CN108191727B - 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑异硫代氰酰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。该方法为1‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]硫脲在95～110℃下进行反应得到4‑异硫代氰酰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈，采用酸式盐中和产生的氨气，能使反应很彻底，无偶合水解等杂质的生成。该方法步骤简单，对设备要求低，后处理简单，溶剂及能量消耗少，产品纯度高、收率高，绿色环保，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
恩扎鲁胺是Medivation公司和阿斯特拉制药公司共同研发的雄激素受体拮抗剂，用于治疗既往接受过多西他赛(docetaxel)化学治疗的转移性去势抵抗型前列腺癌患者。其与雄激素受体的结合能力增强，不会引发激动作用，并且临床研究显示，其能延长转移性前列腺癌患者的总存活期达4.8个月，且无严重不良反应。而4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈作为合成恩扎鲁胺的重要原料，备受关注。
专利CN 101222922B报道的4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法为：以水作为溶剂，将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈滴加至搅拌良好的硫光气在水中的不均匀混合物中，反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈，收率92％，反应方程式如下所示。
该方法存在以下问题：硫光气是一种剧毒的挥发性液体，其生产、贮运和使用都不安全，对环境的危害较大，不利于工业化生产。
专利CN 104610111A中以4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与三乙烯二胺、二硫化碳反应得到化合物(II)；化合物(II)和BTC反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈；反应方程式如下所示。
此制备方法操作简单，生产成本低，但是所用的二硫化碳使用时危险性较高，且产品需要柱层析提纯，不适于工业化生产。
专利WO2016/051423A2用1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲在氯苯中剧烈回流释放出氨气生成产物4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈：
此方法操作简单，收率较高，所使用的溶剂毒性低，可回收套用，但是需要温度在160℃以上，普通蒸汽达不到要求，必须用专用设备如油浴釜，释放的氨气必须及时排走否则会和产品反应变回原料，必须使用开口式回流设备，释放的氨气刺激性较大对环境造成很大压力，况且在高温长时间(20h以上)反应下会产生很多杂质。产品在氯苯中溶解度很大，在蒸除氯苯过程中需低温高真空，否则会造成产品分解，对设备要求很高，蒸干后需经大量正己烷萃取精制才能得到合格的产品，因此耗费溶剂和能量较高，不适应于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。该方法采用1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲95～110℃下进行反应得到目标产物，采用酸式盐中和产生的氨气，能使反应很彻底，无偶合水解等杂质的生成。该方法步骤简单，对设备要求低，后处理简单，溶剂及能量消耗少，产品纯度高、收率高，绿色环保，适合于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲在95～110℃下进行反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈，采用酸式盐中和产生的氨气。
反应方程式如下所示
所述酸性盐可以是硫酸氢钠、硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、草酸氢钠、草酸氢钾等中的一种或多种。
所述1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲与酸性盐的摩尔比为1:1.0～1.3。
上述合成方法，具体包括以下步骤：
1)反应容器中加入正庚烷(或辛烷)、水、1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲和酸式盐，搅拌均匀，然后控温95～110℃下进行反应；
2)反应完成后降温至10～25℃，抽滤除掉生成的杂质及盐；
3)继续降温至-3～-8℃，产物析出，抽滤，用纯化水洗涤产物中残存的盐，烘干后得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
以1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲的质量计，所述正庚烷(或辛烷)用量为10-20ml/g，优选15-16ml/g；水用量为1～5wt％，优选2～4wt％。
优选的，所述步骤1)的反应时间为5～7h。
所述酸性盐，可以一次加入，也可以分多批次加入。
本发明的优势是：
1)本发明加入酸性盐中和反应产生的氨气，促进反应的进行，不需过高的温度就能使反应很彻底，无偶合水解等杂质的生成；
2)本发明采用温和的酸性盐而不是直接采用酸中和氨气，不仅避免酸性太强而造成产品的分解产生很多杂质，同时也便于后处理中直接滤出过量的酸性盐，后处理比较简单；
3)以正庚烷(或辛烷)作为溶剂，不仅大大降低了溶剂毒性，同时产品低温下在正庚烷(或辛烷)中的溶解度低于氯苯，便于通过降温析晶的方式获得产品；
4)酸性盐在正庚烷(或辛烷)中难溶，本发明另外加入不足1％的水起催化作用，能促进酸性盐电离出氢离子，从而中和生成的氨气，促进反应进行；反应生成的主要杂质及盐常温下在正庚烷(或辛烷)中不溶解(水的用量非常少，可以忽略)，可过滤除去；继续降温至-3～-8℃时产品析出；总的后处理非常简单，非常适宜于工业化生产。
5)本发明产品收率达到了93％以上，纯度98％以上，反应时间更短，反应温度更低，无氨气冒出，对设备要求低，后处理简单，溶剂及能量消耗少后，特别适合工业化生产。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实例1：
取50g 1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲，28.2g硫酸氢钠，800ml辛烷，1g纯化水加入1000ml反应瓶中，105℃反应6h，HPLC检测反应完毕后，降至15℃，析晶0.5h，抽滤除掉生成的杂质及盐，滤液继续降温至-4℃，析晶1h，抽滤，用100ml纯化水洗涤晶体，减压烘干得到产品43.7g，收率93.9％，纯度98.6％。
实例2：
取50g 1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲，30g硫酸氢钾，750ml正庚烷，2g纯化水加入1000ml反应瓶中，98℃反应7h，HPLC检测反应完毕后，降至13℃，析晶0.5h，抽滤除掉生成的杂质及盐，滤液继续降温至-7℃，析晶1h，抽滤，用100ml纯化水洗涤晶体，减压烘干产品44.3g，收率95.1％，纯度98.4％。
Claims (5)
1.一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)反应容器中加入有机溶剂正庚烷或辛烷以及水、1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲和酸式盐，搅拌均匀，然后控温95～110℃下进行反应；
以1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲的质量计，所述水用量为1～5wt％；
所述酸式盐是硫酸氢钠或者硫酸氢钾；
2)反应完成后降温至10～25℃，抽滤除掉生成的杂质及盐；
3)继续降温至-3～-8℃，产物析出，抽滤，用纯化水洗涤产物，烘干后得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
2.如权利要求1所述的一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，所述1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲与酸式盐的摩尔比为1:1.0～1.3。
3.如权利要求1所述的一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，以1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲的质量计，所述正庚烷或辛烷用量为10-20ml/g。
4.如权利要求3所述的一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，以1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲的质量计，所述正庚烷或辛烷用量为15-16ml/g。
5.如权利要求1所述的一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应时间为5～7h。
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