

在乙醇（5ml）中溶解反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丁酸乙酯（0.25g），往溶液中加1N氢氧化钠（4ml），于室温下搅拌混合物30分钟，混合物用1N盐酸水溶液（50ml）酸化，再用乙酸乙酯（100ml）萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸掉溶剂，得反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-丁酸（0.20g），为棱晶，m.p.158-160℃。

IRγ^KBr _maxcm^-1：1710，1670（C＝O）

元素分析：（C₂₂H₂₃Cl₂NO₄）

计算值：C 60.56;H 5.31;N 3.21

测定值：C 60.62;H 5.18;N 3.23

实施例59

N-[反-1-异丁基-2-氧-5-（邻甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯

实施例5得到的反-1-异丁基-2-氧-5-（邻甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸（0.4g）和甘氨酸乙酯盐酸化物按照和实施例24基本上相同的方法进行反应，得到N-[反-1-异丁基-2-氧-5-（邻甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯（0.47g）为针状晶，m.p.137-138℃。

IRν^KBr _最大cm^-1：3360（NH），1745，1655（C＝O）

元素分析：C₂₆H₃₂N₂O₅：

计算值：C69.01;H7.13;N6.19

测定值：C69.01;H7.18;N6.26

实施例60

N-[反-1-异丙基-2-氧-5-（邻甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸

实施例59得到的N-[反-1-异丙基-2-氧-5-（邻甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]氨基乙酸乙酯（0.3g）按照和实施例35的基本上相同的方法水解，得到N-[反-1-异丙基-2-氧-5-（邻甲苯基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]氨基乙酸（0.26g），为棱晶，m.p.220-223℃。

IRν^KBr _最大cm^-1：1755，1670，1630（C＝O）

元素分析：C₂₄H₂₆N₂O₅：

计算值：C67.91;H6.65;N6.60

测定值：C67.96;H6.86;N6.69

实施例61

N-[反-5-（2-氟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯

实施例6得到的反-5-（2-氟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸（0.4g）和甘氨酸乙酯盐酸化物按照和实施例24基本上相同的方法反应，得到N-[反-5-（2-氟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸（0.45g），为针晶，m.p.166-168℃。

IRν^KBr _最大cm^-1：3370（NH），1750，1660（C＝O）

元素分析：C₂₅H₂₉FN₂O₅：

计算值：C65.78;H6.40;N6.14

测定值：C65.89;H6.34;N6.15

实施例62

N-[反-5-（2-氟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]氨基乙酸

实施例6得到的N-[反-5-（2-氟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯（0.3g）按照和实施例25基本相同的方法水解，得到N-[反-5-（2-氟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸（0.27g），为棱晶，m.p.201-203℃。

IRν^KBr _最大cm^-1：1755，1670，1630（C＝O）

元素分析：C₂₃H₂₅FN₂O₅：

计算值：C64.48;H5.88;N6.54

测定值：C64.54;H5.95;N6.51

实施例63

N-[反-1-异丁基-5-（2-甲氧苯基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]氨基乙酸乙酯

在N，N-二甲基甲酰胺（10ml）中溶解实施例6得到的反-1-乙酰基-5-（2-甲氧苯基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸（0.4g）和甘氨酸乙酯盐酸化物（0.18g），在冰冷却下往该溶液中加氰基磷酸二乙酯（0.22g）和三乙胺（0.35ml），混合物在室温下搅拌30分钟，然后往其中加入水（100ml）和乙酸乙酯（100ml），然后萃取。乙酸乙酯层用1N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸掉溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得到N-[反-1-异丁基-5-（2-甲氧苯基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯（0.45g），为针晶，m.p.135-137℃。

IRν^KBr _最大cm^-1：1750，1670（C＝O）

元素分析：C₂₆H₃₂N₂O₆：

计算值：C66.65;H6.88;N5.98

测定值：C66.72;H6.91;N5.98

实施例64

N-[反-1-异丁基-5-（2-甲氧苯基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸

在乙醇（5ml）中溶解实施例63得到的N-[反-1-异丁基-5-（2-甲氧苯基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]氨基乙酸乙酯（0.3g），往溶液中加1N氢氧化钠，将混合物搅拌15分钟，加1N盐酸水溶液（50ml）酸化，随后用乙酸乙酯（100ml）萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥、减压下蒸掉溶剂，得到N-[反-1-异丁基-5-（2-甲氧苯基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸（0.27g），为棱晶，m.p.210-211℃。

IRν^KBr _最大cm^-1：1760，1670，1630（C＝O）

元素分析：C₂₄H₂₈N₂O₆：

计算值：C65.44;H6.41;N6.36

测定值：C65.32;H6.38;N6.33

实施例65

-3-乙醇

在四氢呋喃（7ml）中溶解参考实施例5得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸（0.5g）和N-甲基吗啉（0.15ml），于-10℃下往溶液中加氯代碳酸乙酯（0.13ml），将混合物搅拌10分钟，往混合物中加氢硼化钠（0.15g），然后用5分钟往其中滴加甲醇，随后于0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入1N盐酸（50ml）中，随后用乙酸乙酯（100ml）萃取，乙酸乙酯层碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙醇（0.41g），为棱晶，m.p.188-189℃。

IRν^KBr _最大cm^-1：3430（OH），1650（C＝O）

元素分析：C₂₀H₂₁Cl₂NO₃：

计算值：C60.92;H5.37;N3.55

测定值：C61.12;H5.39;N3.72

实施例66

N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]氨基乙酸乙酯

在N，N-二甲基甲酰胺（10ml）中溶解反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸（0.3g）和甘氨酸乙酯盐酸化物（0.12g），在冰冷却下往溶液中加氰基磷酸二乙酯（0.15g）和三乙胺（0.24ml），将混合物在室温下搅拌30分钟，往其中加水（100ml）和乙酸乙酯（100ml），进行萃取，乙酸乙酯层用1N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸掉溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-2-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯（0.31g），为针晶，m.p.197-199℃。

IRν^KBr _最大cm^-1：1755，1670，1655（C＝O）

元素分析：C₂₄H₂₆Cl₂N₂O₅：

计算值：C58.43;H5.31;N5.68

测定值：C58.73;H5.33;N5.80

实施例67

N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸

在乙醇（10ml）中溶解实施例66得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯（0.2g），往该溶液中加1N氢氧化钠（2ml），将混合物搅拌15分钟。往反应混合物中加1N盐酸水溶液（100ml）使溶液显酸性，用乙酸乙酯（100ml）萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥，蒸掉溶剂，得到N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]氨基乙酸（0.18g），为晶体，m.p.134-135℃。

IRν^KBr _最大cm^-1：1725，1650（C＝O）

元素分析：C₂₂H₂₂Cl₂N₂O₅.1/2Et₂O：

计算值：C57.38;H5.42;N5.58

测定值：C57.48;H5.59;N5.58

实施例68

按照基本上和实施例66相同的合成方法，可得到表37和表38列出的化合物，为晶体或者是油状产品。

实施例69

按照和实施例67基本相同的合成方法，得到表39和表40所列化合物。

实施例70

按照和参考实施例2基本上相同的合成方法，得到表41所列化合物。

实施例71

反-7-氯-5-（2，4，6-三甲氧苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯（1）2-乙酰氨基-5-氯-2′，4′，6′-三甲氧基二苯甲酮

将2.41g 1，3，5-三甲氧基苯的无水四氢呋喃（10ml）溶液冷至-78℃，在10分钟内滴加9.1ml正丁基锂（己烷中的1.58M溶液），将该溶液滴加到2.0g 6-氯-4-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的无水四氢呋喃（20ml）溶液中。于0℃搅拌混合物1小时后，除去溶剂，用稀盐酸将残留物酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得1.28g晶体，m.p.159-160℃。

元素分析：（C₁₈H₁₈ClNO₅）

计算值：C59.43;H4.99;N3.85

测定值：C59.39;H4.94;N3.86

（2）2-氨基-5-氯-2′，4′，6′-三甲氧基二苯甲酮

4.7g 2-乙酰氨基-5-氯-2′，4′，6′-三甲氧基二苯甲酮，50m 6N盐酸和50ml乙醇的混合物加热回流1小时，蒸出溶剂后，残留物用碳酸氢钠水溶液碱化，于用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗并干燥后，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得3.75g晶体。

（3）2-氨基-5-氯-α-（2，4，6-三甲氧苯基）苄醇往3.0g 2-氨基-5-氯-2′，4′，6′-三甲氧基二苯甲酮的四氢呋喃（50ml）溶液中，加入0.43g氢化铝锂，随后搅拌1小时，加水之后，溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得2.9g晶体。

（4）5-氯-α-（2，4，6-三甲氧苯基）-2-（新戊氨基）苄醇

2.5g 2-氨基-5-氯-α-（2，4，6-三甲氧苯基）苄醇，1.01ml三甲基乙醛和0.56g乙酸的乙醇（30ml）溶液于室温搅拌1.5小时后，加入0.81g氰基硼氢钠，随后，搅拌过夜，浓缩并连续用水稀释，用乙酸乙酯萃取溶液，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得2.2g晶体。

（5）3-[N-（4-氯-2-（α-羟基-2，4，6-三甲氧苄基）苯基]-N-新戊基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

将2.0g 5-氯-α-（2，4，6-三甲氧苯基）-2-（新戊氨基）苄醇，0.99g氯代富马酸单乙酯和0.85g碳酸氢钠加到30ml二氯甲烷中，将该混合物搅拌30分钟，往反应混合物中加水，干燥有机层，然后除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得2.5g油状化合物。

（6）反-7-氯-5-（2，4，6-三甲氧苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

2.5g 3-[N-（4-氯-2-（α-羟基-2，4，6-三甲氧苄基）苯基]-N-新戊基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯和1.33g碳酸钾加到30ml乙醇中，将混合物于室温搅拌过夜，加乙酸乙酯后，将混合物用水洗并干燥，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得2.0g晶体，m.p.154-155℃。

元素分析：（C₂₇H₃₄ClNO₇）

计算值：C 62.36;H 6.59;N 2.69

测定值：C 62.51;H 6.32;N 2.67

实施例72

按照和实施例71相同的方法，得到列于表43和表44的化合物。

实施例73

按照和实施例71相同的方法，但用异丁醛代替三甲基乙醛，得到列于表45-47的化合物。

实施例74

将实施例71和72得到的化合物按照和参考实施例5及实施例2相同的方法进行水解，得到表48和49所列出的化合物。

实施例75

将实施例73得到的化合物按照和参考实施例5及实施例2相同的方法水解，得到列于表50和51的化合物。

实施例76

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸正丁酯

实施例2得到的0.4g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，0.21ml正丁基碘和0.21ml三乙胺在5ml二甲基甲酰胺中的溶液于室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯后，混合物用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和水洗。溶液干燥后除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到0.25g晶体，m.p.106-109℃。

元素分析：（C₂₆H₃₁Cl₂NO₄）

计算值：C63.42;H6.35;N2.84

测定值：C63.42;H6.39;N2.71

实施例77

按照和实施例76相同的方法，合成了列于表52-54的化合物。

实施例78

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸苯酯

实施例2得到的0.3g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和0.072g苯酚溶于12ml二氯甲烷中，加入10ml 1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸化物，随后于室温搅拌1.5小时，浓缩反应混合物，加乙酸乙酯，混合物用水洗，干燥有机层，蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到0.28g晶体，m.p.147-148℃。

元素分析：（C₂₈H₂₇Cl₂NO₄）

计算值：C65.63;H5.31;N2.73

测定值：C65.55;H5.45;N2.46

实施例79

实施例2得到的化合物按照和实施例78相同的方法反应，得到列于表55的化合物。

实施例80

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸环己基硫酯

-3-乙酸和0.09g环己基硫醇按照和实施例78相同的方法进行反应，得到0.19g结晶形化合物。m.p.157-158℃。

元素分析：（C₂₈H₃₃Cl₂NO₃S）

计算值：C62.91;H6.22;N2.62

测定值：C62.94;H6.08;N2.40

实施例81

-3-乙酸叔丁酯

往实施例2得到的1，2-g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸在40ml二氯甲烷中的溶液中加入10ml异丁烯和0.1ml浓硫酸，混合物于室温静置3天，反应混合物浓缩后，加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，有机层用水洗涤并干燥，然后除掉溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到1.07g晶体，m.p.141-142℃

