CN1083473A - 新的咪唑化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

用于治疗中的新的2，4，5-三芳基咪唑。

Description

本发明涉及一组新的咪唑化合物，其制备方法，它们在治疗细胞因子调节疾病中的应用及用于此治疗中的药物组合物。

在过去的几年里，人们始终对用于治疗与细胞因子产生过量或失控有关的疾病中的细胞因子抑制剂化合物很感兴趣。通式（A）的化合物：

其中R_a是吡啶基，R_b是任意取代的苯基和W是部分或全部不饱和的稠合5-或6-元杂环，如吡咯基、吡啶基、二氢吡咯基、二氢吡啶基、二氢噻唑基或四氢三嗪基，就是细胞因子IL-1和TNF的抑制剂（见于此申请后公开的WO88/01169，WO90/15534，WO91/00092，WO92/10190，WO92/10498和WO92/12154）。另外，这些化合物还是5-脂氧合酶的抑制剂。现在，我们惊奇地发现，如果W环被某些取代基在2-位替代，则仍保持有细胞因子抑制剂活性。通常，此类化合物是2-取代的-4-芳基-5-杂芳基-咪唑。例如，在美国专利3，707，405和3，929，807中所述，主要作为环氧合酶抑制剂并作为消炎剂的此类化合物已经进行了深入研究。后者公开了通式（B）化合物：

其中R_a和R_b中的一个是任意取代的苯基而另一个是具有1或2个氮原子的6-元杂环并且R_c表示低级烷基，环烷基或被卤素、低级烷基或低级烷氧基任意取代的苯基，特别是公开了化合物2-（4-氯苯基）-4-（4-甲氧苯基）-5-（4-吡啶基）-咪唑。所述这些化合物具有消炎、止痛和解热的活性，但并没有提及这些化合物可以是细胞因子抑制剂。

因此，本发明提供了一种式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐：

其中：

R₁是被一或两个分别选自C_1-4烷基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、NH₂、一或二-C_1-6烷氨基或任意地含有选自氧、硫或NR₂₂的其它杂原子的5-7元N-杂环取代基任意取代的4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基;

R₂是R₈或-OR₁₂;

R₃是-X_aP（Z）（X_bR₁₃）₂或Q-（Y₁）_t;

Q是芳基或杂芳基;

t是1-3的整数;

X_a是-NR₈-，-O-，-S-或任意地被C_1-4烷基取代和任意地插入-NR₈-，-O-或-S-的C_1-10亚烷基链;

X_b是-（CR₁₀R₂₀）_n，-NR₈-，-O-或-S-;

Z是氧或硫;

n是0或1-10的整数;

Y₁是分别选自氢，C_1-5烷基，卤素取代的C_1-5烷基，卤素，-X_a-P（Z）-（X_bR₁₃）₂或-（CR₁₀R₂₀）_nY₂;

Y₂是-OR₈，-NO₂，-S（O）_m′R₁₁，-SR₈，-S（O）_m′OR₈，-S（O）_mNR₈R₉，NR₈R₉，-O（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉，-C（O）R₈，-CO₂R₈，-CO₂（CR₁₀R₂₀）_n′CONR₈R₉，-ZC（O）R₈，-CN，-C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀C（Z）R₈，-C（Z）NR₈OR₉，-NR₁₀C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，-N（OR₂₁）C（Z）NR₈R₉，-N（OR₂₁）C（Z）R₈，-C（＝NOR₂₁）R₈，-NR₁₀C（＝NR₁₅）SR₁₁，-NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉，-NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）SR₁₁，-NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）NR₈R₉，-NR₁₀C（O）C（O）NR₈R₉，-NR₁₀C（O）C（O））R₁₀，-C（＝NR₁₃）NR₈R₉，-C（＝NOR₁₃）NR₈R₉，-C（＝NR₁₃）ZR₁₁，-OC（Z）NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mCF₃，-NR₁₀C（Z）OR₁₀，5-（R₁₈）-1，2，4-噁二唑-3-基或4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基;

m′是1或2;

n′是1-10的整数;

R₄是被一或两个取代基任意取代的苯基，萘-1-基或萘-2-基，这些取代基也作为4-苯基，4-萘-1-基或5-萘-2-基的取代基，这些取代基分别选自卤素，氰基，-C（Z）NR₇R₁₇，-C（Z）OR₂₃，-（CR₁₀R₂₀）_mCOR₃₆，-SR₅，-SOR₅，-OR₃₆，卤素取代的-C_1-4烷基，-C_1-4烷基，-ZC（Z）R₃₆，-NR₁₀C（Z）R₂₃或-（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀R₂₀，作为其它位置取代基的有卤素，氰基，-C（Z）NR₁₆R₂₆，-C（Z）OR₈，-（CR₁₀R₂₀）_mCOR₈，-S（O）_mR₈，-OR₈，卤素取代的-C_1-4烷基，-C_1-4烷基，-（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀C（Z）R₈，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，-NR₁₀S（O）_mNR₇R₁₇，其中m是1或2，-ZC（Z）R₈或-（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₆R₂₆;

m是0或整数1或2;

R₅是氢，C_1-4烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基或NR₇R₁₇，基团-SR₅为-SNR₇R₁₇和SOR₅为-SOH除外;

R₆是C_1-4烷基，卤素取代的-C_1-4烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基或C_3-5环烷基;

R₇和R₁₇分别选自氢或C_1-4烷基或者R₇和R₁₇与它们所连接氮原子一起形成一个任意地含有选自氧，硫或NR₂₂的其它杂原子的5-7元杂环;

R₈是氢，杂环基，杂环烷基或R₁₁;

R₉是氢，C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基，C_3-7环烷基，C_5-7环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基或者R₈和R₉与它们所连接的氮原子一起可以形成一个任意地含有选自氧，硫或NR₁₂的其它杂原子的5-7元杂环;

R₁₀和R₂₀分别选自氢或C_1-4烷基;

R₁₁是C_1-10烷基，卤素取代的-C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基，C_3-7环烷基，C_5-7环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基;

R₁₂是氢，-C（Z）R₁₃或任意取代的C_1-4烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳基-C_1-4烷基;

R₁₃是氢，C_1-10烷基，环烷基，杂环基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基;

R₁₄和R₂₄分别选自氢，烷基，硝基或氰基;

R₁₅是氢，氰基，C_1-4烷基，C_3-7环烷基或芳基;

R₁₆和R₂₆分别选自氢或任意取代的C_1-4烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳基-C_1-4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任意地含有选自氧，硫或NR₁₂的其它杂原子的5-7元杂环;

R₁₈和R₁₉分别选自氢，C_1-4烷基，取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或一起表示氧或硫;

R₂₁是氢，药物上可接受的阳离子，C_1-10烷基，C_3-7环烷基，芳基，芳基C_1-4烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，芳酰基或C_1-10链烷酰基;

R₂₂是R₁₀或C（Z）-C_1-4烷基;

R₂₃是C_1-4烷基，卤素取代的-C_1-4烷基或C_3-5环烷基;

R₃₆是氢或R₂₃;

并且2-（4-氯苯基）-4-（4-甲氧苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑除外。

合适的R₁基团包括4-吡啶基，4-嘧啶基，4-喹啉基，6-异喹啉基，1-咪唑基和1-苯并咪唑基，其中4-吡啶基，4-嘧啶基和4-喹啉基，特别是4-吡啶基是优选的。对于所有R₁基团优选的取代基是C_1-4烷基，特别是甲基。更为优选的取代的R₁基团是2-位被C_1-4烷基取代的4-吡啶基衍生物，特别是2-甲基-4-吡啶基，还有优选的是2-位被C_1-4烷基或NR₁₀R₂₀取代的4-嘧啶衍生物。

R₂优选地是氢或C_1-10烷基，更优选的是氢或甲基。

作为Q-（Y₁）t的R₃基团优选地是（未）取代的芳基或杂芳基Q，优选地是，当Q是芳基时，特别是苯基，当Q是杂芳基时，优选的基团包括吡咯，吡啶或嘧啶。更优选的是Q是苯基。所有优选的基团独立地被（Y₁）_t取代，其中t是1-3的整数，优选t是1或2。更优选地是，当R₃是单取代的苯基时，取代基位于4-位。

Q的合适的芳基或杂芳基是被分别选自下列的至多三个取代基Y₁取代，其中的每一个分别选自C_1-5烷基，卤素取代的-C_1-5烷基，卤素，-X_a-P（Z）-（X_bR₁₃）₂或-（CR₁₀R₂₀）_nY₂，其中Y₂是-OR₈，-NO₂，-S（O）_m′R₁₁，-SR₈，-S（O）_m′OR₈，-S（O）_mNR₈R₉，-NR₈R₉，-O（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉，-C（O）R₈，-CO₂R₈，-CO₂（CR₁₀R₂₀）_n′CONR₈R₉，-ZC（O）R₈，-CN，-C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀C（Z）R₈，-C（Z）NR₈OR₉，-NR₁₀C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，-N（OR₂₁）C（Z）NR₈R₉，-N（OR₂₁）C（Z）R₈，-C（＝NOR₂₁）R₈，-NR₁₀C（＝NR₁₅）SR₁₁，-NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉，-NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）SR₁₁，-NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）NR₈R₉，-NR₁₀C（O）C（O）NR₈R₉，-NR₁₀C（O）C（O）OR₁₀，-C（＝NR₁₃）NR₈R₉，-C（＝NOR₁₃）NR₈R₉，-C（＝NR₁₃）ZR₁₁，-OC（Z）NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mCF₃，-NR₁₀C（Z）OR₁₀，5-R₁₈-1，2，4-噁二唑-3-基或4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基;m′是1或2;R₉是氢，C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基，C_3-7环烷基，C_5-7环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基或者R₈和R₉与它们所连接的氮原子一起可以形成一个任意地含有选自氧，硫或NR₁₂的其它杂原子的5-7元杂环;R₁₄和R₂₄分别选自氢，烷基，硝基或氰基;R₁₅是氢，氰基，C_1-4烷基，C_3-7环烷基或芳基;R₁₈和R₁₉分别选自氢，C_1-4烷基，取代的烷基，任意取代的芳基，芳烷基或者与它们所连接的碳原子一起表示双键的氧或硫，即C＝O或C＝S;R₂₁是氢，药物上可接受的阳离子，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环基，杂芳烷基，芳酰基，烷酰基。

用于R₃中的优选的取代基Y₁包括氢，C_1-5烷基和-（CR₁₀R₂₀）_nY₂，其中Y₂是-OR₈，-NO₂，-S（O）_m′R₁₁，-SR₈，-S（O）_mNR₈R₉;-NR₈R₉，-O（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉，-C（O）R₈，-CO₂R₈，-CO₂（CR₁₀R₂₀）_n′CONR₈R₉，-CN;-C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，-NR₁₀C（Z）R₈，-NR₁₀C（Z）NR₈R₉，-C（Z）NR₈OR₉，-N（OR₂₁）C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉，-C（＝NOR₁₃）NR₈R₉，5-（R₁₈）-1，2，4-噁二唑-3-基和4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基。

当芳基或杂芳基Q是单取代时，用于R₃中的优选的取代基Y₁包括-（CR₁₀R₂₀）_nY₂，其中：n是0，1，2或3，优选的是0或1;和Y₂是OR₈，特别是其中R₈是氢或C_1-10烷基;NO₂;-S（O）_m′R₁₁，特别是其中R₁₁是C_1-10烷基;-SR₈，特别是其中R₈是C_1-10烷基;S（O）_mNR₈R₉，特别是其中R₈和R₉分别是氢或C_1-10烷基或者R₈和R₉与它们所连接的氮原子一起形成一个任意地含有另一个选自氧，硫或NR₁₂的杂原子的5-7元环，并且m是2;-NR₈R₉，特别是其中的R₈和R₉分别是氢，甲基或苄基或者R₈和R₉与它们所连接的氮原子一起形成一个任意地含有另一个选自氧，硫或NR₁₂的杂原子的5-7元环;-O（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉，特别是其中的R₈和R₉分别是C_1-10烷基;-C（O）R₈，特别是其中的R₈是氢或C_1-10烷基;-CO₂R₈，特别是其中的R₈是氢或C_1-10烷基;-CO₂（CR₁₀R₂₀）_n′CONR₈R₉，特别是其中的R₈和R₉是氢或C_1-10烷基;-CN，-C（Z）NR₈R₉，特别是其中的R₈和R₉是氢或C_1-10烷基;-NR₁₀S（O）_mR₁₁，特别是其中的R₁₀是氢或C_1-10烷基和R₁₁是C_1-10烷基或卤代的C_1-10烷基;-NR₁₀C（Z）R₈，特别是其中R₈是C_1-10烷基和R₁₀是氢，Z是氧;-C（Z）NR₈OR₉，特别是其中的R₈和R₉分别是氢和Z是氧;-NR₁₀C（Z）NR₈R₉，特别是其中的R₈和R₉分别是氢或C_1-10烷基和Z是氧;-N（OR₂₁）C（Z）NR₈R₉，特别是其中的R₈，R₉和R₂₁分别是氢或C_1-10烷基和Z是氧;-C（＝NOR₁₃）NR₈R₉，特别是其中R₈，R₉和R₁₃分别是氢;-NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉，特别是其中的R₈和R₉是氢，C_1-10烷基或芳烷基和R₁₅是氰基;以及5-（R₁₈）-1，2，4-噁二唑-3-基和4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基，特别是其中的R₁₂是氢和R₁₈和R₁₉分别是氢或C_1-10烷基或者一起是氧。

当芳基或杂芳基Q是二取代时，用于R₃中的优选的取代基包括上面所列举的当Q是单取代时的那些取代基，并且进一步包括卤素和C_1-10烷基。当R₃是被二或三个取代基取代的苯基时，烷基优选地是具有一至三个碳原子，更优选地是一个碳原子。对于两个取代基的优选的环上位置是3-和4-位，对于三个取代基的优选的环上位置是3-、4-和5-位。3-和5-位上的取代基优选地是C_1-2烷基，如甲基，或卤素，如溴、氟或氯，而4-位上的取代基优选地是羟基。

对于R₃取代基更优选地是其中Y₁是（CR₁₀R₂₀）_nY₂，n是0或1和Y₂是-OH，-S（O）_m′R₁₁，特别是其中的R₁₁是C_1-10烷基;-SR₈，特别是其中的R₈是C_1-10烷基;-NR₈R₉，特别是其中的R₈和R₉是氢，烷基，芳烷基或芳基或者R₈和R₉与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基或吗啉基环，更优选地是，在NR₈R₉基团中的R₈和R₉是氢，甲基或苄基;-CO₂R₈，特别是其中的R₈是氢或C_1-10烷基;-S（O）_mNR₈R₉，特别是其中的R₈和R₉分别是氢或C_1-10烷基;-NR₁₀S（O）_mR₁₁，特别是其中的R₁₀是氢和R₁₁是C_1-10烷基或5-（R₁₈）-1，2，4-噁二唑-3-基和4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基，特别是其中的R₁₂是氢而R₁₈和R₁₉是氢或C_1-10烷基或者一起是氧。

最优选地是，Y₁是甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲磺酰基，N，N-二甲氨甲基，N-苄基-N-甲氨甲基，N-吗啉代甲基，甲亚磺酰氨基（methanesul fonamido），亚磺酰氨甲基，5-甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基或5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基。

在此处所有例子中存在的作为取代基的链烯基或炔基基团，如在R₅，R₈，R₉或R₁₁中的不饱和键，即1，2-亚乙烯基或双亚乙基键优选地是不与氮，氧或硫基团直接相连，例如在Y₂中的C（Z）NR₈OR₉，NR₁₀C（Z）NR₈R₉或OR₈。除非另有说明，此处所用的“任意取代的”（即如在任意取代的芳基或任意取代的芳烷基中）是指如卤素，羟基，烷氧基，S（O）_m烷基，氨基，一和二-取代的氨基，如NR₇R₁₇基团，烷基或环烷基的基团。

当R₃中X_a-P（Z）（X_bR₁₃）₂基团直接或经过芳基或杂芳基基团间接地与咪唑环连接时，X_a较合适地是氧或任意地插入氧的C_1-4亚烷基，例如-CH₂OCH₂-以及Z和X_b分别是氧，因而优选的基团包括-OP（O）（OR₁₃）₂和-CH₂OCH₂-P（O）（OR₁₃）₂。

当其是4-苯基，4-萘-1-基或5-萘-2-基基团时，R₄优选的取代基是分别选自卤素，-SR₅，-SOR₅，-OR₃₆，-（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀R₂₀的一或二个取代基，而这些环上其它位上的取代基是卤素，-S（O）_mR₈，-OR₈，-（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₆R₂₆，-NR₁₀C（Z）R₈和-NR₁₀S（O）_mR₁₁。苯基和萘-1-基上的4-位及萘-2-基上的5-位较优选的取代基包括卤素，特别是氟和氯，以及-SR₅和-SOR₅，其中R₅较优选地是C_1-2烷基，更优选地是甲基;其中氟是特别优选的。苯基和萘-1-基的3-位的较优选的取代基包括：卤素，特别是氯;-OR₈，特别是C_1-4烷氧基;氨基;-NR₁₀C（Z）R₈，特别是-NHCO（C_1-10烷基）;和-NR₁₀S（O）_mR₁₁，特别是-NHSO₂（C_1-10烷基）。优选地是，R₄基团是未取代或取代的苯基。更优选地是，R₄是苯基或在4-位被氟取代和/或在3-位被氟，氯，C_1-4烷氧基，甲亚磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基。

在式（Ⅰ）化合物优选的亚属中，R₁是4-吡啶基，2-烷基-4-吡啶基或4-喹啉基;R₂是氢或甲基;R₃是苯基或优选地是在4-位，被选自下列的取代基取代的苯基，其取代基为-（CR₁₀R₂₀）_nY₂，其中n是0，1，2或3和Y₂是-OR₈，-NO₂，-S（O）_m′R₁₁，-SR₈，-S（O）_mNR₈R₉，-NR₈R₉，-O（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉，-C（O）R₈，-CO₂R₈，-CO₂（CR₁₀R₂₀）_nCONR₈R₉，-CN，-C（Z）NR₈R₉，-C（Z）NR₈OR₉，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，-NR₁₀C（Z）R₈，-NR₁₀C（Z）NR₈R₉，-C（＝NOR₁₃）NR₈R₉，-NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）（N）R₈R₉，5-（R₁₈）-1，2，4-噁二唑-3-基，4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基，3，5-二甲基或二溴-4-羟基基团;和R₄是苯基或在4-位被氟取代和/或在3-位被氟，氯，C_1-4烷氧基，甲亚磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基。

