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CN108245486A - 一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 Download PDF

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CN108245486A
CN108245486A CN201611237064.9A CN201611237064A CN108245486A CN 108245486 A CN108245486 A CN 108245486A CN 201611237064 A CN201611237064 A CN 201611237064A CN 108245486 A CN108245486 A CN 108245486A
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CN201611237064.9A
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张席妮
熊志刚
周涛
李国旺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ningbo Ainuo Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Ningbo Ainuo Medical Technology Co Ltd
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Abstract

一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制造方法，其包含瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，瑞博西林或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林或其药学上可接受的盐的晶体的特征峰。本发明的瑞博西林或其药学上可接受的盐和药用辅料的固体分散体稳定性及分散性良好，增加了瑞博西林或其药学上可接受的盐的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理及化学稳定性。本发明的无定型固体分散体的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

Description

一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固 体分散体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法。
背景技术
瑞博西林，英文名为Ribociclib，化学名为4-(5-氯-3-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，是瑞士诺华公司开发的一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，用于治疗绝经后女性的晚期乳腺癌。该药物的结构如式(I)所示：
2016年10月，美国食品和药品监管局(FDA)于2016年10月表示将加速审评诺华的重磅药物瑞博西林，同时欧洲药品管理局(EMA)也开始审评该药物。瑞博西林联用芳香化酶抑制剂药物Femara(来曲唑)，作为一线治疗绝经后妇女激素受体阳性、HER2阴性(HR+/HER2-)的晚期或者转移性乳腺，已获得美国FDA加速优先审评。这意味着将减少FDA对药物做出决定的时间，从申请后的10个月变为6个月。分析师预计瑞博西林将成为重磅药物，将为诺华带来高达10亿美元的年收入。
虽然瑞博西林或其药学上可接受的盐的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。专利CN102186856公开了瑞博西林的结构和制备方法，但未报道其固体形态。专利CN102869358报道了用乙腈研磨纯化瑞博西林的方法，也未对其固体形态做出表征，但通常用研磨法得到的固体为晶型物。为提高药物在水中的溶解度，通常将碱性分子成盐。专利CN103201275报道了一种瑞博西林琥珀酸盐的结晶。该专利指出，瑞博西林琥珀酸盐非水合物形式在水中的溶解度仅为30毫克/毫升，水合物形式在水中的溶解度更低。从溶解度数据推测，该药物属于难溶性药物，为提高药物的疗效，就需要增加药物的用量，同时也会增加药物的毒副作用。因此，难溶药物的这一特点也大大限制了药物的应用。
药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。
药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，一般具有更好的溶解性，在药物制备中有着重要的用途。因此，通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物就显得十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，增加了瑞博西林或其药学上可接受的盐的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。
为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的瑞博西林或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林或其药学上可接受的盐的晶体的特征峰。
进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
本发明提供一种瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
1)将瑞博西林或其药学上可接受的盐和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含瑞博西林或其药学上可接受的盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，瑞博西林或其药学上可接受的盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1～100；
2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体。
进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。
再，药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸、乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或苯甲酸盐。
本发明还提供了一种药用组合物，所述药用组合物包含含有无定形态的瑞博西林或其药学上可接受的盐的固体分散体和至少一种的药学上可接受的辅料。
进一步，以上任一所述的组合物用于制备治疗癌症的药物的用途，其中癌症选自：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠道癌症、宫颈癌、子宫内膜癌、腹膜癌、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、皮肤癌、淋巴系的造血细胞肿瘤、髓系造血细胞肿瘤、甲状腺滤泡癌、源于间质细胞肿瘤、中枢或周围神经系统肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、脂肪肉瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘细胞瘤、甲状腺滤泡癌或卡波西瘤及其组合。
本发明的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无瑞博西林或其药学上可接受的盐结晶态的特征峰，表明瑞博西林或其药学上可接受的盐为无定型状态。现有技术中一般使用瑞博西林或其药学上可接受的盐的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本发明的瑞博西林或其药学上可接受的盐为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高瑞博西林或其药学上可接受的盐的生物利用度。
本发明将瑞博西林或其药学上可接受的盐和药用辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，抑制结晶的发生，使其保持分散和无定型状态。本发明采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料，这些药用辅料与瑞博西林或其药学上可接受的盐混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到瑞博西林或其药学上可接受的盐的无定型形式，增加本发明瑞博西林或其药学上可接受的盐的固体分散体中的瑞博西林或其药学上可接受的盐的无定型态的稳定性。
本发明选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，易于开发制剂配方，本发明的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)本发明制备的无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体具有高度分散性及稳定性，在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。
2)本发明无定型状态的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。