元素分析：（C₂₈H₃₁ClNO₄）

计算值：C63.42;H6.35;N2.84

测定值：C63.52;H6.37;N2.80

实施例82

-3-乙酸羧甲酯

0.3g实施例77得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸叔丁氧羰甲基酯溶于3ml三氟乙酸中，于室温将此溶液静置30分钟，溶液被浓缩后，加入乙酸乙酯，用水洗，随后干燥，除掉溶剂，残留物从石油醚中重结晶，得0.24g晶体。

m.p.186-190℃。

元素分析：（C₂₄H₂₅Cl₂NO₆· 1/2 2H₂O）

计算值：C57.27;H5.21;N2.78

测定值：C57.38;H5.05;N2.78

实施例83

2-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基苯甲酸甲酯

参考实施例5得到的0.35g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸溶于甲苯中，加入0.63ml亚硫酰氯，于90℃加热搅拌30分钟，将溶液浓缩，残留物溶于10ml二氯甲烷中，加入0.13ml2-氨基苯甲酸甲酯和0.14ml三乙胺，于室温下搅拌30分钟，浓缩溶液后，加入乙酸乙酯，混合物用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和水洗，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到0.25晶体。

m.p.188-190℃。

元素分析：（C₂₈H₂₆Cl₂N₂O₅）

计算值：C62.11;H4.91;N5.24

测定值：C61.94;H4.91;N5.24

实施例84

按照和实施例83相同的方法，可得到表56及57所列出的化合物。

实施例85

-3-乙酰基]氨基苯甲酸

实施例83得到的0.15g 2-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基苯甲酸甲酯按照和实施例34相同的方法进行酯水解反应，得到0.11g晶体。

m.p.208-211℃。

元素分析：（C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₅）

计算值：C61.49;H4.59;N5.31;

测定值：C61.22;H4.68;N5.35

实施例86

实施例84得到的化合物按照和实施例34相同的方法进行酯水解反应，得到表58所列化合物。

实施例87

4-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基苯甲酸乙酯

实施例2得到的0.6g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和0.27g 4-氨基苯甲酸乙酯按照和实施例83相同的方法进行反应，得到0.43g晶体。

m.p.218-210℃

元素分析：（C₃₁H₃₂Cl₂N₂O₅）

计算值：C63.81;H5.53;N4.80

测定值：C63.79;H5.53;N4.70

实施例88

按照和实施例83相同的方法，合成了表59及60所列化合物。

实施例89

实施例87及88所合成的化合物按照和实施例24及82相同的方法进行反应，得到表61及62所列化合物。

实施例90

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰胺

1.0g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和0.5g氯化铝溶于8ml二甲基甲酰胺中，加入0.46g 1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸化物和0.7ml三乙胺，于室温下搅拌30分钟，加水后，溶液用乙酸乙酯萃取，用水洗，除去溶剂，残留物进行重结晶，得0.75g晶体。

m.p.271-272℃。

元素分析：（C₂₁H₂₂Cl₂N₂O₃）

计算值：C59.87;H5.26;N6.65

测定值：C59.91;H5.33;N6.91

实施例91

实施例2及参考实施例5得到的化合物和各种胺类化合物一起按照和实施例90相同的方法进行反应，得到列于表63-67中的化合物。

实施例92

7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-5-甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

（1）4-氯-2-[α-羟基-α-甲基（2-氯苯基）甲基]苯胺

将由0.45g镁和1.2g甲基碘合成的格氏试剂的四氢呋喃溶液滴加到2.0g 2-氨基-5-氯-2′-氯二苯甲酮的四氢呋喃（20ml）溶液中，加热回流10分钟后，混合物用水冷却，加入氯化铵饱和水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得1.5g油状化合物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：2.04（3H，s，CH₃），7.0-7.8（7H，m）。

（2）N-异丙基-4-氯-2-[α-羟基-α-甲基-（2-氯苯基）甲基]苯胺

往1.2g 4-氯-2-[α-羟基-α-甲基-（2-氯苯基）甲基]苯胺和0.32g异丁醛的乙酸（8ml）溶液中加0.25g氢硼化钠，于室温搅拌40分钟，加水后反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得1.4g油状化合物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.75，0.80（6H，每个，d，CH₃），1.67（1H，m），1.99（3H，s，CH₃），2.74（2H，d），7.05-7.8（7H，m）

（3）3-[N-[4-氯-2-[α-羟基-α-甲基-（2-氯苯基甲基）苯基]-N-异丁基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

1.4g N-异丁基-4-氯-2-[α-羟基-α-甲基-（2-氯苯基）甲基]苯胺溶于15ml二氯甲烷中，加入0.7g碳酸氢钠，然后于20分钟内滴加0.68g氯代富马酸单甲酯的二氯甲烷（4ml）溶液，混合物用水洗并干燥除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.65g晶体。

m.p.153-154℃

元素分析：（C₂₄H₂₇Cl₂NO₄）

计算值：C62.07;H5.86;N3.02

测定值：C62.19;H5.86;N2.90

（4）7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-5-甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯

1.0g 3-[N-[4-氯-2-[α-羟基-α-甲基-（2-氯苯基甲基）苯基]-N-异丁基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯溶于10ml乙醇中，加0.35g碳酸钾，搅拌12小时，加水后反应混合物用乙酸乙酯萃取并干燥，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.8g晶体。

m.p.119-120℃

元素分析：（C₂₄H₂₇Cl₂NO₄）

计算值：C62.07;H5.86;N3.02

测定值：C62.08;H5.93;N2.98

实施例93

-3-乙酸

0.3g 7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-5-甲基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯溶于10ml甲醇中，加入2ml10%碳酸钾水溶液，于70℃加热搅拌40分钟，用稀盐酸酸化后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，除去溶剂，残留物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得0.16g结晶。

m.p.153-154℃

元素分析：（C₂₂H₂₃Cl₂NO₄）

计算值：C60.56;H5.31;N3.21

测定值：C60.59;H5.32;N2.92

参考实施例9

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-（2，2，2-三氟乙基）-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

（1）5-氯-α-（2-氯苯基）-2-（三氟乙酰氨基）苄醇

往1.0g 2-氨基-5-氯-α-（2-氯苯基）苄醇的二氯甲烷（12ml）溶液中加0.8g无水三氟乙酸的二氯甲烷（2ml）溶液，反应后加入碳酸氢钠水溶液，干燥有机层，除去溶剂，残留物从己烷中重结晶，得1.3g晶体。

（2）5-氯-α-（2-氯苯基）-2-（2，2，2-三氟乙氨基）苄醇。

往0.25g氢化铝锂在20ml无水乙醚中的悬浮液中滴加1.2g 5-氯-α-（2-氯苯基）-2-（三氟乙酰氨基）苄醇在5ml四氢呋喃中的溶液，混合物于室温搅拌1小时后，加水，干燥有机层，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱提纯，得1.0g油状化合物。

（3）3-[N-[4-氯-2-（α-羟基-2-氯苯基甲基）苯基]-N-（2，2，2，-三氟乙基）氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

5-氯-α-（2-氯苯基）-2-（2，2，2-三氟乙氨基）苄醇和氯代富马酸单甲酯按照和参考实施例1相同的方法进行反应，得一油状化合物。

（4）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-（2，2，2-三氟乙基）-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯

3-[N-[4-氯-2-（α-羟基-2-氯苯甲基）苯基]-N-（2，2，2-三氟乙基）氨基甲酰基]丙烯酸乙酯按照和参考例实施例2相同的方法进行反应，得到一晶体。

m.p.163-164℃。

元素分析（C₂₁H₁₈Cl₂F₃NO₄）：

计算值：C 52.96;H 3.81;N 2.94;

测定值：C 52.93;H 3.88;N 2.91。

参考实施例10

按照和参考实施例2及9相同的方法，合成表68所列的化合物。

实施例94

按照和参考实施例2及9相同的方法，合成表69所列的化合物。

参考实施例11

参考实施例9及10得到的化合物按照和参考实施例4相同的方法进行反应，得到表70列出的化合物。

实施例95

实施例94得到的化合物按照和参考实施例4相同的方法进行反应，得到表71列出的化合物。

同时，参考实施例9及10和实施例94得到的化合物的中间体的物化性质列于表72和73。

实施例96

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸乙酯

（1）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（2-氰乙基）-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

0.3g 7-氯-3-（2-氯乙基）-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

和0.1g氰化钠悬浮于6ml二甲亚砜中，于100℃搅拌1小时，加水后悬浮液用乙酸乙酯萃取，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.25g晶体。

m.p.194-195℃

元素分析（C₂₃H₂₄Cl₂N₂O₂）

计算值：C 64.04;H 5.61;N 6.49

测定值：C 63.96;H 5.56;N 6.66

（2）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸乙酯

往0.2g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（2-氰乙基）-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

中加入6ml 6N盐酸的乙醇溶液，加热回流6小时，除去溶剂后，加乙酸乙酯和水，干燥有机层，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱提高纯，得0.18g晶体。

m.p.130-131℃

元素分析（C₂₅H₂₉Cl₂NO₄）

计算值：C 62.76;H 6.11;N 2.93

测定值：C 62.78;H 6.12;N 2.68

实施例97

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸

实施例96得到的90mg 反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂 -3-丙酸乙酯按照和参考实施例4相同的方法进行反应，得80mg晶体。

m.p. 225-227℃

元素分析（C₂₃H₂₅Cl₂NO₄）

计算值：C 61.34;H 5.60;N 3.11

测定值：C 61.34;H 5.65;N 2.89

实施例98

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙醇

实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸按照和实施例65相同的方法进行反应，得到1.5g晶体。

实施例99

3-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙基]巯基乙酸乙酯

（1）反-7-氯-3-（2-氯乙基）-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

1.0g 实施例98得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙醇溶于25ml甲苯中，加入0.1ml吡啶和0.4ml亚硫酰二氯，于100℃加热搅拌30分钟，减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗并干燥，然后除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.8g晶体。

m.p.138-140℃

元素分析（C₂₁H₂₂Cl₃NO₂）

计算值：C59.10;H5.20;N3.28

测定值：C59.17;H5.22;N2.25

（2）3-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-基乙基]巯基乙酸乙酯

将0.15g 反-7-氯-3-（2-氯乙基）-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

，0.08g巯基乙酸乙酯和0.1g氟化铯加到5ml乙乙腈中，加热回流40分钟，加入冰中，混合物用乙酸-乙酯萃取，干燥有机层，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.17g油状化合物

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.93，1.03（6H，每个，d），1.26（3H，t），1.8-2.4（3H，m），2.8（2H，m），3.19（2H，s），3.42（1H，dd），4.0-4.4（4H，m），6.12（1H，s），6.51（1H，d），7.2-7.8（6H，m）

实施例100

-3-基乙基]巯基乙酸

0.17g实施例99得到的3-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-基乙基]巯基乙酸乙酯按照和实施例51相同的方法进行反应，得0.18g晶体。

m.p：194-195℃

元素分析（C₂₃H₂₅Cl₂NO₄S）

计算值：C57.26;H5.22;N2.90

测定值：C57.27;H5.20;N2.96

实施例101

-3-基乙基]磺酰乙酸

0.18g 实施例99得到的3-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-基乙基]巯基乙酸乙酯溶于8ml二氯甲烷中，加0.25g间氯过苯甲酸，搅拌1小时，往反应混合物中加碳酸氢钠水溶液，洗涤，干燥有机层，除去溶液，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.18g油状物，然后将其按照和实施例51乙酯水解的相同的方法反应，得0.13g晶体。

m.p：171-172℃

元素分析（C₂₃H₂₅Cl₂NO₆S）

测定值 C 53.70;H 4.90;N 2.72

测定值：C 53.62;H 4.95;N 2.68

实施例102

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-3-[3-（四唑-5-基）苯氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

（1）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（3-氰苯氨基羰甲基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