在更优选的亚属中，R₁是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-喹啉基;R₂是氢或甲基;R₃是4-位被C_1-10烷硫基，C_1-10烷基亚磺酰基，C_1-10烷基磺酰基，N，N-二（C_1-10烷基）氨基C_1-2烷基，N-芳烷基-N-C_1-10烷氨基C_1-2烷基，N-吗啉代C_1-2烷基，C_1-10烷基亚磺酰氨基，亚磺酰氨基C_1-2烷基，5-C_1-10烷基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基或5，5-二（C_1-10烷基）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基取代的苯基;和R₄是苯基或4-位被氟取代和/或3-位被氟，氯，C_1-4烷氧基，甲亚磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基。

较合适的药物上可接受的盐是本领域技术人员公知的并且包括无机酸和有机酸的碱，盐，酸的例子有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，乙酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，水杨酸，苯乙酸和扁桃酸。另外，例如，当R₃中取代基Y₁含有羧基基团时，式（Ⅰ）化合物药物上可接受的盐也可以是与药物上可接受的阳离子形成的盐。合适的药物上可接受的阳离子是本领域技术人员公知的并且包括碱金属，碱土金属，铵和季铵阳离子。

此处所用的下列术语是指：

“卤素”指所有的卤素，即氯，氟，溴和碘;

“C_1-10烷基”或“烷基”指1-10个碳原子的直链和支链残基两种，除非链长另有限制，它们包括，但不仅限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基等等;“芳基”指苯基和萘基;“杂芳基”（其本身或在任何结合形式中的，例如“杂芳氧基”）指5-10元芳环系，其中的一或多个环含有一或多个选自N，O或S的杂原子，例如，但不仅限于，吡咯，喹啉，异喹啉，吡啶，嘧啶，噁唑，噻唑，噻二唑，三唑，咪唑或苯并咪唑;“杂环”（其本身或在任何结合形式中的，例如“杂环烷基”）指饱和的或全部或部分不饱和4-10元环系，其中的一或多个环含有一或多个选自N，O或S的杂原子;例如，但不仅限于，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，咪唑烷或吡唑烷;“芳酰基”指C（O）Ar，其中Ar是苯基，萘基，或芳烷基衍生物，如苄基等等;“烷酰基”指C（O）C_1-10烷基，其中烷基如上限定;“亚磺酰基”指相应的硫化物的氧化物（SO），与此同时术语“硫代”指硫化物。

本发明化合物可以含有一或多个不对称碳原子并且可以以外消旋体和光学活性体存在。所有这些化合物都包含在本发明范围内。

此处为了便于命名，式（Ⅰ）化合物利用下式相应的位置来命名：

特别优选的式（Ⅰ）化合物包括：

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-乙硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-乙亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（3-氟苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

2-[4-（N-甲基-N-苄基）氨甲苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-5-[4-（2-甲基吡啶基）]-2-（4-甲硫苯基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-5-[4-（2-甲基吡啶基）]-2-（4-甲亚磺酰基苯基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-喹啉基）咪唑;

2-[4-（N-吗啉代）甲苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

及其药物上可接受的盐。

其它优选的式（Ⅰ）化合物包括：

2-[（4-N，N-二甲基）氨基甲苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

2-（4-甲亚磺酰氨基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-喹啉基）咪唑;

4-（3-氯苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（3-甲氧苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（3-甲氧苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（3-甲亚磺酰氨基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（3-甲亚磺酰氨基苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑-2-基]苯基-5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑;

3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑-2-基]苯基-5-甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑;

及其药物上可接受的盐。

式（Ⅰ）化合物是咪唑衍生物，它可以利用本领域技术人员公知的方法方便地制备，也可以用例如在Comprehensive Hete-rocyclic Chemistry上，由Katritzky和Rees编辑，Pergamon出版，1984，5，457-497中所述的方法，由商业上可获得或者可以通过与公知方法相类似的方法制得的原料来制备。为了得到式（Ⅰ）化合物，此类诸多合成方法中的关键步骤是中心咪唑核的形成。特别是在美国专利号3，707，475和3，940，486中描述了合适的方法，其被全部引述在此作为参考。这些专利描述了α-二酮和α-羟基酮（苯偶姻）的合成以及后来它们在咪唑和N-羟基咪唑制备中的应用。此后，利用常规功能基互变法通过进行基团R₁，R₂，R₃和R₄中任一基团的取代进而可以制得式（Ⅰ）化合物。

特别是，在第一个方法中，通过将式（Ⅱ）的α-二酮：

其中R₁和R₄如上定义，或其等同物，与式（Ⅲ）的醛：

其中R₃如上定义，或其等同物缩合，并且，如果需要，可在氨或其供体存在下，于咪唑环易生成条件下进行，可以制得式（Ⅰ）化合物。

适宜的α-二酮的等同物是本领域专业人员公知的并且包括相应的α-酮-肟和α-二肟。适宜的式（Ⅲ）的醛的等同物是本领域公知的并且包括相应的肟和乙缩醛。

优选地是使用过量的氨或其供体，条件是对于α-二酮使用至少两倍摩尔量的上述氨或其供体，而对于α-酮-肟使用至少等摩尔量。

较合适的氨供体包括有机羟酸的铵盐，例如C_1-6链烷酸铵，如乙酸铵和甲酸铵，优选的是乙酸铵，以及羧酸酰胺，特别是甲酸的酰胺，如甲酰胺。通常使用大大过量的铵盐并且是在酸如C_1-6羧酸存在下，此酸也可以用作反应溶剂。如果使用甲酰胺，则可以使用大大过量的，以用作反应溶剂。也可以使用另一种溶剂如乙醇或二甲亚砜（Lantos等，J.Het Chem，19，1375，1982）。可以使用附加溶剂，例如，可以与甲酰胺一起使用二甲基甲酰胺。反应通常是在升高的温度下，如回流条件下，并且如果需要，可在密闭容器中于任意的压力下和/或惰性气体气氛中，如氮气中进行。

另一种适宜的氨供体是羟胺，在此情况下最初形成的咪唑是N-羟基-N-氧化咪唑。其可以在合适的溶剂如甲醇中，按照Akange和Allan，Chem和Ind，5 Jan 1975，38的方法通过用合适的还原剂如硼氢化钠处理被还原成相应的N-羟基咪唑。通过用常规的脱氧剂如三氯化磷或三烷基亚磷酸酯例如三甲基或三乙基亚磷酸酯处理可以将N-羟基咪唑依次转变成其中R₂是氢的式（Ⅰ）的咪唑。通过在约两当量羟胺或相应的醛肟和约一当量的羟胺存在下，在质子催化条件下用式（Ⅱ）的醛处理式（Ⅱ）的α-二酮可以很容易地获得N-羟基-N-氧化咪唑。另外，N-氧化物可以通过相应的α-二肟或α-酮-肟与式（Ⅲ）醛的醛肟的酸催化缩合来获得。

当式（Ⅱ）化合物是α-酮-肟衍生物时，较合适地是最初得到的产物是其中R₂是羟基的式（Ⅰ）化合物，它可以转变成其中R₂是氢的如上所述的式（Ⅰ）化合物。

对于本领域专业人员较适宜地是在某些情况下没有必要提供单独的氨供体，因为α-二酮或醛等同物已经含有了此供体。此实例包括α-二肟或α-酮-肟和醛肟。

式（Ⅱ）化合物可以通过利用公知的合成方法获得，其中一些方法如路线Ⅰ和Ⅱ中所示。虽然这些说明的合成方法中R₄是4-吡啶基或4-喹啉基但通过选择适宜的原料它们可以同样适用于R₄定义内的任意的其它杂芳环的制备。

在路线Ⅰ中，通过用强碱如二-异丙基氨基化锂处理由1制备阴离子，将该阴离子与取代的苯甲醛缩合，脱除保护基后，给出二醇2。通过Swern氧化（其中许多有用的演变是已知的并可以使用）可以将其转变成α-二酮3。通过于作为氨供体的乙酸铵和合适的溶剂，例如乙酸或DMSO混合物中将3与取代的醛加热将α-二酮3环合成咪唑4，式（Ⅰ）化合物。然后咪唑4可以通过合适的功能基互变方法被转变成另一种咪唑5，路线Ⅰ也说明了被保护的α羟酮2α的制备，它是通过将1的阴离子与适当活性的取代苯甲酰胺的羰基衍生物，如N-甲氧基-N-甲基酰胺缩合，以给出被保护的α-羟基酮。利用作为氧化剂的铜（Ⅱ）盐，如乙酸铜（Ⅱ）和作为氨供体的乙酸铵的混合，可以将加合物2a直接转变成咪唑5。α-羟基酮2α也可以脱保护，然后用如Swern氧化进行氧化以给出α-二酮3。

路线Ⅱ说明了用α酮肟制备式（Ⅰ）化合物。通过将4-甲基-喹啉的阴离子（通过将其用烷基锂，如正丁基锂处理制备）加到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺中制得杂环酮7。另外，阴离子也可以与苯甲醛缩合以给出醇，然后醇被氧化成酮7。然后利用常规条件，例如与亚硝酸钠反应由7制得α-酮-肟8，其可以与苯甲醛反应以得到N-羟基咪唑9，其中R₂是羟基的式（Ⅰ）化合物。通过用脱氧剂如三氯化磷或三烷基亚磷酸酯，例如三甲基或三乙基亚磷酸酯处理，其可以被转变成10，其中R₂是氢的另一种式（Ⅰ）化合物。对于其中R₃是-（CR₁₀R₂₀）_n-P（Z）-（X_bR₁₃）₂的式（Ⅰ）化合物，可以用试剂OHC-（CR₁₀R₂₀）_n-P（Z）-（X_bR₁₃）₂代替OHC-C₆H₄-X以制得适当取代的化合物9。

在另一种方法中，在式（Ⅲ）的醛或其等同物，和氨供体存在下，通过用能够将所述化合物转变成相应的α-二酮的氧化剂处理式（ⅡA）的α-羟基酮化合物：

其中R′和R″中的一个是R₁和另一个是R₄，其适宜的被保护的衍生物或其α-羟基-肟或α-卤代酮衍生物可以获得式（Ⅰ）化合物。合适的氧化剂包括，例如，重金属盐氧化剂，优选地是有机铜（Ⅱ）盐，如乙酸铜（Ⅱ）或柠檬酸铜（Ⅱ）。该反应可以在如乙酸的溶剂中，于回流条件下进行。另外，也可以使用低级链烷醇溶剂，如甲醇或乙醇，优选地是于30-100℃温度范围内进行反应（见The    Chemistry    of    Heterocyclic    Compounds，I-midazole    and    its    derivatives，Part    I，编辑Weissberger，Interscience    Publishers，Inc.，New    York，1953，38）。此方法也在路线Ⅰ中做了说明。

在另一个方法中，在如卤代烃的惰性溶剂（如氯仿）中，于中等升高的温度下并且，如果必要，于合适的缩合剂如碱存在下，通过用式（ⅡA）α-羟基酮的活性酯或相应的α-卤代酮处理式（Ⅳ）的脒：

其中R₂和R₃如上定义，或其盐可以获得式（Ⅰ）化合物。适合的活性酯包括强有机酸如低级烷磺酸或芳基磺酸的酯，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。式（Ⅳ）的脒较优选地是用盐的形式，较合适地是盐酸盐，然后通过采用两相系统，其中活性酯在如氯仿的惰性有机溶剂中，而盐是在水相中，于剧烈搅拌下向此水相中慢慢加入两倍摩尔量的碱性水溶液可以将此盐就地转变成游离的脒。合适的式（Ⅳ）的脒可以通过常规方法获得，如见Garigipati R，Tetrahedron Letter，190，31，1989。

在另一个方法中，于合适的溶剂中，通过用式（Ⅵ）的α-氨基酮：

其中R′和R″中的一个是R₁而另一个是R₄，处理式（Ⅴ）的亚氨醚：

其中R₃如上定义和R是C_1-10烷基，芳基或芳基C_1-4烷基，可以获得式（Ⅰ）化合物。

在另一个方法中，通过用

（a）式（Ⅷ）的腈化物：

其中R₄如上定义，或

（b）过量的式（Ⅸ）的酰卤，例如酰氯：

其中R₄如上定义和Hal是卤素，或相应的酸酐，处理式（Ⅶ）酰胺阴离子：

其中R₁和R₃如上定义和R₂除不为氢外如上定义，以给出二-乙酰化的中间体，然后用氨供体，例如乙酸铵处理此中间体可以制得N-取代的式（Ⅰ）化合物。

如路线Ⅲ所示，此方法涉及1-位取代的式（Ⅰ）化合物区域专一性制备。伯胺RNH₂用4-氯甲基吡啶处理以给出11，然后通过常规方法将其转变成酰胺12。用如二-异丙基氨基锂或二-（三甲基甲硅烷基）氨基钠的强氨化物碱使12脱质子化，随即通过加入过量的芳酰氯产生二-酰化的化合物13，然后通过于含乙酸铵的乙酸中加热将其环合成式（Ⅰ）咪唑化合物14。另外，12的阴离子可以与取代的芳基腈反应直接生成咪唑14。

在另一个方法中，通过在咪唑环形成条件下，如上所述用氨供体处理式（Ⅹ）的化合物：

其中R′，R″和R₃如上定义和X_c是O或NH，或者将用胺R₂NH₂处理，其中X_c是NH的式（Ⅹ）化合物所形成的相应的席夫碱环化，例如温热或在如磷酰氯或五氯化磷的环合剂辅助下可以制备式（Ⅰ）化合物（见Engel和Steglich，Liebigs ann Chem，1978，1916和Strzybny等，J Org Chem，1963，28，3381）。例如在常规酰化条件下，通过用其中R₃如上定义的式R₃COHal的酰卤将相应的α-酮-肟（X_c是NH）或α-羟基酮（X_c是O）酰化可以得到式（Ⅹ）化合物。

在另一个方法中，通过将式（Ⅺ）化合物的适宜衍生物：

其中：T₂是除氢外的氮保护基或R₂;和T₁是氢，T₃是Q和T₄是R₄;T₁是R₁，T₃是氢和T₄是R₄;或T₁是R₁，T₃是Q和T₄是氢，其中R₁，R₂，R₃，R₄和Q如上定义，进行下列偶合可以制备式（Ⅰ）化合物：（ⅰ）当T₁是氢时，在环偶合条件下，用适宜的杂芳环R₁H的衍生物将杂芳基环R₁偶合到咪唑环的5-位;（ⅱ）当T₃是氢时，在环偶合条件下，用适宜的芳基或杂芳基环QH的衍生物将环Q偶合到咪唑环的2-位或（ⅲ）当T₄是氢时，在环偶合条件下，用适宜的芳基环R₄H的衍生物将芳基环R₄偶合到咪唑环的4-位。

此芳基/杂芳基偶合反应是本领域专业人员公知的。通常，在合适的催化剂存在下，一种组分的阴离子有机金属化合物的合成等同物与第二种组分的活性衍生物偶合。阴离子等同物可以由式（Ⅺ）的咪唑形成，其中芳基/杂芳基化合物提供活性衍生物;或者由芳基/杂芳基化合物形成，其中咪唑提供活性衍生物。因此，适合的式（Ⅺ）化合物的衍生物或芳基/杂芳基环包括有机金属化合物的衍生物如有机镁、有机锌、有机锡烷与硼酸衍生物以及合适的活性衍生物包括溴、碘、氟代磺酸酯和三氟甲基磺酸酯衍生物。合适的方法如WO91/19497中所述，其具体公开在此加以引用。

按照Kumada等，在Tetrahedron Letters，22.5319（1981）中的方法，合适的式（Ⅺ）化合物的有机镁和有机锌衍生物可以在环偶合催化剂，如钯（O）和钯（Ⅱ）催化剂存在下，与杂芳基或芳基环的卤素、氟代磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物反应。任意地在氯化锂和碱如三乙胺存在下，合适的此类催化剂包括四（三苯膦）钯和Pdcl₂[1，4-二-（二苯基膦基）-丁烷]。另外，按照Pridgen，J Org Chem，1982，47，4319的方法，镍（Ⅱ）催化剂，如Ni（Ⅱ）Cl₂（1，2-二苯基膦）乙烷也可用于偶合芳基环。合适的反应溶剂包括六甲基磷酰胺。当杂芳基环是4-吡啶基时，合适的衍生物包括4-溴-和4-碘-吡啶和4-羟基吡啶的氟代磺酸酯和三氟甲磺酸酯。相似地，当芳环是苯基时，合适的衍生物包括溴、氟代磺酸酯，三氟甲磺酸酯衍生物，优选的是磺-衍生物。合适的有机镁和有机锌衍生物可以分别通过用烷基锂化合物处理式（Ⅺ）化合物或其溴代衍生物生成相应的锂试剂，再通过脱质子化作用或金属转移作用获得。然后此锂中间体可以用过量的卤化镁或卤化锌处理生成相应的有机金属化合物试剂。

式（Ⅺ）化合物的三烷基锡衍生物可以按照Stille，J    Amer    Chem    Soc，1987，109，5478，美国专利4，719，218和5，002，942中所述的方法，于如四氢呋喃，优选地是含10%六甲基磷酰胺的四氢呋喃的惰性溶剂中，在合适的偶合催化剂，如钯（O）催化剂，例如四（三苯膦）钯存在下，或者于如二甲基甲酰胺的惰性溶剂中，在任意地加有碱如三乙胺的氯化锂存在下，利用钯（Ⅱ）催化剂，用芳基或杂芳基环化合物的溴化物、氟化磺酸酯、三氟甲磺酸酯或优选地是碘化物衍生物处理。三烷基锡衍生物可以很方便地通过于醚溶剂，如四氢呋喃中用锂试剂（lithiating    agent），如仲丁基锂或正丁基锂将相应的式（Ⅺ）化合物金属化，或者用烷基锂处理相应的式（Ⅺ）化合物的溴衍生物，随即，对于每种情况，通过用三烷基锡卤化物处理得到。另外，式（Ⅺ）化合物的溴衍生物可以在如四-（三苯基膦）-钯的催化剂存在下，于与上述相似的条件下用合适的杂芳基或芳基三烷锡化合物处理。

