CN108289970B

CN108289970B - 包含mri造影剂的组合的制剂

Info

Publication number: CN108289970B
Application number: CN201680069678.2A
Authority: CN
Inventors: A.R.梅杰; P.J.达威尔; M.J.塔宁; C.V.格林格里; S.德塞纳; D.卡西迪; P.A.琼斯
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2015-11-30
Filing date: 2016-11-30
Publication date: 2022-04-08
Anticipated expiration: 2036-11-30
Also published as: JP7049993B2; WO2017093336A1; JP2019500333A; EP3383441A1; CN108289970A; US20180303960A1; JP2022046482A; US11110185B2

Abstract

本发明涉及体内成像，且特别涉及磁共振成像(MRI)。本发明提供一种适用于MRI程序且提供优于已知的这种制剂的优点的药物制剂。还考虑了本发明的药物制剂的特定剂量以及所述剂量在体内成像方法中的用途。本发明提供能够更好/进一步增强患者中的动态血管期的肝脏特异性试剂和第二MR造影剂的同时施用。与序贯注射相比，本发明的方法具有简单和患者舒适性的优点。此外，本发明的方法提供能够实现造影剂的较低累积剂量的优点。

Description

包含MRI造影剂的组合的制剂

发明的技术领域

本发明涉及体内成像，且特别涉及磁共振成像(MRI)。本发明提供适用于MRI程序且提供优于其它已知的这种制剂的优点的药物制剂。还考虑本发明的药物制剂的具体剂量以及所述剂量在体内成像方法中的用途。

相关技术的描述

钆塞酸盐(gadoxetate)(Gd-EOB-DTPA，欧洲的Primovist和美国的 Eovist)是肝脏特异性磁共振成像造影剂，其在正常肝脏中具有高达50％的肝胆排泄。在静脉注射后，在动脉、门静脉和肝胆期期间，钆塞酸盐分布到血管和血管外空间中并逐渐进入肝细胞和胆管。在动脉和门静脉期期间，钆塞酸盐的行为与非特异性钆螯合物类似，且在肝胆期期间添加大量信息，改善局灶性肝脏病灶和弥漫性肝脏疾病的检测和表征(Beers等人2012JHepatol；57(2):421-429)。

然而，众所周知，与非特异性钆螯合物相比，钆塞酸盐经受总体较差的动态血管期(包括动脉期“AP”、门静脉期“PVP”和晚静脉期(late venous phase)“LVP”)(Frydrychowicz等人2012JMRI；35(3):492-511)。对此的可能补救措施包括使用较高剂量的钆塞酸盐，减慢钆塞酸盐的注射速率，或另外注射已知能更好地增强动态血管期的通用(非特异性)试剂。

Zech等人(2009Investigat Radiol；44(6):305-310)评估缓慢的注射速率(或“团注拉伸(bolus stretch)”)且证明采用标准临床剂量的钆塞酸盐的有利团注形状。该“团注拉伸”补偿单剂量的钆塞酸盐中的较低钆量，且在动态血管期的早期部分可能改善AP。然而，补偿作用不延伸到静脉血管(即PVP和LVP)和肝实质的细胞外增强。相反，与双剂量的钆塞酸盐或单剂量的通用细胞外的基于Gd的造影剂 (Gd-DTPA)相比，较低量的钆与这些结构中的显著较低信号增加有关。Zech等人证明PVP和LVP中的增强不受注射速率的显著影响，但在双剂量的钆塞酸盐的情况下确实得到改善。该后一种方法将意味着双剂量的钆，这不是没有缺点的。

在由Bayer提出的方法中(临床测试NCT02156739)，患者在施用 0.025mmol/kg钆塞酸盐后20分钟接受0.1mmol/kg通用试剂钆喷酸葡胺(gadopentetate dimeglumine)。在施用钆塞酸盐后20min另外注射细胞外试剂产生强度与钆塞酸盐增强的肝脏相当的水平的肝脏脉管系统的信号，由此使肝脏变白(具有明亮的健康肝细胞和明亮血管)。这种方法旨在产生均匀增强的器官来改善病灶表征，但对改善钆塞酸盐相对较差的动态血管期没有任何作用。

需要改善的方法来克服钆塞酸盐的差的动态期成像的问题。

发明概述

第一方面，本发明提供一种药物制剂，其包含：

(i)具有肝细胞摄取和胆汁排泄的第一活性药物成分(API)；和，

(ii)具有肾排泄的第二API；

其中所述第一API和所述第二API中的每一个是包含螯合配体 (cheland)和顺磁性金属离子的金属螯合物，且其中所述第一API与所述第二API的比率为1:10至4:1。

本发明还在第二方面提供待施用到受试者的药物制剂的剂量，其中所述药物制剂如本文限定，且其中所述剂量包含0.01-0.04mmol/kg 所述受试者的所述第一API和0.01-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API，条件是所述第一API和第二API的组合剂量不超过0.125mmol/kg所述受试者。

第三方面，本发明提供一种方法，包括：

(a)将一定剂量的药物组合物施用到受试者，其中所述剂量如本文限定；

(b)在所述施用步骤之后对所述受试者进行磁共振成像(MRI)，其中检测来自所述组合物已经分布到其中的受试者或受试者的部分的磁共振(MR)信号；

(c)从检测到的MR信号产生MR图像和/或MR光谱。

已知团注MRI造影剂后的动态血管期对于准确显示正常血管结构和评估其与诊断和治疗计划的病理过程的关系具有重要意义。本发明证明在所有血管期(特别是晚PVP和LVP中)在持续的血管增强方面的改善，且对该肝脏特异性试剂具有相对延迟的后-血管期。额外的血管信号可用于肝脏病灶表征，且除了常规病灶延迟增强特性外还可以有利于血管生物标志物分布，诸如病灶增强的洗入和洗出模式。

已经证明本发明的药物制剂提供持续的血管增强(其可以作为检测不同期中的血管病灶的替代标志物)。与已知方案相比，改善的相对血管强度性能有利于同时评估血管和肝脏病灶的延迟增强二者，对患者具有类似或甚至减少的钆负荷。