往0.5g 实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸和0.15g间氰基苯胺的二氯甲烷（10ml）溶液中加0.35g 1-乙基-3-（二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸化物和20mg二甲氨基吡啶，室温搅拌4小时，浓缩该溶液，残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.48g晶体。

m.p.213-214℃

元素分析（C₂₉H₂₇Cl₂N₃O₃）

计算值：C64.93;H5.07;N7.83

测定值：C64.68;H4.96;N7.90

（2）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-3-[3-（四唑-5-基）苯氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氯-4，1-苯并氧氮杂

0.2g 反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（3-氰基苯氨基羰甲基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂和80mg叠氮化钠于5ml 二甲基甲酰胺中的溶液于90℃下搅拌60小时，加水后混合物水洗，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯得0.11g晶体。

m.p：218-220℃

元素分析（C₂₉H₂₈Cl₂N₆O₃）

计算值：C 59.64;H 4.92;N 14.39

测定值：C 59.44;H 4.87;N 14.30

实施例103

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-3-[4-（四唑-5-基）苯氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

标题化合物按照和实施例102相同的方法被合成

（1）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（4-氰基苯氨基羰甲基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

m.p：257-259℃

元素分析（C₂₉H₂₇Cl₂N₃O₃·1/4H₂O）

计算值：C 64.39;H 5.12;N 7.77

测定值：C 64.33;H 5.13;N 7.64

（2）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-3-[4-（四唑-5-基）苯氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

m.p.206-210℃

元素分析（C₂₉H₂₈Cl₂N₆O₃·1/4H₂O）

计算值：C 59.64;H 4.92;N 14.39

测定值：C 59.71;H 4.96;N 14.34

实施例104

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-3-[（四唑-5-基）甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

（1）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（氰甲氨羰甲基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四唑-4，1-苯并氧氮杂

0.3g参考实施例5得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和0.1g 氨基乙腈硫酸盐溶解于5ml 二甲基甲酰胺中，加入0.18g氰基磷酸二乙酯和0.17ml三乙胺，于室温搅拌1小时，加水后混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗并干燥，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.31g晶体。

m.p.216-217℃

元素分析（C₂₂H₂₁Cl₂N₃O₃）

计算值：C 59.20;H 4.74;N 9.41

测定值：C 58.92;H 4.68;N 9.12

（2）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-3-[（四唑-5-基）甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3（氰甲基氨羰甲基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

和叠氮化钠按照和实施例102相同的方法进行反应得一晶体。

m.p.253-254℃

元素分析（C₂₂H₂₂Cl₂N₆O₃）

计算值：C 54.00;H 4.53;N 17.17

测定值：C 53.85;H 4.68;N 17.02

实施例105

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-3-[（四唑-5-基）甲氨基羧甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸按照和实施例102及104相同的方法进行反应，得到晶形化合物

（1）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（氰甲基氨基羰甲基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

m.p：168-169℃

元素分析（C₂₃H₂₃Cl₂N₃O₃）

计算值：C 60.01;H 5.04;N 9.13

测定值：C 60.11;H 5.28;N 9.15

（2）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-3-[（四唑-5-基）甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

m.p.234-235℃

元素分析（C₂₃H₂₄Cl₂N₆O₃）

计算值：C 54.88;H 4.81;N 16.69

测定值：C 55.07;H 4.84;N 16.92

实施例106

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-3[（四唑-5-基）甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

（1）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-氰甲基-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

将0.5g实施例91得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰胺，0.38g羰基二咪唑和1.14g烯丙基溴溶于10ml乙腈中，加热回流4小时，浓缩该溶液加入乙酸乙酯，用水洗，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.44g晶体

m.p.158-159℃

元素分析（C₂₁H₂₀Cl₂N₂O₂）

计算值：C 62.54;H 5.00，N 6.95

测定值：C 62.68;H 5.13;N 7.22

（2）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-3-[四唑-5-基）甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

0.2g 反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-氰甲基-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

按照和实施例102相同的方法进行反应，得90mg晶体

m.p.202-203℃

元素分析（C₂₁H₂₁Cl₂N₅O₂）

计算值：C 56.51;H 4.74;N 15.69

测定值：C 56.29;H 4.70;N 15.67

实施例107

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-3-[2-（四唑-5-基）乙基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

（1）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-3-（2-氰乙基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

0.5g 实施例99得到的反-7-氯-3-（2-氯乙基）-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1苯并氧氮杂

和0.4g氰化钠加到8ml二甲亚砜中，于100℃搅拌40分钟，加水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗并干燥，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得0.45g油状物

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.93，1.03（6H，each，d），1.85-2.4（3H，m），2.59（2H，t），3.43（1H，dd），4.05（1H，dd），4.33（1H，dd），6.14（1H，s），6.53（1H，d），7.3-7.8（6H，m）

（2）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-3-[2-（四唑-5-基）-乙基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（2-氰乙基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

按照和实施例102相同的方法进行反应得到0.22g晶体。

m.p.125-127℃

元素分析 C₂₂H₂₃Cl₂N₅O₂）

计算值：C57.40;H5.04;N15.21

测定值 C57.15;H5.26;N14.97

实施例108

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-[2-（4，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基）乙基]-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

将0.25g实施例107得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（2-氰乙基）-1-异丁基-1，2，3，5-四氢-2-氧-4，1-苯并氧氮杂

，120mg羟胺盐酸盐和0.23g碳酸钠加到5ml乙醇中，加热回流18小时除去溶剂，加入乙酸乙酯，混合物用水洗并干燥，除去溶剂，残留物从乙酸乙酯中重结晶。

m.p.213-214℃

元素分析（C₂₂H₂₅Cl₂N₃O₃）

计算值：C 58.67;H 5.60;N 9.33

测定值：C 58.84;H 5.68;N 9.24

0.1g 上述偕胺肟，0.1g 羰基二咪唑和0.05ml三乙胺加到5ml乙酸乙酯中;加热回流24小时将溶液浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗并干燥，除去溶剂，残留物从乙酸乙酯中重结晶，得85mg晶体。

m.p.241-242℃

元素分析（C₂₂H₂₃Cl₂N₃O₄）

计算值：C 57.99;H 4.87;N 8.82

测定值：C 57.79;H 5.07;N 9.00

实施例109

N-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-L-丙氨酸叔丁酯和N-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-L-丙氨酸叔丁酯

在冰冷却下，将0.5g 实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和0.26g L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，往上述溶液中加0.26g氰基磷酸二乙酯和0.41ml三乙胺，于室温搅拌30分钟后，加100ml水和150ml乙酸-乙酯进行萃取，乙酸乙酯层用5%硫酸氢钾和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂∶己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得到第一级份为0.17g N-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-L-丙氨酸叔丁酯，是片晶，m.p.146-147℃

元素分析 C₂₈H₃₄Cl₂N₂O₅：

计算值：C61.20;H6.24;N5.10

测定值：C61.20;H6.33;N5.15

同时得到第二级份为0.22g N-[（3R，5S）-7-氯5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-L-丙氨酸叔丁酯，为油状产物。

IRνmax^neatcm^-1：3330（NH）;1730，1670（C＝O）

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ：0.93（3H，d，J＝6.8Hz），1.03（3H，d，J＝6.8Hz），1.34（3H，t，J＝7.0Hz），1.46（9H，s，Bu^t），1.85-2.1（1H，m），2.71（1H，dd，J＝14.6，6.2Hz），2.89（1H dd，J＝14.6，7.2Hz），3.43（1H，dd，J＝14.0，5.4Hz），4.25-4.55（3H，m），6.13（1H，s），6.31（1H，brd，NH），6.51（1H，d，J＝2.2Hz），7.2-7.85（6H，m）

实施例110

N-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]-L-丙氨酸

在10ml 4N的盐酸的二噁烷溶液中溶解实施例109得到的0.16g N-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-L-丙氨酸叔丁酯，于室温将该溶液搅拌过夜，减压蒸馏后，用己烷-乙醚进行重结晶，得到0.12g N[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-L-丙氨酸，为粉状产品。

元素分析 C₂₄H₂₆Cl₂N₂O₅：

计算值：C58.43;H5.31;N5.68

测定值：C58.43;H5.65;N5.54

¹H-NMR （200MHz，d₆-DMSO）δ：0.89（3H，d，J＝6.8Hz），0.94（3H，d，J＝6.6Hz），1.25（3H，d，J＝7.2Hz），1.7-1.9（1H，m），2.4-2.55（2H，m），3.58（1H，dd，J＝14.0，5.0Hz），4.1-4.4（3H，m），5.99（1H，s），6.30（1H，d，J＝2.4Hz），7.45-7.8（4H，m），8.33（1H，d，J＝7.6Hz），12.53（1H，br，NH）

实施例111

N-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-L-丙氨酸

在10ml 4N盐酸的二噁烷溶液中溶解实施例109得到的0.2g N-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]-L-丙氨酸叔丁酯，混合物于室温下搅拌4小时，减压蒸馏后，从己烷-乙醚中结晶，得0.17g N-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-L丙氨酸，为片晶，m.p.120-124℃

元素分析 C₂₄H₂₆Cl₂N₂O₅·1/2H₂O：

计算值：C57.37;H5.42;N5.57

测定值 C57.37;H5.69;N5.48

实施例112

（R）-O-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]乳酸甲酯和（R）-O-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丙基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯

在50ml二氯甲烷中溶解2.0g实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸和0.59g（R）乳酸甲酯。再往该溶液中加1.09g 1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐和0.2g 4-二甲氨基吡啶，于室温搅拌混合物1.5小时，反应混合物用1N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸掉溶剂，分出残留物，用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂∶己烷∶乙醚＝3∶1），得到第一级份0.46g（R）-O-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯，为油状产物。

IRν_max ^neatcm^-1：1740，1675（C＝O）

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ：0.93（3H，d，J＝6.8Hz），1.02（3H，d，J＝6.6Hz），1.49（3H，d，J＝7.2Hz），1.85-2.1（1H，m），2.91（1H，dd，J＝17.0，5.4Hz），3.19（1H，dd，J＝17.0，8.0Hz），3.44（1H，dd，J＝13.8，5.4Hz），3.72（3H，s），4.31（1H，dd，J＝13.8，8.4Hz），4.44（1H，dd，J＝8.0，5.4Hz），5.07（1H，q，J＝7.2Hz），6.14（1H，s），6.52（1H，d，J＝2.2Hz），7.2-7.8（6H，m）

第一级份为0.63g（R）-O-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]乳酸甲酯，为油状产物。

IRν_max ^neatcm^-1：1740，1675（C＝O）

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ：0.93（3H，d，J＝6.8Hz），1.03（3H，d，J＝6.6Hz），1.48（3H，d，J＝7.0Hz），1.85-2.1（1H，m），2.93（1H，dd，J＝16.8，7.2Hz），3.10（1H，dd，J＝16.8，6.2Hz），3.43（1H，dd，J＝13.8，5.4Hz），3.28（3H，s），4.34（1H，dd，J＝13.8，5.4Hz），4.45（1H，t，J＝6.6Hz），5.12（1H，q，J＝7.0Hz），6.16（1H，s），6.52（1H，d，J＝2.2Hz），7.2-7.8（6H，m）

实施例113

（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸

在20ml 甲醇中溶解0.45g 实施例112得到的（R）-O-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯，再往其中加入10ml含0.37g碳酸钾的水溶液，60℃搅拌该混合物40分钟，混合物在减压下浓缩，加50ml 1N盐酸和100ml乙酸乙酯将浓缩物萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1;洗脱剂，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1），得53mg（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，为棱晶，m.p183-186℃

[α]20_D+223.7°（c＝0.47，甲醇）

元素分析 C₂₁H₂₁Cl₂NO₄：

计算值：C59.73;H5.01;N3.32

测定值：C59.36;H5.09;N3.19

实施例114

（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸

在20ml甲醇中溶解实施例112得到的0.6g（R）-O-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯，再往其中加入10ml含0.49g碳酸钾的水溶液，于60℃将该混合物搅拌40分钟，减压下浓缩该混合物，加入50ml 1N盐酸和100ml乙酸乙酯萃取浓缩液，用水洗乙酸乙酯层并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1;洗脱剂，己烷，∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1），得54mg（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢4，1-苯并氧氮杂罩-3-乙酸，为棱晶，m.p.182-185℃