硼酸衍生物也是可以使用的。这样，合适的式（Ⅺ）化合物的衍生物，如溴、碘、三氟甲磺酸酯或氟代磺酸酯衍生物可以在如四-（三苯基膦）-钯或PdCl₂[1，4-二-（二苯基膦）丁烷]的钯催化剂存在下，在如碳酸氢钠的碱存在下，于回流条件下，在如二甲氧乙烷的溶剂中与杂芳基-或芳基-硼酸反应（见Fischer和Haviniga，Rec.Trav.Chim.Pays Bas，84，439，1965，Snieckus，V.，Tetrahedron Lett.，29，2135，1988和Terashimia，M.，Chem.Pharm.Bull.，11，4755，1985）。可以采用非水条件，例如DMF溶剂，约100℃的温度，在Pd（Ⅱ）催化剂的存在下。（见Thompson W J等，J Org Chem，49，5237，1984）。利用常规方法，通过用三烷基硼酸酯，如三乙基，三异丙基或三丁基硼酸酯处理镁或锂衍生物可以制备合适的硼酸衍生物。

在此偶合反应中，容易理解地是对于式（Ⅺ）化合物中存在的功能基应给予适当的注意。通常，氨基或硫取代基应是不氧化的或被保护的而如果NH化合物是最终所需化合物，则式（Ⅺ）化合物的N-1-氮原子应被保护。在其中T₁是氢的式（Ⅺ）化合物中优选地是应避免有硝基、溴、碘和羟基基团。

式（Ⅺ）的咪唑化合物可以通过任一上述制备式（Ⅰ）化合物的方法获得。特别是，于如卤代烃溶剂的惰性溶剂中，例如氯仿，在中等升高的温度下，并且，如果必要，在如碱的合适的缩合剂存在下，可以将α-卤代-酮R₄COCH₂Hal（对于其中T₁是氢的式（Ⅺ）化合物）或R₁COCH₂Hal（对于其中T₄是氢的式（Ⅺ）化合物）与式（Ⅳ）的脒或其盐反应。较合适的α-卤代-酮的制备如WO91/19497中所述。对于其中T₃是氢的式（Ⅺ）化合物，可以于氨供体存在下将式（Ⅱ）的α-二酮与甲醛或其等同物缩合。合适的式（Ⅺ）化合物的溴衍生物可以通过于常规溴化条件下，例如于如二氯甲烷或THF溶剂中的溴，将相应的式（Ⅺ）化合物溴化获得。

式（Ⅰ）化合物也可通过下述方法制备，此方法包括按美国专利4，803，279，4，719，218和5，002，942中所述的方法将其中T₁是氢的式（Ⅺ）化合物与N-酰基杂芳基盐反应，生成其中杂芳基环连于咪唑环并以其1，4-二氢衍生物形式存在的中间体，然后可以将此中间体进行氧化-脱酰化作用。杂芳基盐，例如吡啶盐可以通过，更优选地是通过向式（Ⅺ）化合物的杂芳基化合物R₁H的溶液中或已加入了杂芳基化合物的如二氯甲烷的惰性溶剂中加入取代的羰基卤化物（例如酰卤，芳酰卤，芳烷基卤代甲酸酯或优选地是烷基卤代甲酸酯，例如乙酰溴，苯甲酰氯，苄基氯甲酸酯，或优选地是氯代甲酸乙酯）就地制备。合适的脱酰化和氧化条件如美国专利4，803，279，4，719，218和5，002，942中所述，这些在此一并作为参考。合适的氧化系统包括回流条件下，于惰性溶剂或溶剂混合物，如萘烷、萘烷和二甘醇二甲醚、对异丙基苯甲烷、二甲苯或

中的硫或者，优选地是无水空气或氧气下的叔丁醇中的叔丁醇钾。

一旦咪唑环形成，通过常规的功能基互变技术可以制备另一种式（Ⅰ）化合物，例如通过在有或没有催化的金属腈化物，如NaCN和在CH₃OH中的HNR₈R₉的存在下加热由-CO₂CH₃转变成-C（O）NR₈R₉;用如在吡啶中的ClC（O）R₈可由-OH转变成-OC（O）R₈;用异硫氰酸烷基酯或硫氰酸可由-NHR₁₀转变成-NR₁₀-C（S）NR₈R₉;用氯代甲酸烷基酯可由-NHR₆转变成NR₆C（O）OR₆;通过用异氰酸酯，如HN＝C＝O或R₁₀N＝C＝O处理可由-NHR₁₀转变成-NR₁₀C（O）NR₈R₉;通过用吡啶中的Cl-C（O）R₈处理可由-NHR₁₀转变成-NR₁₀-C（O）R₈;通过于醇中加热用H₃NR₈+OAc可将-C（NR₈R₉）SR₈转变成-C（＝NR₁₀NR₈R₉;于惰性溶剂如丙酮中用R₆-Ⅰ可将-C（S）NR₈R₉转变成-C（NR₈R₉）SR₈;用HNR₈R₉可由-C（S）NH₂转变成-C（S）NR₈R₉（其中R₈或R₉不为氢）;分别通过于无水醇中加热用NH₂CN由-C（＝NR₈R₉）-SR₈，或通过用BrCN和EtOH中的NaOEt处理可由-C（＝NH）-NR₈R₉转变成-C（＝NCN）-NR₈R₉;通过用（R₈S）₂C＝NCN处理可由-NHR₁₀转变成-NR₁₀C（＝NCN）SR₈;通过于吡啶中加热用ClSO₂R₈处理可由-NHR₁₀转变成-NR₁₀SO₂R₈;通过用Lawesson试剂[2，4-二（4-甲氧苯基）-1，3，2，4-二硫杂二磷烷-2，4-二硫化物]（[2，4-bis（4-methoxyphenyl）-1，3，2，4-dithiadi-phosphetane-2，4-disulfide]）处理可由-NR₁₀C（O）R₈转变成-NR₁₀C（S）R₈;用三氟甲磺酸酐和碱可由-NHR₆转变成-NR₁₀SO₂CF₃;用如甲基草酰氯和如三乙胺的碱可由-NHR₁₀转变成-NR₁₀C（O）-C（O）-OR₈;用HNR₈R₉可由-NR₁₀C（O）-C（O）-OR₈转变成-NR₁₀C（O）-C（O）-NR₈R₉;以及通过用氯仿中的2-氯乙醛加热可由-C（＝NH）NHR₁₀转变成1-（NR₁₀）-2-咪唑基（其中R₆、R₈、R₉和R₁₀如上定义）。

通过常规方法如烷基化或酰化随即通过还原作用可以很容易地将其中R₂是氢的式（Ⅰ）化合物转变成其中R₂不是氢，例如是烷基的另一种式（Ⅰ）化合物。由于缺乏区域专一性，并且所需的N-1产物不得不由N-1和N-3产物的混合物中分离，例如通过色谱法或部分结晶法，因此，相对而言该方法通常是无效的。

用于羟基和咪唑氮原子的合适的保护基是本领域公知的并于许多参考文献中描述过，例如，Protecting Group in Organic synthesis，Greene T W，Wiley-Interscience，New York，1981。羟基保护基较合适的实例包括甲硅烷基醚，如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基醚和烷基醚，如通过各种键的烷基链相连的甲基，（CR₁₀R₂₀）_n。咪唑氮原子保护基的合适的实例包括四氢吡喃基。

用已知方法，例如通过在适宜的溶剂存在下用适量的酸处理可以获得式（Ⅰ）化合物药物上的酸加成盐。

式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐可用于生产，用于预防或治疗人体或其它哺乳动物疾病的药物，这些疾病是由该哺乳动物细胞，例如但并不仅限于单核细胞和/或巨噬细胞产生过量或失控细胞因子而加重或引起的。

式（Ⅰ）化合物能够抑制前炎性细胞因子（proinflammatory    cytokines），如IL-1，IL-6，IL-8和TNF并因此可应用于治疗中。IL-1，IL-8和THF可影响细胞和组织各种变化并且这些细胞因子以及其它白细胞衍生的细胞因子是病情各种变化的重要的和关键的炎性介质。这些前炎性细胞因子的抑制作用在控制和减轻病情中是有益的，可以减轻许多这类疾病。

因此，本发明提供了治疗细胞因子调节疾病的方法，其包括施予有效的细胞因子干扰量的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐。

特别是式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐可用于预防或治疗由哺乳动物细胞，例如，但不仅限于单核细胞和/或巨噬细胞产生IL-1，IL-8或TNF过量或失控而恶化或引起的人或其它哺乳动物的任何疾病。

因此，另一方面，本发明涉及抑制哺乳动物（该哺乳动物需要这种抑制）IL-1产生的方法，其包括给所述哺乳动物施予有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐。

许多疾病的加重和/或产生与IL-1产生过量或失控有关。其包括风湿性关节炎、骨关节炎、内毒素血症和/或中毒性休克综合症，其它急性或慢性炎症如内毒素引起的炎症反应或肠炎，结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、多发性硬化、恶病质、骨吸收、牛皮癣性关节炎、Reiter综合症、类风湿性关节炎痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎和急性滑膜炎。最近的研究表明IL-1的活性与糖尿病、胰β细胞和Alzheimer病有关。

另一方面，本发明涉及抑制哺乳动物（该哺乳动物需要这种抑制）TNF产生的方法，其包括给所述哺乳动物施予有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐。

过量或失控TNF的产生与许多疾病的调节或加重有关，这些疾病包括风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病，脓毒病、败血病性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合症、成年人呼吸窘迫综合症、脑型疟、慢性肺炎、硅肺、肺肉样瘤病、骨吸收病、如骨质疏松症、reperfusion损伤、移植物宿主反应、同种移植物排斥反应、感染引起的发烧和肌痛、如流行性感冒、恶病质继发性感染或恶性肿瘤、恶病质继发的获得性免疫缺损综合症（AIDS）、AIDS、ARC（与AIDS有关的复征）、瘢痕瘤、瘢痕组织、Crohn病、溃疡性结肠炎和pyresis。

式（Ⅰ）化合物也可用于治疗病毒感染，其中此类病毒对TNF的向上调节是敏感的或能在体内激发TNF的产生。这里期望治疗的病毒是那些作为感染结果产生TNF的病毒，或对抑制作用（如直接或间接地降低复制，TNF抑制-式（Ⅰ）化合物）敏感的病毒。此类病毒包括，但不仅限于，HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒（CMV）、流行性感冒病毒、腺病毒和疱疹病毒组，例如，但不仅限于带状疱疹和单纯性疱疹。因此，另一方面，本发明涉及一种治疗由人免疫缺损病毒（HIV）引起的哺乳动物病痛的方法，其包括给此哺乳动物施予有效的TNF抑制量的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐。

式（Ⅰ）化合物也可用于有关的除人外的哺乳动物的兽医治疗以抑制TNF的产生。从治疗或预防意义上讲，治疗动物的TNF导致疾病包括如以上所述的疾病，特别是病毒感染。此类病毒的实例包括但并不限于豆状病毒（lentivirus）感染如马感染性贫血病毒，羊关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒或见于冰岛由病毒引起的羊的慢性进行性肺病病毒，或后病毒如猫免疫缺损病毒（FIV），牛免疫缺损病毒或犬免疫缺损病毒。

式（Ⅰ）化合物也可局部用于治疗或预防局部病症，该病是由细胞因子产生过量（如IL-1或TNF）导致或恶化的，例如发炎的关节、湿疹，牛皮癣和其它发炎性皮肤病如晒斑;发炎性眼病包括结膜炎;pyresis、头痛以及其它与发炎有关的疾病。

式（Ⅰ）化合物还表现出具有抑制IL-8（白细胞间素-8，NAP）产生的作用。因此，在另一方面，本发明涉及抑制哺乳动物（该哺乳动物需要这种抑制）IL-8产生的方法，其包括给所述哺乳动物施予有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐。

IL-8产生过量或失控而加重或引起的疾病有很多，这些疾病的特征表现在大量中性白细胞浸润例如牛皮癣、肠炎、哮喘、心和肾的reperfusion损伤，成人呼吸窘迫综合症、血栓形成和肾小球性肾炎。所有这些疾病与IL-8产生增多有关，它引起中性白细胞趋向于发炎的部位。与其它的炎性细胞因子（IL-1    TNF和IL-6）相反，IL-8具有促进中性白细胞趋化并活化的独特性质。因此，抑制IL-8的产生能够直接减低中性白细胞的浸润。

为了改善或预防疾病施用足够抑制细胞因子，特别是IL-1、IL-8或TNF产生的式（Ⅰ）化合物以将其调到正常水平，或在某些情况下低于正常的水平。如本发明上下文所述，IL-1、IL-8或TNF非正常水平包括：（ⅰ）游离IL-1、IL-8或TNF的水平（非细胞结合）大于或等于每毫升1微微克;（ⅱ）与IL-1、IL-8或TNF有关的任何细胞;或（ⅲ）基本水平之上存在于能分别产生IL-1、IL-8或TNF的细胞或组织中的IL-1、IL-8或TNF    mRNA。

式（Ⅰ）化合物是细胞因子，特别是IL-1、IL-8和TNF的抑制剂的发现是基于在此所述的在体外测定的式（Ⅰ）化合物对IL-1、IL-8和TNF的作用。

此处所用的术语“抑制IL-1（IL-8或TNF）产生”是指：

（a）通过抑制体内所有细胞，包括但不仅限于单核细胞或巨噬细胞释放细胞因子，将人体内的细胞因子（IL-1、IL-8或TNF）的水平降低到正常或低于正常的水平;

（b）于基因组水平，将人体内过量的细胞因子（IL-1、IL-8或TNF）水平向下调节到正常或低于正常的水平;

（c）通过抑制转译后细胞因子（IL-1、IL-8或TNF）的直接合成而向下调节;或

（d）于转译水平上，将人体内过量的细胞因子（IL-1、IL-8或TNF）水平向下调节到正常或低于正常的水平。

此处所用术语“TNF导致的疾病或病态”是指任一种和全部的疾病，其中TNF或者是通过产生TNF本身或是通过引起其它单核因子的释放，如但不仅限于TIL-1、IL-6或IL-8而发挥作用。例如，其中IL-1是主要成分并且它的产生或作用能加速或分泌TNF的疾病应答被认为是TNF所导致的疾病。

此处所用的术语“细胞因子”是指任何分泌的多肽，它能影响细胞功能并且是在免疫、炎症或造血应答中调节细胞间相互作用的一种分子。细胞因子包括，但不仅限于，单核因子和淋巴因子，而不考虑产生它们的细胞。例如，单核因子通常是指由单核细胞，例如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的因子。但许多其它细胞也产生单核因子，例如天然杀伤细胞、纤维细胞、嗜碱性细胞、中性白细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、表皮角化细胞和β-淋巴细胞。淋巴因子通常是指淋巴细胞产生的因子。细胞因子的实例包括，但不仅限于，白细胞介素-1（Interleukin-1）（IL-1），白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（Tumor    Necrosis    Factor-alpha）（TNF-α）和肿瘤坏死因子-β（TNF-β）。

此处所用的术语“细胞因子干扰”或“细胞因子抑制量”是指为预防或治疗由细胞因子产生过量或失控而加重或引起的疾病给病人施用的能使体内细胞因子水平减低到正常或低于正常水平的式（Ⅰ）化合物的有效量。

此处所用的术语“用于治疗人的HIV-感染的细胞因子的抑制作用”中所指的细胞因子是与下列有关的细胞因子（a）T细胞活化开始和/或维持和/或激活T细胞调节的HIV基团表达和/或复制和/或（b）任何与如恶质病或肌肉退化有关的细胞因子调节疾病。

因为TNF-β（也是已知的淋巴因子）与TNF-α（也是已知的淋巴因子）具有很近的结构同种性并且因为它们每一个诱导相似的生物应答并与相同的细胞受体结合，因此本发明化合物能够抑制TNF-α和TNF-β两种，这样，除非另有具体说明，TNF-α和TNF-β在此一并表示为“TNF”。

为了将式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐用于治疗目的，通常按标准的药学方法将其配制成药物组合物。因此，本发明也涉及到含有有效、无毒量的式（Ⅰ）化合物及药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

式（Ⅰ）化合物，其药物上可接受的盐及含有它们的药物组合物可以通过常规用于给药的任何途径方便地施用，例如口服，局部，肠胃外或吸入给药。式（Ⅰ）化合物可以常规剂型给药，常规剂型按常规方法通过将式（Ⅰ）化合物与标准的药物载体混合来制备。式（Ⅰ）化合物也可以以常规的与已知的第二种治疗活性化合物结合的剂型给药。这些方法包括将各成份进行适当的混合，成粒及压制或溶解以得到所需制剂。较好的情况是，药物上可接受的载体或稀释剂的形态及性质由与之混合的活性成份的量，给药途径及其它已知变量决定。载体必须是可接受的，意思即是与制剂的其它成份相容并对其受者不产生毒害。

例如，所用的药物载体既可以是固体也可以是液体。固体载体的例子有乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等。液体载体的例子有糖浆，花生油，橄榄油，水等。相似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的延时物质，如单独的或含有蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

可以采用许多药物剂型。因此，如果使用固体载体，制剂可以是片剂，放于硬质明胶胶囊中的粉剂或丸剂，或锭剂或糖锭。固体载体的量有很大变化但优选地是在约25mg至约1g。当使用液体载体时，制剂可以是糖浆，乳液，软质明胶胶囊，无菌注射液如安瓿或非水液体悬浮液。

式（Ⅰ）化合物可以局部给药，即非全身给药。它包括向表皮或颊腔表面使用式（Ⅰ）化合物及向耳，眼和鼻中滴注该化合物，该化合物不能大量进入血液。相应地，全身给药是指口服，静脉内，腹膜内及肌肉给药。

适用于局部给药的制剂包括适于穿过皮肤到达发炎部位的液体或半液体制剂，如搽剂，洗剂，乳膏，软膏或糊剂，以及适用于眼，耳或鼻用药的滴剂。对局部给药，活性成份可以构成制剂的0.001%至10%（W/W），例如1%到2%（重量比）。当然，它可以构成到制剂的最多至10%（W/W），但优先的是少于5%（W/W），更为优选地为0.1%至1%（W/W）。

本发明的洗剂包括适用于皮肤或眼的那些。用于眼睛的洗剂可以含任意地含有杀菌剂的无菌水溶液并用与制备滴剂相似的方法加以制备。用于皮肤的洗剂或搽剂也可以含有促进干燥并使皮肤冷却的试剂如醇或丙醇和/或湿润剂如甘油，或油如蓖麻油或花生油。