附图简述

图1示出使用本发明的第一API(底部)和第二API(顶部)在MRI 程序中获得的图像的实例。

图2显示许多市售可得的MRI试剂的弛豫率值。

图3示出在下面的实施例中描述的每个测试物品的主动脉、下腔静脉(IVC)、门静脉(PV)和肝实质(A至E)的峰值信号强度曲线和峰值动脉增强(F)。

图4示出如在下面的实施例中描述获得的每个测试物品的主动脉、下腔静脉(IVC)和门静脉(PV)的相对血管强度(RVI)曲线(A至E) 和总AUC RVI(F)。

图5示出对于在下面描述的实施例中评估的每个测试物品，30 秒处的动脉期(AP)、60秒处的门静脉期(PVP)和120秒处的晚静脉期 (LPV)以及晚(PV)(the portalvenous phase(PVP)at the late ventous phase(LVP)60sec and late(PV)at 120sec)的相对血管强度百分比 (1-RVI％)。

优选实施方案的详述

为了更清楚和简明地描述和指出要求保护的发明的主题，下文对本说明书和权利要求书中使用的具体术语提供了定义。本文中的具体术语的任何例示应视为非限制性实例。

术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”在整个本申请中具有其常规含义，且暗示该试剂或组合物必须具有列出的基本特征或组分，但可以另外存在其它特征或组分。术语“包含”包括作为优选子集的“基本上由......组成”，“基本上由......组成”表示该组合物具有列出的组分而不存在其它特征或组分。

在第一实施方案中，本发明提供一种药物制剂。术语“药物制剂”被认为是指包含允许其同时施用的如本文限定的第一API和第二API 的任何药学上可接受的制剂。

术语“活性药物成分”可以理解为是指具有生物活性的药物制剂中的成分。在本发明的上下文中，术语“生物活性”应理解为是指用于体内成像而不是作为治疗剂的目的。

在施用后，本发明的第一API和第二API二者在通常称为“动态血管期(dynamicvascular phase)”(也可称为“细胞外期”)期间在血管内和间质液区室中快速平衡。动态血管期可以理解为依次包括动脉期 (AP)、门静脉期(PVP)和晚静脉期(LVP)。在本发明的第一API的情况下，它也表明“肝细胞摄取和胆汁排泄”，也就是说，在动态血管期之后，API被肝细胞摄取并经由肝胆系统清除。在一个实施方案中，该肝细胞摄取和胆汁排泄表示所述第一API的显著比例的清除。在一个实施方案中，所述第一API的肝胆清除的比例>10％，在另一个实施方案中>20％，在另一个实施方案中>30％，且在又一个实施方案中> 40％。在一个实施方案中，所述第一API的肝胆清除的比例在10-50％之间，在另一个实施方案中在20-50％之间，在另一个实施方案中在 30-50％之间，且在又一个实施方案中在40-50％之间。与第二API相比，第一API具有相对较差的动态血管期，且特别地没有证明所谓的“持续的血管增强”，也就是说持续到PVP和LVP的增强。在一些实施方案中，第一API可能在PVP和LVP中完全或几乎完全不存在增强，称为“增强缺失”。另一方面，第二API不具有这种水平的肝细胞摄取和胆汁排泄，而是在动态血管期后主要经由肾排泄，即它具有“肾排泄”。在一个实施方案中，所述第二API的这种肾排泄可被认为是专门的肾排泄，也就是说所述第二API的肝胆清除的比例可忽略不计。在一个实施方案中，由肝胆清除清除的所述第二API的比例不超过10％。在一个实施方案中，由肝胆清除清除的所述第二API的比例不超过5％。

在本发明的上下文中的术语“金属螯合物”被认为是指其中顺磁性金属离子与包含在螯合配体中的分子或阴离子的围绕阵列结合的配位络合物。“螯合配体”在本文中定义为能够通过两个或更多个供体原子与顺磁性金属离子形成配位键的有机化合物。在适用于本发明的典型的螯合配体中，2-6个且优选2-4个金属供体原子排列成使得产生5-或6-元环(通过具有碳原子或连接金属供体原子的非配位杂原子的非配位骨架)。作为螯合剂的一部分与顺磁性金属离子良好结合的供体原子类型的实例是：胺、硫醇、酰胺、肟和膦。特别优选本发明的金属螯合物“抗螯合交换”，即不容易与金属配位位点的其它潜在竞争配体进行配体交换。潜在竞争配体包括金属螯合物本身加制剂中的其它赋形剂或体内内源性化合物。

“顺磁性金属离子”具有表现为分子磁偶极矩的未配对电子。由于顺磁性离子与氢之间的偶极相互作用，顺磁性金属离子的局部磁场减少了周围氢核的T1和T2弛豫时间。

“所述第一API与所述第二API的比率”是指存在于所述药物制剂中的所述第一API与所述第二API各自的相对量。在一个实施方案中，所述第一API与所述第二API各自的量定义为摩尔量。

适用于MRI的顺磁性金属离子是本领域技术人员熟知的，例如由Schouman-Claeys和Frija在“MRI ofthe Body”(2012Springer Berlin Heidelberg；Daniel Vanel&MichaelT.McNamara编辑)中的章节“Contrast media”中教导。在本发明的一个实施方案中，所述顺磁性金属离子是过渡金属或镧系元素。在本发明的另一个实施方案中，所述顺磁性金属离子选自Eu、Gd、Dy、Ho、Cr、Mn和Fe。在本发明的另一个实施方案中，所述顺磁性金属离子选自Gd、Mn、Fe和Cr。在本发明的又一个实施方案中，所述顺磁性金属离子选自Gd(III)和 Mn(II)。在本发明的又一个实施方案中，所述顺磁性金属离子是 Gd(III)。