[α]20_D-215.3°（c＝0.43，甲醇）

元素分析 C₂₁H₂₁Cl₂NO₄·1/4H₂O：

计算值：C59.10;H5.08;N3.28

测定值：C59.05;H5.07;N3.53

实施例115

（R）-O-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯和（R）-O-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯

在50ml二氯甲烷中溶解2.0g实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和0.57g（R）-乳酸甲酯。往该溶液中加1.05g 1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐和0.2g 4-二甲氨基吡啶，于室温搅拌混合物3小时，反应混合物用1N盐酸及碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂，分出残留物，用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙醚＝3∶1），得到第一级份0.48g（R）-O-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯，为棱晶，m.p.155-157℃

[α]20_D+222.6°（c＝1.0，甲醇）

元素分析 C₂₆H₂₉Cl₂NO₆：

计算值：C59.78;H5.60;N2.68

测定值：C59.87;H5.75;N2.41

第二级份0.6g（R）-O-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯，为油状产物。

IRν_max净cm^-1：1745，1675（C＝O）

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ：0.94（9H，s，Bu^t），1.47（3H，d，J＝7.0Hz），2.92（1H，dd，J＝16.8，7.2Hz），3.08（1H，dd，J＝16.8，6.0Hz），3.39（1H，d，J＝14.0Hz），3.72（3H，s），4.45（1H，dd，J＝7.2，6.0Hz），4.52（1H，d，J＝14.0Hz），5.11（1H，q，J＝7.0Hz），6.28（1H，s），6.52（1H，s），7.3-7.8（6H，m）

实施例116

（S）-O-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯和（S）-O-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]乳酸甲酯

在150ml二氯甲烷中溶解10g实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和4.77g（S）-乳酸甲酯，在冰冷却下往该溶液中加入5.27g 1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐和0.3g 4-二甲氨基吡啶。于室温下搅拌混合物2小时，用1N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂，分出残留物并用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙醚＝3∶1），得到第一级份2.7g（S）-O[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂罩-3-乙酰基]乳酸甲酯，为棱晶，m.p.155-157℃

[α]20_D-227.1°（c＝0.94，甲醇）

元素分析 C₂₆H₂₉Cl₂NO₆：

计算值：C59.78;H5.60;N2.68

测定值：C59.82;H5.69;N2.51

第二级份为2.8g（S）-O-[3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯，为棱晶，

m.p.119-120℃

[α]20_D+160.1°（c＝0.7，，甲醇）

元素分析 C₂₆H₂₉Cl₂NO₆：

计算值：C59.78;H5.60;N2.68

测定值 C59.69;H5.63;N2.67

实施例117

（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸

在20ml甲醇中0.4g 实施例115得到的（R）-O-[（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]乳酸甲酯。往该溶液中加10ml 含0.32g碳酸钾的水溶液，于60℃搅拌反应混合物2小时，减压浓缩，加入50ml 1N盐酸和50ml乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1;二氯甲烷∶甲醇＝3∶1），得到0.15g（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，为针晶，m.p.241-245℃

[α]20_D+244.8°（c＝0.52，，甲醇）

元素分析 C₂₂H₂₃Cl₂NO₄·1/4H₂O：

计算值：C59.94;H5.37;N3.18

测定值：C60.19;H5.47;N2.97

实施例118

（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸（1）;和（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯（2）

在45ml甲醇中溶解实施例116得到的2.2g（S）-O-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]乳酸甲酯，往其中加15ml含1.75g碳酸钾的水溶液于60℃搅拌混合物2小时，减压浓缩，加100ml 1N盐酸和100ml乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙醚＝2∶1;二氯甲烷∶甲醇＝3∶1），得一晶体，从己烷-乙醇中重结晶得0.85g（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，为针晶，m.p.250-252℃。

[α]20_D-252.0°（c＝0.5，，甲醇）

元素分析 C₂₂H₂₃Cl₂NO₄：

计算值：C59.94;H5.37;N3.28

测定值：C59.84;H5.28;N3.31

在减压下蒸馏滤液，残留物溶于30ml 乙醇中，往其中加0.3ml浓硫酸，将混合物搅拌2天，减压蒸馏后，加入100ml水和100ml乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液及水洗，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸出，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），得0.63g（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，为棱晶，m.p.120-121℃。

[α]20_D-235.5°（c＝0.51，，甲醇）

元素分析 C₂₄H₂₇Cl₂NO₄：

计算值：C62.07;H5.86;N3.02

测定值：C62.10;H5.95;N2.93

同时，基本上按照和上述相同的方法，水解0.6g（R）-O-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]乳酸甲酯，得0.37g（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸甲酯

实施例119

N-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯

在5ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.15g实施例118得到的（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸和58mg甘氨酸乙酯盐酸盐。在冰冷却下往溶液中加入71mg氰基磷酸二乙酯和0.12ml三乙胺，于室温搅拌反应混合物30分钟，加入50ml水和50ml乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯层用1N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸出，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙醚＝1∶1），得0.16g N-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯，为片晶，m.p.138-139℃

[α]20_D-220.8°（c＝0.45，，甲醇）

元素分析 C₂₆H₃₀Cl₂N₂O₅：

计算值：C59.89;H5.80;N5.37

测定值：C59.86;H5.94;N5.12

实施例120

-3-乙酰基]氨基乙酸

在5ml乙醇中溶解0.12g 实施例119得到的N-[[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯，往其中加入2ml 1N氢氧化钠，于室温搅拌反应混合物15分钟，加入50ml 1N 盐酸和50ml乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸出，得0.10g N-[（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸，为粉状产品。

[α]20_D-229.8°（c＝0.46，，甲醇）

元素分析 C₂₄H₂₆Cl₂N₂O₅：

计算值：C58.43;H5.31;N5.68

测定值：C58.56;H5.63;N5.57

实施例121

-3-乙酸;和（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸

在乙醇中溶解10g 实施例2得到的7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和等摩尔量的奎宁，混合物浓缩后，加150ml乙醚，冰冷却下出现结晶，将如此得到的晶体溶于乙醇和乙醚的混合物中使其结晶，从所形成的结晶中分出母液，浓缩，得残留物，将残留物用己烷重结晶，将所形成的晶体溶在乙酸乙酯中，用稀盐酸除去上述溶液中的奎宁，除去溶剂后残留物再使用己烷重结晶，得到（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸晶体。从最先结晶时留下的母液中除去溶剂，将残留物溶在乙酸乙酯中，用稀盐酸除掉奎宁，除去溶剂后残留物用乙醇和乙醚的混合溶剂重结晶，除去所得晶体，将母液浓缩，残留物用己烷重结晶，得（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸晶体。

实施例122

-3-乙酸乙酯和（3R，5S）-7-氯5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯

在碳酸钾存在下，往以二甲基甲酰胺为溶剂的乙基碘中加实施例121得到的（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和（3R，5S）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，分别进行反应，得到上述化合物。（3S，5R）-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，m.p.117-118℃

[α]20_D+224.6°（c＝0.5，，甲醇）

元素分析 C₂₄H₂₇Cl₂NO₄：

计算值：C62.07;H5.86;N3.02

测定值：C62.01;H5.88;N2.97

实施例123

反-7-氯-5-（2-乙氧苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

（1）2-氨基-5-氯-2′-羟基二苯甲酮

2.15g 2-氨基-5-氯-2′-甲氧基二苯甲酮和20ml 47%溴化氢的混合物于回流下加热1小时，溶液用碳酸氢钠中和，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1），得1.9g 2-氨基-5-氯-2′-羟基二苯甲酮，为针晶，m.p.51-52℃

元素分析 C₁₃H₁₀ClNO₂：

计算值：C63.04;H4.07;N5.66

测定值：C62.90;H4.04;N5.61

10g 2-乙酰氨基-5-氯-2′-甲氧基二苯甲酮和100ml 47%溴化氢的混合物于回流下加热2小时，溶液用氢氧化钠中和，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），得8.0g 2-氨基-5-氯-2′-羟基二苯甲酮。为针晶。

（2）2-氨基-5-氯-2′-乙氧基二苯甲酮

在10ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解（1）中得到的1，5g 2-氨基-5-氯-2′-羟基二苯甲酮，往其中加入1.26g碳酸钾和0.63ml乙基碘，室温下搅拌反应混合物3小时，用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸出，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），得1.6g 2-氨基-5-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，为油状物。

IRν^净 _maxcm^-1：3460，3340（NH）;1610（C＝0）

¹H-NMR （200MHz，CDCl₃）δ：1.21（3H，t，J＝7.0Hz），4.04（2H，q，J＝7.0Hz），6.1-6.5（2H，br，NH₂），6.65（1H，d，J＝8.8Hz），6.9-7.1（2H，m），7.15-7.35（3H，m），7.35-7.5（1H，m）

（3）2-氨基-5-氯-α-（2-乙氧苯基）苄醇

在30ml乙醇中溶解（2）中得到的1.5g 2-氨基-5-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，往其中加0.34g氢硼化钠。于室温搅拌反应混合物过夜，减压下蒸出乙醇并加盐酸水溶液溶解后，加50ml 1N氢氧化钠中和，加100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸出，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1）得1.35g 2-氨基-5-氯-α-（2-乙氧苯基）苄醇，为棱晶，m.p.80-81℃。

元素分析 C₁₅H₁₆ClNO₂：

计算值：C64.87;H5.81;N5.04

测定值：C64.77;H5.81;N4.85

（4）5-氯-α-（2-乙氧苯基）-2-异丁氨基苄醇

在10ml乙酸中溶解（3）中得到的1.3g 2-氨基-5-氯-α-（2-乙氧苯基）苄醇和0.47ml异丁醛，在冰冷却下往其中加入0.24g氢硼化钠，于室温搅拌反应混合物30分钟，加100ml水和100ml乙酸乙酯进行萃取，用1N氢氧化钠洗乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥并在减压下将其蒸出，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1到5∶1），得1.5g 5-氯-α-（2-乙氧苯基）-2-异丁氨基苄醇，为油状产物。

IRν^净 _maxcm^-1：3520，3410（NH，OH）

¹H-NMR （200MHz，CDCl₃）δ：0.90（3H，d，J＝6.8Hz），0.91（3H，d，J＝6.6Hz），1.41（3H，t，J＝7.0Hz），1.7-2.0（1H，m），2.89（2H，d，J＝6.8Hz），3.2-3.6（1H，br），4.13（2H，q，J＝7.0Hz），4.7-5.1（1H，br），5.97（1H，s），6.55（1H，d，J＝8.6Hz），6.85-7.4（6H，m）

（5）3-[N-[4-氯-2-[2-乙氧基-α-羟基苄基]苯基]-N-异丁基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

于90℃将含0.84g富马酸单乙酯和1.28ml亚硫酰氯的甲苯（10ml）溶液搅拌30分钟。减压下蒸掉溶剂，得到富马酸单乙酯酰氯，将该产品和1.5g（4）得到的5-氯-α-（2-甲氧苯基）-2-异丁氨基苄醇溶于30ml二氯甲烷中，往其中加0.75g碳酸氢钠，在室温下搅拌混合物30分钟，反应混合物用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸掉溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1），得1.95g 3-[N-[4-氯-2-[2-乙氧基-α-羟基苄基]苯基]-N-异丁基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯，为油状物。

IRν^净 _maxcm^-1：3400（OH）;1720，1660′，1630（C＝C，C＝O）

¹H-NMR （200MHz，CDCl₃）δ：0.65-1.0（6H，m），1.15-1.5（6H，m），1.6-2.0（1H，m），2.3-3.0（2H，m），3.9-4.4（5H，m），5.8-6.3（3H，m），6.6-8.05（7H，m）

（6）反-7-氯-5-（2-乙氧苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

在30ml乙醇中溶解1.95g（5）中得到的3-[N-[4-氯-2-[2-乙氧基-α-羟基苄基]苯基]-N-异丁基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯，往其中加入1.17g碳酸钾，将混合物搅拌过夜。用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取反应混合物，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸出，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1）得1.55g反-7-氯-5-（2-乙氧苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，为棱晶，m.p.129-130℃。