本发明的乳膏，软膏或糊剂是适于外用的活性成份的半固体制剂。它们可以在合适的机械帮助下将精细分散的或粉末形式的活性成份单独或在水或非水液体溶液或悬浮液中与油脂性或非油脂性基质混合来制备。该基质可以由烃，如硬、软或液体石蜡，甘油，蜂蜡，金属皂;胶水;天然产油如杏仁，谷物，花生，海狸或橄榄油;羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸以及醇如丙二醇或大粒凝胶一起构成。该制剂可以含有任何合适的表面活性剂如阳离子，阴离子或非离子化表面活性剂如脱水山梨糖醇酯聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂如天然树胶，纤维素衍生物或无机材料如硅石及其它成份如羊毛脂。

本发明滴剂可以含有无菌水或油溶液或悬浮液并可以通过将活性成份溶解在含有杀菌和/或杀真菌剂和/或任意的其它合适防腐剂，优选地是包括表面活性剂的合适水溶液中来加以制备。将所得溶液通过过滤使之澄清，将其转移到一个合适容器内，然后将其密封并通过高压灭菌法或在98-100℃保持半小时灭菌。此外，该溶液可以通过过滤灭菌并通过无菌技术转移到容器中。适用于滴剂的杀菌和杀真菌剂的例子有硝酸苯汞或醋酸苯汞（0.002%），氯化苄烷铵（0.01%）和醋酸洗必太（0.01%）。用于制备油溶液的合适溶剂包括甘油，稀醇和丙二醇。

式（Ⅰ）化合物可以胃肠外给药，即通过静脉，肌肉，皮下，鼻内，直肠内，阴道内或腹膜内给药。通常优选皮下及肌内形式的胃肠外给药。如此给药的合适的剂型可以通过常规技术制备。式（Ⅰ）化合物也可以通过吸入给药，即通过鼻内及口吸入给药。如此给药的合适剂型如气雾剂或计量吸入剂可以用常规技术制备。

对于这里所公开的式（Ⅰ）化合物的所有使用方法，口服日剂量规定为从约0.1到约80mg/kg总体重，优选地是从约0.2至30mg/kg，更为优选地是从约0.5mg至15mg。肠胃外给药日剂量规定为从约0.1至约80mg/kg总体重，优选地是从约0.2至约30mg/kg，更为优选的是从约0.5mg至15mg/kg。局部给药日剂量规定为从0.1mg至150mg，每天施用1至4次，优选的是2或3次。吸入给药日剂量规定为每天约0.01mg/kg至约1mg/kg。本领域技术人员会认识到式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐的最佳量及单个剂量的间隔将取决于所治疗疾病的性质及程度，剂型，给药途径及部位，以及被治疗的患者的特性，因此这个最佳值由常规手段来确定。本领域技术人员还会认识到最佳的治疗过程，即在规定的天数内每天所给的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受盐的剂量数目可以由本领域技术人员用常规的疗程测定试验来确定。

本发明将参考下列实施例加以说明，这些实施例仅仅说明并不限制本发明的范围。

实施例1    2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

向2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-吡啶基）咪唑（4.5g，13.2mmol）[见下面实施例10]在DMF（50ml）溶液中加入亚磷酸三乙基酯（3.4ml，20mmol），并将所得混合物在100℃加热2h。冷却后，将混合物倾入H₂O中，并将形成的固体过滤收集，用H₂O洗涤并真空干燥得到标题化合物（4.0g，89%）。从CH₂Cl₂/MeOH中重结晶得到白色固体，mp.268-269℃。

实施例2    1-甲基-2-（4-甲氧苯基）-4-苯基-5-（4-吡啶基）-咪唑

（a）N-甲基-N-（4-吡啶甲基）胺，向4-吡啶甲基氯化物，盐酸盐（10g，0.06mol）中加入甲胺（50ml40%水溶液，0.58mol），并将所得的紫色溶液在室温下搅拌30分钟，然后倾入H₂O中。将混合物用CH₂Cl₂萃取（6x），并将合并的有机萃取液蒸发。将残余物在减压下通过一根硅胶柱过滤，用梯度为0-10%的MeOH/CHCl₃洗脱得到浅黄色油状标题化合物（4.8g，66%）：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.50（dd，2H）;7.20（dd，2H）;3.70（s，2H）;2.40（s，3H）;1.70（br，1H）。

（b）4-甲氧基-N-甲基-N-（4-吡啶甲基）苯甲酰胺向N-甲基-N-（4-吡啶甲基）胺（0.40g，3.3mmol）和三乙胺（1.5ml，10.8mmol）的CH₂Cl₂（15ml）溶液中加入4-甲氧基苯甲酰氯（1.2g，7.3mmol）。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后将其分配在2.5N NaOH和Et₂O之间。将有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤并干燥（MgSO₄）。真空除去溶剂，并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2-4%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱。分离到的物质用Et₂O研制得到浅黄色固体状标题化合物（0.18g，21%）：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.60（d，2H）;7.43（br d，2H）;7.20（br s，2H）6.90（br d，2H）;4.66（br s，2H）;3.80（s，3H）;3.00（s，3H）。

（c）1-甲基-2-（4-甲氧苯基）-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑    在-78℃和二异丙胺（0.16ml，1.1mmol）的THF溶液中加入正丁基锂（0.38ml    2.5M溶液，0.95mmol）。向所得的混合物中加入4-甲氧基-N-甲基-N-（4-吡啶甲基）苯甲酰胺（0.16g，0.62mmol）的THF溶液。将所得的黑红色溶液热至-40℃并搅拌15分钟，此时加入苄腈（0.13ml，1.2mmol）。将混合物热至室温并搅拌10h。加入NH₄Cl水溶液（0.5ml），并将混合物在减压下浓缩。将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2-4%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱。将分离到的物质用Et₂O研制并从EtOAc中重结晶得到灰白色固体状标题化合物（35mg，17%）：mp193-194℃。

实施例3    2-（4-氰基苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑

（a）4-氰基-N-甲基-N-（4-吡啶甲基）苯甲酰胺 标题化合物用实施例2步骤（b）所述的相同方法制备，但是使用了4-氰基苯甲酰氯：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.49（dd，2H）;7.86-7.04（m，6H）;4.70和4.43（两个br s，2H）;3.08和2.89（两个br s，3H）。

（b）4-氰基-N-[N″-α-二苯甲酰基-1，4-二氢吡啶基亚甲基]-N-甲基苯甲酰胺 在-78℃向二异丙胺（2.8ml，20mmol）的THF溶液中加入正丁基锂（6.7ml 2.5M溶液，17mmol）。向所得混合物中加入4-氰基-N-甲基-N-（4-吡啶甲基）苯甲酰胺（3.5g，14mmol）的THF溶液。将所得的黑紫色溶液在-78℃搅拌10分钟，此时加入苯甲酰氯（4.1ml，35mmol）。在30分钟内将混合物热至室温，然后将其倾入NH₄Cl水溶液中。将混合物用Et₂O萃取，并将有机萃取液在减压下蒸发。将残余物用Et₂O研制得到橙色固体，将其用少量丙酮洗涤并用大量Et₂O洗涤。得到鲜黄色固体状标题化合物（1.6g，25%）：¹H NMR（CDCl₃）：δ7.81-7.09（m，16H）;6.49（m，2H）;3.32（s，3H）。

（c）2-（4-氰基苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑 向4-氰基-N-[N″-α-二苯甲酰基-1，4-二氢吡啶基亚甲基]-N-甲基苯甲酰胺（1.5g，3.3mmol）的乙酸（50ml）溶液中加入乙酸铵（1.5g，19.5mmol）。将所得混合物加热回流18h，然后将其冷却并浓缩。将残余物悬浮在CH₂Cl₂中并过滤。将滤液蒸发并将残余物用MeOH研制得到白色结晶状固体的标题化合物（0.72g，64%）：mp 176-177℃。

实施例4    2-（4-氨基甲基苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑

向2-（4-氰基苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑（0.20g，0.6mmol）[见上述实施例3]的THF（10ml）溶液中加入LiAlH₄（0.60ml的1.0M THF溶液，0.6mmol），并将所得混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物倾入2.5N NaOH中并用Et₂O萃取。蒸发有机萃取液并将残余物用闪式层析纯化，先后用梯度为0-10%的MeOH/CHCl₃溶剂及1∶10∶90的NH₄OH/MeOH/CHCl₃洗脱。用乙醚研制得到白色固体状标题化合物（66mg，32%）∶CIMS（NH₃，m/z）∶341（M⁺+H）。

实施例5    4-[1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）-咪唑-2-基]苯甲酸，钠盐

将2-（4-氰基苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑（0.10g，0.3mmol）[见上面实施例3]在6N HCl（3ml）中的混合物加热回流24h，然后使其冷却。将pH调至7，并将形成的固体过滤收集，将其连续地用H₂O，丙酮和Et₂O洗涤得到白色固体状标题化合物（25mg，23%）∶CIMS（NH₃，m/z）∶356（M⁺+H）。

实施例6    2-（4-乙酰氨基甲基苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑

向2-（4-氨基甲基苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑（30mg，0.09mmol）[见上面实施例4]的吡啶（3ml）溶液中加入乙酸酐（0.30ml，3.18mmol）。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后将其减压浓缩。将残余物用闪式层析纯化，用梯度为0-2%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱。将分离的物质用Et₂O研制得到灰白色固体（10mg，28%），将其用EtOAc重结晶得到标题化合物：mp 210-211℃。

实施例7    4-[1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯

向4-[1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）-咪唑-2-基]苯甲酸，钠盐（20mg，0.06mmol）[见上面实施例5]在CH₂Cl₂（2ml）中的悬浮液中先后加入三乙胺（24ml，0.17mmol）和亚硫酰氯（10ml，0.14mmol）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，此时加入MeOH（0.5ml）。将混合物在室温下再搅拌2h并将其减压浓缩。将残余物通过闪式层析纯化，用梯度为0-1%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱并从EtOAc中重结晶得到灰白色结晶状固体的标题化合物（1.6mg，8%）：mp 208-209℃。

实施例8a    4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-2-（4-羟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑

用实施例10步骤（d）所述相同的方法制备标题化合物，但是使用了4-羟基苯甲醛。

实施例8b    4-（4-氟苯基）-2-（4-羟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例1所述的相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-2-（4-羟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑（见实施例8a）：mp    214-215℃。

实施例9    4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酸

将含2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（9.6g，28mmol）[见上面实施例1]的浓HCl（100ml）溶液加热回流18h。冷却后，通过加入50%NaOH水溶液将PH调至中性。将形成的固体过滤收集并连续地用H₂O，丙酮和Et₂O洗涤。将一部分固体（5g）溶解在MeOH中并在减压下通过一层硅胶过滤，先后用梯度为4-10%的MeOH/CHCl₃溶剂，2∶20∶80的H₂O/MeOH/CHCl₃洗脱。分离出黄色固体状标题化合物，将其用MeOH/CH₂Cl₂重结晶（1.2g，30%校正产率）：mp 289-290℃。

实施例10    2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-1-N-羟基-5-（4-吡啶基）咪唑

（a）4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 在0℃30分钟内向含甲氧甲基胺盐酸化物（44g，0.45mol）和三乙胺（138ml，0.99mol）的CH₂Cl₂（500ml）混合物中加入4-氟苯甲酰氯（50ml，0.41mol）。将所得混合物热至室温并继续搅拌30分钟，此时将混合物倾入H₂O中并用Et₂O萃取。将有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤并干燥（MgSO₄）。真空除去溶剂得到标题化合物（80g，100%），不用进一步纯化可直接使用：¹H NMR（CDCl₃）：δ7.72（dd，2H）;7.06（明显的 t，2H）;3.52（s，3H）;3.43（s，3H）。

（b）4-氟-2-（4-吡啶基）苯乙酮 在-78℃下用常规方法从二异丙胺（21ml，0.15mol）和正丁基锂（54ml 2.5M己烷溶液，0.135mol）制备二异丙基氨基化锂溶液，在-78℃下向其中加入4-甲基吡啶（10g，0.108mol）。在-78℃继续搅拌15分钟后，加入4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（20g，0.109mol），并将混合物慢慢热至室温。将反应混合物倾入饱和NaCl水溶液中并用4∶1 THF/CH₂Cl₂萃取，并将有机萃取液干燥（MgSO₁）。真空除去溶剂，并向油状褐色残余物中加入Et₂O。得到从Et₂O/己烷中重结晶的褐色固体状标题化合物（16.8g，72%）：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.55（d，2H）;8.03（dd，2H）;7.16（m，4H）;4.24（s，2H）。

（c）4-氟-2-羟基亚氨基-2-（4-吡啶基）苯乙酮用（US    3，940，486）所提供的制备2-羟基亚氨基-2-（4-吡啶基）苯乙酮相同的方法制备标题化合物，但是使用了4-氟-2-（4-吡啶基）苯乙酮。

（d）2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-吡啶基）咪唑 用（US 3，940，486）所提供的制备2-（叔丁基）-4-（苯基）-N-1-羟基-5-（4-吡啶基）咪唑相同的方法制备标题化合物，但是使用了4-氟-2-羟基亚氨基-2-（4-吡啶基）苯乙酮和4-氰基苯甲醛：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.27（d，2H）;7.94（d，2H）;7.72（d，2H）;7.35（d，2H）;7.30（dd，2H）;6.96（t，2H）。

实施例11    2-（4-氨基甲基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

向2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（2.5g，7.3mmol）[见上面实施例1]的THF（50ml）溶液中加入LiAlH₄（7.3ml 1M THF溶液，7.3mmol），并将所得混合物加热回流2h，此时tlc分析显示反应尚未完全。再加入LiAlH₄（4.0ml，4.0mmol）并继续加热30分钟。将混合物冷却，然后倾入2.5N NaOH中并用THF萃取。将有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤并减压浓缩。将残余物用闪式层析纯化，先后用9∶1 CHCl₃/MeOH，90∶10∶1 CHCl₃/MeOH/NH₃洗脱。将分离的物质用Et₂O研制得到标题化合物（1.5g，60%）：mp 214-215℃。

实施例12a    2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-喹啉基）咪唑

（a）4-氟-2-（4-喹啉基）苯乙酮 用实施例10步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-甲基喹啉：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.87（d，1H）;8.13（m，3H）;7.86（d，1H）;7.73（明显的br t，1H）;7.56（明显的 br t，1H）;7.28（d，1H）;7.20（t，2H）;4.71（s，2H）。

（b）4-氟-2-羟基亚氨基-2-（4-喹啉基）苯乙酮用实施例10步骤（c）所述相同的方法制备标题化合物，但是使用了4-氟-2-（4-喹啉基）苯乙酮：¹H NMR（DMSO-d6）：δ9.00（d，1H）;8.15（m，3H）;7.78（m，1H）;7.61（m，2H）;7.50（d，1H）;7.42（t，2H）。

（c）2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-喹啉基）咪唑 用实施例10步骤（d）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-氟-2-羟基亚氨基-2-（4-喹啉基）苯乙酮和4-氰基苯甲醛：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.30（d，2H）;7.80（d，1H）;7.70（两个重叠的d，3H）;7.46（m，2H）;7.36（m，1H）;7.11（m，2H）;7.01（m，1H）;6.75（t，2H）。

实施例12b    2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-喹啉基）-1H-咪唑

用实施例1所述相同的方法制备标题化合物，但是使用了2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-喹啉基）咪唑[见实施例12a]：mp    294-295℃。

实施例13    2-（3，5-二溴-4-羟基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）1-（4-氟苯基）-2-（4-吡啶基）乙二醇 在-20℃向搅拌着的2.0g（11.2mmol）4-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基吡啶在8ml THF中的溶液中加入于THF中的14.7mmol二异丙基氨基化锂。30分钟后加入4-氟苯甲醛（1.66g，13.4mmol），此时使溶液慢慢热至室温。反应用NH₄Cl骤冷并用乙醚萃取得到粗的被保护二醇，随后将其浓缩物溶解在THF中并用17ml 1摩尔四丁基氟化铵THF溶液处理过夜。标准水溶液处理得到粗品二醇，将其进一步用柱层析法（己烷/EtOAc）纯化得到1.6g（62%）标题物。

（b）1-（4-氟苯基）-2-（4-吡啶基）乙二醇    按照Swern的草酰氯方法[J.Org.Chem.，44，P4148，1979]氧化1-（4-氟苯基）-2-（4-吡啶基）乙二醇得到标题二酮，随后进行萃取处理并从己烷中重结晶m.p.85-86.5℃。

（c）2-（3，5-二溴-4-羟苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑 向1-（4-氟苯基）-2-（4-吡啶基）乙二酮（0.25g，1.1mmol）和3，5-二溴-4-羟基苯甲醛（0.37g，1.3mmol）的冰醋酸（5ml）溶液中加入乙酸铵（0.50g，6.5mmol），将所得混合物加热回流18h。冷却后，将混合物倾入H₂O中，加入2.5N NaOH使pH调至中性。将形成的固体过滤收集，用H₂O洗涤，真空干燥并用闪式层析纯化，用2-4%的MeOH/CHCl₃梯度溶剂洗脱。得到棕褐色固体状标题化合物（15mg，3%）∶ESMS（m/z）∶488（M⁺+H）。

实施例14    4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）]-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸乙酯

将4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸（30mg，0.08mmol）[见上面实施例9]的20%乙醇HCl（5ml）溶液加热回液24h，冷至室温并用50%NaOH中和。收集残余物并用闪式层析纯化，用溶剂梯度为4-10%的MeOH/CHCl₃洗脱。用Et₂O研制得到白色固体状标题化合物（3.2g，66%）。¹H NMR（CDCl₃/MeOH-d4）：δ8.45（d，2H）;8.12（m，4H）;7.52（m，4H）;7.15（t，2H）;4.42（q，2H）;1.43（t，3H）。

实施例15    2-[3，5-二甲基-4-羟基（苯基）]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛∶ESMS（m/z）∶360（M⁺+H）。

实施例16    4-（4-氟苯基）-2-（2-羟基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了水杨醛∶ESMS（m/z）∶332（M⁺+H）。

实施例17    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（甲硫基）苯甲醛∶ESMS（m/z）∶362（M⁺+H）。

实施例18    4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯

将含4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酸，钠盐（0.20g，0.5mmol）[见上面实施例9]和浓HCl（10滴）在MeOH（5ml）中的混合物加热回流8h。冷却后，通过加入2.5N NaOH使pH调至中性，并将形成的固体过滤收集，用H₂O洗涤并真空干燥。得到黄色固体状标题化合物（0.14g，76%）并从EtOAc/CH₂Cl₂中重结晶：¹H NMR（CDCl₃/MeOH-d₄）：δ8.36（d，2H）;8.03（m，4H）;7.60-7.30（m，4H）;7.07（t，2H）;3.84（s，3H）。