为了在MRI中使用，顺磁性金属离子作为金属螯合物施用，以避免以其游离形式的这些金属离子的任何毒性效应。螯合配体的几何形状应当使得保持金属离子的顺磁有效性并且顺磁性金属离子被稳定地络合。在一个实施方案中，所述螯合配体是能够产生高度稳定的金属螯合物络合物的任何配体，例如具有至少10¹²的热力学稳定常数的配体。在各种实施方案中，螯合配体可以是直链、环状或支链螯合剂，例如直链单或多螯合配体、大环螯合配体或支链多螯合配体(例如树枝状多螯合配体)。在一个实施方案中，螯合配体将是聚氨基聚氧酸(polyoxyacid)(例如聚氨基多羧酸)。本领域中描述了合适的螯合配体的实例，例如在Nycomed(包括Nycomed Imaging和Nycomed Salutar)、Sterling Winthrop、Schering、Bracco、Squibb、Mallinckrodt、 Guerbet和Metasyn的专利出版物，例如US4647447、EP0071564-A、 WO1996003154、WO1996001655、EP0430863-A、WO1996041830、WO1993010824、WO1989000557、EP0292689-A、EP0232751-A、 EP0230893-A、EP0255471-A、EP0277088-A、EP0287465-A中教导的针对镧系元素螯合提出的单螯合配体和多螯合配体之一。US5334371 公开含有Mn(II)离子的大环聚氮杂双环化合物。WO2011073371(GEHealthcare AS)公开优化用于螯合Mn(II)的动力学稳定的并显示最佳水交换动力学的螯合配体。WO2011121002和US20140086846(GE Electric Company)教导了优化用于螯合过渡金属且特别是铁的螯合配体结构。DTPA-双烷基酰胺及其制备方法公开于US-A-4687659中且 DTPA-双(羟烷基-酰胺)及其制备方法公开于US-A-4826673和 EP-A-130934中。WO2009103744、WO2016083597、WO2016083605 和WO2016083600都描述了获得由DOTA螯合配体和钆(Gd³⁺)组成的基于钆的MRI造影剂的方法。在本发明的药物制剂的一个实施方案中，所述螯合配体选自：二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)；4-羧基-5,8,11- 三(羧基甲基)-1-苯基-2氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸(BOPTA)； 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；亚乙基二氨基四乙酸(EDTA)；10-(2- 羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(HP-DO3A)；2-甲基 -1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(MCTA)；四甲基-1,4,7,10- 四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)；3,6,9,15-四氮杂二环 [9.3.1]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)；N,N'双(2-氨基乙基)-1,2-乙二胺(TETA)；1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N",N"'-四乙酸 (TRITA)；1,12-二羰基,15-(4-异硫氰酸根合苄基)1,4,7,10,13-五氮杂环十六烷-N,N',N"三乙酸(HETA)；[(2S,5S,8S,11S)-4,7-双羧基甲基 -2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸(M4DO3A)；1-O- 膦酰基甲基-1,4,7,1-O-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(MPDO3A)；羟基苄基-乙二胺-二乙酸(HBED)；N,N'-亚乙基双-[2-(邻羟基苯基 (phenolic))甘氨酸](EHPG)；10-[(1SR,2RS)-2,3-二羟基-1-羟基甲基丙基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(BT-DO3A)；和2-[双[2-[羧酸根合甲基-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代乙基]氨基]乙基]氨基]乙酸酯(DTPA-BMEA)。

在本发明的上下文中，螯合配体的“衍生物”应理解为包含不影响螯合配体的螯合性质的其他化学基团的螯合配体。可包含这样的化学基团以便用生物靶向部分官能化金属螯合物或调节金属螯合物的药代动力学性质。螯合配体衍生物的非限制性实例包括：DTPA衍生物，诸如N-[2-[双(羧基甲基)氨基]-3-(4-乙氧基苯基)丙基]-N-[2-[双(羧基甲基)-氨基]乙基]-L-甘氨酸(EOB-DTPA)、N,N-双[2-[双(羧基甲基)氨基]-乙基]-L-谷氨酸(DTPA-Glu)、N,N-双[2-[(羧基甲基)氨基]-乙基]-L- 赖氨酸(DTPA-Lys)、N,N-双[2-[羧基甲基[(甲基氨基甲酰基)甲基]氨基]-乙基]甘氨酸(DTPA-BMA)；DOTA衍生物诸如1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸单-(N-羟基琥珀酰亚胺基)酯(DOTA-NHS) 和[(2S,5S,8S,1S)-4,7,10-三羧基甲基-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸(M4DOTA)；DOTMA衍生物诸如 (R)-2-[(2S,5S,8S,11S)-4,7,10-三-((R)-1-羧基乙基)-2,5,8,11-四甲基 -1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酸(M4DOTMA)；PCTA衍生物诸如PCTA12和环-PCTA12；和TETA衍生物诸如N,N'-双(2-氨基乙基)-1,2- 乙二胺-N-羟基-琥珀酰亚胺酯(TETA-NHS)。

在本发明的药物制剂的另一个实施方案中，所述螯合配体选自 DTPA、DOTA或其衍生物。在本发明的药物制剂的又一个实施方案中，所述螯合配体或其衍生物选自EOB-DTPA、DTPA-BMA、 DTPA-BMEA、DTPA、DOTA、BOPTA、HP-DO3A和BT-DO3A。

第一API和第二API中的每一个可以通过本领域技术人员熟知的方法通过使合适的螯合配体和合适的顺磁性金属一起反应来制备。该反应通常在水溶液中，例如在任选地含有可混溶共溶剂的蒸馏水中，在升高的温度(例如70-95℃，优选80-90℃)下进行。在反应期间， pH通常为3至6，且可通过加入酸或碱(例如产生药学上可接受的中和产物的酸或碱诸如盐酸和氢氧化钠)来控制。通常监测反应的进程以确定未反应的螯合配体或顺磁性金属离子的残留量，且任选加入过量的部分直至认为反应完成，例如当检测到稳定的低浓度螯合配体和可忽略的游离顺磁性金属离子时。通常，之后将反应混合物冷却到例如低于25℃。如果需要，然后调节反应混合物的pH值，例如至约6，例如使用氢氧化钠。然后过滤溶液并使用本领域技术人员熟知的方法分离金属螯合物，例如通过结晶色谱法等，且然后与生物相容性载体和一种或多种如本文限定的赋形剂混合。在本发明的药物制剂的一个实施方案中，所述第一API与所述第二API的比率为1:5至3:2。在另一个实施方案中，所述比率为1:4至1:1。在另一个实施方案中，所述比率是1:1。在又一个实施方案中，所述比率是1:2。在又一个实施方案中，所述比率是1:3。在又一个实施方案中，所述比率是1:4。

本发明的组合的API剂量不应超过单一API剂量的推荐量。在某些实施方案中，总累积剂量小于或等于0.125mmol/kg。

在下表中提供了某些已知API和其所配入的市售可得的MRI药物制剂的化学结构(请注意，如果存在反荷离子，则反荷离子从化学结构省略)：

在本发明的药物制剂的一个实施方案中，所述第一API是钆塞酸盐。

在本发明的药物制剂的一个实施方案中，所述第二API选自钆双胺(gadodiamide)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆喷酸盐(gadopentate)、钆特醇(gadoteridol)、钆布醇(gadobutrol)、钆贝酸盐(gadobenate)、钆磷维塞(gadofosveset)和钆特酸盐(gadoterate)。在另一个实施方案中，所述第二API选自钆特醇(gadoteridol)、钆布醇(gadobutrol)和钆特酸盐(gadoterate)。在另一个实施方案中，所述第二API选自钆布醇 (gadobutrol)和钆特酸盐(gadoterate)。