元素分析 C₂₅H₃₀ClNO₅：

计算值：C65.28;H6.57;N3.05

测定值：C65.38;H6.44;N2.91

实施例124

反-7-氯-5-（2-乙氧苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸

在30ml甲醇中溶解1.25g实施例123得到的反-7-氯-5-（2-乙氧苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，往其中加10ml含0.75g碳酸钾的水溶液，于60℃搅拌混合物3小时，减压浓缩反应混合物后，加入50ml1N盐酸酸化，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法进行提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1;洗脱剂，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1），得到0.66g反-7-氯-5-（2-乙氧苯基）-1-丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，为棱晶，m.p.190-192℃。

元素分析 C₂₃H₂₆ClNO₅：

计算值：C63.96;H6.07;N3.24

测定值：C63.64;H5.96;N3.58

实施例125

反-5-（2-苄氧苯基）-7-氯-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

（1）2-氨基-2′-苄氧基-5-氯二苯甲酮

在30ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解5.0g实施例123（1）中得到的2-氨基-5-氯-2′-羟基二苯甲酮，往其中加4.2g碳酸钾和2.9ml苄基溴，室温下搅拌混合物2小时，用150ml水和200ml乙酸乙酯萃取混合物，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸出，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶1），得到6.4g2-氨基-2′-苄氧基-5-氯二苯甲酮，为棱晶，m.p.110-111℃。

元素分析 C₂₀H₁₆ClNO₂：

计算值：C71.11;H4.77;N4.15

测定值：C71.34;H4.80;N4.23

（2）2-氨基-α-（2-苄氧苯基）-5-氯苄醇

在50ml甲醇中溶解6.0g（1）中得到的2-氨基-2′-苄氧基-5-氯二苯甲酮，往其中加1.12g氢硼化钠，于室温搅拌混合物4小时，减压蒸出乙醇，加盐酸水溶液溶解，加50ml 1N氢氧化钠使反应混合物中和，用200ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸出。得5.9g2-氨基-α-（2-苄氧苯基）-5-氯苄醇，为片晶，m.p.120-121℃。

元素分析 C₂₀H₁₈ClNO₂：

计算值：C70.69;H5.34;N4.12

测定值：C70.85;H5.16;N4.24

（3）α-（2-苄氧苯基）-5-氯-2-异丁氨基苄醇

在50ml乙酸中溶解5.0g（2）中得到的2-氨基-α-（2-苄氧苯基）-5-氯苄醇和1.47ml异丁醛，在冰冷却下，往溶液中加0.74g氢硼化钠，于室温搅拌反应混合物30分钟，加150ml水后，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液1N氢氧化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1到5∶1），得到5.6gα-（2-苄氧苯基）-5-氯-2-异丁氨基苄醇，为棱晶，m.p.79-81℃。

元素分析 C₂₄H₂₆ClNO₂：

计算值：C72.81;H6.62;N3.54

测定值：C72.95;H6.62;N3.62

（4）3-[N-[4-氯-2-[2-苄氧基-α-羟基苄基]苯基]-N-异丁基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

由2.65g富马酸单乙酯和4.0ml亚硫酰氯在30ml甲苯中组成的溶液于90℃搅拌1小时，减压蒸馏，得富马酸单乙酯酰氯，该产物和5.6g（3）中得到的α-（2-苄氧苯基）-5-氯-2-异丁氨基苄醇溶于100ml二氯甲烷中，加2.38g碳酸氢钠后，于室温搅拌混合物30分钟，反应混合物用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂，得6.4g3-[N-[4-氯-2-[2-苄氧基-α-羟基苄基]苯基]-N-异丁基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯，为棱晶，m.p.169-171℃。

元素分析 C₃₀H₃₂ClNO₅：

计算值：C69.02;H6.18;N2.68

测定值：C69.24;H6.04;N2.71

（5）反-5-（2-苄氧苯基）-7-氯-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

在150ml乙醇中溶解6.0g（4）中得到的3-[N-[4-氯-2-[2-苄氧基-α-羟苄基]苯基]-N-异丁基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯，往其中加3.18碳酸钾，将混合物搅拌过夜，减压下蒸出溶剂，用150ml水和200ml乙酸乙酯萃取残留物，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸出，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），得5.8g反-5-（2-苄氧苯基）-7-氯-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸乙酯，为棱晶，m.p.146-147℃。

元素分析 C₃₀H₃₂ClNO₅：

计算值：C69.02;H6.18;N2.68

测定值：C69.20;H6.21;N2.95

实施例126

反-5-（2-苄氧苯基）-7-氯-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸

在20ml甲醇和10ml四氢呋喃的混合物中溶解0.5g实施例125得到的反-5-（2-苄氧苯基）-7-氯-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，往该溶液中加10ml含0.66g碳酸钾的水溶液，于60℃搅拌混合物6小时，减压浓缩反应混合物，加50ml 1N盐酸酸化，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压下蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，洗脱剂，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1），得0.21g反-5-（2-苄氧苯基）-7-氯-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，为棱晶，m.p.194-197℃。

元素分析 C₂₈H₂₈ClNO₅：

计算值：C68.08;H5.71;N2.84

测定值：C68.07;H5.75;N2.85

实施例127

反-7-氯-5-（2-羟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

在50ml乙酸乙酯中溶解实施例125得到的3.5g反-5-（2-苄氧苯基）-7-氯-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，往此溶液中加1.0g10%钯/碳并在常温常压下氢解，吸收计算量的氢后，除去催化剂，减压蒸出乙酸乙酯，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得2.8g反-7-氯-5-（2-羟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，为油状产品。

IRν^净 _maxcm^-1：3380（OH）;1730，1670，1650（C＝O）

¹H-NMR （200NHz，CDCl₃）δ：0.90（3H，d，J＝6.6Hz），0.99（3H，d，J＝6.6Hz），1.24（3H，t，J＝7.2Hz），1.9-2.2（1H，m），2.85（1H，dd，J＝17.8，5.0Hz），2.97（1H，d，J＝17.8，8.2Hz），3.41（1H，dd，J＝13.8，6.4Hz），4.16（2H，q，J＝7.2Hz），4.30（1H，dd，J＝13.8，7.8Hz），4.49（1H，dd，J＝8.2，4.8Hz），5.97（1H，s），6.85（1H，d，J＝2.4Hz），6.85-7.5（6H，m），7.54（1H，br，OH）

实施例128

反-7-氯-5-（2-羟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸

在10ml甲醇中溶解0.4g实施例127得到的反-7-氯-5-（2-羟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，往其中加5ml含0.51g碳酸钾的水溶液，于60℃搅拌混合物1小时，减压浓缩反应混合物，加50ml 1N盐酸酸化，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸掉溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，洗脱剂，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶2），得0.11g反-7-氯-5-（2-羟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，为棱晶，m.p.238-242℃（分解）。

元素分析 C₂₁H₂₂ClNO₅：

计算值：C62.45;H5.49;N3.47

测定值：C62.55;H5.68;N3.41

实施例129

反-7-氯-1-异丁基-5-（2-异丙氧苯基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

10ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.7g实施例127得到的反-7-氯-5-（2-羟苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，往其中加0.34g碳酸钾和0.24ml异丙基碘，室温下搅拌混合物过夜，混合物用100ml水和150ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用1N盐酸和碳酸氢钠洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸出，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得0.55g反-7-氯-1-异丁基-5-（2-异丙氧苯基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，为针晶，m.p.135-137℃。

元素分析 C₂₆H₃₂ClNO₅：

计算值：C65.88;H6.80;N2.96

测定值：C66.09;H6.83;N3.24

实施例130

-3-乙酸

在20ml甲醇中溶解实施例129得到的0.4g反-7-氯-5-（2-异丙氧苯基）-1-异丁基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，往该溶液中加10ml含0.23g碳酸钾的水溶液，于80℃搅拌混合物3小时，减压浓缩反应混合物，加50ml1N盐酸酸化，用100ml乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1;洗脱剂，己烷∶二氯甲烷∶乙醇＝5∶5∶1），得0.24g 反-7-氯-1-异丁基-5-（2-异丙氧苯基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，为棱晶，m.p.146-149℃。

元素分析 C₂₄H₂₈ClNO₅·0.2H₂O：

计算值：C64.12;H6.37;N3.11

测定值：C64.18;H6.37;N3.28

实施例131

反-7-溴-1-新戊基-2-氧-5-（2-吡啶基）-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

（1）2-氨基-5-溴-α-（2-吡啶基）苄醇

在100ml甲醇中溶解10g 2-氨基-5-溴苯基-2-吡啶酮，往该溶液中加1.7g氢硼化钠并搅拌30分钟，减压下蒸出溶剂甲醇，残留物用盐酸水溶液处理，用200ml碳酸氢钠水溶液中和被分解的残留物，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得2-氨基-5-溴-α-（2-吡啶基）苄醇（9.0g），为棱晶，m.p.104-105℃。

元素分析 C₁₂H₁₁BrN₂O

计算值：C51.64;H3.97;N10.04

测定值：C51.61;H3.93;N10.04

（2）5-溴-2-新戊氨基-α-（2-吡啶基）苄醇

在20ml乙酸中溶解（1）中得到的2.0g 2-氨基-5-溴-α-（2-吡啶基）苄醇，并加0.86ml三甲基乙醛。于冰冷却下往该溶液中加0.36g氢硼化钠，于室温搅拌反应混合物30分钟，然后用100ml水和150ml乙酸乙酯的混合物萃取，乙酸乙酯层用1N氢氧化钠洗，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩至干，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），得5-溴-2-新戊氨基-α-（2-吡啶基）苄醇（2.4g），为油状物。

IRν^净 _Maxcm^-1：3390，3280（NH，OH）

¹H-NMR （200MHz，CDCl3）δ：0.80（9H，s，But），2.68（2H，s），5.69（1H，s），6.48（1H，d，J＝8.4Hz），7.1-7.35′（4H，m），7.55-7.7（1H，m），8.5-8.6（1H，m）.

（3）3-[N-[4-溴-2-[α-（2-吡啶基）羟甲基]苯基]-N-新戊基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯

在50ml二氯甲烷中溶解（2）中得到的2.4g 5-溴-2-新戊氨基-α-（2-吡啶基）苄醇，往该溶液中加1.15g氢硼化钠和1.23富马酸单甲酯酰氯，室温搅拌2小时后，用水洗反应混合物并用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得3-[N-[4-溴-2-[α-（2-吡啶基）羟甲基）苯基]-N-新戊氨基甲酰基]丙烯酸乙酯，为棱晶，m.p.165-166℃。

元素分析 C₂₃H₂₇BrN₂O₄：

计算值：C58.11;H5.72;N5.89

测定值：C58.21;H5.65;N6.14

（4）反-7-溴-1-新戊基-5-（2-吡啶基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯

在30ml乙醇中溶解2.0g（3）中得到的3-[N-[4-溴-2[α-（2-吡啶基）羟甲基]苯基]-N-新戊基氨基甲酰基]丙烯酸乙酯，往该溶液中加1.16g碳酸钾，于室温搅拌混合物过夜，减压蒸出溶剂，残留物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得1.9g反-7-溴-1-新戊基-5-（2-吡啶基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，为油状物。

IRν^净 _Maxcm^-1：1730，1675（C＝O）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.94（9H，s，Bu^t），1.25（3H，t，J＝7.2Hz），2.80（1H，dd，J＝16.6，5.8Hz），3.07（1H，dd，J＝16.6，7.8Hz），3.31（1H，d，J＝13.8Hz），4.13（2H，q，J＝7.2Hz），′4.44（1H，dd，J＝7.8，5.8Hz），4.49（1H，d，J＝13.8Hz），6.07（1H，s），6.59（1H，d，J＝2.2Hz），7.2-7.9（5H，m），8.6-8.7（1H，m）