3)本发明制备的无定型状态的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本发明将会有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1的无定型瑞博西林和聚维酮K30的固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例10的无定型瑞博西林和聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线粉末参数：Cu-Kα
Kα：1.5418
电压：40千伏
电流：40毫安
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自2.0至60.0度
取样步长：0.0200度
扫描速率：60度/分钟
实施例1
将瑞博西林(5克)和聚维酮K30(10克)加入水(300毫升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用JISL微型喷雾干燥机LSD-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型瑞博西林与聚维酮K30的固体分散体。X-射线粉末衍射图如图1所示，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例2
将瑞博西林(1克)和羟丙甲基纤维素E50(0.2克)加到水(10毫升)中，加热到40℃搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥，得到白色固体，即无定型瑞博西林与羟丙甲基纤维素E50的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例3
将瑞博西林琥珀酸盐(1克)和聚乙二醇8000(50克)加热到熔融，搅拌下迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型瑞博西林琥珀酸盐与聚乙二醇8000的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林琥珀酸盐晶型的特征峰。
实施例4
将瑞博西林(1克)和聚乙二醇10000(100克)加热到240℃，混合均匀，迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型瑞博西林与聚乙二醇10000的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例5
将瑞博西林盐酸盐(1克)、异丙醇(20克)和脂质体(4克)的混合物加热到90℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型瑞博西林盐酸盐与脂质体的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林盐酸盐晶型的特征峰。
实施例6
将瑞博西林氢溴酸盐(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物A型(4克)的混合物加热到50℃，搅拌，溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型瑞博西林氢溴酸盐与甲基丙烯酸共聚物A型的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林氢溴酸盐晶型的特征峰。
实施例7
将瑞博西林(1克)、异丙醇(20克)和乙基纤维素(2克)的混合物加热到30℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型瑞博西林与乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例8
将瑞博西林硫酸盐(1克)、甲醇(20克)和羟丙基纤维素SSL(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型瑞博西林硫酸盐与羟丙基纤维素SSL的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林硫酸盐晶型的特征峰。
实施例9
将瑞博西林(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型瑞博西林与聚醋酸乙烯的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例10
将瑞博西林(50毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit L100(100毫克)加入到甲醇(750微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型瑞博西林与聚丙烯酸树脂Eudragit L100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图如图2所示，X-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例11
将瑞博西林甲磺酸盐(50毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit S100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，-30℃下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型瑞博西林甲磺酸盐与聚丙烯酸树脂Eudragit S100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林甲磺酸盐晶型的特征峰。
实施例12
将瑞博西林(50毫克)和聚羧乙烯Carbomer 940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氢呋喃(1毫升)，-30℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型瑞博西林聚羧乙烯Carbomer 940的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例13
将瑞博西林枸橼酸盐(50毫克)和预胶化淀粉Pharma-Gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型瑞博西林枸橼酸盐与Pharma-Gel预胶化淀粉的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林枸橼酸盐晶型的特征峰。
实施例14
将瑞博西林富马酸盐(50毫克)和高支链交联淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型瑞博西林富马酸盐与高支链交联淀粉的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林富马酸盐晶型的特征峰。
实施例15
将瑞博西林马来酸盐(50毫克)和羧甲基纤维素钠SCMC(500毫克)加入到二甲基亚砜(5毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型瑞博西林马来酸盐与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林马来酸盐晶型的特征峰。
实施例16
将瑞博西林(50毫克)和几丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型瑞博西林与几丁聚糖的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例17
将瑞博西林(50毫克)和羧甲基淀粉钠Explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型瑞博西林与羧甲基淀粉钠Explotab的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例18
将瑞博西林(50毫克)和藻酸盐E401(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型瑞博西林与藻酸盐E401的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例19
将瑞博西林(50毫克)和羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD(5克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型瑞博西林与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯AgucoatCPD的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例20
将瑞博西林苯磺酸盐(50毫克)和卡拉胶E407(500毫克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型瑞博西林苯磺酸盐与卡拉胶E407的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林苯磺酸盐晶型的特征峰。
实施例21
将瑞博西林(50毫克)和壳聚糖(5克)悬浮于甲醇(50毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型瑞博西林与壳聚糖的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例22