在正常肝脏中，钆塞酸盐具有高达50％的肝胆排泄。在静脉注射后，钆塞酸盐在动态血管期期间分布到血管和血管外空间，并在肝胆期期间逐渐进入肝细胞和胆管。钆塞酸盐在肝胆期期间添加大量信息，改善局灶性肝脏病灶和弥漫性肝脏疾病的检测和表征(Beers 2012 JHepatol；57(2):421-429)。

图1显示使用第一API(底部＝钆塞酸盐)和第二API(顶部＝钆特酸盐)的非限制性实例随时间获得的人类肝脏的MR图像。

在图像中任何API到达之前获取“前”图像(有时称为“前对比图像”)。在图像中任何API到达之后立即获取“动态”图像(有时称为“动态对比增强MRI”)。在图像中任何API到达之后的时间点获取“延迟”图像(有时称为“延迟对比增强MRI”)。对于动态血管期的三个不同期：在AP中，API主要通过肝动脉递送；在PVP中，肝脏中的API也通过下腔静脉和门静脉递送；而在LVP中，第二API主要在细胞外分布。在第一API已经具有足够的时间积累在肝细胞中以允许以良好对比度/噪声比获取的时间点获取“HBP”(肝胆期)图像。

在本发明的药物制剂的一个实施方案中，所述第一API和所述第二API分开提供，但构造为允许同时施用。例如，设想两种API可以提供在单独的针管(syrings)中，该针管放置在能够同时注射且具有单独的速率和剂量控制的两个针管的装置(注射器(injector))中。因此，在进入患者之前，在离开单独的针管时将这两种API混合。在一个备选实施方案中，这两种API可以放置在双筒针管中以便分开直到注射点。在另一个实施方案中，这两种API可以提供在一个针管中，由膜隔开，在注射时刺穿该膜以允许注射时混合。

在本发明的药物制剂的一个实施方案中，所述第一API和所述第二API各自与生物相容性载体一起作为药物组合物提供。

“生物相容性载体”是其中第一API或第二API(或两种API一起) 被悬浮或溶解的流体，特别是液体，使得所得组合物是生理上可耐受的，即，可以施用到哺乳动物身体而没有毒性或过度不适(这可以理解为术语“适用于哺乳动物施用”的定义)。

在一个备选实施方案中，本发明的药物制剂作为药物组合物提供，其中所述第一API和所述第二API与生物相容性载体一起配制。对于该实施方案，这两种API可以预先混合并作为包含如本文限定的最佳比例的第一API和第二API的新制剂分配。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透性调节剂、缓冲剂、pH调节剂、过量的螯合配体、生理上可耐受的离子的弱络合物诸如钙螯合物、钙或钠盐如氯化钙、抗坏血酸钙、葡萄糖酸钙或钙乳酸。这些和其它合适的赋形剂对本领域技术人员来说将是熟知的，并在例如WO1990003804、EP0463644-A、EP0258616-A和US5876695中进一步描述，其内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，本发明的药物组合物呈适合于肠胃外施用的形式，例如注射。因此本发明的API 可以是常规的药物施用形式，诸如生理上可接受的载体介质中的溶液、悬浮液和分散体，例如注射用水。因此，根据本发明的药物组合物可以使用生理上可接受的赋形剂以完全在本领域技术内的方式配制以便施用。例如，任选添加药学上可接受的赋形剂的API可以单独或一起悬浮或溶解在水性介质中，然后将所得溶液或悬浮液灭菌。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括例如生理学上生物相容性缓冲剂(例如盐酸氨丁三醇)、少量加入的其它螯合配体(例如二亚乙基三胺五乙酸)或任选的钙或钠盐(例如氯化钙、抗坏血酸钙、葡萄糖酸钙或乳酸钙)。对于MRI程序，典型的施用模式是肠胃外，例如静脉施用。可肠胃外施用的形式，例如静脉用溶液，应当是无菌的且不含生理上不可接受的试剂，且应当具有低渗透压以使施用后的刺激或其它不良作用最小化，且因此药物组合物应当是等渗的或稍微高渗的。合适的溶媒包括通常用于施用肠胃外溶液例如氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、乳酸林格氏注射液和例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,第22版(2006LippincottWilliams&Wilkins)和TheNational Formulary (https://books.google.com/books？id＝O3qixPEMwssC&q＝THE+NATIO NAL+FORMULARY&dq＝THE+NATIONAL+FORMULARY&hl＝en& sa＝X&ved＝0CC8Q6AEwAGoVChMImfPHrdTqyAIVJfNyCh1RJw_E) 中描述的其它溶液的水性溶媒。药物组合物还可以含有常规用于肠胃外溶液的防腐剂、抗微生物剂、缓冲剂和抗氧化剂，以及与螯合配体和相关金属螯合物相容且不会影响最终产品的制造、储存或使用的其它赋形剂。

在一个实施方案中，第一API和第二API各自包含电荷平衡反荷离子，电荷平衡反荷离子可以是有机阳离子或无机阳离子。因此，在一个实施方案中，电荷平衡反荷离子是无机阳离子。无机阳离子的非限制性实例包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、过渡金属阳离子和无机铵阳离子(NH₄ ⁺)。在另一个实施方案中，电荷平衡反荷离子是有机阳离子，例如有机铵阳离子、有机鏻阳离子、有机锍阳离子或其混合物。在一个实施方案中，电荷平衡反荷离子是氨基糖诸如2-(N,N，N-三甲基铵)-2-脱氧葡萄糖的铵盐。在一个实施方案中，电荷平衡反荷离子是N-甲基葡糖胺的质子化形式。

制备药物组合物的方法在本领域中是公知的。为了制备包含第一 API和第二API以及生物相容性载体的药物组合物，可以分开制备金属螯合物，且然后以所需比率混合。对于待肠胃外施用(即通过注射) 的药物组合物，其制备进一步包括以下步骤：除去有机溶剂，加入生物相容性缓冲剂和任何任选的其它成分诸如赋形剂或缓冲剂。对于肠胃外施用，还需要采取确保药物组合物无菌且无致热的步骤。