实施例132

反-7-溴-1-新戊基-5-（2-吡啶基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸

在20ml甲醇中溶解1.9g实施例131得到的反-7-溴-1-新戊基-5-（2-吡啶基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸乙酯，往该溶液中加10ml含1.1g碳酸钾的水溶液，加热回流混合物30分钟再减压浓缩，加30ml盐酸水溶液使浓缩液结晶，过滤收集产品并用己烷和乙醇重结晶，得1.25g反-7-溴-1-新戊基-5-（2-吡啶基）-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，为棱晶，m.p.＞263℃（分解）。

元素分析 C₂₁H₂₃BrN₂O₄

计算值：C56.39;H，5.18;N6.26

测定值：C56.39;H，5.18;N6.10

实施例133

N-苄基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯

在10ml二甲基甲酰胺中溶解0.3g实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和0.27gN-苄基甘氨酸乙酯，于冰冷却下往溶液中加0.24g氰基磷酸二乙酯和0.19ml三乙胺，于室温搅拌混合物30分钟，用100ml水和100ml乙酸乙酯的混合物进行萃取，乙酸乙酯层用1N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得N-苄基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯（0.56g），为棱晶，m.p.195-197℃。

元素分析 C₃₃H₃₆Cl₂N₂O₅

计算值：C64.81;H5.93;N，4.58

测定值：C64.84;H5.97;N4.45

实施例134

-3-乙酰基]氨基乙酸

在15ml甲醇中溶解0.3g实施例133得到的N-苄基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯，往该溶液中加4ml氢氧化钠并将混合物搅拌20分钟，用50ml1N HCl酸化后，将反应混合物用100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，得N-苄基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]氨基乙酸，为棱晶，m.p.190-192℃。

元素分析 C₃₁H₃₂Cl₂N₂O₅：

计算值：C63.81;H5.53;N4.80

测定值：C64.02;H5.85;N4.81

实施例135

N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-N-苯基氨基乙酸甲酯

0.6g实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和10ml亚硫酰二氯及10ml甲苯的混合物于90℃搅拌30分钟，然后减压浓缩，浓缩物反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰氯溶于10ml二氯甲烷中，往该溶液中加0.27g N-苯基甘氨酸甲酯和0.23ml三乙胺，于室温搅拌混合物1小时，用100ml，乙酸乙酯萃取有机层用1N HCl和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。

残留物在硅胶柱上提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]-N-苯基氨基乙酸甲酯（0.35g），为棱晶，m.p.226-228℃。

元素分析 C₃₁H₃₂Cl₂N₂O₅：

计算值：C63.81;H5.53;N4.80

测定值：C63.78;H5.59;N4.60

实施例136

N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]-N-苯基氨基乙酸

在3ml甲醇中溶解0.25g实施例135得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酰基]-N-苯基-氨基乙酸甲酯，往溶液中加2ml1N氢氧化钠，于60℃搅拌混合物1.5小时，用50ml1N HCl酸化以便用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得0.23g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]-N-苯基氨基乙酸（0.23g），为棱晶，m.p.238-240℃。

元素分析 C₃₀H₃₀Cl₂N₂O₅：

计算值：C63.27;H5.31;N4.92

测定值：C63.46;H5.54;N4.70

实施例137

N-[反-7-氯-5-（2-甲氧苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯

在10ml二甲基甲酰胺中溶解0.3g实施例74得到的0.3g反-7-氯-5-（2-甲氧苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸和0.12甘氨酸乙酯盐酸盐，在冰冷却下往溶液中加0.14g氰基磷酸二乙酯和0.24ml三乙胺，于室温搅拌反应混合物30分钟，用100ml和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用1N HCl和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出乙酸乙酯，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得N-[反-7-氯-5-（2-甲氧苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯（0.33g），为针晶，m.p.233-236℃。

元素分析 C₂₇H₃₃ClN₂O₆

计算值：C62.72;H6.43;N5.42

测定值：C62.54;H6.47;N5.28

实施例138

-3-乙酰基]氨基乙酸

在5ml乙醇中溶解0.25g实施例137得到的N-[反-7-氯-5-（2-甲氧苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸乙酯，往溶液中加2ml 1N NaOH，搅拌15分钟后，加100ml 1N HCl酸化反应混合物并用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出乙酸乙酯，得N-[反-7-氯-5-（2-甲氧苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酰基]氨基乙酸，为棱晶，m.p.239-242℃。

元素分析 C₂₅H₂₉ClN₂O₅

计算值：C61.41;H5.98;N5.73

测定值：C61.38;H5.91;N5.83

实施例139

-3-甲胺盐酸化物

按和实施例36相同的方法处理1.0g实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸，产品为0.90g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲胺盐酸化物，为片晶，m.p.173-175℃。

元素分析 C₂₁H₂₄Cl₂N₂O₂·HCl·H₂O

计算值：C54.62;H5.89;N6.06

测定值：C54.77;H5.95;N5.83

实施例140

-3-甲基]氨基甲酰基乙酸甲酯

在10ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.3g实施例139得到的0.3g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲胺盐酸化物和0.12g丙二酸单酯钾盐，在冰冷却下往溶液中加0.13g氰基磷酸二乙酯及0.11ml三乙胺，于室温搅拌30分钟后，反应混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用1N HCl和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂乙酸乙酯，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得0.28g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨基甲酰基乙酸甲酯，为油状产品。

IRν^净 _Maxcm^-1：3330（NH）;1740，1670（C＝O）

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ：0.94（9H，s，But），3.28（2H，s），3.38（1H，d，J＝13.9Hz），3.74（3H，s），3.7-3.85（2H，m），3.99（1H，t，J＝6.1Hz），4.54（1H，d，J＝13.9Hz），6.25（1H，s），6.52（1H，d，J＝1.9Hz），7.2-7.9（7H，m，NH）.

实施例141

-3-甲基]氨基甲酰基乙酸

在5ml乙醇中溶解0.28实施例140得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨基甲酰基乙酸甲酯，往溶液中加2ml 1N氢氧化钠，于室温搅拌混合物10分钟，反应混合物用50ml 1N盐酸酸化，用50ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得0.23g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨基甲酰基乙酸，为片晶，m.p.135-138℃。

元素分析 C₂₄H₂₆Cl₂N₂O₅：

计算值：C58.43;H5.31;N5.68

测定值：C58.48;H5.42;N5.52

实施例142

-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯

2.5g实施例139得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲胺盐酸化物，0.93ml氯乙酸乙酯，1.87g碳酸钾和50ml乙腈的混合物加热回流过夜，反应混合物在减压下浓缩，浓缩物用100ml水和150ml乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出乙酸乙酯得1.95g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，为油状产物。

IRν^净 _Maxcm^-1：3330（NH）;1735，1675（C＝O）

1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ：0.94（9H，s，But），1.44（9H，s，But），3.00（1H，dd，J＝12.2，6.4Hz），3.11（1H，dd，J＝12.2，6.2Hz），3.33（2H，s），3.36（1H，d，J＝14.0Hz），4.04（1H，t，J＝6.3Hz），4.52（1H，d，J＝14.0Hz），6.26（1H，s），6.52（1H，d，J＝1.8Hz），7.2-7.85（6H，m）

实施例143

-3-甲基]氨基乙酸盐酸化物

在15ml4N HCl-二噁烷溶液中溶解0.3mg实施例142得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，于室温搅拌8小时后，减压浓缩反应混合物，往残留物中加己烷和乙酸乙酯得0.23g粉末状N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]氨基乙酸盐酸化物

元素分析 C₂₃H₂₆Cl₂N₂O₄·HCl

计算值：C55.05;H5.42;N5.58

测定值：C55.38;H5.77;N5.39

¹H-NMR （200MHz，d₆-DMSO）δ：0.89（9H，s，But），3.2-3.55（2H，m），3.68（1H，d，J＝14.0Hz），3.88（2H，s），4.32（1H，d，J＝14.0Hz），4.3-4.5（1H，m），6.19（1H，s），6.39（1H，d，J＝2.4Hz），7.5-8.1（6H，m）.

实施例144

-3-甲基]-N-甲磺酰氨基乙酸叔丁酯

在5ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.44g实施例142得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，在冰冷却下，往该溶液中加0.072ml甲磺酰氯和0.14ml三乙胺，于室温搅拌30分钟后，反应混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用5%硫酸氢钾溶液和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出乙酸乙酯，残留物用硅胶柱色谱法提纯（己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得0.37g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]-N-甲磺酰氨基乙酸叔丁酯，为棱晶，m.p.178-180℃。

元素分析 C₂₈H₃₆Cl₂N₂O₆S

计算值：C56.09;H6.05;N4.67

测定值：C55.92;H6.06;N4.47

实施例145

N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]-N-甲磺酰氨基乙酸

在20ml4N HCl-二噁烷溶液中溶解0.25g实施例144得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]-N-甲磺酰氨基乙酸叔丁酯，室温搅拌8小时后，减压浓缩反应混合物，残留物用己烷和乙酸乙酯处理得到0.21g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]-N-甲磺酰氨基乙酸，为棱晶，m.p.236-238℃。

元素分析 C₂₄H₂₈Cl₂N₂O₆S

计算值：C53.04;H5.19;N5.15

测定值：C53.32;H5.42;N5.02

实施例146

-3-甲基]-N-（对甲苯磺酰基）氨基乙酸叔丁酯

在10ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.5g实施例142得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，在冰冷却下，往溶液中加0.22对甲苯磺酰氯和0.16ml三乙胺。

于室温搅拌混合物1小时，用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用5%硫酸氢钾溶液和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1），得N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]-N-（对甲苯磺酰基）氨基乙酸叔丁酯，为油状产品。

IRν^净 _Maxcm^-1：1740，1670（C＝O）

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ：0.92（9H，s，But），2.39（3H，s），3.36（1H，d，J＝14.0Hz），3.66（1H，dd，J＝15.6，6.4Hz），3.84（1H，dd，J＝15.6，5.9Hz），3.98（1H，d，J＝18.4Hz），4.2-4.3（1H，m），4.29（1H，d，J＝18.4Hz），4.45（1H，d，J＝14.0Hz），6.20（1H，s），6.46（1H，s，J＝2.1Hz），7.15-7.7（10H，m）.

实施例147

-3-甲基]-N-（对甲苯磺酰基）氨基乙酸

在15ml4N HCl-二噁烷溶液中溶解0.5g实施例146得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]-N-（对甲苯磺酰基）氨基乙酸叔丁酯，于室温搅拌4小时后，减压浓缩反应溶液，残留物用己烷和乙醚处理，得0.41g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]-N-（对甲苯磺酰基）氨基乙酸，为针晶，m.p.132-134℃。

元素分析 C₃₀H₃₂Cl₂N₂O₆S：

计算值：C58.16;H5.21;N4.52

测定值：C58.01;H5.32;N4.55

实施例148

N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯

在10ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.5g实施例142中得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，于冰冷却下往溶液中加0.082ml乙酰氯和0.16ml三乙胺。

混合物于室温搅拌30分钟，用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用5%硫酸氢钾和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得0.5g N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，为油状物。

IRν

cm^-1：1740，1670（C＝O）

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ：0.92和0.94（9H，每个s，But），1.95和2.15（3H，每个s，But），3.35和3.38（1H，每个d，J＝14.0Hz），3.7-4.3（5H，m），4.45和4.48（1H，每个d，J＝14.0Hz），6.23和6.28（1H，每个s），6.45-6.55（1H，m），7.3-7.8（6H，m）.