实施例19    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

向4-（4-氟苯基）-2-（4-甲基亚硫酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（3.7g，9.8mmol）[见下面实施例20]的1∶10 3N HCl/H₂O（88ml）溶液中加入KMnO₄（1.5g，9.8mmol）的水（15ml）溶液。在室温下搅拌1h后，再加KMnO₄（0.15g，0.9mmol），并继续搅拌15分钟。然后将混合物倾入饱和Na₂SO₃水溶液（200ml）中并通过加入3N HCl使pH调至微酸性，然后加入2.5N NaOH至成中性。将形成的固体过滤收集，连续地用H₂O和MeOH洗涤并从MeOH中重结晶三次得到标题化合物（0.63g，16%）：mp 148-149℃。

实施例20    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲基亚硫酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

向4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（0.80g，2.2mmol）[见上面实施例17]的冰醋酸（15ml）溶液中加入K₂S₂O₈（0.72g，2.6mmol）的H₂O（20ml）溶液。再加入冰醋酸（15ml）以保证均匀，将所得溶液在室温下搅拌18h。然后将混合物倾入H₂O中，并通过加入浓NH₄OH将pH调至中性。将形成的固体过滤收集得到棕褐色固体状标题化合物（0.65g，78%），将其从MeOH中重结晶：mp 250-252℃。

实施例21    N，N-二甲基-4-[4-（4-氟苯基-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺

向二甲氨基（甲基）氯化铝（0.60ml 0.67M 甲苯溶液，0.40mmol）中加入4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯（50mg，0.13mmol）[见上面实施例18]的1，2-二氯乙烷（5ml）溶液。将所得混合物加热回流4h，然后使其冷却并倾入2.5N NaOH中。将混合物用EtOAc萃取，将有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤并干燥（MgSO₄）。真空除去溶剂并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2-4%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱得到白色固体状标题化合物（25mg，50%）：CIMS（NH₃，m/z）：387（M⁺+H）。

实施例22    2-[（4-N，N-二甲基）氨基甲基苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例11所述相同方法制备标题化合物，但是使用了N，N-二甲基-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺：CIMS（NH₃，m/z）：373（M⁺+H）。

实施例23    2-[4-（二甲氨基）苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（N，N-二甲氨基）苯甲醛：ESMS（m/z）：359（M⁺+H）。

实施例24    4-（4-氟苯基）-2-苯基-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了苯甲醛：ESMS（m/z）：316（M⁺+H）。

实施例25    2-[4-（3-二甲氨基丙氧基）苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（3-二甲氨基丙氧基）苯甲醛：ESMS（m/z）：417（M⁺+H）。

实施例26    4-（4-氟苯基）-2-（4-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-硝基苯甲醛：ESMS（m/z）：359（M⁺+H）。

实施例27    N，N-二甲基-4-[2-（4-氯苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰基-氧乙酰胺

（a）苄基甘醇酸甲酯 向含甘醇酸甲酯（2.5ml，32mmol）和三氟甲基磺酸（150ml）的CH₂Cl₂（10ml）溶液中加入2，2，2-三氯乙酰亚氨酸苄酯（7.0ml，37mmol）。搅拌几分钟后，将混合物倾入NaHCO₃水溶液中并用Et₂O萃取。将有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。将残余物用闪式层析纯化，用梯度为9-17%的EtOAc/己烷溶剂洗脱得到标题化合物：¹H NMR（CDCl₃）：δ7.34（m，5H）;4.62（s，2H）;4.11（s，2H）;3.78（s，3H）。

（b）苄基-N，N-二甲基2-羟乙酰胺 向二甲氨基（甲基）氯化铝[从二甲胺盐酸化物（3.4g，42mmol）和三甲基铝（21ml 2M溶液，42mmol）制得]的甲苯（40ml）中加入苄基甘醇酸甲酯（3.0g，17mmol）。在室温下搅拌1.5h后，将混合物倾入3N HCl中并用Et₂O萃取。将有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。将残余物用闪式层析纯化，用梯度为9-50%的EtOAc/己烷溶剂洗脱。得到无色油状标题化合物（1.2g，37%）：¹H NMR（CDCl₃）：δ7.4-7.1（m，5H）;4.61（s，2H）;4.18（s，2H）;2.98（s，3H）;2.95（s，3H）。

（c）N，N-二甲基2-羟乙酰胺 向苄基-N，N-二甲基2-羟乙酰胺（0.28g，1.5mmol）的MeOH（5ml）溶液中加入10%钯-活性碳（0.15g），将所得混合物在H₂气氛下搅拌。1h后，将混合物通过一层硅藻土过滤并将滤液减压浓缩，得到标题化合物，不需进一步纯化即可使用：¹H NMR（CDCl₃）：δ4.13（s，2H）;3.01（s，3H）;2.89（s，3H）。

（d）N，N-二甲基-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]-苯甲酰基-氧乙酰胺 向4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酸（0.15g，0.42mmol）[见上面实施例9]的DMF（10ml）溶液中加入羰基二咪唑（0.34g，2.1mmol）。在室温下搅拌18h后，加入N，N-二甲基2-羟乙酰胺（0.43g，4.2mmol）并继续至室温下搅拌3h。将反应混合物倾入H₂O中，用EtOAc萃取并蒸发。将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱得到标题化合物：CIMS（NH₃，m/z）：445（M⁺+H）。

实施例28    2-（4-氨基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

将含4-（4-氟苯基）-2-（4-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（2.0g，5.6mmol）[见上面实施例26]和10%钯-活性碳（0.4g）的混合物在H₂气氛下搅拌4h，然后将其用一层硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为1-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱。得到浅橙色固体状标题化合物（0.50g，27%）：¹H NMR（DMSO-d6）：δ8.40（d，2H）;7.73（d，2H）;7.57（m，2H）;7.35（m，4H）;6.62（t，2H）。

实施例29    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲亚磺酰氨基（sulfonamido）苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

向2-（4-氨基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（80mg，0.24mmol）[见上面实施例28]和三乙胺（0.12ml，0.86mmol）的CH₂Cl₂（5ml）悬浮液中加入甲磺酰氯（55ml，0.72mmol）。在室温下搅拌1h后，将混合物倾入NaHCO₃水溶液中并用EtOAc萃取。将有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并减压浓缩。将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱得到棕褐色固体状标题化合物（35mg，36%）：ESMS（m/z）：409（M⁺+H）。

实施例30    4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基磺酰胺

（a）4-氨磺酰基苯甲酸乙酯 将4-羧基苯基磺酰胺（5.0g，0.025mol）的20%乙醇HCl（20ml）溶液加热回流18h，然后使其冷却并减压浓缩得到标题化合物：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.20（明显的d，2H）;8.00（明显的d，2H）;4.88（br s，2H）;4.43（q，2H）;1.43（t，3H）。

（b）N-甲氧基-N-甲基-4-氨磺酰基苯甲酰胺 在0℃向甲氧甲氨基（甲基）氯化铝[从甲氧甲基胺盐酸化物（4.8g，50mmol）和三甲基铝（25ml 2M溶液，50mmol）]的甲苯（50ml）溶液中加入4-氨磺酰基苯甲酸乙酯（3.8g，17mmol）。将混合物热至室温并搅拌3h，然后将其倾入硅胶（50g）在CHCl₃（200ml）的淤浆中。过滤混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物倾入H₂O中并将形成的固体过滤收集，用H₂O洗涤并真空干燥得到标题化合物（1.7g，42%）：¹H NMR（CDCl₃/MeOH-d4）：δ7.86（d，2H）;7.66（d，2H）;3.43（s，3H）;3.29（s，3H）。

（c）4-甲酰基苯基磺酰胺    在-78℃向N-甲氧基-N-甲基-4-氨磺酰基苯甲酰胺（1.0g，4.1mmol）的THF（25ml）溶液中加入LiAlH₄（6.1ml 1M THF溶液，6.1mmol）。在-78℃搅拌30分钟后，将混合物倾入硅胶（50g）在CHCl₃（200ml）的淤浆中。过滤混合物并将滤液减压浓缩。将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱。得到白色固体状标题化合物（0.12g，16%）：¹H NMR（CDCl₃/MeOH-d4）：δ10.3（s，1H）;8.02（d，2H）;7.95（d，2H）。

（d）4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]磺酰胺 用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-甲酰基苯基磺酰胺：ESMS（m/z）;395（M⁺+H）.

实施例31    N′-氰基-N-4-[4-（氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苄基胍

向2-（4-氨基甲基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（0.10g，0.29mmol）[见上面实施例11]的CH₃CN悬浮液中加入氰基碳亚氨酸二苯酯（83mg，0.35mmol）。在室温下搅拌18h后，将形成的固体过滤收集并用CH₃CN洗涤。将固体溶解在用NH₃饱和的MeOH中并搅拌72h。将混合物减压浓缩并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为4-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱。分离到灰黄色固体状标题化合物（22mg，18%）：mp 280-281℃。

实施例32    2-[4-（甲亚磺酰基氨基）甲基苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例29所述相同方法制备标题化合物，但是使用了2-（4-氨基甲基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见上面实施例11]：ESMS（m/z）：423（M⁺+H）.

实施例33    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲氧基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）1-氰基-1-（4-吡啶基）甲基4-甲氧基苯甲酸酯用Lantos，I.等人（J.Med.Chem.1984，27，72-75）提供的制备1-氰基-1-（4-吡啶基）甲基苯甲酸酯的相同方法制备标题化合物，但是使用了4-甲氧基苯甲酰氯：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.81（d，2H）;8.10（d，2H）;7.57（d，2H）;7.01（d，2H）;6.74（s，1H）;3.93（s，3H）。

（b）1-（4-氟苯基）-2-（4-吡啶基）-2-氧乙基4-甲氧基苯甲酸酯和2-（4-氟苯基）-1-（4-吡啶基）-2-氧乙基4-甲氧基苯甲酸酯 用Lantos等人（J.Med.Chem.1984，27，72-75）提供的制备1-（4-氟苯基）-2-（4-吡啶基）-2-氧乙基苯甲酸酯和2-（4-氟苯基）-1-（4-吡啶基）-2-氧乙基苯甲酸酯的相同方法制备标题化合物，但是使用了1-氰基-1-（4-吡啶基）甲基4-甲氧基苯甲酸酯：¹H NMR（较快洗脱的异构体，CDCl₃）：δ8.78（d，2H）;8.03（br d，2H）;7.73（d，2H）;7.53（dd，2H）;7.10（明显的t，2H）;6.93（重叠的 s和d，3H）;3.85（s，3H）;¹H NMR（较慢洗脱的异构体，CDCl₃）：δ8.66（d，2H）;8.04（m，4H）;7.46（d，2H）;7.15（明显的t，2H）;6.95（重叠的s和d，3H）;3.87（s，3H）。

（c）4-（4-氟苯基）-2-（4-甲氧基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑    向含1-（4-氟苯基）-2-（4-吡啶基）-2-氧乙基4-甲氧基苯甲酸酯和2-（4-氟苯基）-1-（4-吡啶基）-2-氧乙基4-甲氧基苯甲酸酯混合物（0.35g，0.96mmol）的冰醋酸（7.5ml）溶液中加入乙酸铵（0.35g，4.5mmol）。将所得混合物加热回流18h，然后使其冷却。将混合物减压浓缩，并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为33-60%的EtOAc/己烷溶剂洗脱。将分离到的物质从MeOH/CH₂Cl₂中重结晶得到灰白色固体状标题化合物（65mg，20%）：mp 264-265℃。

实施例34    2-（4-氨基-3-碘苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

向2-（4-氨基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（50mg，0.15mmol）[见上面实施例28]的冰醋酸（1.5ml）溶液中加入IC1（24mg，0.15mmol）的冰醋酸（1.5ml）溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后倾入饱和Na₂S₂O₅水溶液中。通过加入2.5N NaOH将pH调至中性并用EtOAc萃取。将有机萃取液减压浓缩，并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2-10%的MeOH/CDCl₃溶剂洗脱。将分离到的物质从Et₂O/己烷中重结晶得到标题化合物：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.42（d，2H）;8.18（d，1H）;7.68（dd，2H）;7.42（m，4H）;7.09（t，2H）;6.77（d，1H）。

实施例35    N-苄基-N-甲基-4-[4-（4-氟苯基-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺

用实施例21所述相同方法制备标题化合物，但是使用了苄基甲氨基二甲基铝和4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸甲酯[见上面实施例18]：mp    233-234℃。

实施例36    2-[4-（N-苄基-N-甲基）氨基甲基苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例11所述相同方法制备标题化合物，但是使用了N-苄基-N-甲基-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺[见上面实施例35]：ESMS（m/z）：449（M⁺+H）。

实施例37a    4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-喹啉基）咪唑

（a）4-氟-2-（4-喹啉基）苯乙酮 用实施例10步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-甲基喹啉：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.87（d，1H）;8.10（m，3H）;7.88（d，1H）;7.74（br t，1H）;7.57（br t，1H）;7.20（m，3H）;4.73（s，2H）。

（b）4-氟-2-羟基亚氨基-2-（4-喹啉基）苯乙酮用实施例10步骤（c）所述相同的方法制备标题化合物，但是使用了4-氟-2-（4-喹啉基）苯乙酮。

（c）4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-喹啉基）咪唑 用实施例10步骤（d）所述相同方法制备标题化合物，只是使用了4-氟-2-羟基亚氨基-2-（4-喹啉基）苯乙酮和4-（苯硫基）苯甲醛：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.03（m，1H）;7.80（br d，2H）;7.52（d，1H）;7.40-7.10（m，5H）;6.81（br m，3H）;6.61（明显地t，2H）;2.48（s，3H）。

实施例37b    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-喹啉基）-1H-咪唑

用实施例1所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-喹啉基）咪唑：ESMS（m/z）：412（M⁺+H）。

实施例38    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲基亚硫酰基苯基）-5-（4-喹啉基）-1H-咪唑

用实施例20所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-喹啉基）-1H-咪唑：ESMS（m/z）：428（M⁺+H）。

实施例39    4-（3-氯苯基）-2-（4-甲基亚硫酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例20所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（3-氯苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见下面实施例40]：ESMS（m/z）：394（M⁺+H）。

实施例40a    4-（3-氯苯基）-N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 用实施例10（a）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了3-氯苯甲酰氯：¹H NMR（CDCl₃）：δ7.69（br s，1H）;7.58（br d，1H）;7.42（br d，1H）;7.31（dd，1H）;3.55（s，3H），3.34（s，3H）。

（b）3-氯-2-（4-吡啶基）苯乙酮 用实施例10步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-甲基吡啶和3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.60（d，2H）;8.00（br s，1H）;7.89（br d，1H）;7.60（br d，1H）;7.45（t，1H）;7.21（d，2H）;4.27（s，2H）。

（c）3-氯-2-羟基亚氨基-2-（4-吡啶基）苯乙酮用实施例10步骤（c）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了3-氯-2-（4-吡啶基）苯乙酮。

（d）4-（3-氯苯基）-N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑 用实施例10步骤（d）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了3-氯-2-羟基亚氨基-2-（4-吡啶基）苯乙酮和4-甲硫基苯甲醛：¹H NMR（CDCl₃）：δ8.04（d，2H）;7.70（d，2H）;7.21-6.91（m，8H）;2.47（s，3H）。

实施例40b    4-（3-氯苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例1所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（3-氯苯基）-N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑：ESMS（m/z）：378（M⁺+H）。

实施例41    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲酰氨基甲基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

将甲酸（10ml）加入乙酸酐（20ml）中并将混合物加热至50℃共15分钟。加入2-（4-氨基甲基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑（0.25mg，0.73mmol）[见实施例11]并将反应混合物加热至50℃共2h。蒸除溶剂并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为4-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱。分离到棕褐色固体状标题化合物（0.15g，55%）：ESMS（m/z）：373（M⁺+H）。

实施例42    4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯氧肟酸

向0-苄基-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯氧肟酸（0.10g，0.22mmol）[见下面实施例43]的乙醇（10ml）溶液中加入10%钯/碳。在H₂气氛下搅拌18h后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤固体。将合并的滤液蒸发并将残余物从2-丙醇中重结晶得到标题化合物（0.040g，50%）：ESMS（m/z）：375（M⁺+H）。

实施例43    0-苄基-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯氧肟酸

在0℃下向搅拌着的0-苄基羟胺盐酸化物（1.2g，7.8mmol）的甲苯（20ml）悬浮液中加入三甲基铝（2.0M甲苯溶液，3.9ml，7.8mmol）。将反应混合物热至室温并在此温度下继续搅拌1h。加入4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酸乙酯（1.0g，2.6mmol）[见上面实施例14]并将反应混合物加热回流3h。冷却后，将反应物倾入含硅胶的10%MeOH/CHCl₃中。过滤除去固体并用10%MeOH/CHCl₃洗涤。将合并的洗液蒸发并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为1-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱。用乙醚研制得到白色固体状标题化合物（0.25g，21%）：¹H NMR（CDCl₃/MeOH-d4）：δ8.16（d，2H）;7.77（d，2H）;7.53（d，2H）;7.23（m，5H）;7.10（m，4H）;6.88（t，2H）。

实施例44    4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟

向2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（3.0g，8.7mmol）[见上面实施例1]和K₂CO₃（2.4g，17mmol）在EtOH（120ml）和H₂O（6ml）中的混合物中加入盐酸羟胺（1.2g，17mmol）。加热回流24h后，将反应混合物倾入H₂O中。将沉淀收集，用H₂O洗涤并空气干燥。将粗品溶解在丙酮中，加入硅胶并蒸发溶剂。将浸渍过的硅胶放于闪式柱子的顶部并将柱子用梯度为2-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱得到白色固体状标题化合物（3.0g，91%）：ESMS（m/z）：374（M⁺+H）。

实施例45    N″-甲基-N′-氰基-N-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苄基胍

向2-（4-氨基甲基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（2.5g，7.3mmol）[见上面实施例11]在CH₃CN（250ml）中的悬浮液中加入氰基碳亚氨酸二苯酯（8.8g，7.3mmol）。在室温下搅拌18h后，将形成的固体过滤收集并用CH₃CN（2.1g，59%）洗涤。不用进一步纯化，将该物质加入用甲胺饱和了的甲醇（100ml）中。塞住烧瓶并将反应物在室温下搅拌18h。将溶剂和过量甲胺蒸发掉并将残余物用乙醚研制得到褐色固体，将其进一步用闪式层析纯化，用梯度为4-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱得到棕褐色固体状标题化合物（0.33g，78%）：CIMS（NH₃，m/z）：426（M⁺+H）。