在第一API和第二API存在于相同药物组合物中的一个实施方案中，其被特别配制以降低沉淀和金属交换的风险。在一个实施方案中，缓冲剂的选择可以起到消除API的盐形式沉淀的风险的作用。在一个实施方案中，过量的螯合配体的加入可起到稳定组合物以避免金属交换的作用。在本发明的药物制剂的一个实施方案中，钆塞酸盐和钆特酸葡甲胺与过量的EOB-DTPA的游离酸一起配制，且其中葡甲胺是唯一的缓冲剂。钆塞酸盐和钆特酸葡甲胺的相对组成可以从成像效率来确定。在另一个实施方案中，具有钆塞酸盐和钆特酸葡甲胺的这种药物制剂包含代替钙和钠离子的葡甲胺鎓(megluminium)，这消除钆特酸钠盐沉淀的风险。该实施方案的其它有利之处在于配制简化，因为不包括通常用于钆塞酸盐制剂的缓冲剂氨基丁三醇。该实施方案的化学组成如下所示：

上述制剂可以通过将市售可得的钆特酸葡甲胺液体散装物(bulk) 与Gd-EOB-DTPA-双-葡甲胺鎓盐/溶液混合而获得，如以下方案所示。

在另一个实施方案中，可以使用在原位络合反应中利用市售可得的DOTA和螯合配体EOB-DTPA的方法，其中将氧化钆加到 DOTA/EOB-DTPA配体混合物且过量游离配体(EOB-DTPA)的比例在用葡甲胺调节pH之前通过测量和调节步骤(如例如在EP2242515-B1 中所述)设定。

已知Gd螯合物制剂中过量的螯合配体的量与动物模型中沉积的 Gd的量之间存在相关性(Sieber 2008J Mag Res Imaging；27(5): 955-62)。因此，在第一API和第二API配制在一起且所述第一API 和所述第二API中的至少一个包含Gd的另一个实施方案中，选择可充当Gd清除剂的过量螯合配体的量以减少或防止Gd在注射后从制剂中释放。最佳量的游离螯合配体将产生具有合适的物理化学性质的药物组合物(即粘度、溶解度和渗透性)且避免在太多游离螯合配体的情况下的毒理作用例如锌消耗。

在第二实施方案中，本发明的药物制剂以待施用到受试者的剂量提供。

在本发明中，术语“剂量”被认为是指为了MRI程序的目的而一次施用到受试者的如本文限定的药物制剂的测得量。

“受试者”可以是任何人类或动物受试者。在一个实施方案中，所述受试者是哺乳动物，即完整的哺乳动物体体内。在一个实施方案中，所述受试者是活人或非人动物体。

在本发明的剂量的一个实施方案中，所述第一API和第二API 的组合剂量小于0.125mmol/kg所述受试者。

在一个实施方案中，本发明的剂量包含0.02-0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API。

在本发明的剂量中，比率可以被修改，因为在第二API的动态期期间可以控制(harnessed)来自第一API的动态贡献。在某些实施方案中，这允许造影剂剂量的减少，同时保持足够增强的动脉期(和来自第一API的信号贡献)。

在本发明的某些实施方案中，基于所述第二API的弛豫率来确定所述第一API和所述第二API中的每一个的绝对量和相对量。MRI 试剂的“弛豫率”的概念对于本领域技术人员来说是众所周知的，且是指磁性化合物增加周围水质子自旋的弛豫速率的能力。弛豫率用于改善MR图像的对比度，并用于研究其中造影剂更好地扩散的组织特异性区域或执行功能性MRI。MRI试剂的弛豫率取决于络合物的分子结构和动力学。弛豫率取决于温度、场强和溶解造影剂的物质。在本发明的上下文中，设定弛豫率值的条件是在37℃体内(与例如在～20℃的环境温度的水中相比)。8种常用的基于Gd的MRI试剂的弛豫率由Shen等人(2015Invest Radiol；50(5):330-8)描述。图2示出在1.5T 和3T下许多已知MRI试剂在血液中的弛豫率值。

在一个实施方案中，本发明的剂量包含0.025-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API，其中所述第二API在1.5-3的场强下具有≥3mM^-1s^-1的弛豫率。值≥3mM^-1s^-1在一个实施方案中可以视为包括 3-5mM^-1s^-1，在另一个实施方案中包括3-4mM^-1s^-1，在另一个实施方案中包括4-5mM^-1s^-1且在又一个实施方案中包括3.5mM^-1s^-1。在某些实施方案中，根据本段落的实施方案的剂量选自：

0.02mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.04-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.02mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.05-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.03-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.04-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.05mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.025-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.04-0.095mmol/kg 所述受试者的所述第二API。

在一个实施方案中，本发明的剂量包含0.02-0.09mmol/kg所述受试者的所述第二API，其中所述第二API在1.5-3T的场强下具有≥5mM^-1s^-1的弛豫率。值≥5mM^-1s^-1可在一个实施方案中以视为包括 5-7mM^-1s^-1，且在另一个实施方案中5-6mM^-1s^-1。在某些实施方案中，根据本段落的实施方案的剂量选自：

0.02mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.03-0.09mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.02mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.04-0.09mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.025-0.09mmol/kg 所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.03-0.08mmol/kg 所述受试者的所述第二API；或，

0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.09mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.03-0.075mmol/kg 所述受试者的所述第二API。

在一个实施方案中，本发明的剂量包含0.02-0.07mmol/kg所述受试者的所述第二API，其中所述第二API具有≥7mM^-1s^-1的弛豫率和 1.5-3T的场强。值≥7mM^-1s^-1在一个实施方案中可以视为包括≥8mM^-1s^-1，且在另一个实施方案中包括8-9mM^-1s^-1。在某些实施方案中，根据本段落的实施方案的剂量选自：

0.02mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.07mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.02mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.03-0.06mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.07mmol/kg 所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.025-0.06mmol/kg 所述受试者的所述第二API；或，

0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.06mmol/kg所述受试者的所述第二API。

在一个实施方案中，本发明的剂量包含0.01-0.06mmol/kg所述受试者的所述第二API，其中所述第二API在1.5-3T的场强下具有≥9mM^-1s^-1的弛豫率。值≥9mM^-1s^-1在一个实施方案可以视为包括 9-11mM^-1s^-1，且在另一个实施方案中包括10mM^-1s^-1。在某些实施方案中，根据本段落的实施方案的剂量选自：