实施例149

N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]氨基乙酸

在20ml4N HCl-二噁烷溶液中溶解0.5g实施例148得到的N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]氨基乙酸叔丁酯，于室温搅拌过夜，减压浓缩混合物，浓缩物用己烷和乙醚处理，得0.37粉状的N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨基乙酸。

元素分析 C₂₅H₂₈Cl₂N₂O₅：

计算值：C59.18;H5.56;N5.52

测定值：C59.36;H5.70;N5.50

¹H-NMR （200MHz，CDCl₃）δ：0.92和0.94（9H，每个s，Bu^t），2.00和2.20（3H，每个s），3.3-3.5（1H，m），3.7-4.5（6H，m），6.22和6.28（1H，每个s），6.45-6.55（1H，m），7.3-7.8（6H，m）

实施例150

4-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]氨甲基苯甲酸甲酯

（A）在30ml乙腈中混合1.0g实施例139得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲胺盐酸化物和0.6g 4-溴甲基苯甲酸甲酯及0.75g碳酸钾，混合物被加热回流2小时，加0.2g 4-溴甲基苯甲酸甲酯后，继续加热回流5小时，减压浓缩，浓缩物用100ml水和150ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶2），得0.15g 4-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨甲基苯甲酸甲酯，为棱晶，m.p.171-173℃。

元素分析 C₃₀H₃₂Cl₂N₂O₄：

计算值：C64.87;H5.81;N5.04

测定值：C64.88;H5.97;N4.76

（B）在20ml乙醇中溶解0.45g实施例139中得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲胺盐酸化物，往溶液中加0.19g对苯二亚甲基醛酸甲酯和0.5ml乙酸一起，于室温搅30分钟后，往混合物中加82mg 氰基硼氢化钠，于室温再搅2小时后，减压浓缩混合物，浓缩物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出有机溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得0.31g 4-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]氨甲基苯甲酸甲酯。

实施例151

4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸甲酯

在5ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.3g实施例150得到的4-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]氨甲基苯甲酸甲酯，往溶液中加0.05ml甲磺酰氯和0.09ml三乙胺，于室温搅拌1小时后，反应混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用1N盐酸和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得0.27g 4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-甲基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸甲酯，为针晶，m.p.173-174℃。

元素分析 C₃₁H₃₄Cl₂N₂O₆S：

计算值：C58.77;H5.41;N4.42

测定值：C58.59;H5.68;N4.19

实施例152

4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸

在10ml甲醇中溶解0.17g实施例151得到的4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸甲酯，加4ml1N氢氧化钠溶液60℃搅拌1小时，用50ml1N盐酸酸化反应混合物并用50ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得0.16g4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-甲基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸，为棱晶，m.p.235-237℃。

元素分析 C₃₀H₃₂Cl₂N₂O₆S：

计算值：C58.16;H5.21;N4.52

测定值：C58.25;H5.49;N4.29

实施例153

-3-乙醇

在200ml四氢呋喃中溶解14.7g实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙酸和4.51ml N-甲基吗啉，于-10℃往溶液中加3.92ml氯代碳酸乙酯，搅拌混合物15分钟，加3.86g氢硼化钠后，往溶液中滴加200ml甲醇，室温搅拌混合物1小时并浓缩，加200ml 1N盐酸后，浓缩物用200ml乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得14.2g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙醇，为无色晶体，m.p.157-159℃。

元素分析 C₂₂H₂₅Cl₂NO₃：

计算值：C62.56;H5.97;N3.32

测定值：C62.30;H6.02;N3.17

实施例154

-3-乙基]氨基乙酸乙酯

（1）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙醛

于-78℃下往25ml含0.70ml草酰氯的二氯甲烷溶液中加5ml含0.71ml二甲亚砜的二氯甲烷溶液，搅拌5分钟，往溶液中慢慢加入10ml含1.69g实施例160得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙醇，随后于-78℃搅拌15分钟，往反应混合物中加2.79ml三乙胺，混合物再于0℃下搅拌1小时及于室温下搅1.5小时，加100ml水，用100ml二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和盐水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），得1.08g反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙醛，为淡黄色晶体，m.p.173-176℃。

元素分析 C₂₂H₂₃Cl₂NO₃·0.5H₂O：

计算值：C61.55;H5.63;N3.26

测定值：C61.27;H5.49;N3.17

（2）N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨基乙酸乙酯

在1.5小时期间往40ml含1.12g实施例161（1）中得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙醛和0.56g甘氨酸乙酯盐酸盐的乙醇中滴加含0.13g氰基硼氢化钠的10ml乙醇，再搅拌3小时后，反应混合物用200ml水和200ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和盐水洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，乙酸乙酯），得0.75g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨基乙酸乙酯，为无定形固体。

元素分析 C₂₆H₃₂Cl₂N₂O₄：

计算值：C61.54;H6.36;N5.52

测定值：C61.16;H6.29;N5.56

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.93（9H，s，Bu^t），1.26（3H，t，J＝7.2Hz），1.90-2.15（3H，m），2.76（2H，dd，J＝7.2，6.6Hz），3.38（1H，d，J＝13.9Hz），3.38（2H，s），4.03（1H，dd，J＝6.6，6.2Hz），4.17（2H，q，J＝7.2Hz），4.51（1H，d，J＝13.9Hz），6.24（1H，s），6.51（1H，d，J＝1.6Hz），7.30-7.50（5H，m），7.70-7.80（1H，m）

实施例155

-3-乙基]氨基乙酸乙酯

在15ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解实施例154得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨基乙酸乙酯，于冰冷却下往溶液中加0.031ml乙酰氯和0.050ml三乙胺，于冰冷却下搅30分钟后，反应混合物用40ml水和40ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和盐水洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝1∶3），得0.15g N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]氨基乙酸乙酯，为无定形固体。

元素分析 C₂₈H₃₄Cl₂N₂O₅·0.4H₂O：

计算值：C60.41;H6.30;N5.03

测定值：C60.44;H6.43;N4.96

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.93和0.94（9H，每个s，Bu^t），1.20-1.32（3H，m），1.95-2.20（2H，m），1.95和2.13（总共3H，每个s），3.32-3.68（3H，m），3.90-4.27（5H，m），4.48和4.50（总共1H，每个d，J＝13.8Hz），6.22和6.24（总共1H，每个s），6.50和6.53（总共1H，每个d，J＝2.0Hz），7.29-7.50（5H，m），7.65-7.80（1H，m）

实施例156

-3-乙基]氨基乙酸

往5ml含0.11g实施例155得到的N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]氨基乙酸乙酯的甲醇中加1ml0.5M碳酸钾水溶液，于60℃搅拌30分钟后，反应混合物用0.5ml 1N盐酸酸化，并用20ml水和20ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和盐水洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用乙醚处理，得0.07g白色粉末状N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨基乙酸，m.p.210-212℃。

元素分析 C₂₆H₃₀Cl₂N₂O₅：

计算值：C59.89;H5.80;N5.37

测定值：C59.78;H5.85;N5.13

实施例157

N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]-N-甲磺酰基氨基乙酸乙酯

在5ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.15g实施例154得到的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨基乙酸乙酯，于冰冷却下往溶液中加0.028ml甲磺酰氯和0.050ml三乙胺，在冰冷却下搅拌30分钟后，用40ml水和40ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和盐水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得0.12gN-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-甲磺酰基氨基乙酸乙酯，为白色粉末状产品，m.p.134-135℃。

元素分析 C₂₇H₃₄Cl₂N₂O₆S：

计算值：C55.38;H5.85;N4.78

测定值：C55.66;H5.98;N4.61

实施例158

N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]-N-甲磺酰基氨基乙酸

按照和实施例156相同的方法水解0.12g实施例157得到到N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-甲磺酰基氨基乙酸乙酯，得到0.10g白色粉末状的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]-N-甲磺酰基氨基乙酸，m.p.135-137℃。

元素分析 C₂₅H₃₀Cl₂N₂O₆S·0.5H₂O：

计算值：C53.00;H5.52;N4.94

测定值：C53.25;H5.78;N4.71

实施例159

-3-乙基]-N-（对甲苯磺酰基]氨基乙酸乙酯

在5ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解实施例154得到的0.15g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]氨基乙酸乙酯，在冰冷却下往溶液中加0.069g对甲苯磺酰氯和0.050ml三乙胺，在冰冷却下搅拌30分钟后，反应混合物用40ml水和40ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和盐水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出乙酸乙酯，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得0.17g无定形的N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊酰基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-对甲苯磺酰基氨基乙酸乙酯。

元素分析 C₃₃H₃₈Cl₂N₂O₆S：

计算值：C59.91;H5.79;N4.23

测定值：C60.25;H6.01;N4.04

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.94（9H，s，Bu^t），1.15（3H，t，J＝7.2Hz），1.90-2.30（2H，m），2.41（3H，s），3.20-3.60（2H，m），3.41（1H，d，J＝140Hz），3.97-4.18（5H，m），4.50（1H，d，J＝14.0Hz），6.23（1H，s），6.52（1H，s），7.21-7.50（7H，m），7.62-7.80（3H，m）

实施例160

-3-乙基]-N-对甲苯磺酰氨基乙酸

按照和实施例156相同的方法，使0.15g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-对甲苯磺酰基氨基乙酸乙酯水解，得到0.11g N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-对甲苯磺酰基氨基乙酸，为白色状粉末，m.p.274-277℃。

元素分析 C₃₁H₃₄Cl₂N₂O₆S：

计算值：C58.77;H5.41;N4.42

测定值：C58.70;H5.59;N4.13

实施例161

4-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯

0.42g实施例154（1）中得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙醛，0.30g 4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐和30ml乙醇的混合物于室温下搅拌2小时随后将5ml含0.06g氰基硼氢化钠的乙醇慢慢滴加到该混合物中，搅拌2小时后，反应混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和盐水洗并用无水硫酸镁干燥，减压蒸出有机溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂，乙酸乙酯），得无定形的4-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯。

元素分析 C₃₁H₃₄Cl₂N₂O₄：

计算值：C65.38;H6.02;N4.92

测定值：C64.99;H6.11;N5.19

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.94（9H，s，Bu^t），1.98-2.26（3H，m），2.65-2.90（2H，m），3.38（1H，d，J＝14.0Hz），3.83（2H，s），3.91（3H，s），4.06（1H，t，J＝6.2Hz），4.49（1H，d，J＝14.0Hz），6.21（1H，s），5.51（1H，d，J＝2.0Hz），7.26-7.62（8H，m），7.92-8.02（2H，m）

实施例162

4-[N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]]氨甲基苯甲酸甲酯

按照和实施例155相同的方法，处理0.13g实施例161得到的4-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯，得0.13g无定形的4-[N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯。

元素分析 C₃₃H₃₆Cl₂N₂O₅：

计算值：C64.81;H5.93;N4.58

测定值：C65.14;H6.12;N4.11

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.93（9H，s，Bu^t），2.00-2.20（2H，m），2.02和2.18（总共3H，每个s），3.20-3.60（3H，m），3.78-4.00（1H，m），3.91和3.93（总共3H，每个s），4.42-4.76（3H，m），6.21（1H，s），6.50（1H，d，J＝1.8Hz），7.17-7.70（8H，m），7.95（1H，d，J＝8.0Hz），8.02（1H，d，J＝8.2Hz）

实施例163

4-[N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]]氨甲基苯甲酸

按照和实施例156相同的方法，水解0.10g实施例162得到的4-[N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯，得到0.08g白色粉状的4-[N-乙酰基-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]]氨甲基苯甲酸，m.p.242-244℃。

元素分析 C₃₂H₃₄Cl₂N₂O₅：

计算值：C64.32;H5.74;N4.69

测定值：C64.34;H5.87;N4.66

实施例164

-3-乙基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸甲酯

按照和实施例157相同的方法处理实施例161得到的0.13g4-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯，得0.12g 4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸甲酯，为无色晶体，m.p.172-174℃。

元素分析 C₃₂H₃₆Cl₂N₂O₆S：

计算值：C59.35;H5.60;N4.33

测定值：C59.15;H5.79;N4.16

实施例165

4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸

按照和实施例156相同的方法水解实施例164得到的0.09g4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸甲酯，得0.06g 4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂 -3-乙基]-N-甲磺酰基]氨甲基苯甲酸，为无色晶体，m.p.185-187℃。

元素分析 C₃₁H₃₄Cl₂N₂O₆S·0.5H₂O：

计算值：C57.95;H5.49;N4.36

测定值：C58.30;H5.83;N4.19

实施例166

-3-乙基]-N-对甲苯磺酰基]氨甲基苯甲酸甲酯

按照和实施例159相同的方法处理实施例161得到的0.13g 4-N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]氨甲基苯甲酸甲酯，得到0.14g 4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-对甲苯磺酰基]氨甲基苯甲酸甲酯，为无色晶体，m.p.145-147℃。