将瑞博西林(30毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit E100(30毫克)溶于异丙醇(600微升)和N,N-二甲基甲酰胺(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清，将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型瑞博西林与聚丙烯酸树脂Eudragit E100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例23
将瑞博西林(30毫克)和胶原蛋白Peptan(300毫克)溶于异丙醇(600微升)和乙腈(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型瑞博西林与胶原蛋白Peptan的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例24
将瑞博西林(30毫克)和树胶Galactosol(300毫克)溶于异丙醇(600微升)和甲醇(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型瑞博西林与树胶Galactosol的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例25
将瑞博西林(30毫克)和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型瑞博西林与羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例26
将瑞博西林(30毫克)和离子交换树脂Amberlite IRA-400(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型瑞博西林与离子交换树脂Amberlite IRA-400的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例27
将瑞博西林(30毫克)和羧基乙酸内酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型瑞博西林与羧基乙酸内酯的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例28
将瑞博西林苯甲酸盐(30毫克)和糊精Maltrin M100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型瑞博西林苯甲酸盐与糊精Maltrin M100的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林苯甲酸盐晶型的特征峰。
实施例29
将瑞博西林(30毫克)和羧甲基纤维素钠SCMS(3毫克)加入到水(30毫升)，加热到100℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型瑞博西林与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例30
将瑞博西林(30毫克)和β-环糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型瑞博西林与β-环糊精的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例31
将瑞博西林(30毫克)和羧甲基纤维素钠SCMC(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型瑞博西林与羧甲基纤维素钠SCMC的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例32
将瑞博西林(5毫克)和聚环氧乙烷Polyox WSR301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型瑞博西林与聚环氧乙烷Polyox WSR301的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例33
将瑞博西林(30毫克)和聚乙烯醇EG-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型瑞博西林与聚乙烯醇EG-40的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例34
将瑞博西林琥珀酸盐(50毫克)和羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG(200毫克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型瑞博西林琥珀酸盐与羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林琥珀酸盐晶型的特征峰。
实施例35
将瑞博西林(50毫克)和羧甲基乙基纤维素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型瑞博西林与羧甲基乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林晶型的特征峰。
实施例36：无定型瑞博西林与聚丙烯酸树脂EudragitL100固体分散体的影响因素试验
材料：实施例10所得无定型瑞博西林与聚丙烯酸树脂EudragitL100的固体分散体
表1：
表1说明：无定型瑞博西林与聚丙烯酸树脂EudragitL100固体分散体在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无瑞博西林结晶析出。
实施例37：无定型瑞博西林与聚丙烯酸树脂EudragitL100固体分散体的影响因素试验
材料：实施例1所得无定型瑞博西林与聚丙烯酸树脂EudragitL100的固体分散体
实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％
表2：
表2说明：无定型瑞博西林与聚丙烯酸树脂EudragitL100固体分散体在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无瑞博西林结晶析出。
本发明的瑞博西林与药用辅料的无定型固体分散体，其溶出度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。

Claims (10)

1.一种瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的瑞博西林或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无瑞博西林或其药学上可接受的盐晶体的特征峰。
2.根据权利要求1所述的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
4.一种瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
1)将瑞博西林或其药学上可接受的盐和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含瑞博西林或其药学上可接受的盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，瑞博西林或其药学上可接受的盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1～100；
2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体。
5.根据权利要求4所述的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白、环糊精、乳糖、半乳糖、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素中的至少一种。
7.一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物含有权利要求1所述的固体分散体和至少一种药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物中的药用辅料中的至少一种选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、乙基纤维素、微晶纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、胶原蛋白、环糊精、乳糖、半乳糖、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、尿素中的至少一种。
9.如权利要求7-8的任一所述的组合物，用于制备治疗癌症的药物的用途。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，其所述的癌症选自：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠道癌症、宫颈癌、子宫内膜癌、腹膜癌、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、皮肤癌、淋巴系的造血细胞肿瘤、髓系造血细胞肿瘤、甲状腺滤泡癌、源于间质细胞肿瘤、中枢或周围神经系统肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、脂肪肉瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘细胞瘤、甲状腺滤泡癌或卡波西瘤。
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