0.02mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.06mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.02mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.05mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.06mmol/kg 所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.05mmol/kg 所述受试者的所述第二API；或，0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.01-0.05mmol/kg所述受试者的所述第二API。

在第三实施方案中，本发明提供MRI方法，其包括施用一定剂量的如本文限定的本发明的药物制剂。

上文已经描述了与药物组合物有关的认为合适的施用方法和受试者。药物组合物以适合于增强MR成像方法中的对比度的量施用。使用如本文所述的API诸如第一API和第二API的MRI方法是本领域技术人员熟知的，例如，如在“Magnetic Resonance Imaging:Physical and Biological Principles”(第4版，2015Elsevier,Stewart CarlyleBushong & Geoffrey Clarke编辑)中的第27章“Contrast Agents and MagneticResonance Imaging”中或在“Contrast Agents I:Magnetic Resonance Imaging”(2002Springer-Verlang,Werner Krause编辑)中教导。

本发明的方法用作诊断方法。本文的实施例表明，与已知的这种方法相比，本发明的方法提供用于检测和表征局灶性肝脏病灶和弥漫性肝脏疾病的某些优点。本发明人将包含钆塞酸盐(如本文定义的“第一API”的一个实例)或钆特酸盐(如本文定义的“第二API”的一个实例) 作为唯一API的制剂的性能与包含钆塞酸盐与钆特酸盐或钆布醇(如本文定义的“第二API”的另一个实例)的组合的多种制剂的性能进行比较。组合制剂表示根据本发明的药物制剂的实施方案，且称为“Combo”制剂的实例。在体内施用剂量后对Combo制剂的血管强度的分析中，所有制剂在AP提供峰值％RVI(％相对血管强度)，在后来的PVP和LVP处信号减少。与所有其它测试制剂(Combo 1、Combo 2、 Combo 3和钆特酸盐)相比，具有钆塞酸盐作为唯一API的制剂在PVP 期发现％RVI显著减少。这种趋势进入LVP继续下降，注射后120秒处没有来自钆塞酸盐的血管增强证据，表明该肝脏特异性试剂的动态血管耐力差。与非特异性基于钆的造影剂相比，后-血管期 (post-vascular phase)的这种增强缺陷先前被认为是肝胆试剂的缺陷 (Frydrychowicz等人2012,JMRI；35(3):492–511)。与钆塞酸盐(93.8AU，76.7AU，84.9AU vs.34.2AU)和钆特酸盐(93.8AU，76.7AU， 84.9AU vs.63.2AU)相比，在所有Combo测试物(Combo 1、Combo 2 和Combo 3)中AUC显著增加。这些结果表明，本发明的药物制剂在整个血管期提供良好的早期动脉增强以及持续RVI的改善二者。这些观察是针对Combo制剂进行的，不仅与包含钆塞酸盐作为唯一API 的制剂相比，而且与包含钆特酸盐作为唯一API的制剂相比。

本书面描述使用实施例来公开本发明，包括最佳模式，且还使本领域任何技术人员能够实践本发明，包括制作和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明的可专利范围由权利要求限定，且可以包括本领域技术人员想到的其它实例。如果这样的其它实例具有不与权利要求的字面语言不同的结构要素，或如果这样的其它实例包括与权利要求的字面语言无实质区别的等同结构要素，则这些其它实例意图在权利要求的范围内。本文提及的所有文献的全部公开内容通过引用并入本文。

实施例

实施例中使用的缩写列表

AUC 曲线下的面积

ICP-MS 电感耦合等离子体质谱法

IV 静脉

FoV 视野

IVC 下腔静脉

LAVA 带有容积采集的肝脏采集(Liver Acquisition with Volumn Acquisition)

MRI 磁共振成像

NEX 激发次数

NMR 核磁共振

PAC Port-a-cath

PV 肝内门静脉

ROI 感兴趣区域

RVI 相对血管强度

SI 信号强度

TE 回波时间

TR 重复时间

UZB Universitair Ziekenhuis Brussel

测试物品

以下测试物品用于评估本发明：

(i)钆塞酸盐(二钠；2-[[2-[双(羧酸根合甲基)氨基]-3-(4-乙氧基苯基)丙基]-[2-双(羧酸根合甲基)氨基]乙基]氨基]乙酸盐，钆(3+))购自 Bayer PharmaAG(德国柏林的D-13342)。商业供应的钆塞酸盐制剂含有181.43mg/ml的钆塞酸盐二钠，相当于0.25mmol/ml，赋形剂钙塞酸三钠(caloxetate trisodium)，氨丁三醇，盐酸和/或氢氧化钠(用于pH 调节)和注射用水。为了在这些研究中使用，将其在注射用水(BBraun) 中稀释至0.083mmol/ml的浓度并以0.3ml/kg施用以得到最终剂量 (0.025mmol/kg)。

(ii)钆特酸盐(2-[4,7-双(羧酸根合甲基)-10-(羧基甲基)-1,4,7,10- 四氮杂环十二烷-1-基]乙酸盐；钆(3+))由GE Healthcare制造。钆特酸葡甲胺含有279.3mg/ml钆特酸盐，相当于0.5mmol/ml，以及赋形剂葡甲胺和注射用水。为了在这些研究中使用，将其在注射用水(BBraun) 中稀释至0.333mmol/ml的浓度，并以0.3ml/kg施用以得到最终剂量(0.1mmol/kg)。

(iii)Combo 1是钆塞酸盐和钆特酸盐的组合。将Combo 1在注射用水(BBraun)中分别配制到0.083mmol/ml和0.333mmol/ml的浓度。施用0.3ml/kg以得到最终剂量的钆塞酸盐(0.025mmol/kg)和钆特酸盐 (0.1mmol/kg)。

(iv)Combo 2是钆塞酸盐和钆特酸盐的组合。将Combo 2在注射用水(BBraun)中分别配制到0.083mmol/ml和0.167mmol/ml的浓度。施用0.3ml/kg以得到最终剂量的钆塞酸盐(0.025mmol/kg)和钆特酸盐 (0.05mmol/kg)。