实施例46a    N-1-羟基-4-（3-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）3-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 用实施例10步骤（a）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了间甲氧基苯甲酰氯：¹H NMR（CDCl₃）：δ7.27（m，3H）;7.01（m，1H）;3.82（s，3H）;3.57（s，3H）;3.36（s，3H）。

（b）3-甲氧基-2-（4-吡啶基）苯乙酮 用实施例10步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了3-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺：ESMS（m/z）：228.2（M⁺+H）。

（c）2-羟基亚氨基-3-甲氧基-2-（4-吡啶基）苯乙酮用实施例10步骤（c）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了3-甲氧基-2-（4-吡啶基）苯乙酮。

（d）N-1-羟基-4-（3-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑 用实施例10步骤（d）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了2-羟基亚氨基-3-甲氧基-2-（4-吡啶基）苯乙酮和4-（甲硫基）苯甲醛：ESMS（m/z）：390（M⁺+H）。

实施例46b    4-（3-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑

用实施例1所述相同方法制备标题化合物，但是使用了N-1-羟基-4-（3-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑：mp    215.0-216.0℃。

实施例47    4-（3-甲氧基苯基）-2-（4-甲基亚硫酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例38所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（3-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见上面实施例46]：mp    167-168℃。

实施例48    吗啉代-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺

用实施例21所述相同方法制备标题化合物，但是使用了二甲氨基（吗啉代）氯化铝和4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酸乙酯[见上面实施例14]：ESMS（m/z）：429（M⁺+H）。

实施例49    4-（4-氟苯基）-5-[4-（2-甲基吡啶基）]-2-（4-甲硫基苯基）-1H-咪唑

用实施例13所述相同方法制备标题化合物，只是使用了4-（4-氟苯基）-1-羟基-5-[4-（2-甲基吡啶基）]-2-（4-甲硫基苯基）咪唑[见下面实施例66]：ESMS（m/z）：376.2（M⁺+H）。

实施例50    4-（4-氟苯基）-5-[4-（2-甲基吡啶基）]-2-（4-甲基亚硫酰基苯基）-1H-咪唑

用实施例20所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（4-氟苯基）-5-[4-（2-甲基吡啶基）]-2-（4甲硫基苯基）-1H-咪唑[见上面实施例49]：ESMS（m/z）：392.2（M⁺+H）。

实施例51a    4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-嘧啶基）咪唑

（a）4-氟-2-（4-嘧啶基）苯乙酮用实施例10步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-甲基嘧啶。

（b）4-氟-2-羟基亚氨基-2-（4-嘧啶基）苯乙酮    用实施例10步骤（c）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-氟-2-（4-嘧啶基）苯乙酮。

（c）4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-嘧啶基）咪唑用实施例10步骤（d）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-氟苯基-2-羟基亚氨基-2-（4-嘧啶基）苯乙酮。

实施例51b    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-嘧啶基）-1H-咪唑

用实施例1所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-嘧啶基）咪唑：CIMS（NH₃，m/z）：363（M⁺+H）。

实施例52    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲基亚硫酰基苯基）-5-（4-嘧啶基）-1H-咪唑

用实施例20所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-嘧啶基）-1H-咪唑：CIMS（NH₃，m/z）：379（M⁺+H）。

实施例53    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲磺酰基苯基）-5-（4-嘧啶基）-1H-咪唑

向4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-嘧啶基）-1H-咪唑（0.10g，0.28mmol）[见上面实施例51]的溶液中加入3-氯过苯甲酸（50%，0.15g，0.42mmol）。在室温下搅拌72h，将溶剂蒸发并将残余物分配在EtOAc和2.5N NaOH之间。将有机相用盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。将残余物用EtOAc研制得到白色固体状标题化合物（0.50g，46%）。CIMS（NH₃，m/z）：395（M⁺+H）。

实施例54    4-（4-氟苯基）-2-（4-吗啉代甲基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例11所述相同方法制备标题化合物，但是使用了吗啉代-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺：mp    242-243℃。

实施例55    4-（4-氟苯基）-2-（4-羟基甲基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

向4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酸乙酯（1.0g，2.6mmol）[见上面实施例14]的THF（25ml）悬浮液中加入LiAlH₄（1M THF溶液，7.8ml，7.8mmol）。在室温下搅拌0.5h后，将反应混合物倾入2.5N NaOH中并用2∶1EtOAc/CH₂Cl₂萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发得到白色固体状标题化合物（0.50g，54%）。

实施例56    4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲醛

在室温下向4-（4-氟苯基）-2-（4-羟基甲基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（0.40g，1.2mmol）[见上面实施例55]的CH₂Cl₂（40ml）悬浮液中加入氯铬酸吡啶翁（0.30g，1.4mmol）。将反应混合物在该温度下搅拌2h，通过一层硅胶过滤，用2%MeOH/CHCl₃洗脱并蒸发滤液。将残余物用闪式层析纯化，用4%MeOH/CHCl₃洗脱，随后从CH₂Cl₂/MeOH中重结晶得到白色固体状标题化合物（0.30g，7.3%）。

实施例57    4-（2-甲氧基苯基）-2-（4-甲基亚硫酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例20所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（2-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见下面实施例58]：CIMS（NH₃，m/z）：390（M⁺+H）。

实施例58a    N-1-羟基-4-（2-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑

（a）2-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 用实施例10步骤（a）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了邻甲氧基苯甲酰氯：¹H NMR（CDCl₃）：δ7.36（m，3H）;6.98（dd，1H）;3.84（s，3H）;3.56（br s，3H）;3.32（br s，3H）。

（b）2-甲氧基-2-（4-吡啶基）苯乙酮    用实施例10步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了2-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。

（c）2-羟基亚氨基-2-甲氧基-2-（4-吡啶基）苯乙酮用实施例10步骤（c）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了2-甲氧基-2-（4-吡啶基）-苯乙酮

（d）N-1-羟基-4-（2-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑 用实施例10步骤（d）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了2-羟基亚氨基-2-甲氧基-2-（4-吡啶基）苯乙酮和4-（甲硫基）苯甲醛：ESMS（m/Z）：390.0（M⁺+H）。

实施例58b    4-（2-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例1所述相同方法制备标题化合物，但是使用了N-1-羟基-4-（2-甲氧基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑：CIMS （NH₃，m/z）：374.2（M⁺+H）。

实施例59    3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基-5-甲基-4，5-二氢-1，2，4-恶二唑

将4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟（0.50g，1.3mmol）[见上面实施例44]和乙醛（25ml）的乙醇（100ml）和H₂O（100ml）溶液在室温下搅拌7天。蒸发溶剂并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2-4%的CHCl₃/MeOH溶剂洗脱。从EtOAc中重结晶得到黄色固体状标题化合物（0.11g，21%）：CIMS（NH₃，m/Z）：400（M⁺+H）。

实施例60    3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基-5-甲基-1，2，4-恶二唑

在室温下向4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟（0.10g，0.27mmol）[见上面实施例44]的吡啶（10ml）溶液中加入乙酸酐（1.0ml）。在该温度下搅拌18h后，将反应混合物倾入H₂O中并收集沉淀，将其用H₂O洗涤并真空干燥。不用进一步纯化，将粗品邻酰胺肟溶解在乙酸（5 ml）中并加热回流3h。蒸发溶剂，加入H₂O并将混合物用NaHCO₃水溶液中和。将沉淀收集，用H₂O洗涤并空气干燥。用闪式层析纯化并用4%MeOHCHCl₃洗脱。用乙醚研制得到白色固体状标题化合物（0.030g，28%）：CIMS（NH₃，m/Z）：398（M⁺+H）。

实施例61    4-（3-氨基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

将0.161g（0.41mmol）2-（4-甲硫基苯基）-4-（3-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见下面实施例62]的3.4mlHOAc-H₂O（1∶1）溶液一次性用1.81ml（2.87mmol）20%氯化钛（Ⅲ）水溶液处理。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后用10%NaOH制成碱性。将水溶液混合物用95∶5 CH₂Cl₂/MeOH萃取。将有机萃取液用H₂O和饱和NaCl洗涤。真空蒸发溶剂得到黄色固体，将其通过硅胶过滤，用90∶10 CHCl₃/MeOH洗脱。分离到灰黄色固体状标题化合物（0.129g，78%）：CIMS（NH₃，m/Z）：359.1（M⁺+H）。

实施例62a    N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-4-（3-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑

（a）1-（3-硝基苯基）-2-（4-吡啶基）乙醇，用实施例10步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了3-硝基苯甲醛：

HNMR（CDCl₃）：δ8.41（d，2H）;8.23（s，1H）;8.15（d，1H）;7.67（d，1H）;7.54（t，1H）;7.19（d，2H）;5.05（t，1H）;4.41（s，2H）。

（b）1-（3-硝基苯基）-2-（4-吡啶基）苯乙酮 在-78℃向1.0ml（14.3mmol）DMSO的55ml无水CH₂Cl₂溶液中加入1.82ml（12.9mmol）三氟乙酸酐。将混合物搅拌30分钟，然后滴加1-（3-硝基苯基）-2-（4-吡啶基）乙醇（1.09g，4.46mmol）的DMSO/CH₂Cl₂（3/11ml）溶液。将混合物在-78℃搅拌2h，然后滴加4.1ml（29.4mmol）三乙胺。除去冰浴并将混合物热至室温。将混合物倾入饱和NH₄Cl中并用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取液用饱和NH₄Cl和饱和NaCl洗涤，然后通过MgSO₄干燥。真空除去溶剂得到红色油状物。将其用闪式层析纯化，用梯度为0-3%的MeOH/CHCl₃洗脱。分离到橙色油状标题化合物（0.65g，60%）：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.83（s，1H）;8.60（d，2H）;8.46（d，1H）;8.32（d，1H）;7.72（t，1H）;7.23（d，2H）;4.38（s，2H）。

（c）2-羟基亚氨基-1-（3-硝基苯基）-2-（4-吡啶基）苯乙酮    用实施例10步骤（c）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了1-（3-硝基苯基）-2-（4-吡啶基）苯乙酮。

（d）N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-4-（3-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑 用实施例10步骤（d）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了2-羟基亚氨基-1-（3-硝基苯基）-2-（4-吡啶基）苯乙酮和4-（甲硫基）苯甲醛：¹H NMR（CDCl₃/MeOH-d₄）：δ8.55（d，2H）;8.43（m，1H）;8.15（dd，1H）;8.06（d，2H）;7.78（d，1H）;7.51（m，1H）;7.45（d，2H）;7.32（m，2H）;2.57（s，3H）。

实施例62b    2-（4-甲硫基苯基）-4-（3-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例1所述相同方法制备标题化合物，但是使用了N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-4-（3-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑：CIMS（NH₃，m/Z）：389.1（M⁺+H）。

实施例63    4-（3-甲亚磺酰氨基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例29所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（3-氨基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见上面实施例61]：ESMS（m/Z）;437.0（M⁺+H）。

实施例64    3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基-1，2，4-恶二唑-5（4H）-酮

在室温下向4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟（0.25g，0.67mmol）[见上面实施例44]在CH₂Cl₂（5.0ml）和Et₃N（0.19ml，1.3mmol）中的混合物中加入氯甲酸乙酯（0.076ml，0.80mmol）。在此温度下保持0.5h之后，将反应混合物倾入H₂O中，用CH₂Cl₂萃取四次，用10%MeOH/CH₂Cl₂萃取一次。将有机萃取液合并并蒸发。将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2-4%MeOH/CHCl₃溶剂洗脱。用乙醚研制得到白色固体（0.22g，73%）。将一部分该化合物（0.10g，0.22mmol）溶解在HOAc（2.5ml）中并加热回流18h。将反应混合物倾入H₂O中，用浓NH₄OH中和，用EtOAc萃取并蒸发。将残余物用少量冷E_tOAc研制得到黄色固体状标题化合物（0.020g，23%）：CIMS（NH₃，m/Z）：400（M⁺+H）。

实施例65    4-（3-乙酰氨基苯基）（2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例6所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（3-氨基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见上面实施例61]：ESMS（m/Z）：401（M⁺+H）。

实施例66    4-（4-氟苯基）-1-N-羟基-5-[4-（2-甲基吡啶）]-2-（4-甲硫基苯基）咪唑

（a）2-甲基异烟酸 用Liebigs Ann.Chem，1958，613，153所述相同方法制备标题化合物：ESMS（m/Z）：138.0（M⁺+H）。

（b）2-甲基异烟酸甲酯 向冰冷却的1.32g（9.62mmol）2-甲基异烟酸的20mlMeOH悬浮液中加入1.47ml（20.2mmol）亚硫酰氯。除去冰浴并将反应物在室温下搅拌。22h，蒸发MeOH并将残余物用H₂O处理。将水混合物用饱和NaHCO₃中和，然后用Et₂O萃取。将有机萃取液用饱和NaCl洗涤，用MgSO₄干燥，然后通过一层硅藻土过滤。真空蒸发溶剂得到黄色液体状标题化合物（0.89g，61%）：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.66（d，1H）;7.72（s，1H）;7.64（d，1H）;3.98（s，3H）;2.64（s，3H）。

（c）4-氟苯基乙酸甲酯 用实施例66步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-氟苯基乙酸：¹HNMR（CD-Cl₃）：δ7.25（dd，2H）;7.02（t，2H）;3.71（s，3H）;3.61（s，2H）。

（d）2-（4-氟苯基）-1-[2-甲基-（4-吡啶基）]乙酮向新制备的NaOMe（3.0M MeOH溶液）溶液中加入2-甲基异烟酸甲酯（6.81g，45.1mmol）的MeOH（10ml）溶液。随后滴加4-氟苯基乙酸甲酯（8.34g，49.6mmol）的MeOH（10ml）溶液。在95℃下加热反应混合物的同时蒸馏掉MeOH。17.5h后，冷却固体残余物。加入浓HCl（15ml）并将混合物加热回流。4h后，将混合物冷却并用H₂O稀释。将水混合物用Et₂O洗涤，用1N NaOH调至pH5，然后用饱和NaHCO₃调至pH8。将碱性水溶液用EtOAc萃取。将EtOAc萃取液用饱和NaCl洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。真空蒸发溶剂得到红色油状物，将其用柱层析纯化，用梯度为0-3%的MeOH/CHCl₃洗脱。分离到红色油状标题化合物（1.5g，15%）。

（e）2-（4-氟苯基）-2-羟基亚氨基-1-[2-甲基-（4-吡啶基）乙酮 用实施例10步骤（c）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了2-（4-氟苯基）-1-[2-甲基-（4-吡啶基）]乙酮：ESMS（m/Z）：259（M⁺+H）。

（f）4-（4-氟苯基）-1-羟基-5-[4-（2-甲基吡啶基）]-2-（4-甲硫基苯基）咪唑 用实施例10步骤（d）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了2-（4-氟苯基）-2-羟基亚氨基-1-[2-甲基-（4-吡啶基）]乙酮和4-（甲硫基）苯甲醛：ESMS（m/Z）：392（M⁺+H）。

实施例67    3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基-5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-恶二唑

向4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺肟（0.25g，0.67mmol）[见上面实施例44]的丙酮（10ml）溶液中加入三氟乙酸吡啶鎓（0.39g，2.0mmol）。加热回流18h后，将反应混合物倾入饱和NaHCO₃水溶液中，用EtOAc萃取并蒸发有机相。将残余物用闪式层析纯化，用梯度为2-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱得到白色固体状标题化合物（0.12g，43%）：CIMS（NH₃，m/Z）：414（M⁺+H）。

实施例68    N-羟基-N-1-[4-[4-[（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基]乙基]脲

（a）α-甲基-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苄基醇 在室温下向2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑（1.0g，2.9m-mol）[见上面实施例1]混合物中加入MeMgBr（3M Et₂O溶液，4.0ml，12mmol）。将反应混合物加热回流1h，倾入饱和NH₄Cl水溶液中，用THF萃取并蒸发有机相。将残余物溶解在MeOH（20ml）中并加入NaBH₄（1.0g，26mmol）。在室温下0.5h后，蒸发溶剂并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为1-10%的M_eOH/CHCl₃溶剂洗脱得到白色固体状标题化合物（0.26g，25%）：¹HNMR（CDCl₃/MeOH-d₄）：δ8.37（d，2H）;7.79（d，2H）;7.4-7.2（m，6H）;6.99（t，3H）;4.76（q，1H）;1.35（d，3H）。

（b）N-羟基-N-[1-[4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基]乙基]脲 在室温下向α-甲基-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑-2-基]苄基醇（0.25g，0.70mmol），P（ph）₃（0.46g，1.75mmol）和N，O-二（苄氧羰基）羟基胺（0.48g，1.75mmol）的THF（15ml）混合物中加入DEAD（0.28ml，1.75mmol）。将反应混合物在该温度搅拌3h并蒸发溶剂。将部分残余物用闪式层析纯化，用1%MeOH/CHCl₃洗脱。向该物质中加入甲醇（25ml）并将混合物冷至-78℃。在该温度下通入氨气共15分钟。将反应混合物慢慢热至室温，塞好并在室温下搅拌2天。蒸发溶剂并将残余物用闪式层析纯化，用梯度为1-10%的MeOH/CHCl₃溶剂洗脱，得到灰白色固体状标题化合物（0.43g，14%）：FABMS（m/Z）：418（M⁺+H）。

实施例69    N-羟基-N-[4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基脲

用实施例68所述相同方法获得标题化合物，但是使用了4-（4-氟苯基）-2-（4-羟甲基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑：FABMS（m/Z）：418（M⁺+H）。

实施例70    4-（3-甲硫基苯基）-2-（4-吗啉代甲基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）3-甲硫基苯甲醛 用Campbell，J.R.在J.Org.Chem.，1962，27，2207上所述相同方法制备标题化合物：¹HNMR（CDCl₃）：δ9.95（s，1H）;7.72（s，1H）;7.61（d，1H）;7.45（m，2H）;2.53（s，3H）。

（b）1-（3-甲硫基苯基）-2-（4-吡啶基）乙醇 用实施例10步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了3-（甲硫基）苯甲醛：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.33（d，2H）;7.0-7.5（m，6H）;4.87（m，1H）;2.96（m，2H）;2.45（s，3H）。