元素分析 C₃₈H₄₀Cl₂N₂O₆S：

计算值：C63.07;H5.57;N3.87

测定值：C63.09;H5.50;N3.93

实施例167

-3-乙基]-N-对甲苯磺酰基]氨甲基苯甲酸

按照和实施例156相同的方法水解实施例166得到的0.12g4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-对甲苯磺酰基]氨甲基苯甲酸甲酯，得0.09g 4-[N-[反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙基]-N-对甲苯磺酰基]氨甲基苯甲酸，为无色粉末，m.p.265-268℃。

元素分析 C₃₇H₃₈Cl₂N₂O₆S：

计算值：C62.62;H5.40;N3.95

测定值：C62.67;H5.36;N3.96

实施例168

反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-3-[（四唑-5-基）甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

按照和实施例104相同的方法处理实施例2得到的反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

-3-乙酸，得到下列结晶化合物：

（1）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-3-（氰甲基氨基羰甲基）-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂

，m.p.171-172℃。

元素分析 C₂₄H₂₅Cl₂N₃O₃：

计算值：C60.77;H5.31;N8.86

测定值：C60.68;H5.24;N8.62

（2）反-7-氯-5-（2-氯苯基）-1-新戊基-3-[（四唑-5-基）甲氨基羰甲基]-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂，m.p.251-252℃。

元素分析 C₂₄H₂₆Cl₂N₆O₃：

计算值：C55.71;H5.06;N16.24

测定值：C55.38;H5.22;N16.03

实施例中所包括的化合物和中间体列于表74-88。

作为原料的2-氨基二苯甲酮能够或者按照D.A.Walsh所述方法（Synthesis，677，（1980））或所列参考文献中的方法来合成。

试验例1

角鲨烯（三十碳六烯）合成酶抑制活性的试验方法

角鲨烯合成酶抑制活性按下法用下述试验例1及2所述的酶溶液进行试验。

更具体地说，将试验例1或2所制备的酶溶液（蛋白含量0.8μg）加到含有5μM[1-³H]法呢基焦磷酸酯（特性活性25uCi/mole），1mM NADPH，5.mM MgCl₂，6mM谷胱甘肽，100mM磷酸钾缓冲溶液（pH7.4）和试验用药（用作水溶液或DMSO溶液）的溶液中（总体积为50μl），反应于37℃进行45分钟，往反应混合物中加150μl氯仿和甲醇的混合物（1∶2）使反应停止（suspend），接着加50μl氯仿和50μl3N氢氧化钠水溶液。将含有以角鲨烯作为主要成份的反应混合物的50μl氯仿层（下层）和3ml含液体闪烁的甲苯混合，用液体闪烁计数器测定其放射性。

角鲨烯合成酶抑制活性以抑制放入氯仿层的50%放射性的浓度表示（IC₅₀，摩尔浓度（M））。

试验例2

由鼠得到的酶的制备

用放血方法杀死SD雄鼠（六周龄），切除肝脏，10g肝用冰冷却的生理盐水溶液洗，用15ml冰冷却的缓冲溶液[100mM磷酸钾（pH7.4），15mM烟酰胺，2mM MgCl₂]匀化，以10000Xg离心20分钟（4℃），分离出上清液，并再将其以105000Xg离心90分钟（4℃），沉淀物悬浮于冰冷却的100mM磷酸盐缓冲液中（pH7.4）再以105000Xg离心90分钟（4℃）。将如此得到的沉淀物（微粒体部分）悬浮于冰冷却的100mM磷酸钾缓冲液中（pH7.4）（蛋白浓度约40mg/ml，用Pias Co.，Ltd的BCA的蛋白测定仪测定），将此悬浮液作为酶溶液。

试验例3

从人体得到的酶的制备

将在Oulbecco-改进的Eagle′s培养基上保温（37℃，5%CO₂存在）所得到的人体肝癌细胞HepG2（约1×10⁹细胞）悬浮于10ml冰冷却的缓冲液中[100mM磷酸钾缓冲液（pH7.4），30mM烟酰胺和2.5mM MgCl₂]，将细胞用超声波破碎（30秒，两次），从所得到的远距离声波定位（Sonicate）中，通过与试验例1相同的方法得到微粒体部分，再将其悬浮于冰冷却的100mM磷酸钾缓冲液中（pH7.4）（蛋白浓度约4mg/ml），将此悬浮液作为酶溶液，结果列于表74。

试验例4

效果

化合物（Ⅰ″）的抗真菌活性用下述方法评价：将一在1000μg/ml化合物（Ⅰ″）的甲醇溶液中浸泡过的滤纸片（Toyo Seisakusho制造，直径8mm）放在琼脂板上，于28℃保温2天。测量滤纸片周围增长的抑制区的直径，使用经下培养基：

A：酵母氮基琼脂培养基（pH7.0）

B：蛋白胨-酵母萃取-葡萄糖琼脂培养基（pH7.0）

化合物（Ⅰ″）的抗真菌谱列于表90。

下面提到的试验真菌寄存在日本Osaka发酵研究所（IFO），寄存号列于表90中。

试验例5

体内肝脏中胆固醇产生

六周龄雄性Sprague-Dawley鼠在食物中加5%消胆胺（Cholestyramine）喂养4天。以剂量为30mg/Kg的化合物的0.5%-甲基纤维素溶液的悬浮液对它们给药，并且在给药后1小时静脉注射2uCi[¹⁴C]乙酸盐，1小时后杀死鼠并取出肝脏，皂化后用石油醚的提取肝固醇，测定可沉淀的毛地黄皂苷部分的放射性，与仅用的5%甲基纤维素溶液的对照组相比较实施例1-（4）以38%抑制肝胆固醇产生。

制剂例

含有本发明的式（Ⅰ）表示的4，1-苯并氧氮杂 -2-酮衍生物或其盐作有效成份的角鲨烯抑制剂，当用作血胆固醇过高的治疗剂时，能按照如下述配方配制，例如：

1.胶囊

（1）实施例28-19得到的化合物 10mg

（2）乳糖 90mg

（3）微晶纤维素 70mg

（4）硬脂酸镁 10mg

每个胶囊 180mg

将（1）、（2）、（3）和一半的（4）掺合，将混合物成粒，往其中加其余的（4），将混合物填入有胶囊。

2.片剂

（1）实施例28-19得到的化合物 10mg

（2）乳糖 35mg

（3）玉米淀粉 150mg

（4）微晶纤维素 30mg

（5）硬脂酸镁 5mg

每片 230mg

将（1）、（2）、（3）和2/3的（4），1/2的（5）掺合，将混合物成粒，往其中加其余的（4）和（5），将混合物模压成片。

3.针剂

（1）实施例28-19得到的化合物的钠盐 10mg

（2）肌醇 100mg

（3）苄醇 20mg

一个安瓿 130mg

将（1）、（2）和（3）溶于注射用蒸馏水中，使总体积为2ml，装入安瓿并封口，全部过程在无菌条件下操作。

4.胶囊

（1）实施例1-4得到的化合物 10mg

（2）乳糖 90mg

（3）微晶纤维素 70mg

（4）硬脂酸镁 10mg

每个胶囊 180mg

将（1）、（2）、（3）和1/2的（4）掺合，将混合物成粒，往其中加其余的（4），将混合物填入胶囊。

5.片剂

（1）实施例1-4得到的化合物 10mg

（2）乳糖 35mg

（3）玉米淀粉 150mg

（4）微晶纤维素 30mg

（5）硬脂酸镁 5mg

每片 230mg

将（1）、（2）、（3）和2/3的（4）及1/2的（5）掺合，将混合物成粒，往其中加其余的（4）和（5），将混合物模压成片。

6.针剂

（1）实施例1-4得到的化合物的钠盐 10mg

（2）肌醇 100mg

（3）苄醇 20mg

每个安瓿 130mg

将（1）、（2）和（3）溶于注射用蒸馏水中，总体积为2ml，装入安瓿并封口，全部过程在无菌条件下操作。

Claims

1、用式(Ⅰ)所表示的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐：

其中R₁代表氢原子或任意取代的烃基；R₂和R₃各代表氢原子，任意取代的低级烷基，任意取代的苯基或任意取代的芳香杂环基；X代表一个键或具有1到7个原子链长的间隔基；Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基，任意取代的羟基，任意取代的氨基、任意取代的苯基，任意取代的氨基甲酰基，或具有能够脱质子化的氢原子的含氮杂环基；条件是：当X是亚甲基，并且R₁不是具有大于4个碳原子的烷基时，Y既不是羧基，也不是烷氧基羰基；以及环A可以任意被取代。

2、根据权利要求1的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物，R₁代表脂肪链烃基。

3、根据权利要求2的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物，R₁代表烷基。

4、根据权利要求3的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物，R₁代表低级C_1-7烷基。

5、根据权利要求4的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物，R₁代表C_4-5烷基。

6、根据权利要求1的4，1-苯并氧氮杂 -2-酮衍生物，R₂或R₃代表任意取代的苯基。

7、根据权利要求1的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物，Y代表任意酯化了的羧基或具有能够脱质子化的氢原子的含氮杂环基。

8、或（Ⅰ′）所表示的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐

其中R₁代表氢原子或任意取代的烃基;R₂和R₃各代表氢原子、任意取代的低级的烷基，任意取代的苯基，或任意取代芳香杂环基;X代表一个键或具有1到7个原子链长的间隔基;Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基，任意取代的羟基，任意取代的氨基，任意取代的苯基，任意取代的氨基甲酰基，或具有能够脱质子化的氢原子的含氮杂环基;条件是：当X是亚甲基时，Y既不是羧基，也不是烷氧羰基;以及环A可以任意地被取代。

9、根据权利要求8的4，1-苯并氧氮杂 -2-酮衍生物，R₁代表脂肪链烃基。

10、根据权利要求9的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物，R 1 代表烷基。

11、根据权利要求10的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物，R₁代表低级C_1-7烷基。

12、根据权利要求8的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物，R₂或R₃代表任意取代的苯基。

13、根据权利要求8的4，1-苯并氧氮杂

14、抑制三十碳六烯合成酶的药物组合物，包括根据权利要求1的治疗上有效量的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐和药学上可接受的载体。

15、抑制三十碳六烯合成酶的药学组合物，包括治疗上有效量的根据权利要求8的4，1-苯并氧氮杂 -2-酮衍生物或其盐和其药学上可接受的载体。

16、抑制真菌生长的药物组合物，包括治疗上有效量的权利要求1的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐，和药学上可接受的载体。

17、抑制真菌生长的药物组合物，包括治疗上有效量的权利要求8的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐，和约学上可接受的载体。

18、在哺乳动物身上抑制三十碳六烯合成酶的方法，包括施用治疗上有效量的用式（Ⅰ″）所示4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐。

其中R¹代表氢原子或任意取代的烃类;R₂和R₃各代表氢原子，任意取代的低级烷基，任意取代的苯基或任意取代的芳香杂环基;X代表一个键或具有1到7个原子链长的间隔基;Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基，任意取代的羟基、任意取代的氨基、任意取代的苯基、任意取代的氨基甲酰基、或具有能够脱质子化的氢原子的含氮杂环基;以及环A可以任意被取代。

19、根据权利要求18的方法，R₁代表脂肪链烃基。

20、根据权利要求19的方法，R₁代表烷基。

21、根据权利要求20的方法，R₁代表低级C_1-7烷基。

22、根据权利要求18的方法，R₂或R₃代表任意取代的苯基。

23、根据权利要求18的方法，Y代表任意酯化了的羧基或具有能够脱质子化的氢原子的含氮杂环基。

24、抑制真菌生专于哺乳动物身上的方法，包括施用有效量用式（Ⅰ″）所表示的4，1-苯并氧氮杂

-2-酮衍生物或其盐;

其中R₁代表氢原子或任意取代的烃基;R₂的R₃各代表氢原子，任意取代的低级烷基，任意取代的苯基，或任意取代的芳香杂环基;X代表一个键或具有1到7个原子链长的间隔基;Y代表任意酯化了的或硫代酯化了的羧基、任意取代的羟基、任意取代的氨基、任意取代的苯基、任意取代的氨基甲酰基，或具有能够脱质子化的氢原子的含氮杂环基;和环A可以任意被取代。