(v)Combo 3是钆塞酸盐和钆布醇的组合。钆布醇(10-(2,3-二羟基 -1-羟甲基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸)购自Bayer PharmaAG(德国柏林的D-13342)。钆布醇的商业供应的制剂含有 604.72mg/ml钆布醇(相当于1.0mmol/ml)和注射用水。为了在这些研究中使用，将其在注射用水(BBraun)中稀释至0.333mmol/ml的浓度 (与钆特酸盐等摩尔浓度)。稀释的钆布醇溶液用于制备Combo 3。 Combo 3在注射用水(BBraun)中配制到0.083mmol/ml(钆塞酸盐)和 0.167mmol/ml(钆布醇)的浓度。施用0.3ml/kg以得到最终剂量的钆塞酸盐(0.025mmol/kg)和钆布醇(0.05mmol/kg)。

下表1总结体内施用的测试物品和剂量。所有测试物品均用盐水制备成标准15ml溶液。

*将钆布醇制剂稀释至0.333mmol/ml(与钆特酸盐等摩尔浓度)

给药方案原理

已经选择针对单剂量和Combo 1剂量方案施用的测试物品的剂量范围以反映这些试剂的典型临床剂量。通过降低钆特酸盐或钆布醇的剂量(标准临床剂量的50％＝0.05mmol/kg)，同时维持钆塞酸盐的剂量，Combo 2和Combo 3具有降低的累积钆剂量。

使用体外弛豫率测量来评估Combo制剂与独立的商品造影剂相比的功效(弛豫率)。使用在60MHz下操作的Minispec Mq台式NMR 弛豫计(Bruker Instruments，Rheinstetten，德国)在37℃下在150mM 盐水溶液中测量纵向弛豫时间。对测试的每种单独试剂和Combo制剂通过绘制T1弛豫时间的倒数与经由ICP-MS测定的钆浓度的关系图计算络合物的纵向弛豫率。

实验设计

该研究在2016年3月9日在比利时当地动物实验伦理委员会UniversitairZiekenhuis Brussel(UZB)批准(EC号：16-272-4)。所有动物实验均根据适用的法律法规进行。选择

小型猪(Gottingen小型猪，Ellegaard Gottingen Minipigs,Denmark)作为模型，因为其心脏功能和血管动力学与人类非常类似，对于评估动态血管期允许最佳的空间和时间分辨率。

该研究由5个给药组组成(2组造影剂作为单独的独立剂量施用；3组施用Combo制剂)。在每个给药组内每只动物测试一次，洗出期为一周。

程序

对于每次MRI检查，用Zoletil混合物团注(0.06ml/kg，肌肉内) 进行麻醉并通过灌输Nesdonal(0.6ml/kg/h，静脉(IV)施用)维持麻醉。经由PAC单元(Port-a-cath，PowerPAC II，1.9mm，Smiths Medical，比利时)将测试物品作为单个注射IV施用。使用动力注射器(Medrad Spectris Solaris)以2ml/s的速率将测试物品以0.3ml/kg的体积施用。在施用后立即使20ml盐水经过管道以冲洗任何剩余的测试物品。

对比增强的MR成像

使用位于猪腹部的腹部相控阵(phase-array)表面线圈在临床3.0T GE MR750w扫描仪(GE Discovery，GEHealthcare，Waukesha，WI) 上进行所有MRI采集。多期动态3D T1wLAVA(带有容积采集的肝脏采集(Liver Acquisition with Volumn Acquisition))使用团注定时进行，以使用以下成像参数捕获早期动脉至后期静脉血管期：TR/TE＝2.9/1.3ms，FA＝12°，FoV＝42x 40cm，基质220×l60，切片厚度＝3mm，切片数量＝40，NEX＝1。该方案还包括在施用测试物品之前和之后 (在延迟增强期期间)获得的自由呼吸导航回波的(free-breathing navigated)LAVA。

图像分析

使用Advantage Windows VolumeShare 7工作站(GE Healthcare)完成时间分辨动态系列的定量分析。感兴趣区域(ROI)位于主动脉、下腔静脉(IVC)、肝内门静脉(PV)和正常肝实质。所有ROI位置的视觉验证由腹部放射科医师进行。对于每个测试物品，分析每个ROI的绝对信号强度(SI)曲线，表示为峰值以及25％和75％的四分间距 (inter-quartilerange)。

为了计算血管增强，使用以下等式主动脉、IVC和PV的相对血管强度(RVI)相对于肝实质归一化。

相对血管强度(RVI)＝(SI((血管)-SI(肝脏))/(SI(肝脏))

使用RVI曲线，导出涵盖来自主动脉、IVC和PV的所有血管信号的复合血管强度曲线。通过曲线下面积(AUC)的梯形法则确定与每个测试物品相关的总血管增强，其中包括大于y＝0的正信号。由此，将动脉期(AP：30秒)、门静脉期(PVP：60秒)和晚静脉期(LVP：120秒)处的时间相关性分数表示为总血管AUC(％RVI)的比例，并以 1-％RVI计算，以给出每个期减少的百分比。

对于延迟期，由有经验的放射科医师对测试物品施用前后存在增强或缺乏增强进行定性评估。

测试物品的体外弛豫率

基于各种API的比例(表2)，Combo 1、Combo 2和Combo 3显示具有预期的弛豫率和r2/r1比率。弛豫率测量证明所有试剂都是可行的且在标准弛豫率(rl)范围内。

下表2显示对于每个测试物品在37℃的水中、在60MHz下测量的弛豫率(r1)和r2/r1比率。

测试物品	水溶液中的弛豫率(mM<sup>-1</sup>s<sup>-1</sup>)	比率r2/r1
			钆塞酸盐	4.7	1.1
钆特酸盐	2.9	1.1
			Combo 1	3.3	1.2
Combo 2	3.5	1.2
			Combo 3	3.7	1.2

测试物品的HPLC分析.