（c）1-（3-甲硫基苯基）-2-（4-吡啶基）乙二酮 向1-（3-甲硫基苯基）-2-（4-吡啶基）乙醇（2.5g，10.2mmol）的CH₂Cl₂（150ml）溶液中加入硅藻土（4.4g）和重铬酸吡啶鎓（4.4g，20.4mmol）的混合物。搅拌12h后，将混合物通过硅藻土过滤。真空除去溶剂，并将残余物通过闪式层析纯化，用梯度为40-50%的EtOAc/己烷溶剂洗脱得到标题化合物（144mg，5.5%）：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.88（br d，2H）;7.85（s，1H），7.78（d，2H）;7.67（d，1H）;7.56（d，1H）;7.44（t，1H）;2.55（s，3H）。

（d）4-吗啉代甲基苯甲醛二乙基缩醛

用Borch，R.F.，Bernstein，M.D.，和Durst，H.D.在J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2897中所述相同方法制备标题化合物，但是使用了二乙缩醛：¹HNMR（CDCl₃）：δ7.41（d，2H）;7.32（d，2H）;5.48（s，1H）;3.3-3.8（m，10H）;2.43（br S，4H）;1.25（t，6H）。

（e）4-（3-甲硫基苯基）-2-（4-吗啉代甲基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑 用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了1-（3-甲硫基苯基）-2-（4-吡啶基）-乙二酮和4-吗啉代甲基苯甲醛二乙缩醛：¹HNMR（CDCl₃）;δ8.47（d，2H）;8.02（d，2H）;7.3-7.9（m，8H）;3.72（t，4H）;3.54（s，2H）;2.44（br S，4H）;2.38（s，3H）。

实施例71    4-（3-甲基亚硫酰基苯基）-2-（4-吗啉代甲基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例20所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（3-甲硫基苯基）-2-（4-吗啉代甲基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见上面实施例70]：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.38（d，2H）;7.92（d，2H）;7.1-7.6（m，8H）;3.76（t，4H）;3.59（s，2H）;2.73（s，3H），2.52（br S，4H）。

实施例72    4-（3-甲亚磺酰氨基苯基）-2-（4-甲基亚硫酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例20所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（3-甲亚磺酰氨基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见上面实施例63]：CIMS（NH₃，m/Z）：453.3（M⁺+H）。

实施例73    2-（4-乙硫基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-乙硫基苯甲醛：mp203-205℃。

实施例74    2-（4-乙基亚硫酰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

用实施例20所述相同方法制备标题化合物，但是使用了2-（4-乙硫基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑[见上面实施例73]：mp240℃。

实施例75    4-（4-氟苯基）-2-[（4-（4-甲基-1-哌嗪基）磺酰基苯基]-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）[4-（4-甲基哌嗪基）亚磺酰氨基]苯甲酸乙酯

将4-氯磺酰基苯甲酸（5.0g，22.67mmol），N-甲基哌嗪（25ml）和MeOH（5ml）的混合物搅拌18h并向混合物中加入乙醚（200ml）。将结晶固体沉淀过滤并用乙醚（200ml）洗涤。将固体悬浮在20%乙醇HCl中并将混合物加热回流直至得到均匀溶液（约2h）。将溶液冷却至室温，浓缩，并将残余物分配在饱和NaHCO₃和EtOAc之间。将有机萃取液干燥并浓缩得到标题化合物（5.8g，80%）。

（b）4-（4-甲基哌嗪基）亚磺酰氨基苄基醇    用实施例78步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了[4-（4-甲基哌嗪基）亚磺酰氨基]苯甲酸乙酯。

（c）4-（4-甲基哌嗪基）亚磺酰氨基苯甲醛 在-60℃向草酰氯（1.06ml，12.1mmol）的CH₂Cl₂（20ml）溶液中加入DM-SO（1.87ml，25.4mmol）并将该混合物搅拌25分钟。加入4-（4-甲基哌嗪基）亚磺酰氨基苄基醇（3.0g，10.5mmol）的CH₂Cl₂（25ml）的DMSO（5ml）溶液并将混合物在-60℃搅拌1.5h。加入三乙胺（7.4ml）并将混合物分配在盐水和EtOAc之间。将有机萃取液浓缩，然后用闪式层析纯化得到标题化合物（1.0g，33%）。

（d）4-（4-氟苯基）-2-[4-（4-甲基哌嗪基）亚磺酰氨基苯基]-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑    用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-（4-甲基哌嗪基）亚磺酰氨基苯甲醛：mp74-76℃。

实施例76    4-（4-氟苯基）-2-[4-（N-甲基甲亚磺酰氨基）甲基苯基]-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）4-[（甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲酸甲酯 在0℃向4-（氨甲基）苯甲酸（10g，66mmol）的MeOH（100ml）悬浮液中滴加SOCl₂（5.3ml，73mmol）。除去冰浴并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物加热回流4h后，蒸发溶剂。在0℃将残余物悬浮在CH₂Cl₂（100ml）中并加入三乙胺（25ml），随后滴加甲磺酰氯（7.75ml，100mmol）。将反应物在室温下搅拌1h，倾入水H₂O中，用CH₂Cl₂萃取，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗品在硅胶上进行闪式层析，用1%MeOH/CHCl₃洗脱。分离到白色固体状标题化合物（11.8g，74%）：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.03（d，2H）;7.42（d，2H）;4.9（br t，1H）;4.38（d，2H）;3.92（s，3H）;2.89（s，3H）。

（b）4-[（N-甲基甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲酸甲酯

在室温下向4-[（甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲酸甲酯（5g，20.6mmol）的MeOH（100ml）混合物中加入K₂CO₃（2.9g，21mmol）。加入碘甲烷（7ml，16g，112mmol）并将混合物搅拌过夜。将反应物过滤并将固体用CHCl₃/MeOH洗涤，将合并的滤液蒸发并将残余物用闪式层析纯化。用0-5%MeOH/CHCl₃洗脱。分离到白色固体状标题化合物（4.9g，94%）：¹HNMR（CDCl₃）：δ8.08（d，2H）;7.48（d，2H）;4.41（s，1H）;3.97（s，3H）;3.91（s，3H）;2.83（s，3H）。

（c）4-[（N-甲基甲亚磺酰氨基）甲基]苄基醇 用实施例78步骤（b）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-[（N-甲基甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲酸甲酯：¹HNMR（CDCl₃）：δ7.34（m，4H）;4.68（s，2H）;4.29（s，2H）;2.83（s，3H）;2.74（s，3H）。

（d）4-[（N-甲基甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲醛 用实施例78步骤（c）所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-[（N-甲基甲亚磺酰氨基）甲基]苄基醇：¹HNMR（CDCl₃）：δ10.02（s，1H）;7.9（d，2H）;7.54（d，2H）;4.4（s，2H）;2.9（s，3H）;2.81（s，3H）。

（e）4-（4-氟苯基）-2-[4-（N-甲基甲亚磺酰氨基）甲基苯基]-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑    用实施例13所述相同方法制备标题化合物，但是使用了4-[（N-甲基甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲醛：mp222-224℃。

实施例77    [1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）-咪唑-2-基]甲氧基]甲基磷酸二乙酯

（a）N-甲基-N-[4-吡啶甲基]甲酰胺 向4-吡啶甲基氯化物.HCl（15g，91.4mmol）和N-甲基甲酰胺（53.4ml，914mmol）的300mlTHF溶液中加入80%NaH的矿物油（5.48g，183-mmol）。在室温下搅拌18h后将混合物用冰水骤冷并分配在CH₂Cl₂和H₂O之间。将有机萃取液用NaCl水溶液洗涤并通过MgSO₄干燥。真空除去溶剂，并将残余物用闪式层析纯化，用50∶1CH₂Cl₂/MeOH洗脱。得到浅黄色油状标题化合物（10.5g，76%）;ESMS（m/Z）：151（M⁺+H）。

（b）1-甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑 在-78℃向二异丙胺（11.2ml，79.9mmol）的150mlTHF溶液中加入正丁基锂（31.9ml的2.5M溶液，79.9mmol）。向所得混合物中加入N-甲基-N-[4-吡啶甲基]甲酰胺（10g，66.5mmol）的THF溶液。将所得的橙-褐色溶液在-78℃搅拌20分钟，此时加入苄腈（13.6ml，133mmol）。将所得到的黑褐色混合物热至室温并搅拌1h，加热回流4h，然后冷至室温并分配在CH₂Cl₂和H₂O之间。将有机萃取液用NaCl水溶液洗涤并干燥（MgSO₄）。真空除去溶剂，并将残余物用闪式层析纯化，用50∶1的CH₂Cl₂/MeOH洗脱。得到浅棕褐色固体状标题化合物（5.83g，37%）：mp158-159℃。

（c）2-甲酰基-1-甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑

在-78℃向1-甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑（0.275g，1.17mmol）的THF溶液中加入正丁基锂（0.56ml的2.5M溶液，1.40mmol）。将所得红-橙色溶液在-78℃搅拌0.5h，同时加入DMF（0.18ml，2.34mmol）。将混合物热至室温并搅拌4h，然后用冰水骤冷并分配在CH₂Cl₂和H₂O之间。将橙色萃取液用NaCl水溶液洗涤并干燥（MgSO₄）。真空除去溶剂并将残余物用闪式层析纯化，用50∶1的CH₂Cl₂/MeOH洗脱。得到白色固体状标题化合物（0.187g，61%）：mp167-168℃。

（d）2-羟基甲基-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑 在0℃下向2-甲酰基-1-甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑（0.830g，3.15mmol）的MeOH溶液中加入NaBH₄（0.143g，3.78mmol）。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后真空蒸发溶剂并将残余物分配在CH₂Cl₂和H₂O之间。将有机萃取液用NaCl水溶液洗涤并干燥（MgSO₄）。真空除去溶剂并将残余物用闪式层析纯化，用25∶1的CH₂Cl₂/MeOH洗脱。得到白色固体状标题化合物（0.608g，73%）：mp236-238℃。

（e）[1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑-2-基]甲氧基]甲基磷酸二乙酯。在0℃下向80%NaH矿物油（0.013g，0.452mmol）的DMF悬浮液中加入于DMF中的1-甲基-2-羟甲基-4-苯基-5-[4-吡啶基]咪唑（0.100g，0.377mmol）。在加入溶解在0.079ml HMPA中的氯甲基磷酸二乙酯（0.070ml，0.452mmol）的同时将所得到的亮黄色溶液在0℃搅拌0.5h。将所得混合物在0℃搅拌15分钟，然后热至室温。5h后，将溶液分配在CH₂Cl₂和H₂O之间。将有机萃取液用NaCl水溶液洗涤并干燥（MgSO₄）。真空除去溶剂，并将残余物用闪式层析纯化，用50∶1的CH₂Cl₂/MeOH洗脱，得到浅琥珀色油状标题化合物（0.088g，56%）：ESMS（m/Z）：416（M⁺+H）。

实施例78    4-（4-氟苯基）-2-[4-（甲亚磺酰氨基）甲基苯基]-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）4-[（甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲酸甲酯    用实施例76步骤（a）所述相同方法制备标题化合物。

（b）4-[（甲亚磺酰氨基）甲基]苄基醇 向4-[（甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲酸甲酯（3.6g，15mmol）的THF（150ml）混合物中加入LiAlH₄（1M的THF溶液，30ml，30mmol）。将反应混合物在室温下搅拌1h并倾入含硅胶的10%MeOH/CHCl₃中。将固体过滤除去，用10%MeOH/CHCl₃洗涤并将合并的洗液蒸发得到白色固体状标题化合物（2.6g，80%）。

（c）4-[（甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲醛    向4-[（甲亚磺酰氨基）甲基]苄基醇（1.0g，4.6mmol）的CH₂Cl₃（25ml）溶液中加入氯铬酸吡啶鎓（1.5g，7.0mmol）。将反应混合物在室温下搅拌1h并倒入通过一层硅胶，用2%的MeOH/CHCl₃洗脱。分离到棕褐色固体状标题化合物（1.0g，100%）：¹HNMR（CDCl₃）：δ10.03（s，1H）;7.88（d，2H）;7.57（d，2H）;4.79（br S，1H）;4.43（d，2H）;2.93（S，3H）。

（d）4-（4-氟苯基）-2-[4-（甲亚磺酰氨基）甲基苯基]-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑    用实施例13所述相同方法制备标题化合物（也可按实施例32制备），但是使用了4-[（甲亚磺酰氨基）甲基]苯甲醛。

实施例79    4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）1-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-2-（4-氟苯基）-1-（4-吡啶基）乙酮 在15分钟内向-20℃的二异丙胺（64.4ml，0.46 mol）和THF（120ml）溶液中滴加207.8ml正丁基锂（0.52mol，2.5M己烷溶液）。将温度降至-15℃并将混合物搅拌0.5hr。将溶液冷至-20℃并在20分钟内滴加98.14g，（0.44mol）4-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基吡啶。在-20℃搅拌45分钟后，在0.5hr内滴加4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（84.5g，0.46mol）[见实施例10步骤（a）]的THF（90ml）溶液。一旦加完，除去冰浴并将反应混合物热至0℃共1hr，然后在室温下搅拌1.5hr。将混合物倾入NH₄Cl（98g）和H₂O（500ml）溶液中，然后用EtOAc萃取（3×250ml）。将EtOAc萃取液用H₂O和饱和NaCl洗涤然后用MgSO₄干燥。真空蒸发溶剂得到琥珀色油状标题化合物（114.2g，75%）。

（b）4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑 向1-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-2-（4-氟苯基）-1-（4-吡啶基）乙酮（6.3g，18.3mmol）的冰醋酸（125ml）溶液中加入无水乙酸酮（Ⅱ）（6.6g，36.5mmol），乙酸铵（14g，183mmol）和4-（甲硫基）苯甲醛（3.5g，22.9mmol）并将混合物加热至回流。1hr后，将反应物冷却，然后倾入浓NH₄OH（175ml），冰（100ml）和EtOAc（100ml）混合物中。将所得混合物搅拌15分钟，然后分层。将水层用EtOAc萃取（2×50ml）。将合并的EtOAc萃取液用饱和NaCl洗涤并通过MgSO₄干燥。真空蒸发溶剂得到油状物，将其溶在丙酮中。滴加3NHCl调pH至2-3，并将所得固体过滤。分离到标题化合物的黄色盐酸盐（3.7g，51%）[也可按实施例17制备游离碱]。

实施例80    2-[4-[（N-苄基-N-甲基）氨基甲基]苯基]4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑

（a）4-[（N-苄基-N-甲基）氨基甲基]    苯甲醛二乙缩醛    向62.4g（0.30mol）对苯二甲醛单二乙缩醛中加入32.1g（0.30mol）苄基胺和500ml甲苯。将所得溶液用Dean-Stark分水器加热回流。1小时后，将溶液冷却并浓缩得到一种浅黄色油状物（89.1g）。将该油状物溶解在900mlEtOAc中并加入2.0g5%钯/碳。将混合物在37psi氢气压下在Parr氢化器上氢化。将混合物在室温下振摇1小时。将瓶子放气并加入34.4ml（0.42mol）37.5%甲醛溶液（水溶液）。将瓶子用33psi氢气再加压并将混合物在室温下振摇17小时。将瓶子放气并将反应混合物过滤，将滤液浓缩成几乎无色油（93.9g）。真空蒸馏得到71.4g（76%）4-（N-甲基-N-苄基）氨基甲基苯甲醛二乙缩醛：bp（30托）212-234℃。

（b）2-[4-[（N-苄基-N-甲基）氨基甲基]苯基]4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑    用实施例13所述相同方法制备标题化合物[也可按实施例36制备]，但是使用了4-[（N-苄基-N-甲基）氨基甲基]苯甲醛二乙缩醛。

本发明化合物的细胞因子抑制作用由下列体外测试测定：

1、IL-1 人体外周血液单核细胞可以按照Colotta等人在J.Immunol，132，936（1984）上的方法或者从志愿供血者的新鲜血液制品或者从血库血沉棕黄层中分离和纯化。将这些单核细胞（1×10⁶）以每孔1-2百万个/ml的浓度置于24孔平皿上。使细胞粘连2小时，之后轻微洗涤以除去未粘连细胞。向细胞中加入受试化合物1h后加入脂多糖（50ng/ml），并将培养物在37℃继续孵育24h。最后，除去培养物上清液并使细胞和所有碎屑澄清。然后立即用Simon等人J.Immunol.Methods 84.85，（1985）（根据IL-1对激活能产生细胞系（EL-4）的白细胞介素2分泌IL-2的能力，与A23187离子载体一致）的方法或者用Lee等人J.Immuno Therapy，6（1），1-12（1990）的方法（ELISA试验）对培养物上清液进行IL-1生物活性测定。表明式（Ⅰ）化合物是体外人体单核细胞产生的IL-1的抑制剂。

2、TNF 人体外周血液单核细胞可以按照Colotta，R等人在J.Immunol，132（2），936（1984）上的方法从血库血沉棕黄层或者从血小板提取法残余物中分离和纯化。将单核细胞以1×10⁶细胞/ml介质/孔的密度置于24孔多孔皿中。将细胞粘连1小时，之后将上清液吸出并加入含1%牛胎血清加青霉素和链霉素（10单位/ml）的新鲜介质（1ml，RPMI-1640，WhitakerBiomedical Products，Whitaker，CA）。将细胞在有或没有1nM-10μM剂量范围的受试化合物（化合物溶在二甲亚砜/乙醇中，以使培养基中最终的溶剂浓度为0.5%二甲亚砜/0.5%乙醇）的存在下孵育45分钟。然后加入细菌的脂多糖（E.coli 055：B₅[LPS]，来自Sigma Chemicals Co.，）（100ng/ml，在10ml磷酸盐缓冲盐水中）并将培养物在5%CO₂恒温箱中在37℃孵育16-18小时。孵育结束时，将培养物上清液从细胞中除去，在3000rpm下离心以除去细胞碎屑。然后按WO92/10190和Beck-er等人在J.Immunol，1991，147，4307是所描述的放射免疫或ELISA分析法对上清液进行TNF活性测定。表明式（Ⅰ）化合物是体外TNF产生的抑制剂。

IL-1和TNF抑制活性与式（Ⅰ）化合物在调节花生四烯酸代谢抑制作用中的性质并不相关。进一步地说，具有有效的环氧酶和/或脂氧酶的抑制活性的非类固醇类抗炎药对前列腺素产生和/或白三烯合成的抑制能力，并不意谓着该化合物也一定在非毒性剂量上能抑制TNF或IL-1的产生。