检测器：ESA Corona荷电气溶胶检测器(Charged Aerosol Dectertor)和UV检测器(280nm)；

柱：SeQuant ZIC-pHILIC(5μm，150*4.6mm)。

样品制备：向30μL测试物品中加入Mn(OAc)₂(10μL，10mg/mL)，然后加入MQ-水(360μL)，然后加入MeCN(600μL)。

注射体积：20μL；

流动相：100mM乙酸铵(A)，乙腈(B)。

在样品注射之前，用最初组合物(15：85A：B)在1mL/min的流速下将柱调适至少5分钟。

梯度：

其中曲线6是指线性梯度。

观察到以下保留时间：

	保留时间(min)
		葡甲胺	21.8
GdDOTA	23.5
		Gd-EOB-DTPA	13.8
Na	17.5
		Gd-BT-DO3A	24.2

*DOTA、EOB-DTPA和BT-DO3A以相应的Mn络合物间接地分析。

在HPLC分析中显示Combo l、Combo 2和Combo 3具有预期的 API比率。证明了在Combo制剂中不同API的化学完整性。

定量分析和信号强度曲线

对于每个测试物品，如图3所示，绘制主动脉、IVC、PV和肝实质ROI的信号强度(SI)曲线。所有测试物品的峰值动脉增强是明显的，最高SI明显来自Combo 1、Combo 2和钆特酸盐(表3)。图3A-E 分别示出钆塞酸盐、钆特酸盐、Combo 1、Combo 2和Combo 3的峰值SI曲线。这表明所有试剂(包括肝脏特异性试剂钆塞酸盐)的相当的早期动脉增强。

下表3显示每个测试物品的来自主动脉的峰值信号强度和25％至75％的百分间距(percentile range)以及来自相对血管指数(RVI)曲线的曲线下面积(AUC)。

血管强度分析

计算每个测试物品的RVI曲线，且AUC记录在表3中，确定复合血管强度曲线以分析每个测试物品。图4A-E分别示出钆塞酸盐、钆特酸盐、Combo 1、Combo 2和Combo 3的RVI曲线。

对于每个血管期(AP：30秒，PVP：60秒，LVP：120秒)，对于每个测试物品的时间相关性分数表示为总AUC的相对血管强度百分比(％RVI)(图5，表4)。

下表4显示表示为动脉期(30秒)、门静脉期(60秒)和晚静脉期 (120秒)的相对血管强度百分比(1-RVI％)的动态血管期。

动脉期	钆塞酸盐	钆特酸盐	Combo 1	Combo 2	Combo 3
						AP(30秒)	82.4％	97.5％	89.2％	90.0％	90.7％
PVP(60秒)	19.0％	42.8％	51.2％	46.6％	42.7％
						LVP(120秒)	0.0％	8.4％	13.3％	10.8％	8.4％

较高弛豫的Combo试剂

在该研究中使用两种不同的非特异性基于钆的造影剂来配制Combo 1、Combo 2(钆特酸盐)和Combo 3(钆布醇)。与单独钆特酸盐相比，两种试剂均显示AUC增加以及对于每个血管期的类似％RVI。

对延迟增强期的定性评估

对于延迟期，放射学评估表明，与钆塞酸盐相比，在施用测试物品前后之间Combol、Combo 2和Combo 3的肝实质足够增强。

Claims

1.一种药物制剂，其包含：

(i) 具有肝细胞摄取和胆汁排泄的第一活性药物成分(API)；其中所述第一API是钆塞酸盐；和

(ii) 具有肾排泄的第二API；

其中所述第二API是包含螯合配体或其衍生物和顺磁性金属离子的金属螯合物，且其中所述第一API与所述第二API的比率为1:10至4:1；其中所述第二API选自钆双胺(gadodiamide)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、二亚乙基三胺五乙酸钆(gadoliniumdiethylene triamine pentaacetic acid)、钆特醇(gadoteridol)、钆布醇(gadobutrol)、钆贝葡胺(gadobenate dimeglumine)和钆特酸葡甲胺(gadoterate meglumine)；

其中所述第一API和所述第二API中的每一个与生物相容性载体一起以适合于哺乳动物施用的形式作为药物组合物提供，

其中所述第一API和所述第二API构造为同时施用。

2.如权利要求1中所限定的药物制剂，其中所述第一API与所述第二API的比率为1:5至3:2。

3.如权利要求1中所限定的药物制剂，其中所述药物制剂包含0.01-0.04mmol/kg受试者的所述第一API和0.01-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API，条件是所述第一API和第二API的组合剂量不超过0.125mmol/kg所述受试者。

4.如权利要求3中所限定的药物制剂，其中所述第一API和第二API的组合剂量小于0.125mmol/kg所述受试者。

5.如权利要求3或权利要求4中所限定的药物制剂，其包含0.02-0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API。

6.如权利要求3或权利要求4中所限定的药物制剂，其包含0.025-0.1mmol/kg所述受试者的所述第二API，其中所述第二API在1.5-3T的场强下具有≥ 3mM^-1s^-1的弛豫率，其中所述药物制剂包含：

0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.04-0.095mmol/kg所述受试者的所述第二API。

7.如权利要求3或权利要求4中所限定的药物制剂，其包含0.02-0.09mmol/kg所述受试者的所述第二API，其中所述第二API在1.5-3T的场强下具有≥5mM^-1s^-1的弛豫率，其中所述药物制剂包含：

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.025-0.09mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.03-0.08mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.03-0.075mmol/kg所述受试者的所述第二API。

8.如权利要求3或权利要求4中所限定的药物制剂，其包含0.02-0.07mmol/kg所述受试者的所述第二API，其中所述第二API具有≥7mM^-1s^-1的弛豫率和1.5-3T的场强，其中所述药物制剂包含：

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.07mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.025-0.06mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

9.如权利要求3或权利要求4中所限定的药物制剂，其包含0.01-0.06mmol/kg所述受试者的所述第二API，其中所述第二API在1.5-3T的场强下具有≥9mM^-1s^-1的弛豫率，其中所述药物制剂包含：

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.06mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.02-0.05mmol/kg所述受试者的所述第二API；或，

0.03mmol/kg所述受试者的所述第一API和0.01-0.05mmol/kg所述受试者的所述第二API。

10.如权利要求3或权利要求4中所限定的药物制剂，其包含0.025mmol/kg所述受试者的所述第一API。

11.如权利要求3或权利要求4中所限定的药物制剂，其包含0.1mmol/kg或0.05mmol/kg所述受试者的所述第二API。

12.如权利要求1-11中任一项所限定的药物制剂在制备用于在受试者中产生磁共振信号的药剂中的用途，其中产生磁共振信号包括：

(a) 将所述药物制剂施用到所述受试者；

(b) 在所述施用步骤之后对所述受试者进行磁共振成像，其中检测来自所述药物制剂已经分布到其中的受试者或受试者的部分的磁共振信号；

(c) 从检测到的磁共振信号产生磁共振图像和/或磁共振光谱。