3、IL-8 首先将人体脐带内皮细胞（HUVEC）（细胞系统，Kirland，Wa）保持在补充有15%牛胎血清和含有αFGF和肝素1%CS-HBGF的培养基中。然后，在将其平皿接种（250μl）凝胶裹覆的96孔平皿内之前将细胞稀释20倍。使用之前，用新鲜介质（200μl）替换培养基。然后向四联孔的每个孔中加缓冲液或受试化合物（25μl，浓度在1和10μM之间）并将平皿在潮湿的恒温箱中在5%CO₂气氛下在37℃孵育6小时。孵育结束时，除去上清液并用从R&D系统（Minneapolis，MN）得到的IL-8ELISA药囊进行IL-8浓度测定。所有的数据以基于标准曲线的多个样品的平均值（ng/ml）给出。最合适的IC₅₀由非线性回归分析得到。证明式（Ⅰ）化合物，实施例5，8b和9对IL-8的产生是剂量依赖性减小（50-65%的IL-8抑制作用）。

Claims (18)

1、式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐：

其中：

R₁是未被取代的或被一或两个分别选自C_1-4烷基，卤素，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，NH₂，一或二一C_1-6烷氨基或任意地含有选自氧，硫或NR₂₂的附加杂原子的5-7元N-杂环基环的4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基；

R₂是R₈或-OR₁₂；

R₃是-X_aP(Z)(X_bR₁₃)₂

或是任意取代的芳基或杂芳基Q；

X_a是-NR₈-，-O-，-S-或任意地被C_1-4烷基取代和任意地插入-NR₈-，-O-，或-S-的C_1-10亚烷基链；

X_b是-(CR₁₀R₂₀)_n，-NR₈-，-O-或-S-；

Z是氧或硫；

n是0或1-10的整数；

R₄是任意地被一个或两个取代基任意取代的苯基，萘-1-基或萘-2-基，这些取代基也作为4-苯基4-萘-1-基或5-萘-2-基的取代基这些取代基分别选自卤素，氰基，

-C(Z)NR₇R₁₇，-C(Z)OR₂₃，-(CR₁₀R₂₀)_mCOR₃₆，-SR ₅

-SOR₅，-OR₃₆，卤素取代的-C_1-4烷基，C_1-4烷基，

-ZC(Z)R₂₃，-NR₁₀C(Z)NR₂₃或-(CR₁₀R₂₀)_mNR₁₀R₂₀，作为其它位取代基的有卤素，氰基，-C(Z)NR₁₆R₂₆，-C(Z)OR₈，-(CR₁₀R₂₀)_mCOR₈，-S(O)_mR₈，-OR₈卤素取代的-C_1-4烷基，-C_1-4烷基，-NR₁₀C(Z)R₈，-NR₁₀S(O)_mR₁₁，-ZC(Z)R₈或-(CR₁₀R₂₀)_mNR₁₆R₂₆；

m是0，1或2；

R₅是氢，C_1-4烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基或NR₇R₁₇，-SR₅为-SNR₇R₁₇和-SOR₅为-SOH除外；

R₆是C_1-4烷基，卤素取代的-C_1-4烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基或C_3-5环烷基；

R₇和R₁₇分别选自氢或C_1-4烷基或者R₇和R₁₇与它们所连接的氮原子一起形成一个任意地含有选自氧，硫或NR₂₂的其它杂原子的5-7元杂环；

R₈是氢、杂环基，杂环烷基或R₁₁；

R₁₀和R₂₀分别选自氢或C_1-4烷基；

R₁₁是C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基，C_3-7环烷基，C_5-7环烯基，芳基、芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；

R₁₂是氢，-C(Z)R₁₃或任意取代的C_1-4烷基，芳基或芳基C_1-4烷基；

R₁₃是氢，C_1-10烷基，环烷基，杂环基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；

R₁₆和R₂₆分别选自氢或任意取代的C_1-4烷基，芳基或芳基-C_1-4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个任意地含有氧，硫或NR₁₂的其它杂原子的5-7元杂环；

R₂₂是R₁₀或C(Z)-C_1-4烷基；

R₂₃是C_1-4烷基，卤素取代的C_1-4烷基或C_3-5环烷基；

R₃₆是氢或R₂₃；

并且2-(4氯苯基)-4-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑除外。

2、根据权利要求1的化合物，其中R₁是任意取代的4-吡啶基，4-嘧啶基，4-喹啉基，6-异喹啉基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基。

3、权利要求2的化合物，其中R₁是任意取代的4-吡啶基，4-嘧啶基或4-喹啉基。

4、权利要求1-3中任一权利要求的化合物，其中R₁是任意取代的4-吡啶基。

5、权利要求1-4中任一权利要求的化合物，其中R₂是氢或C_1-10烷基。

6、权利要求1-5中任一权利要求的化合物，其中在R₃中，基团Q包括任意取代的苯基，吡咯基，吡啶基或嘧啶基基团。

7、权利要求6的化合物，其中在R₃中，基团Q包括任意取代的苯基。

8、权利要求1-7中任一权利要求的化合物，其中Q是被至多三个分别选自下列取代基的取代基Y₁取代，取代基选自C_1-5烷基，卤素取代的C_1-5烷基，卤素，

-X_a-P（Z）-（X_bR₁₃）₂，或-（CR₁₀R₂₀）_nY₂，其中Y₂是-OR₈，-NO₂，-S（O）_m′R₁₁，-SR₈，-S（O）_m′OR₈，-S（O）_mNR₈R₉，-NR₈R₉，-O（CR₁₀R₂₀）_n，NR₈R₉，-C（O）R₈，-CO₂R₈，-CO₂（CR₁₀R₂₀）_n′CONR₈R₉，-ZC（O）R_B，-CN，-C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀C（Z）R₈，-C（Z）NR₈OR₉，-NR₁₀C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，

-N（OR₂₁）C（Z）NR₈R₉，-N（OR₂₁）C（Z）R₈，-C（＝NOR₂₁）R₈，

-NR₁₀C（＝NR₁₅）SR₁₁，-NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉，-NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）SR₁₁，

-NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）NR₈R₉，-NR₁₀C（O）C（O）NR₈R₉，-NR₁₀C（O）C（O）OR₁₀，

-C（＝NR₁₃）NR₈R₉，-C（＝NOR₁₃）NR₈R₉，-C（＝NR₁₃）ZR₁₁，-OC（Z）NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mCF₃，-NR₁₀C（Z）OR₁₀，5-（R₁₈）-1，2，4，-

恶二唑-3-基或4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基;m′是1或2;n′是1-10，R₉是氢，C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基，C_3-7环烷基，C_5-7环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基或者R₈和R₉与它们所连接的氮原子一起形成一个环中任意地含有选自氧，硫或NR₁₂的其它杂原子的5-7元杂环;R₁₄和R₂₄分别选自氢，烷基，硝基或氰基;R₁₅是氢，氰基，C_1-4烷基，C_3-7环烷基或芳基;R₁₈和R₁₉分别选自氢，C_1-4烷基，取代的烷基，任意取代的芳基，芳烷基或一起表示氧或硫;以及R₂₁是氢，药物学上可接受的阳离子，烷基，芳基，芳烷基，芳酰基。

9、权利要求8的化合物，其中Y₁选自氢，C_1-5烷基和-（CR₁₀R₂₀）_nY₂，其中Y₂是-OR₈，-NO₂，-S（O）_m′R₁₁，-SR₈，-S（O）_mNR₈R₉，-NR₈R₉，-O（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉，-C（O）R₈，-CO₂R₈，-CO₂（CR₁₀R₂₀）_n′CONR₈R₉，-CN，

-C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，-NR₁₀C（Z）R₈，-NR₁₀C（Z）NR₈R₉，

-N（OR₂₁）C（Z）NR₈R₉，-C（Z）NR₈OR₉，-NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉，

-C（＝NOR₁₃）NR₈R₉，5-（R₁₈）-1，2，4-噁二唑-3-基或4-（R₁₂）

-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基。

10、权利要求9的化合物，其中基团Q具有一个取代基Y₁，Y₁选自-（CR₁₀R₂₀）_nY₂，其中n是0，1，

2或3，和Y₂是-OR₈，-NO₂，-S（O）_m′R₁₁，-SR₈，-S（O）_mNR₈R₉，

-NR₈R₉，-O（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉，-C（O）R₈，-CO₂R₈，

-CO₂（CR₁₀R₂₀）_n′CONR₈R₉，-CN，-C（Z）NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，

-NR₁₀C（Z）R₈，-C（Z）NR₈OR₉，-NR₁₀C（Z）NR₈R₉，-N（OR₂₁）C（Z）NR₈R₉，

-C（＝NOR₁₃）NR₈R₉，-NR₁₀（＝NR₁₅）NR₈R₉，5-（R₁₈）-1，2，4-噁二唑-3-基或4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基。

11、权利要求10的化合物，其中在Y₁中，n是0或1和Y₂是-OH，-S（O）_m′R₁₁，-SR₈，-NR₈R₉，-CO₂R₈，-S（O）_m′NR₈R₉，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，5-（R₁₈）-1，2，4-噁二唑-3-基或4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基。

12、权利要求1-11中任一权利要求的化合物，其中在R₄中，4-苯基，4-萘-1-基或5-萘-2-基的取代基选自卤素，-SR₅，-SOR₅，OR₃₆，-，（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀R₂₀或-NR₁₀C（Z）R₂₃，且另外位置上取代基选自卤素，-S（O）_mR₈，OR₈，-（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₆R₂₆，-NR₁₀C（Z）R₈或-NR₁₀S（O）_mR₁₁。

13、权利要求1-12中任一权利要求的化合物，其中R₁是4-吡啶基，2-烷基-4-吡啶基或4-喹啉基;R₂是氢或甲基;R₃是苯基或被-（CR₁₀R₂₀）_nY₂取代的苯基，其中n是0，1，2或3和Y₂是-OR₈-NO₂，-S（O）_m′R₁₁，-SR₈，-S（O）_mNR₈R₉，-NR₈R₉，-O（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉，

-C（O）R₈，-CO₂R₈，-CO₂（CR₁₀R₂₀）_n′CONR₈R₉，-CN，-C（Z）NR₈R₉，

-C（Z）NR₈OR₉，-NR₁₀S（O）_mR₁₁，-N₁₀C（Z）R₈，-NR₁₀C（Z）NR₈R₉，-C（＝NOR₁₃）NR₈R₉，-NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）NR₈R₉，5-（R₁₈）-1，2，4-噁二唑-3-基，4-（R₁₂）-5-（R₁₈R₁₉）-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基，或3，5-二甲基或3，5-二溴-4-羟基基团;和R₄是苯基或4-位被氟取代和/或3-位被氟，氯，C_1-4烷氧基，甲亚磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基。

14、权利要求1限定的式（Ⅰ）化合物选自：

2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

1-甲基-2-（4-甲氧苯基）-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑;

2-（4-氰基苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑;

2-（4-氨甲基苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-｛2-[1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）-咪唑基]｝苯甲酸;

2-（4-乙酰氨基甲苯基）-1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-｛2-[1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）-咪唑基]｝苯甲酸甲酯;

4-（4-氟苯基）-2-（4-羟苯基）-1-羟基-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-羟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-｛2-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑基]｝苯甲酸;

2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-吡啶基）咪唑;

2-（4-氨甲基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-喹啉基）咪唑;

2-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-喹啉基）咪唑;

2-（3，5-二溴-4-羟苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-｛2-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑基]｝苯甲酸乙酯;

2-[3，5-二甲基-4-羟基（苯基）]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（2-羟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-｛2-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑基]｝苯甲酸甲酯;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

N，N-二甲基-4-｛2-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑基]｝苯甲酰胺;

2-[（4-N，N-二甲基）氨甲基苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

2-[4-（二甲氨基）苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-苯基-5-（4-吡啶基）咪唑;

2-[4-（3-二甲氨基丙氧基）苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

N，N-二甲基-4-[2-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑-2-基]苯甲酰氧基乙酰胺;

2-（4-氨基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲亚磺酰氨基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑-2-基]苯基磺酰胺;

N′-氰基-N-4-[4-（氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑-2-基]苄基胍;

2-[4-（甲亚磺酰胺基）甲苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲氧苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（3-氯苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（3-氯苯基）-2-（4-甲基亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲基亚磺酰基苯基）-5-（4-喹啉基）咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-喹啉基）咪唑;

2-[4-（N-甲基-N-苄基）氨甲苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

N-苄基-N-甲基-4-｛2-[4（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-咪唑基]｝苯甲酰胺;

4-（3-氯苯基）-N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-咪唑;

4-（3-氯苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲酰胺基甲苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基异羟肟酸;

O-苄基-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]｝苯基异羟肟酸;

4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]｝苯甲酰胺肟;

N″-甲基-N′-氰基-N-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苄基胍;

4-（3-甲氧苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-（3-甲氧苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

吗啉代-4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺;

4-（4-氟苯基）-5-[4-（2-甲基吡啶基）-2-（4-甲硫基苯基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-5-[4-（2-甲基吡啶基）]-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-N-1-羟基-5-（4-嘧啶基）咪唑-（a）4-氟-2-（4-嘧啶基）苯乙酮。

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-嘧啶基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-嘧啶基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-甲磺酰基苯基）-5-（4-嘧啶基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-吗啉代甲基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-（4-羟甲苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯甲醛;

4-（2-甲氧苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

N-1-羟基-4-（2-甲氧苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-咪唑;

4-（2-甲氧苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基-5-甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑;

3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑;

4-（3-氨苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

N-1-羟基-2-（4-甲硫基苯基）-4-（3-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）咪唑;

2-（4-甲硫基苯基）-4-（3-硝基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-（3-甲亚磺酰氨基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基-1，2，4-噁二唑-5（4H）-酮;

4-（3-乙酰氨基苯基）-2-（4-甲硫基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-1-羟基-5-[4-（2-甲基吡啶基）]-2-（4-甲硫基苯基）咪唑;

3-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基-5，5-二甲基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑;

N-羟基-N-1-[4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基）乙基]脲;

N-羟基-N-[4-[4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑-2-基]苯基]-甲基]脲;

4-（3-甲硫基苯基）-2-（4-吗啉代甲基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-（3-甲亚磺酰基苯基）-2-（4-吗啉代甲基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-（3-甲亚磺酰氨基苯基）-2-（4-甲亚磺酰基苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

2-（4-乙硫基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

2-（4-乙亚磺酰基苯基）-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-[（4-（4-甲基-1-哌嗪基）磺酰基-苯基]-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

2-[4-（N-甲基甲亚磺酰胺基）甲基苯基]-4-（4-氟苯基）-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

4-（4-氟苯基）-2-[4-（甲亚磺酰胺基）甲基苯基]-5-（4-吡啶基）-1H-咪唑;

[1-甲基-4-苯基-5-（4-吡啶基）-咪唑-2-基]甲氧基]甲基磷酸二乙酯;或

其药物上可接受的盐。

15、权利要求1-14中任一权利要求所限定的式（Ⅰ）化合物的制备方法;此方法包括：

（ⅰ）将式（Ⅱ）的α-二酮

其中R₁和R₄如上定义，或其等同物，与式（Ⅲ）的醛：

其中R₃如上定义，或其等同物缩合，并且，如果需要，可在氨或其供体存在下，在咪唑环形成条件下进行;

（ⅱ）在式（Ⅲ）的醛或其等同物以及氨供体的存在下，用能将所述化合物变成相应的α-二酮的氧化剂处理式（ⅡA）的α-羟基酮化合物：

其中R′和R″中的一个是R₁而另一个是R₁，其适宜的被保护衍生物或其α-羟基-肟或α-卤代酮衍生物;

（ⅲ）于惰性溶剂中，在中等升高的温度下并且，如果需要，在合适缩合剂存在下，用式（ⅡA）的α-羟基酮的活性酯或相应的α-卤代酮处理式（Ⅳ）的脒或其盐：

其中R₂和R₃如上定义;

（ⅳ）于合适的溶剂中用式（Ⅵ）的α-氨基酮：

其中R′和R″中的一个是R₁而另一个是R₄，处理式（Ⅴ）的亚氨醚：

其中R₃如上定义，R是C_1-10烷基，芳基或芳基C_1-4烷基：（ⅴ）用：

（a）式（Ⅷ）的腈

其中R₄如上定义，或

（b）过量的式（Ⅸ）的酰卤：

其中R₄如上定义和Hal是卤素，或相应的酸酐，处理式（Ⅶ）的酰胺阴离子：

其中R₁和R₃如上定义和R₂除不是氢外如上定义，以给出二-酰化的中间体然后用氨供体处理;

（ⅵ）用氨供体处理式（Ⅹ）化合物：

其中R′，R″和R₄如上定义和X_c是O或NH，或者用胺R₂NH₂处理式（Ⅹ）化合物形成的相应的席夫碱环合;

（ⅶ）将适宜的式（Ⅺ）化合物的衍生物偶合：

其中T₂除不为氢外，是氮保护基或R₂;以及T₁是氢，T₃是Q和T₄是R₄;T₁是R₁，T₃是氢和T₄是R₄;或T₁是R₁，T₃是Q和T₄是氢，其中R₁，R₂，R₃，R₄和Q如上定义，条件是：（ⅰ）当T₁是氢时，在环偶合条件下，用适宜的杂芳基环R₁H的衍生物将杂芳基环R₁偶合到咪唑环的5-位;（ⅱ）当T₃是氢时，在环偶合条件下，用适宜的芳基或杂芳基环QH的衍生物将环Q偶合到咪唑环的2-位;（ⅲ）当T₄是氢时，在环偶合条件下，用适宜的芳基环R₄H的衍生物将芳基环R₄偶合到咪唑环的4-位;

（ⅷ）用N-酰基杂芳基盐处理其中T₁是氢的式（Ⅺ）化合物以给出基中杂芳基环连在咪唑环上并以其1，4-二氢衍生物形式存在的中间体，然后将此中间体进行氧化-脱酰作用;并且此后，如果需要，可进行全部或某些脱除保护基的附加步骤;将最初获得的式（Ⅰ）化合物转变成另一种式（Ⅰ）化合物或形成药物上可接受的盐。

16、权利要求1-14中任一权利要求限定的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐用于治疗目的。

17、权利要求1-14中任一权利要求限定的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐在生产用于治疗细胞因子调节疾病的药物中的应用。

18、一种药物组合物，它包括有效、无毒量的权利要求1-14中任一权利要求限定的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体或稀释剂。